DK152652B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- og 5-(3-theonyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyreestere - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- og 5-(3-theonyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK152652B DK152652B DK307677AA DK307677A DK152652B DK 152652 B DK152652 B DK 152652B DK 307677A A DK307677A A DK 307677AA DK 307677 A DK307677 A DK 307677A DK 152652 B DK152652 B DK 152652B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dihydro
- pyrrole
- pyrrolo
- thenoyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-fu= ;royl) - og 5- (3-thenoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolO- i.l, 2-aj -pyrrol-l-car= boxylsyreestere af den·almeneformel:
hvori X betegner oxygen eller svovl, R betegner hydrogen eller en al- kylgruppe med 1-4 carbonatomer, der kan være i stilling 3, 4 eller 2 5, betegner hydrogen, methyl, chlor eller brom, og R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser, der er beskrevet ovenfor og mere indgående beskrives nedenfor, udøver antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning og er således nyttige ved behandlingen af inflammation, smerte og/eller pyrexi hos pattedyr som beskrevet nærmere i det følgende. De er også glatmuskelafslappelsesmidler.
Udtrykket "farmaceutisk acceptable, ikke-toksiske estere" anvendes heri til at betegne "alkylestere" afledt af hydrocarboner med lige eller forgrenet kæde med 1-4 carbonatomer.
Typiske alkylestergrupper er methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- og t-butylestere.
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser med formlerne (XI) og (XII) eksisterer som par af optiske isomere (eller enantiomorfe), dvs. en (dl) blanding.
De hidtil ukendte (dl) forbindelser og udgangsmaterialer til brug ved fremstillingen heraf ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved hjælp af en fremgangsmåde, der kan illustreres ved hjælp af følgende reaktions skema:
1 2 hvori X, R og R har den ovenfor anførte betydning, og R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl; ethyl isopropyl eller h-butyl · '.
Når den ovennævnte fremgangsmåde gennemføres til fremstilling af forbindelsen med formlen (IV), hvori R er hydrogen, omsættes ækvi-molære mængder af ethanolamin (I) og dimethyl-l,3-acetonedicarboxy= lat (II) ved en temperatur fra ca. 0°C til omkring stuetemperatur for let at danne en opløsning af vinylaminen med formlen (III), som derpå, fortrinsvis in situ, behandles i et egnet inaktivt organisk opløsningsmiddel under vandfri betingelser med 2-bromacetaldehyd eller 2-chloracetaldehyd ved en temperatur fra ca. 40°C til ca. 1©0°C i et tidsrum fra ca. 30 minutter til ca. 16 timer. Egnede opløsningsmidler for denne reaktion er de aprotiske opløsningsmidler, såsom acetonitril, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, chloroform.eller di= chlormethan. Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres reaktionen i acetonitrilopløsning ved tilbagesvalingstemperatur i ca.
1 time. 2-brom-(chlor)-acetaldehydreagenserne er kendte forbindelser eller kan opnås ved pyrolyse af de tilsvarende diethylacetaler i nærværelse af oxalsyredihydrat.
Til fremstilling af forbindelserne med formlen (IV), hvori R er en fortrinsvis ligekædet lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, behandles en vandig blanding af ethanolamin (i) og dimethyl-l,3-acetone-dicarboxylat (II) med en forbindelse med formlen R^-C-CH«X, hvori X er brom eller chlor, og R-^ er en lavere alkylgruppe, fortrinsvis ligekædet med 1-4 carbonatomer, og især 1-bromacetone, l-brom-2-butanon, l-brom-2-pentanon og l-brom-2-hexanon ved en temperatur fra ca. 40°C til ca. 100°C i et tidsrum fra ca. 30 minutter til ca. 16 timer. Ved den foretrukne udførelsesform gennemføres reaktionen ved en temperatur fra ca- -10°C til omkring stuetemperatur i fra 1 time
3 V
til ca. 6 timer. R -C-CEy-reagenserne er kendte forbindelser.
Forestring af forbindelse (IV) med methansulfonylchlorid i nærværelse af en tertiær amin, fueks. triethylamin slieiD.pyridin, eventuelt i nærværelse af et coopløsningsmiddel, såsom dichlormethan, ved en temperatur fra ca. -10°C til omkring stuetemperatur i ca. 10 minutter til ca. 2 timer, giver det tilsvarende mesylat med formlen (V), som omdannes til den tilsvarende N-(2-iodethyl)-pyrrol med formlen (VI) ved reaktion med natriumiodid i acetonitrilopløsning, ved tilbagesvalingstemperatur i fra ca. 1 til ca. 10 timer.
Efter reaktion af iodethylforbindelser med formlen (VI) med natrium= hydrid i et egnet inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom dimethyl= formamid,fås dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-di= carboxylat og de 6-alkylsubstituerede derivater deraf (VII). Denne ringslutning gennemføres under en inaktiv atmosfære, dvs. under en argon eller en nitrogenatmosfære ved temperaturer af størrelsesordenen fra ca. 15°C til ca. 40°C i et tidsrum fra ca. 15 minutter til ca. 4 timer. De bedste resultater opnås ved at gennemføre reaktionen ved stuetemperatur i ca. 3 minutter, når R er hydrogen.
Forbindelserne med formlen (VII) kan alternativt fremstilles ved direkte ringslutning af mesylatet (V) med natriumhydrid i dimethylform= amidopløsning ved en temperatur fra ca. -10°C til omkring stuetemperatur fra ca. 30 minutter til ca. 2 timer.
Basisk hydrolyse af en forbindelse med formlen (VII) med et alkali= metalhydroxid eller alkalimetalcarbonat, f.eks. natriumhydroxid, na= triumcarbonat eller kaliumcarbonat i en vandig lavere alifa-tisk alkohol, f.eks. methanol eller ethanol ved en temperatur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen i fra ca. 4 til ca.
24 timer, giver den tilsvarende fri disyre med formlen (VIII), dvs.
1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og 6-alkyl-derivaterne deraf. Hydrolysen gennemføres fortrinsvis irnder anvendelse af vandig methanolisk kaliumhydroxid ved tilbagesvalingstemperaturen i ca. 10 timer.
Carboxylsyregruppen i C-l-stillingen i forbindelsen (VIII) forestres derpå selektivt ved behandling med en lavere alifatisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol eller n-butanol, i nærværelse af hydrogenchlorid til fremstilling af den tilsvarende alkyl-1,2-di= hydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre med formlen (IX). Reaktionen gennemføres ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 50°C, i fra ca. 1 til ca. 4 timer.
Decarboxylering af de monoforestrede forbindelser (IX) til de tilsvarende forbindelser med formlen (X), de vigtigste mellemprodukter ved fremgangsmåden til opnåelse af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse,opnås ved at opvarme (IX) ved en forhøjet temperatur af størrelsesordenen fra ca. 230°C til ca. 280°C i et tidsrum, som er tilstrækkeligt til at få reaktionen til at forløbe til ende. Reaktionsforløbet kan følges ved omfanget af carbondioxidudvikling og tyndtlagskromatografisk analyse, idet decarboxyleringen almindeligvis er forløbet til ende i løbet af ca. 45 til ca. 90 minutter. Reaktionsproduktet, nemlig alkyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat og 6-alkylderivaterne deraf (X), kan renses ved hjælp af kromatografiske metoder. Alternativt og specielt til decarboxyleringen af små portioner af forbindelse (IX) kan reaktionsproduktet (X) destilleres direkte fra reaktionsbeholderen.
Den af fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfattede kondensation af. en forbindelse (X) ned et amid af formlen
hvori X og R har de ovenfor anførte betydninger, giver de tilsvarende alkyl-5-substitueret-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylater med formlerne henholdsvis (XI) eller (XII).
Denne reaktion gennemføres i et inaktivt organisk aprotisk opløsningsmiddel og i nærværelse af phosphoroxychlorid ved tilbagesvalingstemperatur i tidsrum fra ca. 1 til ca. 72 timer under en inaktiv atmosfære efterfulgt af yderligere tilbagesvaling i nærværelse af natrium= acetat i fra ca. 2 til ca. 10 timer. I stedet for phosphoroxychlorid kan der alternativt anvendes andre syrechlorider, såsom phosgen eller oxalylchlorid.
Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres denne kondensation ved at sætte en opløsning af forbindelse (X) i et egnet opløsningsmiddel til en forud tilbagesvalet blanding af 1,1-2 molærækvivalenter af både det ønskede amin og phosphoroxychlorid i det samme opløsningsmiddel, tilbagesvale den således opnåede reaktionsblanding i fra ca. 2 til ca. 30 timer under en argonatmosfære og derpå hertil sætte fra ca. 3 til ca. 10 molærækvivalenter natriumacetat, efterfulgt af en yderligere tilbagesvalingsperiode fra ca. 4 til ca. 6 timer.
Passende opløsningsmidler til denne reaktion er de halogenerede hydro= carboner, såsom dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, eller carbontetrachlorid, dimethoxyethan og tetrahydrofuran. Det fore trukne opløsningsmiddel er 1,2-dichlorethan.
Repræsentative eksempler på Ν,Ν-dimethylamiderne, der kan anvendes som udgangsmaterialer er: N, N-dimethylthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethylfuran-2-carboxamid, N,N-dimethyl-3-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-dimeth.yl-4-methylthiophen-2-carboxamid, N, N-dime thyl-5-methylthiophen-2-carboxamid, N, N-dime thyl-4-chlorthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethyl-5-chlorthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethyl-3-bromthiophen-2-carboxamid, N, N-dime thyl-5-bromthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethyl-3-methylfuran-2-carboxamid, N,N-dimethyl-4-methylfuran-2-carboxamid, N, N-dimethyl-4-chlorf uran-2-carboxamid, N, N-dimethyl-5-chlorfuran-2-carboxamid, N,N-dimethyl-4-bromf uran-2-carboxamid, N, N-dimethyl-5-bromfuran-2-carboxamid, •N,N-dimethylthiophen-3-carboxamid og N,N-dimethylfuran-3-carboxamid.
Disse amider kan fremstilles på sædvanlig måde ud fra de tilsvarende thiophen- eller furan-2-(3)-carboxylsyrer, dvs. ved omdannelse til syrechloriderne efterfulgt af behandling med dimethylamin.
Det må forstås, at isolering af de heri beskrevne forbindelser om' ønsket kan gennemføres ved hjælp af enhver egnet separerings- eller rensningsmetode, såsom f.eks. ekstraktion, filtrering, inddampning, destillation, krystallisation, tyndtlagskromatografi eller søjlekromatografi, højtryksvæskekromatografi (HPLC) eller en kombination af disse metoder. I eksemplerne belyses egnede separerings- og isole- ringsmetoder. Der kan naturligvis også anvendes andre ækvivalente separerings- eller isoleringsmetoder.
Forbindelserne med formlerne;(XI) og (XII) er nyttige som antiinflammatoriske midler, analgetiske midler, blodpladeaggre-gationsinhibitorer, fibrinolytiske midler og som glatmuskelafslappelsesmidler. Disse forbindelser kan anvendes både profylaktisk og terapeutisk.
På basis af disse forbindelser, kan'der fremstilles produkter, der således er nyttige ved behandlingen og elimineringen af inflammation, såsom betændelsestilstande i det muskulære skeletsystem, skeletled og andre væv, f.eks. ved behandlingen af betændelsestilstande, såsom rheumatisme, konkussion, laceration, arthritis, benbrud, posttraumatiske tilstande og gigt. I de tilfælde, hvor de ovennævnte tilstande omfatter smerte og pyrexi i forbindelse med inflammation, er de foreliggende forbindelser nyttige til at lindre disse tilstande, såvel som inflammationen .
Den foretrukne administrationsmåde i forbindelse med de ovenfor beskrevne tilstande er den orale, idet der anvendes en passende daglig dosismængde, der kan justeres i overensstemmelse med lidelsens karakter og omfang. Der anvendes en daglig dosis fra 25 mg til 500 mg af den nævnte aktive forbindelse. De fleste lidelser reagerer på en behandling, som omfatter en dosismængde af størrelsesordenen 0,5 mg til 6 mg pr. kg legemsvægt pr. dag.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er som beskrevet ovenfor også glatmuskelafslappelsesmidler og er således nyttige som midler til at opretholde graviditet hos gravide kvinder og drægtige pattedyr til gavn for moder og/eller foster, indtil afsluttelse af graviditeten fra et medicinsk synspunkt findes gunstigt eller mere gunstigt for moderen og/eller fosteret.
De følgende fremstillingsmetoder og eksempler illustrerer henholdsvis fremstillingen af udgangsmaterialer og fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Alle blandingsforhold, der anvendes med hensyn til væsker, refererer til volumenforhold. Hvor det er nødvendigt,gentages eksempler for at fremstille yderligere materiale til efter- følgende eksempler, og med mindre andet er anført, gennemføres reaktionerne ved stuetemperatur (20-30°C).
Fremstillingsmetode 1
En blanding af 23- g 4-chlorthiophen-2-carboxylsyre (J. Iriarte et al., J. Heterocyclic Chem. 13, 3931 og 80 ml thionylchlorid opvarmes til tilbagesvaling under vandfri betingelser i 4 timer. Thionylchlorid-overskudet fjernes, og resten destilleres under reduceret tryk (60°C/2 mm Hg), hvilket giver 18 g 4-chlorthiophen--2-carboxylsyrechlorid.
En opløsning af 10,5 g 4-chlorthiophen-2'-carboxylsyrechlorid i 500 ml vandfri benzen afkøles i et is-vandbad, og dimethylamin bobles langsomt gennem opløsningen i 30 minutter. Is-vandbadet fjernes, idet dimethyl= aminstrømmen opretholdes i yderligere 15 minutter. Reaktionsblandingen fortyndes så med 100 ml 10% natriumchloridopløsning og omrøres i 5 minutter ved stuetemperatur, den organiske fase skilles fra, vaskes med 10% saltsyre, mættet natriumbicarbonatopløsning og mættet natrium= chloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Herved fås N,N-dimethyl-4-chlorthiophen-2-carboxamid.
På tilsvarende måde omdannes thiophen- og furan-2-cårboxylsyrerne, som er anført nedenfor under I til Ν,Ν-dimethylamiderne, som er anført under II:
I II
Thiophen-2-carboxylsyre NjN-dimethylthiophen-2-carboxamid furan-2-carboxyl syre Ν,Ν-dimethylfuran-2-carboxamid 3- methylthiophen-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-3-methylthiophen-2- carboxamid 4- methylthiophen-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-4-methylthiophen-2- carboxamid 5- methylthiophen-2-carboxylsyre NrN-dimethyl-5-methylthiophen-2- carboxamid 5-chlorthiophen-2-carboxylsyre NfN-dimethyl-5-chlorthiophen-2- carboxamid 3- bromthiophen-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-3-bromthiophen-2- carboxamid 4- bromthiophen-2-carboxylsyre N/N-dimethyl-4-bromthiophen-2- carboxamid 5- bromthiophen-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-5-bromthiophen-2- carboxamid 3- methylfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-3-methylfuran-2- carboxamid 4- methylfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethy1-4-methy1furan-2- carboxamid 5- methylfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-5-methylfuran-2- carboxamid 3- chlorfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-3-chlorfuran-2- carboxamid 4- chlorfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-4-chlorfuran-2- carboxamid 5- chlorfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-5-chlorfuran-2- carboxamid 4- bromfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-4-bromfuran-2- carboxamid 5- bromfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-5-bromfuran-2- carboxamid thiophen-3-carboxy1syre N,N-dimethylthiophen-3-carboxamid furan—3—carboxylsyre N,N—dimethylfuran—3—carboxamid.
Fremstillingsmetode 2
En 250 ml 3-halset, rundbundet kolbe med magnetisk omrøring og forsynet med et calciumchloridfyldt tørringsrør er forbundet direkte (via en af de udvendige halse) ved hjælp af et tilpasningsstykke og en kort (3") vandsvaler til acetalpyrolyseapparatet. Dette sidstnævnte apparat består af en 100 ml riindbundet kolbe (forud fyldt med 15,6 g oxalsyre= dihydrat og 11,82 g bromacetaldehyddiethylacetal, fremstillet af vinyl= acetat, som beskrevet af P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944)), med en 6" Vigreuxkolonne i toppen, med et termometer forbundet til ovennævnte svaler.
Den 3-halsede kolbe forsynes med 3,36 g ethanolamin, afkølet i et isbad til 0-10°C og behandles dråbevis under omrøring med 8,7 g dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat. Methyl-3-carbomethoxymethyl-3(2'-hydroxyethyl)-aminoacrylat (III) dannes straks. Efter endt tilsætning fjernes isbadet, og 100 ml tør acetonitril tilsættes. Apparatets pyrolysedel anbringes i et oliebad, og temperaturen heraf hæves til 150 til 160°C. Bromacetaldehydopløsningen, der dannes, destillerer (kogepunkt 80-83°C/ 580 mm Hg) direkte over i den magnetisk omrørte opløsning af vinylaminen (III). Når destillationstemperaturen falder under 80°C, afbrydes forbindelsen til pyrolyseapparatet, og i stedet anbringes en tilbagesvaler forsynet med et tørrerør indeholdende calciumchlorid. Opløsningen opvarmes ved tilbagesvalingstemperaturen i 1 time, opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og derpå sættes 200 ml methanol og 20 g silicagel til resten. Blandingen inddampes til tørhed under vakuum, og anbringes i toppen af en søjle af 200 g silicagel pakket i hexan. Søjlen elueres derpå med hexan/ethylacetat (80:20, 500 ml) og hexan/ethyl= acetat (1:1, 9 x 500 ml). Fraktionerne 2 og 3 indeholder mindre polære urenheder, og dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat, fraktionerne 4-8 giver 4,1 g methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV, R=H), som efter omkrystallisation fra ether/hexan har et smeltepunkt på 52-54°C.
Fremstillingsmetode 3
Til en omrørt opløsning af 4,1 g methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbo= methoxypyrrol-2-acetat i- 35 ml tør dichlormethan afkølede til -10°C, sættes 2,65 ml triethylamin og derefter tildryppes 1,46 ml methansulfo= nylchlorid, idet reaktionsblandingens temperatur holdes på -10 - -5°C. Reaktionens forløb følges ved hjælp af tyndtlagskromatografiske analyser under anvendelse af chloroform/acetone (90:10), Når reaktionen viser sig at være forløbet fuldstændig (ca. 30 minutter efter at methan= sulfonylchloridtilsætningen er ophørt) tilsættes langsomt 10 ml vand.
Den organiske fase skilles fra, vaskes med vand (3 x 30 ml),tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Krystallisation af resten fra dichlormethan/hexan giver 4,75 g (77,7%) methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (V, R = H), smeltepunkt 99-101°C.
Fremstillingsmetode 4
En opløsning af 785 mg methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat og 1,83 g natriumiodid i 10 ml acetonitril tilbagesvales i 1 time. Den afkølede reaktionsblanding inddampes til tørhed under reduceret tryk, og resten sønderdeles med vand. Det uopløselige materiale filtreres fra og lufttørres. Således fås 840 mg (97%) methyl-N-(2-iodethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI, R = H), smeltepunkt 137-138°C.
Fr ems tilling smetode 5
En opløsning af 1 g methyl-N-(2-iodethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat i 5 ml tør dimethylformamid omrøres under en argonatmosfære med 137 mg 50% natriumhydrid i mineralolie. Reaktionsblandingen holdes i 30 minutter ved stuetemperatur og afkøles derpå hurtigt med 100 ml vand. Produktet ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml), de forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Kromatografi af resten på silicagel (20 g) under anvendelse af hexan/ ethylacetat (4:1) som elueringsmiddel giver 500 mg (80%) dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylat (VII, R = H), smeltepunkt 70-71°C.
En opløsning af 1,80 g dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1, 7-dicarboxylat i 20 ml methanol behandles med en opløsning af 4,48 g kaliumhydroxid i 20 ml vand, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 6 timer. Den afkølede opløsning inddampes til tørhed, og resten behandles med 50 ml mættet natriumchloridopløsning. Den resulterende opløsning syrnes med 6N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml). De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Herved fås 1,51 g (95%) l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylsyre (VIII, R = H) , smeltepunkt 220°C under dekomponering.
Fremstillingsmetode 6
En opløsning af 1,34 g l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-di= carboxylsyre i 50 ml isopropanol, afkøles i et isbad, mættes med hydro= genchloridgas, idet reaktionsblandingens temperatur holdes under 50°C. Isbadet fjernes derpå, og reaktionsblandingen omrøres i 1 1/2 time ved stuetemperatur og inddampes til tørhed under reduceret tryk, 10 ml benzen sættes til resten, og opløsningen inddampes endnu en gang under vakuum, idet denne behandling gentages i alt tre.gange for fuldstændigt at fjerne hydrogenchloridoverskud. Således fås 1,58 g (96%) isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre (IX, R = H, R = iso-C^H^), som efter omkrystallisation fra methanol/ethyl= acetat har et smeltepunkt på 144-145°C.
På tilsvarende måde, men ved anvendelse af methanol, ethanol, propanol og n-butanol i stedet for isopropanol ved den ovennævnte fremgangsmåde opnås henholdsvis: methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre, ethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre, propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre, og butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre. Fremstillingsmetode 7 1,054 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7- carboxylsyre opvarmes til 240-250°C i en tør 10 ml rundbundet kolbe, idet reaktionsproduktet destilleres direkte fra reaktionsbeholderen.
På denne måde fås 745 mg (87%) isopropyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]- o pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, R = iso-C-^H^) , en lysegul olie med følgende fysiske konstanter: D.V,: 215 nm (ε 6020), I.R.: v^g£g3 1725 cm *, N.M.R. (kernemagnetisk resonans) : ^^^3 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H) , 2,40-2,90 (m, 2H) , 3,60-4,20 (in, 2H) , 4,65-5,2 (m, 1H) , 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, lfi) , 6,43-6,53 (m, lH) .
Fremstillingsmetode 8
En 100 ml trehalset rundbundet kolbe forsynet med en svaler, nitrogentilledningsrør og en gasbobler forsynes med 5,0 g isopropyl-l,2-di= hydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre. Apparatet gennemblæses fuldstændig med nitrogen og derpå standses nitrogenstrømmen. Apparatet neddykkes i et oliebad, opvarmet til 270°C, og reaktionen følges ved hjælp af carbondioxidudviklingens omfang (gasbobler) og ved hjælp af tyndtlagskromatografi på silicagel under anvendelse af benzen/dioxan/eddikesyre (90:10:1) som fremkaldermiddel. Efter 45 minutters forløb er reaktionen forløbet næsten fuldstændig. Efter 1 times forløb fjernes beholderen fra oliebadet, og reaktionskolbens indhold overføres til en rundbundet kolbe med 500 ml acetone. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og resten renses ved søjlekromatografi på 100 g silicagel. De med hexan/benzen (70:30) og hexan/benzen (50:50) eluerede fraktioner giver 2,77 g (68%) isopropyl-l,2-dihydro-3H-pyrro= lo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, R^ = iso-C^H^), en olie, hvis fysiske konstanter er identiske med de i fremstillingsmetode 7 anførte.
F r ems tillingsmetode 9 710 mg af en 50%'ig suspension af natriumhydrid i mineralolie vaskes med vandfri hexan under en nitrogenatmosfære og suspenderes derpå i 50 ml dimethylformamid. Suspensionen afkøles til -5°C, og 4,5 g methyl-N-(2-mesyloxymethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat tilsættes, idet reaktionsblandingen omrøres ved -5°C til 0°C i 1 time. Reaktionsblandingen hældes derpå i iskold natriumchloridopløsning og ekstraheres adskillelige gange med benzen. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den faste rest krystalliseres fra ether. Således fås dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylat (VII, R = H), der er identisk med det ved:.fremstillingsmetode 5 opnåede produkt.
Fremstillingsmetode 10
Ved at følge fremstillingsmetoderne 7 eller 8 omdannes de resterende ved fremstillingsmetode 5 opnåede forbindelser henholdsvis til: methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, olie, ethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, og butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat,
Fremstillingsmetode 11
En 250 ml 3-halset rundbundet kolbe med magnetisk omrøring og forsynet med et calciumchlorid fyldt tørrerør forsynes med 3,36 g ethanolamin, afkøles på et isbad til 0-10°C og behandles dråbevis under omrøring med 8,7 g dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat. Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2,-hydroxyethyl)-aminoacrylat (III) dannes straks. Efter endt tilsætning fjernes isbadet, og 80 ml tør acetonitril tilsættes. Reaktionsblandingen behandles så dråbevis med 6,75 g bromacetaldehyd i 20 ml acetonitril og opvarmes derpå ved tilbagesvalingstemperaturen i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes derpå under reduceret tryk, og 200 ml methanol og 20 g silicagel sættes til resten. Denne blanding inddampes til tørhed under vakuum og anbringes i toppen af en søjle af 200 g silicagel pakket i hexan, idet søjlen elueres med hexan/ethylacetatblandinger. Fraktioner elueret med hexan/ethylacetat (1:1) giver methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV, R = H), der er identisk med det i fremstillingsmetode 2 opnåede produkt.
Fremstillingsmetode 12
Til en opløsning af 6 ml ethanolamin i 5 ml vand sættes 1,74 g di= methyl-l,3-acetonedicarboxylat. Den resulterende blanding afkøles hurtigt til -10°C og behandles dråbevis i løbet af en 15 minutters periode under omrøring med 1,67 ml 1-bromacetone, medens reaktionsblandingen holdes ved en temperatur på højst 40°C. Efter endt tilsætning omrøres den mørke reaktionsblanding i yderligere i 1 time ved stuetemperatur og hældes derpå i en blanding af saltsyre/is mættet med fast natriumchlorid og ekstraheres med ethylacetat (3 x 100 mil.
Den samlede mængde organisk ekstrakt vaskes med koldt vand til neutral reaktion, tørres med vandfri natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Kromatografi af resten på 30 g silicagel under anvendelse af hexan/ethylacetat (70:30) som elueringsmiddel giver 890 mg krystallinsk methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat, som ved omkrystallisation fra methylenchlorid/hexan smelter ved 78°C og har følgende analyse;
Beregnet for ci2Hl7N05i C' 56'45' H'
Fundet: C, 56,41, H, 6,73.
På tilsvarende måde, men under anvendelse af en støkiometrisk ækvivalent mængde l-brom-2-butanon, l-brom-2-pentanon og 1-brom-2-hexanon i stedet for 1-bromacetone fås henholdsvis: methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-ethylpyrrol-2-acetat, methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-propyl-pyrrol-2-acetat, og methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-butyl-pyrrol-2-acetat.
Fr aits ti l l ingsmetode 13
Ved at følge fremstillingsmetode 3 omdannes methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat (IV, R = CH3) til methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat og derpå ringsluttes med natriumhydrid i dimethylformamid i overensstemmelse med fremgangsmåden fra fremstillingsmetode 9 til fremstilling af dimethyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylat.
Ved hydrolyse af sidstnævnte forbindelse med kaliumhydroxid i overensstemmelse med fremgangsmåden fra fremstillingsmetode 5 efterfulgt af selektiv forestring ved C-l og decarboxylering ved C-7 i overensstemmelse med fremgangsmåderne fra henholdsvis fremstillingsmetoderne 6 og 8, opnås successivt 1,2-dihydto-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-di-carboxylsyre, isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- l-carboxylat-7-carboxylsyre og isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyr- o rolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (X, R = CH^, R = iso-C^H-j).
På tilsvarende måde ved anvendelse af methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-ethylpyrrol-2-acetat, methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-acetat og methyl-N-(2-hydroxyethy1)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat i stedet for methyl-N-(2-hydroxy= ethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat fås som slutprodukter henholdsvis; isopropyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-1,2-dihydro-6-propyl.-3H-pyrrolb [1,2-a] pyrrol-l-carboxylat, og isopropyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat.
Eksempel 1
Analogt med følgende fremgangsmåde:
En opløsning af 232,5 mg N,N-dimethylthiophen-2-carboxamid og 0,15 ml phosphoroxychlorid i 2 ml 1,2-dichlorethan tilbagesvales i 30 minutter. Til denne opløsning sættes en opløsning af 181 mg isopropyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 2 ml 1,2-dichlorethan. Reaktionsblandingen tilbagesvales under en argonatmosfære i 8 timer, behandles med 450 mg natriumacetat og tilbagesvales i yderligere 5 timer. Den resulterende blanding inddampes så til tørhed, og resten kromatograferes på 12 g silicagel, idet der elueres med hexan/ethyl- acetat (3:1). Således fås isopropyl-5-{2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyr- 1 2 rolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI, R og R = H, R = iso-C^H^, X = S), fås ved kondensation af ethyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat med N,N-dimethylthiophen-2-carboxamid: ethyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, Me°H 265 328 nm ( 7580 17780)< max '
Eksempel 2
Ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 1 og anvende 1,1-2 molærækvivalenter N,N-dimethylfuran-2-carboxamid, N,N-dime thyl-5-me thylthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethyl-4-chlorthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethy1thiophen-3-carboxamid, og N,N-dimethylfuran-3-carboxamid, i stedet for N,N-dimethylthiophen-2-carboxamid og følge reaktionens forløb ved hjælp af tyndtlagskromatografi, fås henholdsvis: isopropyl-5-(2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxy-lat en olie med følgende fysiske konstanter:
isopropyl-5-(5-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, med smeltepunkt 82°-82,5°C, isopropyl-5-(4-chlor-2-thenoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, olie,
isopropyl-5-(3-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxy-lat, smp. 67-68°C, isopropyl-5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxy-lat, olie,
Eksempel 3 I overensstemmelse med fremgangsmåden fra eksempel 1 kondenseres iso= propyl~1,2-dihydro-6-methyl’-3H’“pyrrolo [ 1,2~a] pyrrol-l'-carboxylat med N,N-dimethylthiophen^2-carboxamid til fremstilling af isopropyl-5-(2-thenoyl) -1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo [ 1,2-a] pyrrol’-l-carboxylat (XI, R = CH^, R^ = H, R^ = iso-C^Hy, X = S), med et smeltepunkt på 102,5°C.
Eksempel 4
En opløsning af 232,5 mg N,N-dimethylthiophen-3-carboxamid og 0,15 ml phosphoroxychlorid i 2 ml lf2-dichlorethan tilbagesvales i 30 minutter. Til denne opløsning sættes en opløsning af 181 mg isopropyl-l,2-di= hydro-3H-pyrrolo [l,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 2 ml 1,2-dichlorethan.
Reaktionsblandingen tilbagesvales under en argonatmosfære i 8 timer, behandles med 450 mg natriumacetat og tilbagesvales i yderligere 5 timer. Den resulterende blanding inddampes så til tørhed, og resten kromatograferes på 12 g silicagel, idet der elueres med hexan/ethyl= acetat (3:1). Således fås isopropyl-5-(3-thenoyl)-l,2-dihydro-3H- Λ pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XII, R = H, R = iso-C^H^, X = S), smp. 67-68°C.
På samme måde anvendes N,N-dimethylfuran-3-carboxamid i stedet for N,N-dimethylthiophen-3-carboxamid og der fås: isopropyl-5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxy= lat, en olie med følgende fysiske konstanter:
Test for antiinflammatorisk virkning under anvendelse af Carrageenin-indiiceret poteinflammation i rotte.
Protokol: Simonsen hunrotter med en vægt på 80-90 g anvendes. Forbindelserne, der skal afprøves,indgives time 0 oralt ved indgivelse i 1 ml
Claims (1)
- vandig bærer. 1 time senere injiceres 0,05 ml af en 1%'ig opløsning (0,9% NaCl) af carrageenin i højre bagpote. Denne injektion forårsager en inflammation af poten. Rotterne aflives 4 timer efter forsøgets start, på hvilket tidsrum begge bagpoter aftages og vejes særskilt. Slutpunkt: % forøgelse i potestørrelse beregnet som følger: Vægt af højre pote -vægt af venstre pote Vægt af venstre pote Under anvendelse af den ovennævnte protokol bestemmes det, at 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre har en antiinflammatorisk virkning på 48 (95% konfidensgrænser: 32-72) gange phenylbutazons. _Forbindelse_Aktivitet dl methyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro- 60 3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat dl octyl-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro- >30 3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat dl dodecyl-5-(2-thenoyl)—1,2-dihydro- 20 3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat Patentkrav . Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-( 2-furoyl) -, 5-(2-thenoyl) -5-(3-furoyl)- og 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyr-rol-l-carboxylsyreestere af den almene formel:hvori X betegner oxygen eller svovl, R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R^, der kan være i stilling 3, o 4 eller 5, betegner !iydr.agen„- methyl, chlor eller brom, og R er en. alkylgruppe med i-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at man kondenserer en forbindelse af formlen:hvori R og R2 har den ovenfor definerede betydning, med et amid af formlenhvori X og R1 har den ovenfor definerede betydning.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK479580A DK152654C (da) | 1976-07-14 | 1980-11-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl)- eller (l)-5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(furoyl)- eller 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrol-oe1,2-aaa-pyrrol-1-carboxylsyre |
| DK479680A DK152655C (da) | 1976-07-14 | 1980-11-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl)- eller (l)-5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- eller 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrederivater |
| DK479480A DK479480A (da) | 1976-07-14 | 1980-11-11 | (dl) 5-(2-furoyl)-,5-(2-thenoyl)-,5-(3-furoyl)-og 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrol-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer estere og salte |
| DK479380A DK152653C (da) | 1976-07-14 | 1980-11-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl)-eller (l)-5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- eller 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyreestere eller salte |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70485776A | 1976-07-14 | 1976-07-14 | |
| US70485776 | 1976-07-14 | ||
| US05/771,283 US4087539A (en) | 1976-07-14 | 1977-02-23 | 5-(2-Furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| US77128377 | 1977-02-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK307677A DK307677A (da) | 1978-01-15 |
| DK152652B true DK152652B (da) | 1988-04-05 |
| DK152652C DK152652C (da) | 1988-09-12 |
Family
ID=27107392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK307677A DK152652C (da) | 1976-07-14 | 1977-07-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- og 5-(3-theonyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyreestere |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS539789A (da) |
| AR (1) | AR218631A1 (da) |
| AU (1) | AU513385B2 (da) |
| CA (1) | CA1100140A (da) |
| CH (2) | CH644861A5 (da) |
| CS (1) | CS208724B2 (da) |
| DE (1) | DE2731662A1 (da) |
| DK (1) | DK152652C (da) |
| ES (2) | ES460705A1 (da) |
| FI (1) | FI63407C (da) |
| FR (1) | FR2361396A1 (da) |
| GB (1) | GB1554076A (da) |
| GR (1) | GR61607B (da) |
| HK (1) | HK17581A (da) |
| IE (1) | IE45302B1 (da) |
| IL (1) | IL52492A (da) |
| IT (1) | IT1117314B (da) |
| MY (1) | MY8100371A (da) |
| NL (1) | NL7707652A (da) |
| NO (1) | NO147563C (da) |
| NZ (1) | NZ184611A (da) |
| PL (1) | PL111408B1 (da) |
| PT (1) | PT66779B (da) |
| SE (1) | SE434644B (da) |
| SU (2) | SU664566A3 (da) |
| YU (2) | YU43157B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4097579A (en) * | 1977-03-31 | 1978-06-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| US4140698A (en) * | 1977-07-25 | 1979-02-20 | Syntex (Usa) Inc. | 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-nitriles |
| US4353829A (en) * | 1980-11-21 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters |
| JPS5910589A (ja) * | 1982-06-10 | 1984-01-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 抗炎症剤および鎮痛剤として新規な５−（ピロ−ル−２−オイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロ−ル誘導体 |
| US4511724A (en) * | 1982-06-10 | 1985-04-16 | Merck & Co., Inc. | 5-(Pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrole derivatives as anti-inflammatory and analgesic agents |
| HU198927B (en) * | 1987-01-14 | 1989-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| US4874871A (en) * | 1987-03-25 | 1989-10-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds |
-
1977
- 1977-05-17 JP JP5697877A patent/JPS539789A/ja active Granted
- 1977-07-07 AR AR268357A patent/AR218631A1/es active
- 1977-07-07 DK DK307677A patent/DK152652C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-07-07 GR GR53906A patent/GR61607B/el unknown
- 1977-07-08 PT PT66779A patent/PT66779B/pt unknown
- 1977-07-08 IE IE1422/77A patent/IE45302B1/en unknown
- 1977-07-08 IL IL52492A patent/IL52492A/xx unknown
- 1977-07-08 CH CH848877A patent/CH644861A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-08 CH CH4005/84A patent/CH651045A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-08 NL NL7707652A patent/NL7707652A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-11 FI FI772154A patent/FI63407C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 NZ NZ184611A patent/NZ184611A/xx unknown
- 1977-07-11 GB GB28923/77A patent/GB1554076A/en not_active Expired
- 1977-07-12 FR FR7721559A patent/FR2361396A1/fr active Granted
- 1977-07-12 CA CA282,600A patent/CA1100140A/en not_active Expired
- 1977-07-12 CS CS774647A patent/CS208724B2/cs unknown
- 1977-07-13 ES ES460705A patent/ES460705A1/es not_active Expired
- 1977-07-13 PL PL1977199602A patent/PL111408B1/pl unknown
- 1977-07-13 IT IT68631/77A patent/IT1117314B/it active
- 1977-07-13 SU SU772504151A patent/SU664566A3/ru active
- 1977-07-13 AU AU26976/77A patent/AU513385B2/en not_active Expired
- 1977-07-13 NO NO772493A patent/NO147563C/no unknown
- 1977-07-13 SE SE7708142A patent/SE434644B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-13 DE DE19772731662 patent/DE2731662A1/de active Granted
- 1977-12-29 SU SU772558960A patent/SU793400A3/ru active
-
1978
- 1978-05-24 ES ES470213A patent/ES470213A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-04-30 HK HK175/81A patent/HK17581A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY371/81A patent/MY8100371A/xx unknown
-
1983
- 1983-02-28 YU YU476/83A patent/YU43157B/xx unknown
- 1983-02-28 YU YU475/83A patent/YU43156B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0126300B1 (ko) | 레티노이드 수용체(rar)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체 | |
| US4097579A (en) | 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof | |
| JPH0651704B2 (ja) | 新規チエノ―トリアゾロ―１，４―ジアゼピノ―２―カルボン酸 | |
| NO874834L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridinoner. | |
| FI63406B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-entsoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karboxylsyr adrivat | |
| DK152652B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- og 5-(3-theonyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyreestere | |
| Ermili et al. | Products from Attempted Vilsmeier-Haack Acylations of Pyrroles with Select Amides1a, b | |
| IE63301B1 (en) | Novel substituted thienopyrans as antihypertensive agents | |
| US4560699A (en) | 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories | |
| Stanetty et al. | Application of the hurd‐mori‐reaction for the synthesis of tricyclic annelated 1, 2, 3‐thiadiazoles | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US4410534A (en) | 3-Substituted-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyridine-and 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]-azepine carboxylic acid derivatives useful as blood platelet aggregation inhibitors | |
| DK152653B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl)-eller (l)-5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- eller 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyreestere eller salte | |
| DK175516B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrrolderivater | |
| Massa et al. | Heterocyclic system. XI. Synthesis of 1H, 4H‐pyrazolo [4, 3‐b] pyrrolizine and 2H, 4H‐pyrazolo [4, 3‐b] pyrrolizine derivatives | |
| DK151335B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl)- eller (l)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-carboxylsyreestere eller salte | |
| US5621115A (en) | Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids | |
| Abdalla et al. | Synthesis of 3‐benzoyl‐4, 7‐dihydro‐7‐oxopyrrolo [3, 2‐b] pyridine‐6‐carboxylic acid derivatives as potential antimicrobial agents | |
| US5066669A (en) | Benzofuran derivatives | |
| IE60102B1 (en) | New derivatives of 1-styrenesulphonyl-2-oxo-5-hydroxy pyrrolidine, the process and the intermediates for their preparation, their application as medicaments and the compositions containing them | |
| Jilale et al. | Synthesis of cyclopentathiophenacetic acid derivatives. Reactivity of methyl 6‐oxo‐4, 5‐dihydro‐6H‐cyclopenta [b] thiophen‐4‐acetate | |
| De et al. | Studies in sulphur heterocycles. Part 7. Tricyclic compounds related to 5, 6, 7, 8‐tetrahydro‐4H‐cyclohepta [b] thiophene | |
| US3767676A (en) | Benzazepines | |
| Chédru et al. | Furo [3, 2‐e] pyrrolo [1, 2‐α][1, 4] diazepine and derivatives | |
| US2502427A (en) | 3-acyl amino-4-carboalkoxyamino thiophenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |