JPH0651704B2 - 新規チエノ―トリアゾロ―１，４―ジアゼピノ―２―カルボン酸 - Google Patents
新規チエノ―トリアゾロ―１，４―ジアゼピノ―２―カルボン酸Info
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- JPH0651704B2 JPH0651704B2 JP1238305A JP23830589A JPH0651704B2 JP H0651704 B2 JPH0651704 B2 JP H0651704B2 JP 1238305 A JP1238305 A JP 1238305A JP 23830589 A JP23830589 A JP 23830589A JP H0651704 B2 JPH0651704 B2 JP H0651704B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ＰＡＦ−拮抗活性を有する一般式 なるチエノートリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
ルボン酸アミドの中間体に関する。この式において、 Ｒ１は水素、場合によってはハロゲン、好ましくはＣ
もしくはＢｒ、によって、又はヒドロキシによって置換
されていてもよい１〜４個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝状のアルキル基、シクロプロピル、１〜３個
の炭素原子を有するアルコキシ、好ましくはメトシキ、
ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、を表わし； Ｒ２およびＲ３は同一でも又は異っていてもよく、水
素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状
アルキルもしくはヒドロキシアルキル基を表わすか、又
は２個の基Ｒ２およびＲ３は窒素原子と一緒になって、
場合によってはさらに窒素、酸素もしくはイオウ原子を
ヘテロ原子として有していてもよい５−，６−もしくは
７−員環を表わし、そして二番目の窒素原子は場合によ
っては１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、好まし
くはメチル基、によって置換されていてもよく； Ｒ４はフェニルを表わし、但しフェニル環は好ましくは
２−位においてメチル、ハロゲン、このましくは塩素も
しくは臭素、ニトロ又はトリフルオロメチルによって置
換されてもよく、又はＲ４はα−ピリジルを表わしても
よく；そして ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、又は８のいずれ
か１つを表わす。
ルボン酸アミドの中間体に関する。この式において、 Ｒ１は水素、場合によってはハロゲン、好ましくはＣ
もしくはＢｒ、によって、又はヒドロキシによって置換
されていてもよい１〜４個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝状のアルキル基、シクロプロピル、１〜３個
の炭素原子を有するアルコキシ、好ましくはメトシキ、
ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、を表わし； Ｒ２およびＲ３は同一でも又は異っていてもよく、水
素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状
アルキルもしくはヒドロキシアルキル基を表わすか、又
は２個の基Ｒ２およびＲ３は窒素原子と一緒になって、
場合によってはさらに窒素、酸素もしくはイオウ原子を
ヘテロ原子として有していてもよい５−，６−もしくは
７−員環を表わし、そして二番目の窒素原子は場合によ
っては１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、好まし
くはメチル基、によって置換されていてもよく； Ｒ４はフェニルを表わし、但しフェニル環は好ましくは
２−位においてメチル、ハロゲン、このましくは塩素も
しくは臭素、ニトロ又はトリフルオロメチルによって置
換されてもよく、又はＲ４はα−ピリジルを表わしても
よく；そして ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、又は８のいずれ
か１つを表わす。
特に記述がなければハロゲンはハロゲン原子フッ素、塩
素、臭素もしくはヨウ素のいずれか１つを表わす。
素、臭素もしくはヨウ素のいずれか１つを表わす。
ｎが０、１又は２のいずれか１つを表わす一般式Ｉなる
化合物、そして詳細にはｎ＝２の化合物が好ましい。
化合物、そして詳細にはｎ＝２の化合物が好ましい。
好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルおよびtert・ブチル基である。
プロピル、ブチルおよびtert・ブチル基である。
上記化合物は、常法にて、一般式 （式中Ｒ１およびＲ４は上記の定義と同じである）で表
わされる本発明の化合物である２−カルボン酸から、た
とえば ａ）カルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの存
在下に所望のアミンとの反応によって、 ｂ）遊離酸を酸ハロゲン化物又は酸無水物に変換し、続
いて所望のアミンと反応させることによって、得られる
ことができる。
わされる本発明の化合物である２−カルボン酸から、た
とえば ａ）カルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの存
在下に所望のアミンとの反応によって、 ｂ）遊離酸を酸ハロゲン化物又は酸無水物に変換し、続
いて所望のアミンと反応させることによって、得られる
ことができる。
遊離酸とアミンとの反応はカルボジイミド、たとえばシ
クロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾ
ールの存在下に不活性溶媒たとえばジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等中にて、０℃と
反応混合物の沸騰点との間の温度で行われる。
クロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾ
ールの存在下に不活性溶媒たとえばジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等中にて、０℃と
反応混合物の沸騰点との間の温度で行われる。
アミンを酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させる時に
は、アミンを酸ハロゲン化物又は酸無水物と不活性溶媒
中にて、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンもしくは適当な炭化水素たとえばベ
ンゼンもしくはトルエン中にて、環境温度と反応混合物
の沸騰点との間の温度で、場合によっては酸結合剤たと
えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくは第三有
機塩基、たとえばピリジンもしくはトリエチルアミン、
を添加して反応させる。
は、アミンを酸ハロゲン化物又は酸無水物と不活性溶媒
中にて、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンもしくは適当な炭化水素たとえばベ
ンゼンもしくはトルエン中にて、環境温度と反応混合物
の沸騰点との間の温度で、場合によっては酸結合剤たと
えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくは第三有
機塩基、たとえばピリジンもしくはトリエチルアミン、
を添加して反応させる。
もしもアミンが液体であるなら、反応をさらにいずれの
溶媒も用いずに過剰のアミン中にて行ってもよい。
溶媒も用いずに過剰のアミン中にて行ってもよい。
酸ハロゲン化物もしくは無水物を遊離酸から常法にて、
たとえば酸をハロゲン化チオニルと反応させることによ
って、又は酸のアルカリ金属塩を塩化アセチル又はクロ
ロホルム酸クロリドと反応させることによって、得ても
よい。
たとえば酸をハロゲン化チオニルと反応させることによ
って、又は酸のアルカリ金属塩を塩化アセチル又はクロ
ロホルム酸クロリドと反応させることによって、得ても
よい。
上記の方法を用いて、次の終末生成物が得られる： ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−カルボン酸
モルホリド 〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−カルボン酸
アミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジエチルアミド ８−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−ｎ−オクタン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエ
チル）アミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸メチルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸イソプロピルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジメチルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ′−メチル−ピペラジド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピロリジド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピペリジド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸ジエチルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エタン−１−
カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−ブロモ−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−フェニル−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エタン−１−カル
ボン酸モルホリド ２−〔４−（２−ニトロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−メチルフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−９−
メチル−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジエチルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピペリジド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ′−メチルピペラジド 一般式IIで表わされる本発明の化合物は新規であり、こ
れらは相当するアルデヒドから出発して、次の反応図式
により得られる。
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−カルボン酸
モルホリド 〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−カルボン酸
アミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジエチルアミド ８−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−ｎ−オクタン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエ
チル）アミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸メチルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸イソプロピルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジメチルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ′−メチル−ピペラジド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピロリジド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピペリジド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸ジエチルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エタン−１−
カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−ブロモ−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−フェニル−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エタン−１−カル
ボン酸モルホリド ２−〔４−（２−ニトロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−メチルフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−９−
メチル−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジエチルアミド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピペリジド ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ′−メチルピペラジド 一般式IIで表わされる本発明の化合物は新規であり、こ
れらは相当するアルデヒドから出発して、次の反応図式
により得られる。
Ｒはアルキル鎖の中に１〜８個の炭素原子を有するメチ
ルもしくはエチルアルキルカルボキシレート又はメチル
もしくはエチルアルキルジカルボキシレート もしもジカルボン酸エステルを用いたなら、カルボキシ
ル基の１つをアミノケトンの段階でケン化後に切り離
す。
ルもしくはエチルアルキルカルボキシレート又はメチル
もしくはエチルアルキルジカルボキシレート もしもジカルボン酸エステルを用いたなら、カルボキシ
ル基の１つをアミノケトンの段階でケン化後に切り離
す。
Ｒ１＝水素を得るには、出発物質としてギ酸ヒドラジド
と反応させて化合物（５）を製造する化合物（３）を用
いるか、又は式（４）なる化合物をｏ−ギ酸エステルと
反応させるかのいずれかである。
と反応させて化合物（５）を製造する化合物（３）を用
いるか、又は式（４）なる化合物をｏ−ギ酸エステルと
反応させるかのいずれかである。
Ｒ１＝塩素もしくは臭素を得るためには、まず第一にＲ
１＝水素の化合物をつくり、次にこれをピリジン中にて
塩素もしくは臭素と反応させる。
１＝水素の化合物をつくり、次にこれをピリジン中にて
塩素もしくは臭素と反応させる。
１−メトキシ化合物は、上述の如く塩素もしくは臭素化
合物をナトリウムメトキシドと反応させることによって
得られる。
合物をナトリウムメトキシドと反応させることによって
得られる。
ｎが０を表わす化合物は、DOS 2503235に記載されてい
る如く１位にカルボキシル基を有する化合物から得られ
る：遊離酸をさらに上述の如く反応させる。
る如く１位にカルボキシル基を有する化合物から得られ
る：遊離酸をさらに上述の如く反応させる。
本発明の化合物から製造される一般式Ｉで表わされる化
合物はＰＡＦ−拮抗活性を有する。
合物はＰＡＦ−拮抗活性を有する。
知られているように、ＰＡＦ（血小板活性化因子）は動
物および人の原炎症性（proinflammatory）細胞によっ
て解離される有力な脂質媒体として知られているホスホ
リピドアセチル−グリセリル−エーテル−ホスホリルコ
リン（ＡＧＥＰＣ）である。これらの細胞には炎症反応
に含まれる主に好塩基性および中性好性の顆粒球、大食
細胞（血液および組織から）および血小板が含まれる。
物および人の原炎症性（proinflammatory）細胞によっ
て解離される有力な脂質媒体として知られているホスホ
リピドアセチル−グリセリル−エーテル−ホスホリルコ
リン（ＡＧＥＰＣ）である。これらの細胞には炎症反応
に含まれる主に好塩基性および中性好性の顆粒球、大食
細胞（血液および組織から）および血小板が含まれる。
薬理学的試験では、ＰＡＦは気管支狭窄、血圧降下、血
小板凝集の引金および原炎症活性を呈する。
小板凝集の引金および原炎症活性を呈する。
ＰＡＦのこれら実験的に立証し得る効果から、アナフイ
ラキシーにおける、気管支喘息の病理生理学における、
そして概して炎症におけるこの媒体の考えられる作用に
ついて直接もしくは間接的な示唆を得ることができる。
ラキシーにおける、気管支喘息の病理生理学における、
そして概して炎症におけるこの媒体の考えられる作用に
ついて直接もしくは間接的な示唆を得ることができる。
ＰＡＦ拮抗物質は一方ではさらに動物おび人におけるこ
の媒体の病理生理学的作用を明らかにするために、他方
ではＰＡＦが関係する病理学的状態および疾患を治療す
るために必要である。ＰＡＦ拮抗物質の適用例として
は、気管支の樹枝状構造の炎症過程（急性および慢性の
気管支炎、気管支喘息）、又は腎臓の炎症過程（糸球体
腎炎）、アナフイラキシー状態、粘膜および皮膚のアレ
ルギーおよび炎症（たとえば乾癬）ならびに敗血症、菌
体内毒素又は火傷によって引き起こされるショック状態
が挙げられる。
の媒体の病理生理学的作用を明らかにするために、他方
ではＰＡＦが関係する病理学的状態および疾患を治療す
るために必要である。ＰＡＦ拮抗物質の適用例として
は、気管支の樹枝状構造の炎症過程（急性および慢性の
気管支炎、気管支喘息）、又は腎臓の炎症過程（糸球体
腎炎）、アナフイラキシー状態、粘膜および皮膚のアレ
ルギーおよび炎症（たとえば乾癬）ならびに敗血症、菌
体内毒素又は火傷によって引き起こされるショック状態
が挙げられる。
各ベンゾジアゼピンのＰＡＦ−拮抗活性は知られている
（たとえばイー．コーネッキー（E.Kornecki）等、サイ
エンス２２６、１４５４−１４５６（１９８４））。こ
れらの化合物は市販されているし、またトランキライザ
ーおよび催眠剤として証明されているが、それらの著し
いＣＮＳ活性のため多くの場合、治療にＰＡＦ拮抗物質
として用いるのは適当でない。
（たとえばイー．コーネッキー（E.Kornecki）等、サイ
エンス２２６、１４５４−１４５６（１９８４））。こ
れらの化合物は市販されているし、またトランキライザ
ーおよび催眠剤として証明されているが、それらの著し
いＣＮＳ活性のため多くの場合、治療にＰＡＦ拮抗物質
として用いるのは適当でない。
一方一般式Ｉの化合物はいかなるＣＮＳ活性をも持た
ず、一方ＰＡＦ拮抗活性は知られているベンゾジアゼピ
ンのそれよりも５０倍大きい。
ず、一方ＰＡＦ拮抗活性は知られているベンゾジアゼピ
ンのそれよりも５０倍大きい。
薬理学的試験結果をここに示す： 式Ｉなるいくつかの化合物のＰＡＦ−拮抗活性を、麻酔
下モルモットにおけるインヴイトロでの血小板凝集抑制
およびＰＡＦ−誘発気管支狭窄の拮抗、麻酔下ラットに
おける血圧低下およびラットにおける皮膚鞭痕に関して
調査した。さに、これらの化合物を中枢神経系に対して
の考えられる副作用について試験した。ＬＤ50をさらに
急性毒性の指標として測定した。
下モルモットにおけるインヴイトロでの血小板凝集抑制
およびＰＡＦ−誘発気管支狭窄の拮抗、麻酔下ラットに
おける血圧低下およびラットにおける皮膚鞭痕に関して
調査した。さに、これらの化合物を中枢神経系に対して
の考えられる副作用について試験した。ＬＤ50をさらに
急性毒性の指標として測定した。
１．インヴイトロにおける試験：血小板凝集阻害物質の
ＰＡＦ−拮抗作用を測定するために、インヴイトロにお
ける人血小板のＰＡＦ−誘発凝集を用いる。血小板に富
む血しょう（ＴＲＰ）を得るため、血液を滞留していな
い静脈から、3.8％のクエン酸ナトリウム溶液を含むプ
ラスチック製注射器を用いて取り出す。血液に対するク
エン酸ナトリウム溶液の割合は１：９である。注意深く
混合した後、クエン酸塩加血液を２０分 １５０×ｇ
（１２００rpm）で遠心分離する。血小板凝集をボーン
（Born）およびクロス（Cross）によって開発された方
法（ジー．ブイ．アール．ボーン（G.V.R.Born）および
エム．ジエー．クロス（M.J.Cross）、ジエー．フイジ
オル（J.Physiol.）１６８、１７８（１９６３））を用
いて測定し、そしてＰＡＦをＴＲＰへ凝集が始まるまで
常に撹拌しながら添加する。
ＰＡＦ−拮抗作用を測定するために、インヴイトロにお
ける人血小板のＰＡＦ−誘発凝集を用いる。血小板に富
む血しょう（ＴＲＰ）を得るため、血液を滞留していな
い静脈から、3.8％のクエン酸ナトリウム溶液を含むプ
ラスチック製注射器を用いて取り出す。血液に対するク
エン酸ナトリウム溶液の割合は１：９である。注意深く
混合した後、クエン酸塩加血液を２０分 １５０×ｇ
（１２００rpm）で遠心分離する。血小板凝集をボーン
（Born）およびクロス（Cross）によって開発された方
法（ジー．ブイ．アール．ボーン（G.V.R.Born）および
エム．ジエー．クロス（M.J.Cross）、ジエー．フイジ
オル（J.Physiol.）１６８、１７８（１９６３））を用
いて測定し、そしてＰＡＦをＴＲＰへ凝集が始まるまで
常に撹拌しながら添加する。
被検物質を凝集が生じる２ないし３分前に１０μの容
量にて添加する。用いる溶媒は蒸留水、エタノールおよ
び（又は）ジメチルスルホキシドのいずれかである。対
照混合物は所定の相当する容量のこれら溶媒である。最
初の吸収が記録された後（２ないし３分後）、凝集がＰ
ＡＦ（５×１０-8Ｍ）で引き起こされる。
量にて添加する。用いる溶媒は蒸留水、エタノールおよ
び（又は）ジメチルスルホキシドのいずれかである。対
照混合物は所定の相当する容量のこれら溶媒である。最
初の吸収が記録された後（２ないし３分後）、凝集がＰ
ＡＦ（５×１０-8Ｍ）で引き起こされる。
物質の効果を評価するため、最初の凝集波の最大値を用
いる。ＰＡＦによって引き起こされる最大吸収率（＝最
大凝集×１００％）を、各試験混合物（二番目のチャン
ネル）を有し、且つ１００％値として用いられる平行
（parallel）混合物（＝２−チャンネルアグレゴメータ
ー（aggrego-meter）のチャンネルの１つ中の対照混合
物）において同様に試験する。試験物質の影響下で得ら
れる凝集値を１００％−とする。
いる。ＰＡＦによって引き起こされる最大吸収率（＝最
大凝集×１００％）を、各試験混合物（二番目のチャン
ネル）を有し、且つ１００％値として用いられる平行
（parallel）混合物（＝２−チャンネルアグレゴメータ
ー（aggrego-meter）のチャンネルの１つ中の対照混合
物）において同様に試験する。試験物質の影響下で得ら
れる凝集値を１００％−とする。
各試験物質を１０-3ないし１０-8Ｍの濃度でｎ＝４の無
作為試験領域で、ＰＡＦ−誘発血小板凝集に対する何ら
かの阻害効果について調査する。次に濃度活性曲線を３
種の濃度を用いて描き、かつＩＣ50を測定する（５０％
の凝集阻害濃度）。一般式Ｉなる化合物のＩＣ値は0.17
と1.5μＭとの間にわたる。２−〔４−（２−クロロフ
ェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２−イル〕−エタン−１−カルボン酸ジエチ
ルアミドおよび２−〔４−（２−クロロ−フェニル）−
９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２−イル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリドは各々
0.7および0.17のＩＣ50値を持ち、特に有力な化合物で
あることが証明された。
作為試験領域で、ＰＡＦ−誘発血小板凝集に対する何ら
かの阻害効果について調査する。次に濃度活性曲線を３
種の濃度を用いて描き、かつＩＣ50を測定する（５０％
の凝集阻害濃度）。一般式Ｉなる化合物のＩＣ値は0.17
と1.5μＭとの間にわたる。２−〔４−（２−クロロフ
ェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２−イル〕−エタン−１−カルボン酸ジエチ
ルアミドおよび２−〔４−（２−クロロ−フェニル）−
９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２−イル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリドは各々
0.7および0.17のＩＣ50値を持ち、特に有力な化合物で
あることが証明された。
２．インヴイボでの試験 2.1.麻酔下モルモットにおけるＰＡＦ−誘発気管支狭窄
の拮抗 体重３００ないし４５０ｇの自己呼吸をしている雄モル
モットに、ＰＡＦ（３０ｎｇ／kg×分））の静脈内注入
１時間前に、試験物質又は対照賦形剤を経口投与する。
次に被検動物に２mg/kgのウレタンを腹腔内投与するこ
とによって麻酔を施し、その際頚静脈、頚動脈および気
管にカニューレを挿入する。ＰＡＦ注入は対照胴部にお
いては強い、そして長く持続する気管支狭窄（呼吸容
量、応諾および抵抗によって測定される）、さらには血
圧の低下を引き起こす。およそ７ないし１０分後に死亡
する。上記のＰＡＦ拮抗物質を用いると、これらの呼吸
および血圧に対する作用ならびに死の初まりが阻害され
る。必要とされる投与量は0.5ないし５mg/kg（経口投
与）から0.5ないし1.0mg/kg（静脈内投与）の範囲にわ
たる。
の拮抗 体重３００ないし４５０ｇの自己呼吸をしている雄モル
モットに、ＰＡＦ（３０ｎｇ／kg×分））の静脈内注入
１時間前に、試験物質又は対照賦形剤を経口投与する。
次に被検動物に２mg/kgのウレタンを腹腔内投与するこ
とによって麻酔を施し、その際頚静脈、頚動脈および気
管にカニューレを挿入する。ＰＡＦ注入は対照胴部にお
いては強い、そして長く持続する気管支狭窄（呼吸容
量、応諾および抵抗によって測定される）、さらには血
圧の低下を引き起こす。およそ７ないし１０分後に死亡
する。上記のＰＡＦ拮抗物質を用いると、これらの呼吸
および血圧に対する作用ならびに死の初まりが阻害され
る。必要とされる投与量は0.5ないし５mg/kg（経口投
与）から0.5ないし1.0mg/kg（静脈内投与）の範囲にわ
たる。
2.2.麻酔下ラットのＰＡＦ−誘発血圧低下に対する拮抗 体重２００ないし２５０ｇのノルモトニック雄ウイスタ
ー系ラットに、２mg/kgのウレタンを腹腔内投与するこ
とによって麻酔を施す。頚動脈および頚静脈にカニュー
レを挿入する。対照動物では、静脈内ＰＡＦ注入８３０
ｎｇ／（kg×分））は強力な、そして長く持続する血圧
降下を引き起こす。投与量によっては、0.01ないし0.5m
g/kgの投与量範囲の上記化合物を静脈注射（蓄積投与）
することによって、これを転換することができる。本化
合物をＰＡＦ注入開始前に経口もしくは静脈内投与する
と、投与量によっては、上記ＰＡＦ注入の低血圧作用を
阻害することができる。
ー系ラットに、２mg/kgのウレタンを腹腔内投与するこ
とによって麻酔を施す。頚動脈および頚静脈にカニュー
レを挿入する。対照動物では、静脈内ＰＡＦ注入８３０
ｎｇ／（kg×分））は強力な、そして長く持続する血圧
降下を引き起こす。投与量によっては、0.01ないし0.5m
g/kgの投与量範囲の上記化合物を静脈注射（蓄積投与）
することによって、これを転換することができる。本化
合物をＰＡＦ注入開始前に経口もしくは静脈内投与する
と、投与量によっては、上記ＰＡＦ注入の低血圧作用を
阻害することができる。
2.3.ラットにおけるＰＡＦ−誘発皮膚鞭痕の拮抗作用 （ピー．ピー．コエルザー（P.P.Koelzer）およびケ
ー．エイチ．ウエール（K.H.Wehr）、アルツナイム、−
フォルシュ（Arzneim.-Forsch.）８、１８１（１９５
８））による修飾法） ＰＡＦの皮内注射は、ＰＡＦ−誘発による血管の透過性
増加を示唆する皮膚鞭痕を引き起こす。体重２５０±２
０ｇの雄ウイスター系ラットの腹壁をそる。次に１ｍ
／kgの１％トリパン青溶液を、動物へ尾の静脈を通して
注射する。中心線（線状白質）に関して対称におよび1.
5cm離れた３点に、生理食塩水又はＰＡＦ溶液0.1ｍ中
12.5ないし25.0mg／部位）の皮下注射を行う。食塩水溶
液を注射した場所には何らの反応もみられないのに反し
て、ＰＡＦは皮膚反応（鞭痕）を引き起こし、これはＰ
ＡＦの投与量によって異なる強さの青色を呈することに
より確認できる。上記化合物を皮内投与により0.5ない
し５μｇ／部位（0.1ｍ中）の投与量を、又は0.2ない
し３mg/kgの投与量を静脈内前処置によって同様に投与
することによって、このＰＡＦ−誘発皮膚反応を阻害す
ることができる。
ー．エイチ．ウエール（K.H.Wehr）、アルツナイム、−
フォルシュ（Arzneim.-Forsch.）８、１８１（１９５
８））による修飾法） ＰＡＦの皮内注射は、ＰＡＦ−誘発による血管の透過性
増加を示唆する皮膚鞭痕を引き起こす。体重２５０±２
０ｇの雄ウイスター系ラットの腹壁をそる。次に１ｍ
／kgの１％トリパン青溶液を、動物へ尾の静脈を通して
注射する。中心線（線状白質）に関して対称におよび1.
5cm離れた３点に、生理食塩水又はＰＡＦ溶液0.1ｍ中
12.5ないし25.0mg／部位）の皮下注射を行う。食塩水溶
液を注射した場所には何らの反応もみられないのに反し
て、ＰＡＦは皮膚反応（鞭痕）を引き起こし、これはＰ
ＡＦの投与量によって異なる強さの青色を呈することに
より確認できる。上記化合物を皮内投与により0.5ない
し５μｇ／部位（0.1ｍ中）の投与量を、又は0.2ない
し３mg/kgの投与量を静脈内前処置によって同様に投与
することによって、このＰＡＦ−誘発皮膚反応を阻害す
ることができる。
３．中枢神経系への作用 この型の構造を有する物質は、ＰＡＦ−拮抗作用を有す
る化合物として所望しない中枢神経作用を引き起こすこ
とが通常知られている。それゆえ、上記の化合物につい
てそれらの催眠および抗けいれん作用について、および
それらの運動に対する作用を試験する。考えられる催眠
作用を体重４００ないし４５０ｇのモルモットで試験す
る。これらの物質の２００mg/kg（経口投与）までの投
与量では、これらの動物に何らの催眠又は鎮静作用を消
磁させることはできなかった。抗けいれん作用はマウス
（体重２０〜２５ｇ）におけるペンテトラゾール拮抗作
用を用いて試験され得る（エム．アイ．グルツクマン
（M.I.Gluckman）、カレントセラピューティック・リサ
ーチ（Current Therapeutic Research）７：７２１、１
９６５）。これらの化合物の１００mg/kg（経口投与）
までの投与量（ペンテトラゾール１時間前）では、この
試験ではペンテトラゾール（１２５mg/kg腹腔内投与、
ＬＤ100）が原因の死亡率には何らの影響もみられなか
った。
る化合物として所望しない中枢神経作用を引き起こすこ
とが通常知られている。それゆえ、上記の化合物につい
てそれらの催眠および抗けいれん作用について、および
それらの運動に対する作用を試験する。考えられる催眠
作用を体重４００ないし４５０ｇのモルモットで試験す
る。これらの物質の２００mg/kg（経口投与）までの投
与量では、これらの動物に何らの催眠又は鎮静作用を消
磁させることはできなかった。抗けいれん作用はマウス
（体重２０〜２５ｇ）におけるペンテトラゾール拮抗作
用を用いて試験され得る（エム．アイ．グルツクマン
（M.I.Gluckman）、カレントセラピューティック・リサ
ーチ（Current Therapeutic Research）７：７２１、１
９６５）。これらの化合物の１００mg/kg（経口投与）
までの投与量（ペンテトラゾール１時間前）では、この
試験ではペンテトラゾール（１２５mg/kg腹腔内投与、
ＬＤ100）が原因の死亡率には何らの影響もみられなか
った。
マウス（体重２０ないし２５ｇ）における夜間運動性
（歩行）に対する作用は、ライトビーム（light beam）
ケージの中で調べることができる。ライトビームが壊さ
れる回数を測定する。上記の化合物の３００mg/kg経口
投与までの投与量では、何らの活性もみられなかった。
（歩行）に対する作用は、ライトビーム（light beam）
ケージの中で調べることができる。ライトビームが壊さ
れる回数を測定する。上記の化合物の３００mg/kg経口
投与までの投与量では、何らの活性もみられなかった。
４．マウスにおける急性毒性 経口投与後の平均致死量（ＬＤ50）は被検化合物として
３および４ｇ／kgであった。静脈内投与後のＬＤ50値は
４００ないし７００mg/kgにわたった。
３および４ｇ／kgであった。静脈内投与後のＬＤ50値は
４００ないし７００mg/kgにわたった。
一般式Ｉなる新規化合物は混血動物へ局所的に、経口
的、非経口的に又は吸入によって投与され得る。該化合
物は活性物質として一般的な製剤中に、たとえば本質的
に不活性な薬剤賦形剤と有効量の活性物質からなる組成
物、たとえば錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、ロゼ
ンジ、散剤、液剤、懸濁剤、吸入用エアゾール剤、軟
膏、乳濁液剤、シロップ剤、坐剤等、中に入れられる。
本発明の化合物の有効投与量は経口投与では１と５０と
の間、好ましくは３と２０mg／投与量との間、静脈内も
しくは筋肉内投与では0.01と５０との間、好ましくは0.
1と１０mg／投与量との間である。吸入には、0.01ない
し1.0、好ましくは0.1ないし0.5％の活性物質を含む液
剤を用いる。
的、非経口的に又は吸入によって投与され得る。該化合
物は活性物質として一般的な製剤中に、たとえば本質的
に不活性な薬剤賦形剤と有効量の活性物質からなる組成
物、たとえば錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、ロゼ
ンジ、散剤、液剤、懸濁剤、吸入用エアゾール剤、軟
膏、乳濁液剤、シロップ剤、坐剤等、中に入れられる。
本発明の化合物の有効投与量は経口投与では１と５０と
の間、好ましくは３と２０mg／投与量との間、静脈内も
しくは筋肉内投与では0.01と５０との間、好ましくは0.
1と１０mg／投与量との間である。吸入には、0.01ない
し1.0、好ましくは0.1ないし0.5％の活性物質を含む液
剤を用いる。
次例は本発明を例証するものである。
例１ ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸 上記化合物を次の手順で合成した。
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸 上記化合物を次の手順で合成した。
ａ）２−アミノ−３−ｏ−クロロベンゾイル−５（２−
ジカルベトキシ−エチル）−チオフェン 53.9ｇ（0.3モル）のｏ−クロロシアノアセトフェノ
ン、9.6ｇのイオウおよび１２０ｍのジメチルホルム
アミドを、64.8ｇ（0.3モル）のジカルベトキシ−ブチ
ルアルデヒド（デー．ティー．ワーナー．（D.T.Warne
r）、ジェー．アム．ケム．ササ（J.Am.Chem.Soc.７
０，３４７０（１９４８）：Bp.９７℃／0.1バール）
と、撹拌しながら、最初は環境温度で、しかし４５−５
０℃まで温度を上げながら混合する。混合物を２ないし
３時間６０ないし７０℃で撹拌し、環境温度まで冷やし
てから４００ｍの水を添加する。生じたチオフェン誘
導体を２００ｍのメチル−tert・ブチルケトンで３回
抽出する。水洗および有機層の乾燥後、これを蒸発さ
せ、そして晶出残留物をイソプロパノール／水（７：
３）から再結晶させる。
ジカルベトキシ−エチル）−チオフェン 53.9ｇ（0.3モル）のｏ−クロロシアノアセトフェノ
ン、9.6ｇのイオウおよび１２０ｍのジメチルホルム
アミドを、64.8ｇ（0.3モル）のジカルベトキシ−ブチ
ルアルデヒド（デー．ティー．ワーナー．（D.T.Warne
r）、ジェー．アム．ケム．ササ（J.Am.Chem.Soc.７
０，３４７０（１９４８）：Bp.９７℃／0.1バール）
と、撹拌しながら、最初は環境温度で、しかし４５−５
０℃まで温度を上げながら混合する。混合物を２ないし
３時間６０ないし７０℃で撹拌し、環境温度まで冷やし
てから４００ｍの水を添加する。生じたチオフェン誘
導体を２００ｍのメチル−tert・ブチルケトンで３回
抽出する。水洗および有機層の乾燥後、これを蒸発さ
せ、そして晶出残留物をイソプロパノール／水（７：
３）から再結晶させる。
収量：９０ｇ（理論値の７４％）、ｍ．ｐ．９６−９８
℃。
℃。
ｂ）２−アミノ−ｏ−クロロベンゾイル−５−（２−カ
ルボメトキシエチル）−チオフェン ６３ｇ（0.15モル）の上記化合物を２時間１２０ｍの
エタノールおよび５０ｍの水中32.5ｇの苛性カリと一
緒に還流する。混合物を減圧下に濃縮し、５０ｍの水
で希釈し、そしてＨＣで酸性とする。グリース状の酸
沈殿物を酢酸エチルで数回抽出する。抽出物を乾燥さ
せ、蒸発濃縮し、そして残留物を２時間３００ｍのト
ルエンと３０ｍのジメチルホルムアミドと一緒に還流
する。および５０ｍまで蒸発させてから、モルカルボ
ン酸の結晶を得る。
ルボメトキシエチル）−チオフェン ６３ｇ（0.15モル）の上記化合物を２時間１２０ｍの
エタノールおよび５０ｍの水中32.5ｇの苛性カリと一
緒に還流する。混合物を減圧下に濃縮し、５０ｍの水
で希釈し、そしてＨＣで酸性とする。グリース状の酸
沈殿物を酢酸エチルで数回抽出する。抽出物を乾燥さ
せ、蒸発濃縮し、そして残留物を２時間３００ｍのト
ルエンと３０ｍのジメチルホルムアミドと一緒に還流
する。および５０ｍまで蒸発させてから、モルカルボ
ン酸の結晶を得る。
収量：20.5ｇ、精製酸は１７１−１７３℃で融解する。
粗酸を１８時間、環境温度で、４００ｍの無水メタノ
ールと0.4ｍの濃硫酸と一緒に撹拌する。メタノール
を蒸発させた後、残留物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで
抽出し、そしてイソプロピルエーテルから再蒸発させた
後、１５ｇのエステル、ｍ．ｐ．８９−９０℃を得る。
粗酸を１８時間、環境温度で、４００ｍの無水メタノ
ールと0.4ｍの濃硫酸と一緒に撹拌する。メタノール
を蒸発させた後、残留物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで
抽出し、そしてイソプロピルエーテルから再蒸発させた
後、１５ｇのエステル、ｍ．ｐ．８９−９０℃を得る。
ｃ）２−ブロモアセチルアミノ−３−ｏ−クロロベンゾ
イル−５−（２−カルボメトキシエチル）チオフェン 27.8ｇ（0.09モル）の上記エステルを７００ｍのトル
エン中で懸濁させ、そして５７ｍの水中１０ｇの重炭
酸ナトリウムと混合する。7.9ｍのブロモアセチルロ
ミドを徐々に４０ないし５０℃で撹拌しながら添加し、
混合物をさらに３０分間撹拌する。これを水洗し、トル
エンを乾燥させ、減圧下に蒸発させ、そしてイソプロピ
ルエーテルで晶出させる。
イル−５−（２−カルボメトキシエチル）チオフェン 27.8ｇ（0.09モル）の上記エステルを７００ｍのトル
エン中で懸濁させ、そして５７ｍの水中１０ｇの重炭
酸ナトリウムと混合する。7.9ｍのブロモアセチルロ
ミドを徐々に４０ないし５０℃で撹拌しながら添加し、
混合物をさらに３０分間撹拌する。これを水洗し、トル
エンを乾燥させ、減圧下に蒸発させ、そしてイソプロピ
ルエーテルで晶出させる。
収量：３５−３７ｇ、ｍ．ｐ．１０４−１０６℃ ｄ）２−アミノ−アセチルアミノ−３−ｏ−クロロベン
ゾイル−５−（２−カルボメトキシエチル）チオフェン 35.8ｇ（0.08モル）の上記ブロモアセチル化合物を７０
０ｍの酢酸エチル中にとかし、そして乾燥アンモニア
を環境温度で撹拌しなが、２ないし３時間で導入する。
混合物を１夜放置し、氷水で洗い、乾燥させ、蒸発さ
せ、そして２２−２５ｇの油状アミノ化合物を得る。
ゾイル−５−（２−カルボメトキシエチル）チオフェン 35.8ｇ（0.08モル）の上記ブロモアセチル化合物を７０
０ｍの酢酸エチル中にとかし、そして乾燥アンモニア
を環境温度で撹拌しなが、２ないし３時間で導入する。
混合物を１夜放置し、氷水で洗い、乾燥させ、蒸発さ
せ、そして２２−２５ｇの油状アミノ化合物を得る。
ｅ）７−（２−カルボメトキシエチル）−５−ｏ−クロ
ロフェニル−チエノ−１，４−ジアゼピノン 21.3ｇ（0.056モル）の上記化合物を５００ｍのトル
エン中にとかし、２時間７５ｇのシリカゲルと水分離器
を用いて還流する。Sio2を吸引ろ取してとり出し、ジア
ゼピンと熱メタノールで抽出する。メタノールを蒸発さ
せてから、１２−１５ｇのジアゼピン、ｍ．ｐ．１６０
−１６２℃を得る ｆ）７−（２−カルボメトキシエチル）−５−ｏ−クロ
ロフェニル−チエノ−１，４−ジアゼピノン−２−チオ
ン １０ｇ（0.03モル）の上記ジアゼピノンを１００ｍの
ジグリム中にて6.8ｇの五硫化リンおよび５ｇの炭酸水
素ナトリウムと一緒に、３時間７０−８０℃で撹拌す
る。懸濁液を氷上に注ぎ、３０ないし４５分間撹拌し、
そして結晶を吸引ろ取する。乾燥後、１０ｇのチオンを
得る、ｍ．ｐ．１８５−１８６℃。
ロフェニル−チエノ−１，４−ジアゼピノン 21.3ｇ（0.056モル）の上記化合物を５００ｍのトル
エン中にとかし、２時間７５ｇのシリカゲルと水分離器
を用いて還流する。Sio2を吸引ろ取してとり出し、ジア
ゼピンと熱メタノールで抽出する。メタノールを蒸発さ
せてから、１２−１５ｇのジアゼピン、ｍ．ｐ．１６０
−１６２℃を得る ｆ）７−（２−カルボメトキシエチル）−５−ｏ−クロ
ロフェニル−チエノ−１，４−ジアゼピノン−２−チオ
ン １０ｇ（0.03モル）の上記ジアゼピノンを１００ｍの
ジグリム中にて6.8ｇの五硫化リンおよび５ｇの炭酸水
素ナトリウムと一緒に、３時間７０−８０℃で撹拌す
る。懸濁液を氷上に注ぎ、３０ないし４５分間撹拌し、
そして結晶を吸引ろ取する。乾燥後、１０ｇのチオンを
得る、ｍ．ｐ．１８５−１８６℃。
ｇ）メチル２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メ
チル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリ
アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イ
ル〕−エタン−１−カルボキシレート 6.1ｇ（0.016モル）の上記イオウ化合物を１００ｍの
テトラヒドロフラン中にとかし、そして１ｇのヒドラジ
ン水和物を添加後、３０分間４５−５０℃で撹拌する。
次に混合物を減圧下に蒸発させる。５ないし5.2ｇの油
状物が残留するのでこれをイソプロピルエーテル（ｍ．
ｐ．１７５−１７７℃）で晶出させる。
チル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリ
アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イ
ル〕−エタン−１−カルボキシレート 6.1ｇ（0.016モル）の上記イオウ化合物を１００ｍの
テトラヒドロフラン中にとかし、そして１ｇのヒドラジ
ン水和物を添加後、３０分間４５−５０℃で撹拌する。
次に混合物を減圧下に蒸発させる。５ないし5.2ｇの油
状物が残留するのでこれをイソプロピルエーテル（ｍ．
ｐ．１７５−１７７℃）で晶出させる。
３５ｍのオルト酢酸エステル中にて８０℃まで加熱
し、かつ塩化メチレン／エーテルから蒸発させると、ヒ
ドラジノ化合物から３ｇのトリアゾロジアゼピン、ｍ．
ｐ．１１４−１１５℃、が得られる。
し、かつ塩化メチレン／エーテルから蒸発させると、ヒ
ドラジノ化合物から３ｇのトリアゾロジアゼピン、ｍ．
ｐ．１１４−１１５℃、が得られる。
同じ化合物がチオンから酢酸ヒドラジドで得られる。
アルコール性−水性水酸化ナトリウム溶液中にてケン化
後、6.1ｇのメチルエステルから、5.7−5.8ｇの遊離カ
ルボン酸、ｍ．ｐ．１９６−１９８℃が得られる。
後、6.1ｇのメチルエステルから、5.7−5.8ｇの遊離カ
ルボン酸、ｍ．ｐ．１９６−１９８℃が得られる。
参考例１ ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド 5.3ｇ（0.014モル）の２−〔４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−２−イル〕−エタン−１−カルボン酸、1.8ｇのＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および６
０ｍの無水ジメチルホルムアミドを1.2ｇ（0.014モ
ル）のモルホリンと、撹拌しながら環境温度で混合し、
精澄な溶液をつくる。次に、０ないし５℃で、５ないし
１分間のうちに、3.5ｇの固定状ジシクロヘキシル−カ
ルボジイミドを添加し、温度を０ないし１０℃にさらに
６ないし８時間保持する。沈でんしたジシクロヘキシル
ウレアを吸引ろ取し、少量の冷ジメチルホルムアミドで
洗浄し、そしてろ液を減圧下に蒸発濃縮する。残留物を
塩化メチレン中にとかし、５％のナトリウム溶液と氷水
で洗浄し、有機層を蒸発させて残留物を酢酸エチルを用
いて晶出させる。
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド 5.3ｇ（0.014モル）の２−〔４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−２−イル〕−エタン−１−カルボン酸、1.8ｇのＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および６
０ｍの無水ジメチルホルムアミドを1.2ｇ（0.014モ
ル）のモルホリンと、撹拌しながら環境温度で混合し、
精澄な溶液をつくる。次に、０ないし５℃で、５ないし
１分間のうちに、3.5ｇの固定状ジシクロヘキシル−カ
ルボジイミドを添加し、温度を０ないし１０℃にさらに
６ないし８時間保持する。沈でんしたジシクロヘキシル
ウレアを吸引ろ取し、少量の冷ジメチルホルムアミドで
洗浄し、そしてろ液を減圧下に蒸発濃縮する。残留物を
塩化メチレン中にとかし、５％のナトリウム溶液と氷水
で洗浄し、有機層を蒸発させて残留物を酢酸エチルを用
いて晶出させる。
収量：5.2ｇ（理論値の83.2％）の無色結晶、ｍ．ｐ．
１８９−１９０℃１ ＮＭＲ（ＣＤＣ３）、δ＝2.64（２ｔ，−ＣＨ２−
ＣＯ−）、2.71（３ｓ，ＣＨ３）、3.17（２ｔ，−ＣＨ
２）、3.33−3.81（８ｍ，モルホリン）、4.96（２ｓ，
ＣＨ２）、6.48（１ｓ，チオフェン）、7.28−7.60（４
ｍ，アリール）。
１８９−１９０℃１ ＮＭＲ（ＣＤＣ３）、δ＝2.64（２ｔ，−ＣＨ２−
ＣＯ−）、2.71（３ｓ，ＣＨ３）、3.17（２ｔ，−ＣＨ
２）、3.33−3.81（８ｍ，モルホリン）、4.96（２ｓ，
ＣＨ２）、6.48（１ｓ，チオフェン）、7.28−7.60（４
ｍ，アリール）。
実施例２ ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸 ３８ｇ（0.1モル）の７−（２−カルボメトキシエチ
ル）−５−ｏ−クロロフェニル−チエノ−１，４−ジア
ゼピン−２−チオン（実施例１参照）、ｍ．ｐ．１８５
−１８６℃を１時間、５０ｍのジオキサン中１１ｇの
シクロプロピルカルボキシル酸ヒドラジドと一緒に１時
間還流する。蒸発させた後エーテルで粉砕すると３０ｇ
の赤色結晶、ｍ．ｐ．１４８−１５０℃が残存し、これ
を１のトルエン中にて１４０ｇのシリカゲンの存在下
に４時間、水分離器を用いて加熱する。次に混合物を冷
却し、吸引ろ取し、そしてトリアゾロ化合物を熱メタノ
ールで抽出する。２４ｇの粘性油状物が抽出物からの残
留物として残り、この油状物を１時間、２５０ｍの２
Ｎアルコール性水酸化カリウム溶液中にて沸騰すること
によりケン化する。常法にて処理し、１５−１８ｇのカ
ルボン酸（ｍ．ｐ．２２７−２３０℃）を得た。
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸 ３８ｇ（0.1モル）の７−（２−カルボメトキシエチ
ル）−５−ｏ−クロロフェニル−チエノ−１，４−ジア
ゼピン−２−チオン（実施例１参照）、ｍ．ｐ．１８５
−１８６℃を１時間、５０ｍのジオキサン中１１ｇの
シクロプロピルカルボキシル酸ヒドラジドと一緒に１時
間還流する。蒸発させた後エーテルで粉砕すると３０ｇ
の赤色結晶、ｍ．ｐ．１４８−１５０℃が残存し、これ
を１のトルエン中にて１４０ｇのシリカゲンの存在下
に４時間、水分離器を用いて加熱する。次に混合物を冷
却し、吸引ろ取し、そしてトリアゾロ化合物を熱メタノ
ールで抽出する。２４ｇの粘性油状物が抽出物からの残
留物として残り、この油状物を１時間、２５０ｍの２
Ｎアルコール性水酸化カリウム溶液中にて沸騰すること
によりケン化する。常法にて処理し、１５−１８ｇのカ
ルボン酸（ｍ．ｐ．２２７−２３０℃）を得た。
参考例２ ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド １５ｇの２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シク
ロプロピル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２−イル〕−エタン−１−カルボン酸、ｍ．ｐ．２２７
−２３０℃、から出発して、ジシクロヘキシルカルボジ
イミドおよびモルホリンにより参考例１に記載の方法を
用いて題記化合物を得る。
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド １５ｇの２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シク
ロプロピル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２−イル〕−エタン−１−カルボン酸、ｍ．ｐ．２２７
−２３０℃、から出発して、ジシクロヘキシルカルボジ
イミドおよびモルホリンにより参考例１に記載の方法を
用いて題記化合物を得る。
収量：15.0ｇ（理論値の86.5％）、ｍ．ｐ．１５９−１
６０℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）、δ＝0.96−1.40（４ｍ，
シクロプロピル−ＣＨ２−）、1.93−2.28（１ｍ、シク
ロプロピル）2.64（２ｔ、ＣＨ２−ＣＯ−）、3.15（２
ｔ，ＣＨ２）、3.31−3.77（８ｍ，モルホリン）、4.91
（２ｓ，ＣＨ２−７−環）6.44（１ｓ，チオフェン）、
7.22−7.60（４ｍ，アリール）。
６０℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）、δ＝0.96−1.40（４ｍ，
シクロプロピル−ＣＨ２−）、1.93−2.28（１ｍ、シク
ロプロピル）2.64（２ｔ、ＣＨ２−ＣＯ−）、3.15（２
ｔ，ＣＨ２）、3.31−3.77（８ｍ，モルホリン）、4.91
（２ｓ，ＣＨ２−７−環）6.44（１ｓ，チオフェン）、
7.22−7.60（４ｍ，アリール）。
実施例３ 〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−メタンカル
ボン酸 ジエチルマロネートとブロモアセトアルデヒドアセター
ルからは、文献から知られている方法によりジカルベト
キシプロピオンアルデヒド（Bp0.01（：９２−９５℃）
が得られ、後者は例１と同様にしてクロロシアノアセト
フェノンおよびイオウによって、相当する２−アミノベ
ンゾイルチオフェンに変換され得る。ケン化、脱カルボ
キシル化およびメタノール／硫酸とのエステル化により
２−アミノ−３−（ｏ−クロロベンゾイル）−５−（カ
ルボメトキシ−メチル）−チオフェンが得られ、ブロモ
アセチル化、アミノ化および環化によって相当するジア
ゼピノン、ｍ．ｐ．１８０−１８２℃が得られる。これ
から得られるチオンは１８４−１８５℃で融解する。チ
オンをヒドラジンで処理し、次にオルト酢酸エステルと
反応させて、メチルトリアゾロチエノ−カルボキシレー
ト、ｍ．ｐ．１３９−１４１℃を得、続いてアルコール
性水性水酸化カリウム溶液でのケン化によって遊離カル
ボン酸、ｍ．ｐ．２５７−２５９℃が得られる。
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−メタンカル
ボン酸 ジエチルマロネートとブロモアセトアルデヒドアセター
ルからは、文献から知られている方法によりジカルベト
キシプロピオンアルデヒド（Bp0.01（：９２−９５℃）
が得られ、後者は例１と同様にしてクロロシアノアセト
フェノンおよびイオウによって、相当する２−アミノベ
ンゾイルチオフェンに変換され得る。ケン化、脱カルボ
キシル化およびメタノール／硫酸とのエステル化により
２−アミノ−３−（ｏ−クロロベンゾイル）−５−（カ
ルボメトキシ−メチル）−チオフェンが得られ、ブロモ
アセチル化、アミノ化および環化によって相当するジア
ゼピノン、ｍ．ｐ．１８０−１８２℃が得られる。これ
から得られるチオンは１８４−１８５℃で融解する。チ
オンをヒドラジンで処理し、次にオルト酢酸エステルと
反応させて、メチルトリアゾロチエノ−カルボキシレー
ト、ｍ．ｐ．１３９−１４１℃を得、続いてアルコール
性水性水酸化カリウム溶液でのケン化によって遊離カル
ボン酸、ｍ．ｐ．２５７−２５９℃が得られる。
参考例３ 〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−メタンカル
ボン酸モルホリド ２０ｇ（0.054モル）の〔４−（２−クロロフェニル）
−９−メチル−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−２−イル〕−メタンカルボン酸、５００ｍのテト
ラヒドロフランおよび１０ｇの１，１′−カルボニルジ
イミダゾールを１時間環境温度で撹拌し、そして清澄に
なった溶液を0.06モル（5.2ｇ）のモルホリンと混合す
る。１夜環境温度で撹拌し、蒸発させ、塩化メチレン中
にとかし、重炭酸ナトリウム溶液を洗い、そしてＳｉＯ
２のカラムを通してろ過した後、9.4ｇの題記化合物、
ｍ．ｐ．１４３−１４４℃を酢酸エチルから再結晶させ
ることによって得る。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝2.74（３ｓ，Ｃ
Ｈ３）、3.36−3.82（８ｍ，モルホリン）、3.88（２
ｓ，ＣＨ２−ＣＯ）、4.97（２ｓ，ＣＨ２−７−環）、
6.51（１ｓ，チオフェン）、7.25−7.60（４ｍ，アリー
ル）。
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−メタンカル
ボン酸モルホリド ２０ｇ（0.054モル）の〔４−（２−クロロフェニル）
−９−メチル−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−２−イル〕−メタンカルボン酸、５００ｍのテト
ラヒドロフランおよび１０ｇの１，１′−カルボニルジ
イミダゾールを１時間環境温度で撹拌し、そして清澄に
なった溶液を0.06モル（5.2ｇ）のモルホリンと混合す
る。１夜環境温度で撹拌し、蒸発させ、塩化メチレン中
にとかし、重炭酸ナトリウム溶液を洗い、そしてＳｉＯ
２のカラムを通してろ過した後、9.4ｇの題記化合物、
ｍ．ｐ．１４３−１４４℃を酢酸エチルから再結晶させ
ることによって得る。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝2.74（３ｓ，Ｃ
Ｈ３）、3.36−3.82（８ｍ，モルホリン）、3.88（２
ｓ，ＣＨ２−ＣＯ）、4.97（２ｓ，ＣＨ２−７−環）、
6.51（１ｓ，チオフェン）、7.25−7.60（４ｍ，アリー
ル）。
実施例４ ３−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−プ
ロパン−１−カルボン酸 シクロヘキサノンから出発し、文献（エル．クライセン
（L.Claisen）、パー．ドシュ．ケム．ゲス．（Ber.dts
ch.chem,Ges.）４０，（３９０７））から知られている
方法を用い、次にオゾ添加分解に供されるエノールエー
テルが得られる（ブイ．シュミッド．（V.Schmid）、ピ
ー．グラフェン（P.Grafen）、リービッグス アン．ケ
ム．（Liebigs Ann.Chem.）６５６，９７（１９６
２））。メチル５−ホルミルバレレートを得、これを上
述の如く反応させて２−アミノ−ベンゾイル−チオフェ
ン−２−プロパンカルボン酸エステルを得る。これから
得られるチオフェンジアゼピノンは１５２−１５３℃に
て融解する。さらに例１ｆと同様にして５硫化リンと反
応させて、チオン、ｍ．ｐ．１７６−１７８℃、を得
る。ヒドラジンおよび例１ｇのオルト酢酸エステルとの
反応により相当するエステルが得られ、これをアルコー
ル性水酸化カリウム溶液でケン化してカルボン酸、ｍ．
ｐ．２５７−２５９℃、を得る。
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−プ
ロパン−１−カルボン酸 シクロヘキサノンから出発し、文献（エル．クライセン
（L.Claisen）、パー．ドシュ．ケム．ゲス．（Ber.dts
ch.chem,Ges.）４０，（３９０７））から知られている
方法を用い、次にオゾ添加分解に供されるエノールエー
テルが得られる（ブイ．シュミッド．（V.Schmid）、ピ
ー．グラフェン（P.Grafen）、リービッグス アン．ケ
ム．（Liebigs Ann.Chem.）６５６，９７（１９６
２））。メチル５−ホルミルバレレートを得、これを上
述の如く反応させて２−アミノ−ベンゾイル−チオフェ
ン−２−プロパンカルボン酸エステルを得る。これから
得られるチオフェンジアゼピノンは１５２−１５３℃に
て融解する。さらに例１ｆと同様にして５硫化リンと反
応させて、チオン、ｍ．ｐ．１７６−１７８℃、を得
る。ヒドラジンおよび例１ｇのオルト酢酸エステルとの
反応により相当するエステルが得られ、これをアルコー
ル性水酸化カリウム溶液でケン化してカルボン酸、ｍ．
ｐ．２５７−２５９℃、を得る。
参考例４ ３−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６−
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
プロパン−１−カルボン酸モルホリド 参考例３と同様にして、１０ｇ（0.025モル）の３−
〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６−Ｈ−
チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−プロパ
ン−１−カルボン酸をテトラヒドロフラン中にて、モル
ホリンおよび１，１′−カルボニルジイミダゾールと反
応させ、クロマトグラフィー処理をすると、10.5ｇ（理
論値の８９％）の粘性、ほぼ無色の油状物が得られる。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ 2.00（２ｍ，Ｃ
Ｈ２）、2.37（２ｍ，ＣＨ２ＣＯ）、2.71（３ｓ、ＣＨ
３）、2.87（２ｍ，ＣＨ２）、3.26−3.83（８ｍ，モル
ホリン）、4.94（２ｓ，ＣＨ２−７−環）、6.41（１
ｓ，チオフェン）、7.24−7.61（４ｍ，アリール）。
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
プロパン−１−カルボン酸モルホリド 参考例３と同様にして、１０ｇ（0.025モル）の３−
〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６−Ｈ−
チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−プロパ
ン−１−カルボン酸をテトラヒドロフラン中にて、モル
ホリンおよび１，１′−カルボニルジイミダゾールと反
応させ、クロマトグラフィー処理をすると、10.5ｇ（理
論値の８９％）の粘性、ほぼ無色の油状物が得られる。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ 2.00（２ｍ，Ｃ
Ｈ２）、2.37（２ｍ，ＣＨ２ＣＯ）、2.71（３ｓ、ＣＨ
３）、2.87（２ｍ，ＣＨ２）、3.26−3.83（８ｍ，モル
ホリン）、4.94（２ｓ，ＣＨ２−７−環）、6.41（１
ｓ，チオフェン）、7.24−7.61（４ｍ，アリール）。
実施例５ ４−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６−
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
ブタン−１−カルボン酸 上記化合物は、実施例４と同様にして市販のシクロヘプ
タノンから出発して相当するアルデヒド、ｂｐ15：１１
５−１２０℃、を経て得られ、メチルチエノトリアゾロ
−１，４−ジアゼピン−２−ブタン−カルボキシレー
ト、m.p.１１９−１２１℃、は後者のケン化後に得ら
れ、１３３−１３４℃で融解する。
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
ブタン−１−カルボン酸 上記化合物は、実施例４と同様にして市販のシクロヘプ
タノンから出発して相当するアルデヒド、ｂｐ15：１１
５−１２０℃、を経て得られ、メチルチエノトリアゾロ
−１，４−ジアゼピン−２−ブタン−カルボキシレー
ト、m.p.１１９−１２１℃、は後者のケン化後に得ら
れ、１３３−１３４℃で融解する。
参考例５ ４−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６−
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
ブタン−１−カルボン酸モルホリド １５ｇ（0.036モル）の４−〔４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕−トリアゾロ−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジ
アゼピン−２−イル〕−ブタン−１−カルボン酸を参考
例１と同様にしてモルホリンおよびジシクロヘキシルカ
ルボジイミドと、溶媒としてのジメチルホルムアミド中
にて、反応させることにより、明黄色粘性油状物として
題記化合物が得られる（収量１３ｇ＝理論値の７５
％）。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ 1.72（４ｍ，−ＣＨ
２−ＣＨ２−）、2.87（２ｍ，ＣＨ２ＣＯ）、2.71（３
ｓ、ＣＨ３、2.83（２ｍ，ＣＨ２）、3.30−3.77（８
ｍ，モルホリン）、4.93（２ｓ，ＣＨ２−７−環）、6.
41（１ｓ，チオフェン）、7.21−7.58（４ｍ，アリー
ル）。
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
ブタン−１−カルボン酸モルホリド １５ｇ（0.036モル）の４−〔４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕−トリアゾロ−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジ
アゼピン−２−イル〕−ブタン−１−カルボン酸を参考
例１と同様にしてモルホリンおよびジシクロヘキシルカ
ルボジイミドと、溶媒としてのジメチルホルムアミド中
にて、反応させることにより、明黄色粘性油状物として
題記化合物が得られる（収量１３ｇ＝理論値の７５
％）。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ 1.72（４ｍ，−ＣＨ
２−ＣＨ２−）、2.87（２ｍ，ＣＨ２ＣＯ）、2.71（３
ｓ、ＣＨ３、2.83（２ｍ，ＣＨ２）、3.30−3.77（８
ｍ，モルホリン）、4.93（２ｓ，ＣＨ２−７−環）、6.
41（１ｓ，チオフェン）、7.21−7.58（４ｍ，アリー
ル）。
参考例６ ２−〔９−ブロモ−４−（２−クロロフェニル）−６−
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ
−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 4.4ｇ（0.001モル）の２−〔４−（２−クロロフェニ
ル）−６−Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２
−イル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド、ｍ．
ｐ．１８８−１８９℃（例１９参照）、を４４ｍのク
ロロホルム中にとかし、次に２ｍのピリジンと0.7ｍ
の臭素を添加し、混合物を一夜環境温度で撹拌する。
明るい褐色の反応溶液を重炭酸ナトリウム／水で洗浄
し、有機層を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。エー
テルを添加して3.1ｇ（理論値の６０％）の題記化合物
を明るい灰褐色結晶として得る、ｍ．ｐ．１８１−１８
２℃。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝2.66（２ｔ，ＣＨ２
ＣＯ）、3.17（２ｔ，ＣＨ２）、3.31−3.75（８ｍ，モ
ルホリン）、4.95（２ｓ，ＣＨ２）、6.46（１ｓ，チオ
フェン）、7.30−7.55（４ｍ，アリール）。
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ
−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 4.4ｇ（0.001モル）の２−〔４−（２−クロロフェニ
ル）−６−Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２
−イル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド、ｍ．
ｐ．１８８−１８９℃（例１９参照）、を４４ｍのク
ロロホルム中にとかし、次に２ｍのピリジンと0.7ｍ
の臭素を添加し、混合物を一夜環境温度で撹拌する。
明るい褐色の反応溶液を重炭酸ナトリウム／水で洗浄
し、有機層を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。エー
テルを添加して3.1ｇ（理論値の６０％）の題記化合物
を明るい灰褐色結晶として得る、ｍ．ｐ．１８１−１８
２℃。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝2.66（２ｔ，ＣＨ２
ＣＯ）、3.17（２ｔ，ＣＨ２）、3.31−3.75（８ｍ，モ
ルホリン）、4.95（２ｓ，ＣＨ２）、6.46（１ｓ，チオ
フェン）、7.30−7.55（４ｍ，アリール）。
参考例７ ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
−Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾ
ロ−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イ
ル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド 2.6ｇ（0.5ミリモル）の参考例６の９−ブロモ化合物を
４００ｍのメタノール中3.7ｇの苛性カリの溶液と１
時間５０−６０℃にて撹拌する。メタノールを蒸発させ
た後、残留物を氷水で混合し、そして塩化メチレンで抽
出する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させ
る。残った残留物を酢酸エチルから再結晶させて1.8ｇ
（理論値の７６％）の題記化合物、ｍ．ｐ．１６３−１
６４℃、を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝2.62（２ｔ，Ｃ
Ｈ２）、3.11（２ｔ，ＣＨ２）、3.32−3.77（８ｍ，モ
ルホリン）、4.27（３ｓ，ＣＨ３）、4.88（２ｓ，ＣＨ
２）、6.36（１ｓ，チオフェン）、7.36（４ｓ，アリー
ル）。
−Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾ
ロ−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イ
ル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド 2.6ｇ（0.5ミリモル）の参考例６の９−ブロモ化合物を
４００ｍのメタノール中3.7ｇの苛性カリの溶液と１
時間５０−６０℃にて撹拌する。メタノールを蒸発させ
た後、残留物を氷水で混合し、そして塩化メチレンで抽
出する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させ
る。残った残留物を酢酸エチルから再結晶させて1.8ｇ
（理論値の７６％）の題記化合物、ｍ．ｐ．１６３−１
６４℃、を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝2.62（２ｔ，Ｃ
Ｈ２）、3.11（２ｔ，ＣＨ２）、3.32−3.77（８ｍ，モ
ルホリン）、4.27（３ｓ，ＣＨ３）、4.88（２ｓ，ＣＨ
２）、6.36（１ｓ，チオフェン）、7.36（４ｓ，アリー
ル）。
参考例８ ８−〔４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−ｎ−オクタン−１−カルボン酸モルホリド 4.63ｇ（0.01モル）の相当するカルボキシル酸を参考例
１の方法と同様にしてシクロヘキシルカルボジイミドに
よりアミドに変換する。4.4ｇ（理論値の84.6％）の粘
性油状物が得られる。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝1.12−1.14（１２
ｍ，（ＣＨ２）６）、2.72（３ｓ，ＣＨ３）、2.68（２
ｔ，ＣＨ２−ＣＯ）、3.15（２ｔ，ＣＨ２）、3.31−3.
78（８ｍ，モルホリン）、4.90（２ｓ，ＣＨ２）、6.42
（１ｓ，チオフェン）、7.25−7.60（４ｍ，アリー
ル）。
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−ｎ−オクタン−１−カルボン酸モルホリド 4.63ｇ（0.01モル）の相当するカルボキシル酸を参考例
１の方法と同様にしてシクロヘキシルカルボジイミドに
よりアミドに変換する。4.4ｇ（理論値の84.6％）の粘
性油状物が得られる。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝1.12−1.14（１２
ｍ，（ＣＨ２）６）、2.72（３ｓ，ＣＨ３）、2.68（２
ｔ，ＣＨ２−ＣＯ）、3.15（２ｔ，ＣＨ２）、3.31−3.
78（８ｍ，モルホリン）、4.90（２ｓ，ＣＨ２）、6.42
（１ｓ，チオフェン）、7.25−7.60（４ｍ，アリー
ル）。
カルボキシル酸の出発化合物はメチル９−ホルミル−ノ
ナンカルボキシレート、ｂ．ｐ．005１０１−１０４
℃、であり、これはアール．エー．ボルクマン（R.A.Vo
lkmann）等、ジェー．オーグ．ケム．（J.Org.Chem）４
８，１７６７（１９８３）によって得られる。
ナンカルボキシレート、ｂ．ｐ．005１０１−１０４
℃、であり、これはアール．エー．ボルクマン（R.A.Vo
lkmann）等、ジェー．オーグ．ケム．（J.Org.Chem）４
８，１７６７（１９８３）によって得られる。
次の参考例（一般式Ｉの化合物）もまた上記の方法を用
いて得られる： 活性成分として一般式Ｉなる化合物を用いるいくつかの
薬剤組成物例をここに挙げる。特に記載のない限り、部
は重量部である。
いて得られる： 活性成分として一般式Ｉなる化合物を用いるいくつかの
薬剤組成物例をここに挙げる。特に記載のない限り、部
は重量部である。
１．錠剤 錠剤は次の成分を有する： 製造 物質を知られている方法にて混合し、混合物を各々重量
1.92ｇで活性物質を２０mg含む錠剤に圧縮する。
1.92ｇで活性物質を２０mg含む錠剤に圧縮する。
２．軟膏 軟膏は次の成分からなる： ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ネリバス軟膏（シエラツクス（Scherax）社製） 全量 10ｇ 製造 活性物質を0.5ｇの軟膏基剤と研和し、残りの基剤を1.0
ｇづつ徐々に添加してゆき、しつかりと混合して軟膏を
つくる。0.5％軟膏が得られる。基剤中の活性物質の分
散を顕微鏡で光学的に調べる。
−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ネリバス軟膏（シエラツクス（Scherax）社製） 全量 10ｇ 製造 活性物質を0.5ｇの軟膏基剤と研和し、残りの基剤を1.0
ｇづつ徐々に添加してゆき、しつかりと混合して軟膏を
つくる。0.5％軟膏が得られる。基剤中の活性物質の分
散を顕微鏡で光学的に調べる。
３．クリーム剤 組成： ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド 50mg ネリバス軟膏（シエラツクス社製） 全量 10ｇ 製造 活性物質を0.5ｇのクリーム基剤と研和し、残りの塩素
を徐々に乳棒で1.0ｇづつ混和してゆく。0.5％のクリー
ム剤が得られる。基剤中の活性物質の分散を顕微鏡で光
学的に調べる。
−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド 50mg ネリバス軟膏（シエラツクス社製） 全量 10ｇ 製造 活性物質を0.5ｇのクリーム基剤と研和し、残りの塩素
を徐々に乳棒で1.0ｇづつ混和してゆく。0.5％のクリー
ム剤が得られる。基剤中の活性物質の分散を顕微鏡で光
学的に調べる。
４．アンプル液剤 組成： ａ）２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 1.0mg 塩化ナトリウム 45.0mg 注射用水 全量 5.0ｍ ｂ）２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 5.0mg 塩化ナトリウム 45.0mg 注射用水 全量 5.0ｍ ｃ）２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 1.0mg 塩化ナトリウム 9.0mg 注射用水 全量 1.0ｍ 製造 活性物質をそれ自体のpHで水中にとかし、塩化ナトリウ
ムは等張性物質として添加する。得られた溶液をろ過し
て発熱物質を除去し、ろ液を無菌状態下にアンプルに移
し、次にこれを殺菌し、かつ溶融によつて封をする。ア
ンプル中には１mg、５mgおよび１mgの活性物質が含まれ
る。
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 1.0mg 塩化ナトリウム 45.0mg 注射用水 全量 5.0ｍ ｂ）２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 5.0mg 塩化ナトリウム 45.0mg 注射用水 全量 5.0ｍ ｃ）２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 1.0mg 塩化ナトリウム 9.0mg 注射用水 全量 1.0ｍ 製造 活性物質をそれ自体のpHで水中にとかし、塩化ナトリウ
ムは等張性物質として添加する。得られた溶液をろ過し
て発熱物質を除去し、ろ液を無菌状態下にアンプルに移
し、次にこれを殺菌し、かつ溶融によつて封をする。ア
ンプル中には１mg、５mgおよび１mgの活性物質が含まれ
る。
５．坐剤 各坐剤中の成分： ２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド 1.0部 ココアバター（ｍ．ｐ．３６−３７℃） 1200.0部 カルナウバ ワツクス 5.0部 製造： ココアバターとカルナウバワツクスを一緒に融解する。
４５℃で活性物質を添加し、混合物を完全に分散するま
で攪拌する。混合物を適当な大きさの鋳型に注ぎ、坐剤
を適当に梱包する。
−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド 1.0部 ココアバター（ｍ．ｐ．３６−３７℃） 1200.0部 カルナウバ ワツクス 5.0部 製造： ココアバターとカルナウバワツクスを一緒に融解する。
４５℃で活性物質を添加し、混合物を完全に分散するま
で攪拌する。混合物を適当な大きさの鋳型に注ぎ、坐剤
を適当に梱包する。
６．吸入用液剤 組成： ａ）２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−
エタン−１−カルボン酸モルホリド 500mg Na−EDTA 50mg 塩化ベンザルコニウム 25mg 塩化ナトリウム 880mg 蒸留水 全量 100ｍ 製造 ９６％量の水をまず入れ、次にNa−EDTA、塩化ベンザル
コニウム、塩化ナトリウムおよび活性物質を順次そこへ
溶かしてゆき、清澄な溶液が生成されたら残りの水を添
加する。液を２０ｍ容量の滴下バイアル中に注ぐ。１
投与量（２０滴、１ｍ）は５mgの活性物質を含む。
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−
エタン−１−カルボン酸モルホリド 500mg Na−EDTA 50mg 塩化ベンザルコニウム 25mg 塩化ナトリウム 880mg 蒸留水 全量 100ｍ 製造 ９６％量の水をまず入れ、次にNa−EDTA、塩化ベンザル
コニウム、塩化ナトリウムおよび活性物質を順次そこへ
溶かしてゆき、清澄な溶液が生成されたら残りの水を添
加する。液を２０ｍ容量の滴下バイアル中に注ぐ。１
投与量（２０滴、１ｍ）は５mgの活性物質を含む。
ｂ）２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−
エタン−１−カルボン酸モルホリド 500mg 塩化ナトリウム 820mg 蒸留水 全量 100ｍ 製造 ９６％量の水をまず入れ、次に活性物質および塩化ナト
リウムを順次そこへとかしてゆき、残りの水を添加し、
溶液を単独投与容器（４ｍ）中に移す。溶液は２０mg
の活性物質を含む。
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−
エタン−１−カルボン酸モルホリド 500mg 塩化ナトリウム 820mg 蒸留水 全量 100ｍ 製造 ９６％量の水をまず入れ、次に活性物質および塩化ナト
リウムを順次そこへとかしてゆき、残りの水を添加し、
溶液を単独投与容器（４ｍ）中に移す。溶液は２０mg
の活性物質を含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルブレヒト ハレウス ドイツ連邦共和国 インゲルハイム アム ライン，サンドストラーセ １ (72)発明者 ヨルゲ カサルズ‐ステンゼル ドイツ連邦共和国 マインツ 21，セルト リウスリング 295 (72)発明者 ゴユキ ムアセビック ドイツ連邦共和国 インゲルハイム アム ライン，イン デル ドールヴィーズ 13 (72)発明者 ヴォルフガング トローガー ドイツ連邦共和国 ストロムベルグ，セン ト ヤコブス‐ストラーセ 25
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 （式中Ｒ１は水素、場合によってはハロゲンもしくはヒ
ドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又はシ
クロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
もしくはハロゲンを表わし、そして Ｒ４はフェニル、但しフェニル環は２−位において、又
は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニトロ
もしくはトリフルオロメチルによって置換されてよく、
又はＲ４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のうちいずれ
か１つを表わす） なるチエノートリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
ルボン酸。 - 【請求項２】一般式 （式中Ｒ１は水素、場合によってはハロゲンもしくはヒ
ドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又はシ
クロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
又はハロゲンを表わし、そして Ｒ４はフェニル、但しフェニル環は２−位において又は
２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニトロも
しくはトリフルオロメチルによって置換されてよく、又
はＲ４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のうちいずれ
か１つを表わす） なるチエノートリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
ルボン酸の製造において、 一般式 （式中Ｒ４およびｎは上記の定義と同じであり、そして
Ｒは低級アルキル基を表わす） なる化合物、一般式 Ｒ１−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２ （式中Ｒ１は上記の定義と同じである） なる化合物と反応させた後、脱エステル化を行うことを
特徴とする上記化合物の製造方法。 - 【請求項３】一般式 （式中Ｒ１は水素、場合によってはハロゲンもしくはヒ
ドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又はシ
クロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
又はハロゲンを表わし、そして Ｒ４はフェニル、但しフェニル環は２−位において、又
は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニトロ
もしくはトリフルオロメチルによって置換されてよく、
又はＲ４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のうちいずれ
か１つを表わす） なるチエノートリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
ルボン酸の製造において、 一般式 （式中Ｒ４およびｎは上記の定義と同じであり、そして
Ｒは低級アルキル基を表わす） なる化合物を、一般式 Ｒ１−ＣＯＣ又は （式中Ｒ１は上記の定義と同じである） なる化合物と反応させた後、脱エステル化を行うことを
特徴とする上記化合物の製造方法。 - 【請求項４】一般式 （式中Ｒ１は水素、場合によってはハロゲンもしくはヒ
ドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又はシ
クロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
又はハロゲンを表わし、そして Ｒ４はフェニル、但しフェニル環は２−位において、又
は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニトロ
もしくはトリフルオロメチルによって置換されていても
よく、又はＲ４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のうちいずれ
か１つを表わす） なるチエノートリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
ルボン酸を、一般式 （式中Ｒ１、Ｒ４およびｎは上記の定義と同じであり、
そしてＲは低級アルキル基を表わす） なる化合物の脱エステル化によって製造する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3502392.9 | 1985-01-25 | ||
| DE19853502392 DE3502392A1 (de) | 1985-01-25 | 1985-01-25 | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61013605A Division JPH0633278B2 (ja) | 1985-01-25 | 1986-01-24 | 新規チエノ‐トリアゾロ‐１，４‐ジアゼピノ‐２‐カルボン酸アミド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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