DK165323B

DK165323B - Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylsyreamider, fremgangsmaader til fremstilling af forbindelserne, forbindelserne til anvendelse ved fremstilling af laegemidler med paf-antagonistisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne

Info

Publication number: DK165323B
Application number: DK036786A
Authority: DK
Inventors: Karl-Heinz Weber; Gerhard Walther; Albrecht Harreus; Jorge Casals-Stenzel; Gojki Muacevic; Wolfgang Troeger
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1985-01-25
Filing date: 1986-01-24
Publication date: 1992-11-09
Also published as: JPS61176591A; FI86851B; FI86851C; IL77702A; DK165323C; ZA86542B; IE860209L; DE3663028D1; EP0194416B1; DE3502392A1; KR860005822A; EP0194416A1; JPH0633278B2; ES8802426A1; DD263063A5; JPH02191281A; NO894640L; DD265899A5; US4968794A; SG44292G

Description

DK 165323 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte thieno-tri-azolo-1,4-diazepino-2-carboxylsyreamider, fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne, forbindelserne til anvendelse ved fremstilling af lægemidler med PAF-anta-gonistisk virkning samt farmaceutiske præparater inde-. holdende forbindelserne.

Dansk patentansøgning nr. 2951/79 beskriver fremstilling af thieno-triazolo-1,4-diazepinoderivater med neuroleptiske virkningsegenskaber, og fransk patentskrift nr. 2.217.007 beskriver andre sådanne forbindelser med antikonvulsive, sedative, muskelafslappende, beroligende og angstdæmpende egenskaber.

Det er nu overraskende blevet fundet, at hermed beslægtede forbindelser indeholdende en syreamidfunk-tion opviser forstærkede PAF-antagonistiske egenskaber uden en samtidig virkning på centralnervesystemet.

I overensstemmelse hermed er thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylsyreamiderne ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at de besidder den almene formel:

/“O

^C=N

*4 hvor er hydrogen, en uforgrenet eller forgrenet alkyl-gruppe med 1-4 carbonatomer, som kan være substitueret med halogen eller hydroxy, cyclopropyl, alkoxy med 1-3 carbonatomer eller halogen; R2 og R^, der kan være ens eller forskellige, er hydrogen, en uforgrenet eller forgrenet alkyl- eller hydroxyalkylrest med 1-4 carbonatomer, eller R£ og R^ danner sammen med nitrogenatomet en 5, 6, eller 7-leddet ring, der eventuelt som yderlige-

DK 165323B

2 re heteroatom kan indeholde et -N-,-0-, eller -S-atom, og hvor det andet nitrogenatom kan være substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbon-atomer; 5 Rj er phenyl, hvor phenylringen kan være- substitueret i 2-stillingen med halogen; og n er et af tallene 0f 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.

Hvis ikke andet angives, betyder halogen et af halogenatomerne fluor, chlor, brom eller jod.

10 Foretrukne forbindelser med den almene formel I

opregnes i kravene 2-4.

Foretrukne alkylgrupper med 1-4 carbonatomer er methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl og tert.butyl.

De beskrevne forbindelser kan tilvejebringes på 15 sædvanlig måde ud fra de tilsvarende 2-carboxylsyrer med den almene formel • 20 BO - C - (CHj)n—/ Ν' \ II / <«>

-\J

R4 25 hvori n, R1 og R4 har den angivne betydning, idet fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en tilsvarende 2-carboxylsyre med den almene formel: · s HO - C - \ I I )

L

35 R< hvor R^ og R^ har den angivne betydning,

DK 165323B

3 a) omsættes med en åmin med den almene formel: HN (III) 5 hvor R2 og R3 har den angivne betydning, eller b) på sædvanlig måde omsættes til et syrehalogenid 10 eller et syreanhydrid som derefter omsættes med den ønskede amin med formlen (III).

Den frie syre omsættes med aminen under tilstedeværelse af et carbodiimid, f.eks. cyclohexylcarbodiimid 15 eller et carbonyldiimidazol i et inert opløsningsmiddel som dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan osv. ved temperaturer mellem 0°C og reaktionsblandingens kogepunkt.

Hvis man lader aminen reagere med et syrehaloge-’ 20 nid eller syreanhydrid, foregår reaktionen i et inert opløsningsmiddel, f. eks. dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan eller en egnet carbonhydrid som benzen eller toluen ved temperaturer mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt, idet der samtidigt even-25 tuelt tilsættes et syrebindende middel som natriumcarbo-nat, natriumbicarbonat eller en tertiær organisk base, f.eks. pyridin eller triethylamin.

Hvis aminen er en væske, kan reaktionen også foregå i et overskud af aminen uden tilførsel af opløs-30 ningsmiddel.

Syrehalogenid, henholdsvis syreanhydrid, tilvejebringer man fra den frie syre på sædvanlig vis, f.eks. ved reaktion af syren med thionylhalogenid, eller ved omsætning af et alkalisalt af syren med acetylchlorid 35 eller chlormyresyrechlorid.

Efter den ovenfor beskrevne fremgangsmåde kan eksempelvis følgende slutprodukter tilvejebringes:

DK 165323 B

4 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-nethyl-6H-thieno[3,2-f][l,2,4]-tciazolo[4,3-a){l, 4]diazepin-2-yl]-ethaa-l-carboxylsyre-morpholid 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieriot3.2-f ] [1.2,4] tr iazolo [ 4,3—a ] [ 1,4 ]diazepin-2-y 1 ] -e than-1- carboxylsyre-aorpholid [4-<2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-£] [1,2,4]triazolo-[4,3-a J [ 1» 4 ]diazepin-2-yl l-^carboxylsyremorpholid t4-(2-Chlocphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f ] [1,2.4] triazolo-[4,3-a][l,4]d i azep in- 2-yl ] -»carboxyl syreamid 2-[4-(2-Chlotphenyl)-9-aethyl-6H-thieno[3,2-£][1,2,4]-triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-2-yl]-ethan-l-carboxylsyre-diathylaaid 8-[4-(2-Chlorpheny1)-9-cyclopropyl-6H-thieno[ 3 ,*2-f ] [ 1.2,4 ]-triazolo[4.3-a] (l,4]diazepin-2-yl]-n-octan-l-carboxylsyre-morpholid 2-(4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno [3,2-f](1,2,4]-tr iazolo [4.3-a] C1,4 Jdiazepin-2-yl]-ethan-l- carboxylsyre-N,N-di-C 2-hydroxyethyl)amid 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-aethyl-$H-thiepo[3,2-f][1.2,4]-triazolo[4;3-a] [1,4]diazepin-2-yl]-ethan-l-carboxylsyre- methylamid 2-[4- (2-Chlor phenyl) -9-aethyl-6H-thieno 13.2-f ] [ 1,2.4 ] -triazolo[4.3-a] (l,4‘]diazepin-2-yl]-ethan-l-carboxylsyre- iscpropylarcid 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f](1,2,4]-tr iazolo C 4,3-a] [1,4 ]diazepin-2-yl ]-ethan-1—carboxylsyre— dimethylaaid 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-£][l,2.4]-tr iazolo [4·, 3-a) [ 1,4 ] dia2épin-2-yl ]-ethan-l-carboxylsyrer-N'-methyl-piperazid

DK 165323 B

5 2-[4-(-2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f ] [1,2,4]-triazolo[4,3-aHl,4]diazepin-2-yl]-ethan-l-carboxylsyre- pytrolidid 2-[4-(2-Chlo£phenyl)-9-metbyl-6H-tliieno[3,2-f][1.2.4]-tr'ia20lo[4,3-a] [l,4]diazepin-2-yl]-ethan-l-carboxylsyre- φ piperidid 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-tEiazo^o[4.3-aJ (l^diazapin^-yil-ethan-l-carkoxylsyre-diathylaaid 2-[4-(2-Chlocphenyl)-6H-thieiio[3,2-f][l,2,4]tEiazolo[4,3-a]-[1,4 ]dia*apin-2-yl]-«thaii-l-carboxylsyrer«© rpholid? 2-[4-{2-Chlorpbenyl)-9-bzoa-6H-thieno[3,2-fni,2,43-tr iazolo[4,3-a ]( 1,4 ]diazepin-2-yl ]-«than-l-.carboxylsyre-aorphol'id; 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-Bethoxy-6H-thieno(3,2-f][1,2,4]-tr iazolo [ 4,3-a ] 11,4 ]diazepin-2-yl]-ethan-l- carboxylsyre-aorpholid; 2-[4-Phenyl-9-Bethyl-6H-thienfo(3,2-f](3:,2,4]triazolo-(4.3-a 3(1.4 ]diazepin-2-yl 3-ethan-l-carboxylsyremorpholid 2-[4-C2-ChloE,phenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f][l,2,4J- .triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2-yl3-ethan-l-carboxylsyre- diethylaaid 2-(4-(2-Chlocpheny1) - 9-me thoxy- 6H- thieno [3,2-f][l,2,4]-tEiazolo[4,3-a][l,4 Jdiazepin-2-ylj-ethan-l-carboxylsyre-piperidid 2-(4-(2-Chlorpheny 1)-9-methoxy-6H-thieno[3.2-f](1,2,4]-triazolo[4,3-ani.4]dia2epin-2-yl]-ethan-l-carboxyl'syre~ N’-Bethylpiperazid

Udgangsstofferne med den almene formel II er, når n ikke er 0, hidtil ukendte forbindelser. (Se dansk patentansøgning nr. 462/92, der er afdelt af denne ansøgning). Idet man udgår fra de tilsvarende aldehyder, tilvejebringer man dem ved følgende reaktionsskema.

DK 165323 B

6 €Π- i Vv VyT.

ir I II . V

„ . *x“vr* r Θ Z U—— cc —< m <n\ / \ 7 « x x / >» 10 W \ f / —· n. y—J /<->. / V t - “ £/# =" § =r é Γ2 « o ° o 15 *· él· z \f/

> - -«,/ «-Λ ° 0 U

i «1 * / £ i i w Ί a . / 03 u e <u i i Λ / I o H — vi v / ^ C£ 0. 0) \/ « a / 20 ' / <n

/ X

+ z w. i

Vs i_8_v 1 || m !! Ί _ s xz u—K- x z - o— ”: H fy =*ν \=1 —£λ\= f Θ Θ .

30 R = alkyl carboxyl sy rerne thyl- eller-ethyles ter eller alkyldicarboxylsyremethyl- eller -ethylester med 1-8 carbonatomer i alkylresten.

DK 165323 B

7

Hvis der benyttes én dicarboxylsyreester, vil en af carboxylgrupperne blive afspaltet efter forsæbning ved aminoketontrinnet.

For R^ = hydrogen udgår man enten fra en forbin-5 delse der omsættes med myresyrehydrazid til ^5) eller man lader en o-myresyreester indvirke på en forbindelse med formlen ·

Hvis = chlor eller brom fremstiller man først en forbindelse med R^ = hydrogen, og omsætter denne med 10 chlor eller brom i pyridin.

1-methoxyforbindelsen får man fra en af de oven-fornævnte chlor eller bromforbindelser ved omsætning med natriummethylat.

Forbindelser, i hvilke n = 0, får man fra forbin-15 delser med en carboxylgruppe i 1-positionen, som beskrevet i DE-OS nr. 25 03 235.

Forbindelserne ifølge opfindelsen besidder PAF-antagonistisk virkning. Opfindelsen angår derfor også forbindelserne med formel I til anvendelse ved fremstil-20 ling af lægemidler med PAF-antagonistisk virkning; endvidere er de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at de i forbindelse med sædvanlige hjælpe- og/eller bærestoffer som virksomme midler indeholder forbindelser med den almene formel (I).

25 Som bekendt handler det ved PAF (blodpladeaktive- rende faktor) om phospholipidet acetylglycerylether-phosphoryl-cholin (AGEPC), der er kendt som kraftig lipidmediator, der frigives fra dyriske og menneskelige proinflammatoriske celler. Sådanne celler omfatter 30 hovedsageligt basophile og neutrophile granulocytter, makrophager (fra blod og væv) såvel som thrombocytter, der tager del i betændelsesreaktioner.

PAF udviser i farmakologiske eksperimenter sammentrækninger af bronchier, sænkning af blodtryk, op-35 løsning af en thrombocytprop såvel som en proinflamma-torisk virkning.

DK 165323B

8 - Disse eksperimentelt påviselige virkninger af PAF antyder direkte eller indirekte mulige funktioner af denne mediator i anaphylaxien, i pathophysiologien for Asthma bronchiale og i al almindelighed ved betændelser.

5 Man benytter PAF-antagonister på den ene side for at opklare yderligere pathophysiologiske funktioner af denne mediator hos dyr og hos mennesker og på den anden side for at behandle patologiske tilstande og sygdomme, hvori PAF tager del. Eksempler på anvendelses-10 områder for en PAF-antagonist er betændelsesprocesser i bronchierne (akut og kronisk bronchitis, Asthma bronchiale ; eller i nyrerne (glomerulonephritis), anaphylaktiske tilstande, allergier og betændelser i slimhinderne og i huden (f.eks. psoriasis) såvel som choktilstande forår-15 saget af sepsis, endotoxiner eller forbrændinger.

Den PAF-antagonistiske virkning af enkelte ben-zodiazepiner er kendt, se E. Kornecki et al., Science 226, 1454-1456 (1984). Disse forbindelser, der har beroligende, henholdsvis hypnotisk virkning, og fås i 20 handelen, er dog på grund af deres udprægede virkning på centralnervesystemet i mange tilfælde uegnede til brug som PAF-antagonister i sygdomsbekæmpelse.

Ved forbindelserne ifølge opfindelsen mangler virkning på centralnervesystemet, hvorimod den PAF-anta-25 gonistiske virkning sammenlignet med de kendte benzodia-zepiner er op til 5 gange så stor.

I det følgende gives resultater af farmakologiske undersøgelser:

Resultater af farmakologiske undersøgelser ^ For nogle forbindelser med formel I undersøgte man virksomheden mod PAF ved hjælp af hæmningen af blod-pladesammenklumpning in vitro og ved modvirkning af bronchiesammentrækning forårsaget af PAF på narkotiserede marsvin, modvirkning af sænkning af blodtrykket 35 på narkotiserede rotter og modvirkning af udslet hos rotter.

Derudover prøvede man disse forbindelser for mulige bivirkninger på det centrale nervesystem. Også

DK 165323 B

9 størrelsen 'LD^q, der er mål for den akutte dødelighed, blev bestemt.

1. Undersøgelser in vitro: Hæmning af blodplade-I- sammenklumpning.

Til bestemmelse af stoffernes PAF-antagonistiske virkning anvendte man den PAF-inducerede sammenklumpning af humane thrombocytter in vitro.

Til tilvejebringelse af thrombocytrigt plasma 10 (TRP) benyttede man blodaftapning fra en ikke-opstuvet vene ved hjælp af en plastiksprøjte, der indeholdt 3,8% · natriumcitratopløsning. Forholdet mellem natriumcitrat-* opløsning og blod var 1:9. Efter forsigtig blanding centrifugerede man citratblodet 20 minutter ved 150 x g 15 (1200 Ο/min.). Målingen af sammenklumpningen af thrombocytter foregår ifølge den af Born og Cross udarbejdede fremgangsmåde (G.V.R. Born und M.J. Cross, J. Physiol.

168, 178 (1963)), ved hvilken man til TRP under stadig omrøring tilsætter PAF som opløser for sammenklumpnin-20 gen.

Det stof, der skal prøves, bliver i hvert tilfælde tilsat i et rumfang på 10 μΐ 2-3 minutter, før sammenklumpningen skal opløses. Som opløsningsmiddel benyttes enten destilleret vand, ethanol og/eller dime-25 thylsulfoxid. Kontrolforsøg indeholder tilsvarende rumfang af disse opløsningsmidler. Efter registrering af begyndelsesabsorptionen (2-3 minutter) inducerer man “8 sammenklumpningen med PAF (5 x 10 M) .

Effekten af det tilsatte stof bedømmes ved hjælp 30 af maximum for den første sammenklumpningsbølge. Den ved hjælp af PAF inducerede maximale absorptionshastighed (= maximale sammenklumpning x 100%) bliver i hvert tilfælde samtidigt målt i et parallelt forsøg (= kontrolforsøg i den ene af kanalerne i 2 kanal-sammen-35 klumpningsmåleren) med selve forsøget (den anden kanal) og benyttet som 100%'s værdi.

Den sammenklumpningsværdi, man finder under indflydelse af det stof, der skal prøves, angives som 100% -.

DK 165323 B

10

Alle forbindelser, der skal undersøges for hæmmende virkning på thrombocytsammenklumpningen, induceret ved hjælp af PAF, undersøges ved koncentrationer mellem “3 -8 10 og 10 M ved hjælp af 4 stikprøver. Man optegner 5 derefter en koncentrations-virkningskurve ved hjælp af 3 koncentrationer og får herudaf IK^q (koncentration ved en 50% sammenklumpningshæmning) . IK-værdierne for forbindelser, der beskrives ved den almene formel I, ligger mellem 0,17 og 1,5 μΜ. Som særlige kraftige for-10 bindeiser kan nævnes 2-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][l,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carboxylsyrediethylamid og 2-[4-(2-chlorphenyl)- 9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1.4]-diazepino-2-yl-ethan-l-carboxylsyremorpholid, der besidder 15 IK^Q-værdiér på 0,7 henholdsvis 0,17.

2. Undersøgelser in vivo.

2.1. Modvirkning af sammentrækning i bronchierne på narkotiserede marsvin forårsaget af PAF.

Man . -forbehandler normalt åndende hanmarsvin med 20 en vægt på 300-450 g 1 time før en intravenøs infusion med PAF (30 ng pr. (kg x min)) med stoffet, der skal prøves eller med et kontrolstof, der indgives oralt. Derefter bedøver man forsøgsdyrene med 2 ml pr. kg urethan intraperitonealt, idet man stikker kanylen i vena jugu-25 laris, arteria carotis og trachea. Ved PAF-infusionen opstår hos kontroldyrene en stærk vedvarig sammentrækning af bronchierne, der måles ved hjælp af åndingsvolumen, eftergivenhed og modstand, endvidere indtræder en sænkning af blodtrykket. Døden indtræffer efter ca.

30 7-10 minutter. Med de beskrevne PAF-antagonister kan disse effekter på ånding og blodtryk såvel som dødens indtræden forhindres. De nødvendige doser herfor ligger mellem 0,5-5 mg pr. kg p.o. og 0,5-1,0 mg pr. kg. i.v.

2.,2. Modvirkning af blodtryksænkning forårsaget af 35 PAF hos narkotiserede rotter.

Wistar-hanrotter, der vejer 200-250 g og besidder normalt blodtryk, bedøves interperitonealt med 2 mg pr.

DK 165323B

11 kg. urethan. Herved anvendes arteria carotis og vena jugularis. En intravenøs PAF-infusion (30 ng pr.(kg x min.)) inducerer hos kontroldyrene en kraftig vedvarende sænkning af blodtrykket. Denne kan af hasngig af dosis 5 ophæves ved intravenøse injektioner (kumulativ effekt) af de beskrevne forbindelser med en dosis på 0,01-0,5 mg pr. kg. Også en oral eller intravenøs tilførsel af forbindelserne før begyndelsen af PAF-infusionen kan afhængigt af dosis ophæve den blodtrykssænkende virkning 10 af den ovenfor nævnte infusion med PAF.

2.3. Modvirkning af hududslet hos rotter forårsaget af PAF (modificeret efter P.P. Koelzer og K.H.

Wehr, Arzneim.-Forsch. 8, 181 (1958).

En intrakutan injektion med PAF inducerer et hud-15 udslet, der er udtryk for, at PAF forhøjer gennemtrænge-ligheden af huden.

Wistar-hanrotter, der vejer 250 i 20 g, får hårene på bugen (korte) fjernet. Derefter indsprøjter man 1 ml pr. kg af en 1% trypanblå opløsning gennem en hale-20 vene i dyret. Man indsprøjter på 3 steder symmetrisk over for den midterste linie (linea alba) med en afstand på ca. 1,5 cm intrakutant fysiologisk kogsaltopløsning eller PAF-opløsning (12,5-25,0 ng pr. sted i 0,1 ml).

Der ses ingen reaktion på indsprøjtningsstedet for kog-25 saltopløsning, men PAF forårsager en hudreaktion (udslet) , hvis intensitet, der afhænger af PAF-dosis, gøres synlig ved en blåfarvning. Ved en samtidig intrakutan tilførsel af de beskrevne forbindelser i doser på 0,5-5 yg pr. sted (i 0,1 ml) eller ved en intravenøs forbe-30 handling i doser på 0,2-3 mg pr. kg kan denne PAF-indu-cerede hudreaktion forhindres.

3. Virkning på det centrale nervesystem.

Det er almindelig bekendt, at forbindelser med struktur som ovenfor vist kan forårsage effekter på cen-35 tralnervesysternet, disse er dog for en forbindelse med r PAF-antagonistisk virkning ikke ønskede. Som følge her af lod man de beskrevne forbindelser prøve for deres

DK 165323B

12 hypnotiske og antikonvulsive virkninger såvel som for deres indflydelse på lokomotionen. En eventuel hypnotisk virkning blev undersøgt på marsvin med vægt 400-450 g. Doser op til 200 mg pr. kg p.o. af disse for-5 bindeiser var ikke i stand til at bevirke en hypnotisk eller sedativ virkning på disse forsøgsdyr.

Til afprøvelse af en antikonvulsiv virkning kan man benytte pentetrazol-antagonismen hos mus, der vejer 20-25 g (M.I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 10 7;721, 1965). Doser på op til 100 mg pr. kg. p.o. af disse forbindelser (1 time før pentetrazol) viste i denne prøve ingen indflydelse på dødeligheden forårsaget af pentetrazol (125 mg pr. kg i.p., LD 100).

Virkningen på bevægeligheden om natten hos mus, 15 der vejer 20-25 g, (lokomotion) kan undersøges i en lyskasse. Man måler, hvor mange gange lysstrålerne brydes. Doser på op til 300 ml pr. kg p.o. af de ovenfor nævnte forbindelser viste ingen aktivitet.

4. Akut toxicitet over for mus.

20 Middel.dødelig dosis (LD,-0) efter oral tilførsel lå for de undersøgte forbindelser mellem 3-4 g pr. kg. LDso-værdierne efter intravenøs tilførsel lå mellem 400-700 mg pr. kg.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene 25 formel I kan indgives lokalt, oralt, parenteralt eller ved inhalation til varmblodige dyr. Derved udgør forbindelserne aktive bestanddele i sædvanlige præparatformer, f.eks. i sammensætninger, der i det store og hele består af et inert farmaceutisk bærestof og en ef-30 fektiv dosis af det virksomme stof, f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, oblater, pulvere, opløsninger, suspensioner, aerosoler til inhalering, salver, emulsioner, sirupper, suppositorier osv. Virksom dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen ligger ved oral · brug mellem 35 1-50, fortrinsvis mellem 3-20 mg pr. dosis,ved intravenøs eller intramuskulær anvendelse mellem 0,01-50, fortrinsvis mellem 0,1-10 mg pr. dosis. Til brug for in-

DK 165323 B

13 halation bør man anvende opløsninger, der indeholder 0,01-1,0, fortrinsvis 0,1-0,5 % aktivt stof.

De følgende eksempler belyser opfindelsen nærmere: 5 Eksempel 1 2-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbo xylsyre-morpholid.

5,3 g (0,014 mol) 2-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-10 6H-thieno-[3,2-f][l,2,4]-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin- 2-yl]-ethan-l-carboxylsyre, 1,8 g N-hydroxybenztriazol (HOBT) og 60 ml absolut dimethylformamid omsættes under omrøring ved stuetemperatur med 1,2 g (0,014 mol) mor-pholin, hvorved man opnår en klar opløsning. I løbet af 15 5-10 minutter og ved en temperatur på 0-5°C tilfører man derefter 3,5 g dicyclohexylcarbodiimid i fast form og holder de næste 6-8 timer temperaturen mellem 0-10°C.

Det udfældede dicyclohexylurinstof suges bort, vaskes med en smule koldt dimethylformamid, og filtratet ind-20 dampes i vakuum. Man opløser remanensen i methylen- chlorid, vasker med 5% sodaopløsning og isvand, inddamper den organiske fase og udkrystalliserer ved hjælp af eddikesyreester. Udbytte: 5,2 g (83,2 % teoretisk) farveløse krystaller, smp. 189-190°C.

25 i H-NMR (CDC13), <5 = 2,64 (2t, -CH^-CO-), 2,71 (3s, CH3), 3,17 (2t, CE2), 3,33-3,81 (8m, Morpholin), 4,96 (2s, CH2), 6,48 (Is, Thiophen), 7,28-7,60 (4m, Aryl).

30 Hidtil ukendt udgangsmateriale fremstilles som følger: (a) 2-amino-3-o-chlorbenzoyl-5-(2-dicarbethoxyethyl)- thiophen.

53,9 g (0,3 mol) o-chlorcyanoacetophenon, 9,6 g 35 svovl og 120 ml dimethylformamid omsættes begyndende ved stuetemperatur under omrøring med 64,8 g (0,3 mol) dicarbethoxybutyraldehyd (D.T. Warner, J. Am. Chem.

DK 165323 B

14

Soc. 7Ό, 3470 (1948); Kp. 97°C/0,1 mbar), hvorved temperaturen stiger til 45-50°C. Man rører 2-3 timer ved 60-70°C/ køler til stuetemperatur og tilsætter 400 ml vand. Det dannede thiophenderivat udrystes 3 gange med 5 200 ml methyl-tert. butylketon. Efter vask med vand og tørring af den organiske fase inddamper man og omkry-stalliserer den krystallinske remanens fra isopropanol/ vand 7;3. Udbytte: 90 g (74 % teoretisk), smp.96-98°C.

10 (b) 2-amino-o-chlorbenzoyl-5- (2-carbomethoxyethyl) - thiophen.

63 g (0,15 mol·) af ovennævnte forbindelse koges med 120 ml ethanol og 32,5 g KOH i 50 ml vand i 2 timer under tilbagesvaling. Man inddamper i vakuum, fortynder 15 med 50 ml vand og gør sur med HC1. Den olieagtige udfældede syre udrystes flere gange med eddikesyreester. Ekstrakterne tørres og inddampes, og remanensen koges med 300 ml toluen og 30 ml dimethyl formamid 2 timer under tilbagesvaling. Efter inddampning til ca. 50 ml 20 tilvejebringer man krystaller af monocarboxylsyren.

Udbytte: 20,5 g. Den rensede syre smelter ved 171-173°C.

Den rå syre røres i 18 timer med 400 ml absolut methanol og 0,4 ml koncentreret svovlsyre ved stuetempe-25 ratur. Efter afdampning af methanolen udhælder man på is, udryster med methylenchlorid og får efter fornyet inddampning fra isopropylether 15 g ester med smp. 89-90°C.

30 (c) 2-bromacetylamino-3-o-chlorbenzoy 1-5-(2-carbo methoxy ethyl) -thiophen.

27,8 g (0,09 mol) af ovennævnte ester udsus pe.nde-res i 700 ml toluen og omsættes med 10 g natriumbicarbo-nat i 57 ml vand. Under omrøring tilsætter man efter-35 hånden ved 40-50°C 7,9 ml bromacetylbromid og rører derefter i 30 minutter. Man vasker med vand, tørrer

DK 165323B

15 toluenfasen, inddamper i vakuum og udkrystalliserer ved hjælp af isopropylether.

Udbytte: 35-37 g, smp. 104-106°C.

5 (d) 2-aminoacetylamino-3-o-chlorbenzoyl-5-(2-carbo methoxyethyl) -thiophen.

35,8 g (0,08 mol) af den ovennævnte bromacetyl-forbindelse opløses i 700 ml eddikeester, og der tilføres under omrøring i 2-3 timer ved stuetemperatur tør 10 ammoniak. Reaktionsblandingen henstår natten over, og man vasker med isvand, tørrer, inddamper og får 22-25 g af den olieagtige aminoforbindelse.

(e) 7-(2-carbomethoxyethyl)-5-o-chlorphenyl-thieno- 15 1,4-diazepinon.

21,3 g (0,056 mol) af den" ovennævnte forbindelse opløses i 500 ml toluen og koges under tilbagesvaling 2 timer med 75 g kiselgel i vandudskilleren. Man suger SiC^ væk og ekstraherer diazepinen med varm methanol.

20 Efter inddampningen af methanolen tilvejebringer man 12-15 g diazepin med smp. 160-162°C.

(f) 7-(2-carbomethoxyethyl)-5-o-chlorphenyl-thieno- 1,4-diazepin-2-thion.

25 10 g (0,03 mol) af den ovennævnte diazepinon rø res sammen i 3 timer ved 70.-80°C i 100 ml diglym med 6,8 g phosphorpentasulfid og 5 g natriumhydrogencarbonat. Man hælder suspensionen på is, rører 30-45 minutter og bortsuger krystallerne. Efter tørring tilvejebringer man 30 10 g thion med smp. 185-186°C.

(g) 2-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]ethan-1-carboxylsyremethylester.

35 6,1 g (0,016 mol) af ovennævnte svovlforbindelse opløses i 100 ml tetrahydrofuran, der tilsættes 1 g hydrazinhydrat og omrører 30 minutter ved 45-50°C. Der- *

DK 165323 B

16 efter inddampes i vakuum. Tilbage bliver 5-5,2 g olie, der udkrystalliserer ved hjælp af isopropylether.

(smp. 175-177°C).

Hydrazinoforbindelsen ophedes i 35 ml o-eddike-5 syreester til 80°C, der inddampes fra methylenchlorid-ether, og der opnås 3 g triazolodiazepin med smp. 114-115°C.

Forbindelsen kan også tilvejebringes fra thion ved hjælp af eddikesyrehydrazid.

10 Fra 6,1 g af methylesteren tilvejebringer man efter forsæbning i alkoholisk vandig kalilud 5,7-5,8 g af den frie carboxylsyre med smp. 196-198°C.

Eksempel 2 15 2-[4-(2-chlorphenyl-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo [ 4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-l-carbo-xylsyremorpholid.

Idet man går ud fra 15 g 2-[4-(2-chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3—a][ 1,4]dia-20 zepin-2-yl]-ethan-l-carboxylsyre, smp. 227-230°C, kan man ved hjælp af dicyclohexylcarbodiimid og morpholin ved fremgangsmåde ifølge eksempel 1 tilvejebringe forbindelsen i overskriften.

Udbytte: 15,0 g (86,5 % teoretisk) , smp.l59-160°C.

25 ^H-NMR, (CDClj);^® 0,96-1,40 (4m, Cyclopropyl -CH2-), 1,93-2,28 (lm, Cyclopropyl) 2,64 (2t, CH2-C0-), 3,15 (2t, CH2), 3,31-3,77 (8m, Morpholin), 4,91 (2s, CH2 - 7 - Ring) 6,44 (Is, Thiophen), 7,22-7,60 (4m, Aryl) 30

Udgangsforbindelsen fremstiller man som følger: 38 g (0,1 mol) 7-(2-carbomethoxyethyl)-5-o-chlor-phenylthieno-l,4-diazepin-2-thion (sammenlign eksempel 1) med smp. 185-186°C koges med 11 g cyclopropylcarboxylsyre-35 hydrazid i 50 ml dioxan 1 time under tilbagesvaling.

Efter inddampning var der efter udrivning med ether 30 g

DK 165323B

17 røde krystaller med smp. 148-150°C, som man ophedede i 1 liter toluen og i nærværelse af 140 g kiselgel i 4 timer under vandudskillelse. Derefter køler man af, suger bort og ekstraherer triazoloforbindelsen med varm metha-5 nol. Som remanens fra ekstraktionen var der 24 g sej olie tilbage, som man forsæber ved 1 times kogning med 250 ml 2 n alkoholisk kalilud. Efter sædvanlig videre forarbejdning kan man opnå 15-18 g af carbonsyren, som direkte kan overføres til amidet.

10

Eksempel 3 [4- (2-chlorphenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f ] [1,2,4]-triazolo [4,3-a] [1,4]diazepin-2-yl]-carboxylsyremorpholid.

36 g (0,1 mol) af den tilsvarende carboxylsyre 15 (K.H. Weber et al, DE-OS nr. 25 03 235, 29.7.1976, S. 14) med smp. 302°C omsættes ifølge eksempel 1 med 10 g morpho-lin under nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid i dime-thylformamid. Man tilvejebringer 38 g (89 % teoretisk) sej olie.

20 i aH-NMR (CDClj) ί Æ- 2,75' (3s, CH3), 3,71 (8s, Morpholin), 4,97 (2s CH2 - 7 - Ring) 6,83 (ls, Thiopnen) 7,26-7,64 (4m, Aryl) Når man går ud fra 2-amino-3- (2-chlorbenzoyl) -25 thiophen-5-carbonsyre (O. Hromatka, Monatsh. Chem. 164, 973 (1973)) tilvejebringer man via det tilsvarende syre-chlorid morpholidet med smp. 206-208°C. Dette lader sig ifølge fremgangsmåden i eksempel 1 også overføre til titelforbindelsen.

30

Eksempel 4 [4- (2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f ] [1,2,4] -triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin-2-yl]-carboxylsyreamid.

3,7 g (0,01 mol) af den tilsvarende carboxylsyre-35 methyl ester (K.H. Weber et al, DE-OS nr. 25 03 235, 29.7.1976, S. 14) smp. 230-232°C, opløses i 100 ml methanol, og der

DK 165323B

18 tilledes under omrøring ved stuetemperatur ammoniak til mætning. Derefter rører man yderligere 2 dage ved 20-25°C, bortdamper opløsningsmiddel og chromatograferer over SiC>2 (udludning med methylenchlorid/methanol 9:1).

5 Udbytte: 3,5 g (98 % teoretisk), smp. 300°C (destruktion) .

1H-NMR (CDC13); 5=2,66 (3s,CH3), 4,85 (2s, CHj), 7,50 (ls; Thiophen), 7,52 (4H, Aryl), 7,65 og 8,25 10 (2S' NH2}

Eksempel 5 2- [4- (2-chlorphenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f ] [1,2,4] — triazolo- [4,3-a] [1,4]diazepin-2-yl] -ethan-l-carboxylsyre-15 diethylamid.

3,87 g (0,01 mol) af den tilsvarende carboxylsyre (se eksempel 1) udrøres i 50 ml methylenchlorid med 1 ml ren thionylchlorid 2 timer ved 30-35°C. Derefter tilsætter man under isafkøling 8 ml diethylamin og rører 20 yderligere 30 minutter. Saltet vaskes med vand, fasen, der indeholder methylenchlorid, tørres, inddampes delvis og chromatograferes med rensning som formål over Si02 (udludningsmiddel methylenchlorid med 4 % methanol) .

Man tilvejebringer 1,8-2,0 g sej olie.

25 • 1E-NMR (CDC13); 5= 1,09 og 1,12 (2 x 3 t, C^) 2,52 (2t CH2-C0), 2,72 (3s, CH3), 3,03 - 3,56 (6m, C2H5 og CH2), 4,90 (2s, CH2 - 7 - Ring), 6,44 (ls, Thiophen), 7,25 - 7,55 (4ra Aryl).

30

Eksempel 6 [4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno (3,2-f][1,2,4] — triazolo- [4,3-2][1,4]diazepin-2-yl]-methancarboxylsyre-35 morpholid.

20 g (0,054 mol) [4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][l,2,4]triazol[4,3-a][l,4]diazepin-2-yl]-

DK 165323B

19 methancarbæylsyre, 500 ml tetrahydrofuran og 10 g 1,1'-carbonyldiimidazol sammenrøres i 1 time ved stuetemperatur, herefter er opløsningen klar og der omsættes med 0,06 mol (5,2 g) morpholin. Efter omrøring natten over 5 ved stuetemperatur, inddampning, optagelse i methylen-chlorid, vask med natriumbicarbonat-opløsning, filtrering over en SiC^-søjle kan man ved omkrystallisation fra eddikeester tilvejebringe 9,4 g af titelforbindelsen med smp. 143-144°C.

10 XH-NMR (CDC13):S = 2,74 (3s, CHj), 3,36 - 3,82 (8 m, Morpholin), 3,88 (2s, CH2-CO), 4,97 (2s, CH -7-Ring), 6,51 (ls, Thiophen). 7,25 - 760 (4m, Aryl).

4* 15

Carboxylsyren er tilgængelig ved følgende fremgangsmåde:

Ud fra malonsyredie thyl ester og bromacetaldehyd-acetal fremstiller man ifølge litteraturen dicarbethoxy-20 propionaldehyd (KpQ Q1: 92-95°C) , der analogt til fremgangsmåden i eksempel 1 med chlorcyanoacetophenon og svovl kan omdannes til det tilsvarende 2-aminobenzoyl-thiophen. Forsæbning, decarboxylering og forestering med methanol/svovlsyre giver 2-amino-3-(o-chlorbenzoyl)-25 5-(carbomethoxy-methyl)-thiophen. Bromacetylering, ami nering og ringslutning fører til den tilsvarende dia-zepinon med smp. 180-182°C. Den herudfra tilvejebragte thion smelter ved 184-185°C. Behandling af thionen med hydrazin og påfølgende omsætning med orthoeddikesyreester 30 fører til triazolothienanethancarboxylsyremethylester med smp.

139-141°C. Påfølgende forsæbning med alkoholisk vandig kalilud giver den frie carboxylsyre med smp.257-259°C.

DK 165323 B

20

Eksempel 7 3-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H -thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-y1]propan-1-carboxyl-syremorpholid.

5 Analogt til eksempol 6 omsætter man 10 g (0,025 mol) 3-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6-H-thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-propan-1-carboxylsyre i tetrahydrofuran med morpholin og 1,1 '-car-bonyldiimidazol, og der opnås efter chromatografisk 10 rensning 10,5 g (89 % teoretisk) af en fast sej farveløs olie.

^H-NMR (CDC13): 6 2.00 (2m, CH2). 2,37 (2m, CH2CO), 2,71 (3s, CH3), 2,87 (2m, CH2>, 3,26 - 3,83 15 (8m, Morpholin), 4,94 (2s, CH2-7-Ring), 6,41 (ls,

Thiophen). 7,24 - 7,61 (4m, Aryl).

Udgangsmaterialet tilvejebragtes ved følgende fremgangsmåde: 20 Ud fra cyclohexanon kan man ved fremgangsmåde kendt i litteraturen (L. Claisen, Ber. dtsch. chem. Ges.

40, 3907) fremstille enoletheren, som man underkaster en ozonolyse (V. Schmid, P. Grafen, Liebigs Ann. Chem.

656, 97 (1962)). Herved tilvejebringes 5-formylvaleria-25 nesyremethylester, der som allerede beskrevet kan omsættes til 2-amino-benzoyl-thiophen-2-propancarboxylsyremethyl- -ester. Det heraf tilvejebragte thiophendiazepinon smelter ved 152-153°C. Den videre omsætning med phosphor-pentasulfid analog til eksempel 1 f giver thionen med 30 smp. 176-178°C. Omsætning med hydrazin og reaktion med orthoeddikesyreester ifølge eksempel 1 fører til· den tilsvarende ester, der forsæbes med alkoholisk kalilud til carboxylsyre ned smp. 257-259°C.

DK 165323B

21

Eksempel 8 4-[4-(2-chlorphenyl-9-methyl-6-H-thieno[3,2-f] [1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-butan-1-carboxylsyre-morpholid.

5 15 g (0,036 mol) 4-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl- 6H-thieno[3,2-f][l,2,4]-triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin-2-yl ]-butan-1—carboxylsyre giver analog til eksempel 1 med morpholin og dicyclohexylcarbodiimid i dimethylformamid som opløsningsmiddel titelforbindelsen som en lyse-10 gul sej olie (udbytte: 13 g, 75 % teoretisk).

1H-NMR (CDC13); b 1,72 (4m, -CH2-CH2-), 2,87 (2m, CH2CO), 2,71 (3s. CH3>. 2,83 (2m, CH2), 3,30 - 3.77 (8m. Morpholin), 4,93 (2s, CH2-7-Ring), 6,41 15 (ls, Thiophen), 7,21 - 7,58 (4m, Aryl).

Carbozylsyren fremstilles ud fra handelsvaren cycloheptanon analog til eksempel 7 via det tilsvarende aldehyd med Kp15·· 115-120°C, thienotriazolo-1,4-diaze-20 pin-2-butancarboxylsyremethylesteren med smp. 119-121°C og forsæbning; den smelter ved 133-134°C.

Eksempel 9 2-[9-brom-4-(2-chlorphenyl-6-H-thieno[3,2-f][1,2,4]-25 triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carboxylsyre-morpholid.

4,4 g (0,001 mol) 2-[4-(2-chlorphenyl)-6-H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2-yl]-ethan-l-carboxy3syremorpholid med smp. 188-189°C (sam-30 menlign eksempel 19) opløses i 44 ml chloroform, der tilsættes 2 ml pyridin og 0,7 ml brom og omrøres ved stuetemperatur natten over. Den lysebrune reaktionsopløsning vaskes med natriumbicarbonat/vand, den organiske fase tørres, og mængden af opløsningsmiddel formindskes; 35 ved tilsætning af ether tilvejebringer man 3,1 g (60 % teoretisk) af titelforbindelsen som klare gråbrune kry-

DK 165323B

22 staller, der smelter ved 181-182°C.

1H-NMR (CDC13): δ * 2,66 (2t. CH2CO), 3,17 (2t, CH2), 3,31 - 3,75 (8m, MOrphOlin), 4,95 (2s, CH2).

5 6,46 (ls, Thiophen), 7,30 - 7,55 (4m, Aryl)

Eksempel 10 2- [4- (2-chlorphenyl) -9-methoxy-6-H-thieno[3,2-f] [1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carboxylsyre-10 morpholid.

2,6 g (0,5 mmol) af 9-bromforbindelsen ifølge eksempel 9 udrøres i 1 time ved 50-60°C med en opløsning af 3,7 g KOH i 400 ml methanol. Efter afdampning af methanolen omsættes remanensen med isvand og ekstra-15 heres med methylenchlorid. Den organiske fase tørres, og opløsningsmidlet inddampes i vakuum. Den tilbageblevne remanens omkrystalliseres over eddikeester, hvorved man tilvejebringer 1,8 g (76 % teoretisk) af titelforbindelsen med smp. 163-164°C.

20 1H~NMR (CDC13): δ * 2.62 (2t, CH2), 3,11 (2t, CH ), 3,32 - 3,77 (8m, Morpholino) , 4,27 (3s, CH ) , 2 -3 4,88 (2s, CH ), 6,36 (ls, Thiophen), 7,36 (4s,Aryl).

m 25

Eksempel 11 8- [4- (2-chlorphenyl) -9-cyclopropyl-6H-thieno [3,2-f ]- [1,2,4] -triazolo [ 4,3-a ] [1,4] diazepin-2-y 1 ] -n-octan-1-carboxylsyremorpholid.

30 4,63 g (0,01 mol) af den tilsvarende carboxylsyre overføres ved en fremgangsmåde analog til eksempel 1 ved hjælp af cyclohexylcarbodiimid til amidet.

Man tilvejebringer 4,4 g (84,6 % teoretisk) sej olie.

35 ^H-NMR (CDC13); 5* 1,12-1,14 (12m, (CH2)g)/ 2,72 (3s, CRj), 2,68 (2t, CH2-CO), 3,15 (2t, CHj), 3,31-3,78 (8m, Morpholin), 4,90 (2s, CH2), 6,42 *(ls, Thiophen), 7,25-7,60 (4m, Aryl)

DK 165323 B

23

Udgangsmaterialet for carboxylsyren er 9-formylnonan-carboxylsyremethylesfer med KPqq^ 101-104°C, som man kan fremstille ifølge R.A. Volkmann et al, J. Org. Chem, 48, 1767 (1983).

5 Ifølge de ovenfor beskrevne metoder fremstillede man yderligere følgende forbindelser:

DK 165323B

24

—~ - I CM

O * · o —H 3C i

C" «“» Q. 4-1 CM CM N U

“M O CM X CM » CO

N I · S--- C_) · CM - CM

o t/> q. r*- jj « • <-H O CM · - CM i'- ' ' · «Λ —» ΙΛ · —' «— O jj 4— »cm -—. O · u m in i en >— c cj en -—.

I »— *T —. I3J I —i C

CM · -—* rn 4 — *— cm * dj x «— io >— x —» σ> a, x en jr o en v, o en » o o c. i • » u — x «τ — « o • en -—' < U jC · -—. — *jrc ό » i— *j cMjr cm · ar * co * ^ cm -—' f— - *— »—* E — (Λ · - m 5=·*3- en c. in ar« O en ‘Cr -—- —i -—- o r—i n u o g .m x —· — s_ — co —- ·—* g · o -— r*. « eo e. - z: —.

~ CM ΙΛ —»loom CM

J" - · m « » « »r · «τ- ·* ii Ό o n s cm — » n in rr ” fl · I CO lO · “ »o— mi »o · x »θ'— io OT . o — • * οί 4 m ·· O 4—- - -· f-, m ,—, *—· f'. «—» cm ·—- ej S o <— <—* o> —. _ <n « cm · m cm —i u >i en»cM><i <— cm x — x >— x i. — cm x ίο <_> ej o x < cjo< C - O CO Ώ « 0 -—- · -—« CJ · o » · C_> -—- « .

— en m c —· 4-> “ Ό S . — en t/i £ ae cm <u w c -η <- i N »r cc cj — o: cd — _ cc o —. _ s o. s s z * m O z in o n z « c n i ιλ eo — i η· cm «? m i ιλ —i m 1 en · » X · χ · . χ en » .

—» ·—- »ri— ·— cm o in e-» —i — 4Γ r^.

r~ cc 0U φ *« U *"« _Jj ~-l • ' ' H 1 n. « Τ' r- - g1 10 O m c3 **

C CN CM CM

-77¾ Γ- I

f I 2 1 cm en 2 / \ 2 /\ · 1/ “ /\ ' / en X en en

2 2= / \ XX

1 U en \ <n ej u

X X

o u — en en en

CS X X X

CJ CJ u É gj ^ c'1 |2 Ξ - g _~_·

DK 165323 B

25 « · — co c O * i Ώ rv j-j « · »— · co rå cm ui ε i. η σι ii u &

1. ^ N C O) * · σι - » O

s_ — —· Cl » xr r~~ ro ro ro -*- >, xr — '— - r. i O. ·—i “· *M Q. CO · I CM - - I— > c in x cm -— • ro · · ·· u c χτ » c· t= xr i'' ε *“ cm .—. - — i/i •c- » VO » Ό · ro -—- rsi «η •_.__. - i —. </i -«- r«. a; o « —- ro .—· ro s- o u u OX'-O cm — α * ziojui cm o o cm r-- c.'-» eu a. xr . N - ««*·*- C - X -«-

M . 15 IV — NB.« t/l U O. CO

i/ι U »i en i n u ' i n o. w » · · — ε o xr cl. c rs · v ·*” cm cm xr cm io o ej en ·—· i ro — — x c · rs, · i »OK- · O » 3 _ · ε Q. rt U U1 CM ΙΛ CD i—

Jj cm xr O i uo · lo <r * >1 jj R --- -r* R CM · ΙΛ 0 ··(/!$_ , . jr x co χ-ι cm co cm < φ *0 «-t·« f**- )“· *<J o *—« CL, O U1 · ...

øj .. o - · - - · LCi CM ·» —» LO li E

i en ui *—» «j en v -—- c *-· cr> w ro Cm ·—i co cm · · ro « « -— p— x i «_». «— en lo >— n ro xr

Cj O O O Ό CO

Q xr CM - O CM · » «*» o t. · · m o . Μ C C_> CO ·—‘ —«· *— O Φ -—' -—* · - - 4j · · w · cm cm >i ^ ci en cm rs

CM CO O CM X X !_ — XX

es'— CC O O «£ =C O. CJ C_> I

s - - ε ε -t- γμ .—. .—. «— χ · · · χ » · » σι r UO CM CM >1 I C +-> <Λ Ε I ^ in *1 Cd χ «χχ s- χ «- cm cm xr x xr co cm · «Η CM O CJ < ---------- — CJ ec~^ tn 0 2 I <d i A Λ Η S_2_2_°_

C CM CM CM

* _'-©_

v ώ ό Q

! X

u *·* f^5 rn r*i

K X X X

u u . u BH Ih ^ ^ ^ .^.ac _:_:_

DK 165323B

26 - * Γ»ν λ CJ 1Λ — rc * >> Ο r> _ Ο ο”' Ό * 2 °. ^ u ίί § - ^ _ >» ο *, . 5r ο — in · . _ , - u a: r- — c »c g O* J" · O — «η ιΛ · i _ O — cm r— nc 2' i o - <r m ·“· -C * c m - t^. ιλ m '-'OEQJ it - r- Ό = Gu- - ^ , in - ·—· c. _ Λ ' M £ ° - S C — X — C= ^ G +j cjo o — — ^ — ·" £ CM - JC S c . - ,- I NO r-> w ε c. « 05 tr ε CNJ a o— (-VI- 2 «-*-·* S ~ I £ wrTc JJ ^ ^ ~ -ΓΝ.Ι- Ε-Γ-^ΐ * cd i o " ~ «= * - S α

<V -NO · “ “» CMC

Q, _ _ _ M O </> -. - — 'W amri^· « _ « « χ O* · , ^ CM i- •O * · tO ^ ^ *o —-

o’ . ·« .M CM -NT C B

~ . S - —o*·. ^ ^ ^ O— CM CM ,ο* ° o<-w — m tt tt c, · — m OXOO C..— ϋ ^ fr .Γ'1 ' ' o -—- -—· <— qcmnc ~ “ - « * s~x~i a i - ~ e:— c=oo< κ aT* ^T* Έ* I S CM - . =7 j „· = i -u z *= IONOCT»e x££n= i - - - a: u - - «r Γι r* T, a* o e s n α N v w ^ CM N c _] - i - . -rl I cm η. H eo i W O co g ω _~_S_

C CM CM H

^ -¾_% ' %_

2 I

«Γ* «Γ / \ xm

\ / o~ «Γ U

2 in in 5 i tt a z V _f ' Φ r-H ' n ¢. (. = sf' c I IS C - ^

DK 165323B

27

! 7Z

r-» • or-» · <λ j= - a n q. i +* ro vn __. i_ cm. - - cm cm * o «3· *χ·— n x * 'c'. o X cm cj c t»» — · . i»» m-~** c: cm E « cm m

co · N 2 w O

10 CM I —I — -— O^CJ

- X CNJ >- — C * 1 N !-! I L CM O OJ '—' * Ό x

t-; C 3 g ^ X *> CO Z

“ jJ _ . O * Q- O CM

= cmbe m O ^ <>-- O *—' CM <T « — * ·*-*

N-/ w ^ 1/1 ^ · »H

“ ^ CM V— --1 ^ '— “ ._. in -—- - cm e en - « i o

3 <7 Γ~ O · VI O O CO

J»i VC- rv. m MT) »O * x) <—1 * 1 * _ · '—· Ό *£; cm u c cm ^ * '^aT’xT- Φ CM I CM C"5 «3. *-* “

Qd U IC CM » Q PsJ fs* * ^ ,

W o x r- =. «—c I

•e ^' *0 o iO O - OJ

J· CM cn ΙΛ J= .. N li ς ·« ·· c*» ιο o. .—. ; '—' C-2 j Cj ' ' ' *“ O *—' cl~_-£ PIN N C1Cl-»-’>, ; — '—X p-tO XI.

C_> - c -S O 5 O «5 « (- < η n ^ r o cm ^ Q » ·— CJ I— <_> CM » r— C_3 CM CM » * _. “ w ·(/)>>, X tn Ξ -τί oT mcMi- _ - u — pc- c: x — b: — <: — ;T z ^ ^ ae C-3 i — Σ Σ o z z—»in« zo-trin , ► lT> .( c-) c= ¢= i CM = rr m ± Z ^ Z i X J * 5 ~ - * _ —- p-\ M3 —< O *T ·—· ·“* ^ ° CJ · Ξ o (1) ® Φ

. -H 7 -H

Q, iH O ^

m 0 00 O

\/ ^ 5N V

2 x U

' u C-: 'X

s / o _2 ___2_·

O

—i X m m

KU X X

U U

^ · t*- CM ^ I (OH M fsj CM rvi IMlJ_~_

DK 165323 B

i-/-* .c - ~ζ_ .—[ <-i o n· «

; — c i— u >*. U t"· C

I O - o C - t- oj - _CM -OJ

i cJ ^ * ·* n 3 O ·— -£ ! cm c to cm er * O I U O*

I Τ'- — ^“C·· G «-Ι I O

I o c. — o ε ~« ε .. -- n o -h i t- cs c: <r m”*· —

- o — ( — ; I n * U

Σ —i r~ ®i ; cm - - n -s i ^ il π * — * 5 τ- ε \o r~ cm r~ ^^'T·'®05 I C= - x - v II <-· I -a- . æ m o r- ϋ .? 5 ^ ^

! m3 c·· · lts en -u -O

I ~C3C'-' -i - i ~ N £ * ® i γμ r- cm si _ Cj ϋ m i « c: >» cm cm —i c O cn · -

limiL· II CM ^ CM . cn -W ·— MD

! , r- c - - rt Ό £ »n c: l~~ I, · -U CD ~ ; cm- er IIcniio — I .-exe ..... *r? CN · Cn

; -*·* CM U C h <r »«s. *"* SE C

cn cm c ^ " u T*

-<»nD — X » OJ -π -Γ * ~ V

Jo m OO'-'X ., le ~ i g O - — Lp, o i. Q. Q V — _ 7 ^

- O'-'O- O - C C glXClrH

u CM CM C- «— -tJ CM τ '—1 CN Γ" -H CM >i ri xx cm i ^ xu-HXti m c:oui er — o ►- ^ U Cn O u <0

Cl ; Σ 2 2 "o I i-um—i i — e o i E JJ I; « ®

I X CM <r - X-CM-, * CM CN O CN

I *— ·> ' ' Γ"- <— ''w' N—- ^ *w' c *“'' > _

o i 'Q

o ^ *7 ω ω & S 5 1:1 ω I >-( o o

c ~ ~ CM

~ r-i

U U CJ

~ -<Q> I

* --· - --- -- - I

<?- v y o I

2 ' 1 i j , ZI ~ “7" csj fv "

I© X

cT ! " JN ~ - i 3 3 k\ ; cj u rn ~ί j - = :- 1¾ a! 5__S _ S _

DK 165323B

29 I det følgende gives eksempler på nogle farma-ceutiske sammensætninger, der anvender forbindelser med den almene formel I som aktiv bestanddel. Ordet "dele” betyder vægtdele, hvis andet ikke angives.

5 1. Tabletter

Tabletterne indeholder følgende bestanddele:

Virksomt middel ifølge formel I 0,020 dele

Stearinsyre 0,010 " 10 Dextrose 1,890 ” samlet 1,920 dele

Fremstilling:

Stofferne blandes sammen på kendt måde, og blandingen presses til tabletter, der hver vejer 1,92 g 15 og indeholder 20 mg virksomt middel.

2. Salve

Salven sammensættes af følgende bestanddele: 2-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-20 [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin- 2-yl]-ethan-l-carboxylsyremorpholid 50 mg

Neribassalve (handelsvare Scherax) ad 10 g

Fremstilling: 25 Den virksomme forbindelse udrives med 0,5 g salve grundlag, og resten af salvegrundlaget tilføjes efterhånden i portioner på 1,0 g og blandes grundigt til en salve. Man får en salve, der indeholder 0,5%. Fordelingen af det virksomme middel i grundlaget 30 kontrolleres optisk under mikroskopet.

3. Creme Sammensætning: 2-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-35 [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin- 2-yl]-ethan-l-carboxylsyremorpholid 50 mg

Neribassalve (handelsvare Scherax) ad 10 g

DK 165323B

30

Fremstilling:

Det virksomme middel udrives med 0,5 g cremegrundlag, og resten af grundlaget tilsættes efterhånden i portioner på 1,0 g og sammenarbejdes med en pistil.

5 Man tilvejebringer en creme med 0,5 % indhold. For delingen af "det virksomme middel i grundlaget kontrolleres optisk under mikroskop.

4. Ampulopløsning 10 S ammensætning: a) 2-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno- [3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2-yl]-ethan-l-carboxylsyremorpholid 1,0 mg

Natriumchlorid 45,0 mg 15 Vand til injektion ad 5,0 ml b) 2-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno- [3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2-yl]-ethan-l-carboxylsyremorpholid 5,0 mg 20 Natriumchlorid 45,0 mg

Vand til injektion ad 5,0 ml c) 2-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin- 25 2-yl]-ethan-l-carboxylsyremorpholid 1,0 mg

Natriumchlorid 9,0 mg

Vand til injektion ad 1,0 ml

Fremstilling: 30 Det virksomme middel opløses i vand ved sit eget pH, og der tilsættes natriumchlorid som isotonmiddel.

Den tilvejebragte opløsning filtreres pyrogenfrit, og filtratet fyldes under aseptiske betingelser på ampuller, der derefter steriliseres og smeltes til.

35 Ampullerne indeholder 1 mg, 5 mg og 1 mg virksomt middel.

31 5. Suppositorier

Hver suppositorie indeholder: 2~[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-5 2-yl]-ethan-l-carboxylsyremprpholid 1,0 dele

Kakaosmør, smp. 36-37°C 1200,0 "

Carnaubavoks 5,0 "

Fremstilling: 10 Kakaosmør og carnaubavoks smeltes sammen. Man til sætter det virksomme middel ved 45°C og rører, indtil der er opnået fuldstændig dispersion.

Blandingen hældes i forme af passende størrelse, og indholdet indpakkes på passende vis.

15 6. Opløsninger til inhalation Sammensætning: a) 2-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-20 2-yl]-ethan-l-carboxylsyremorpholid 500 mg

Na-EDTA 50 mg

Benzalkoniumchlorid 25 mg

Natriumchlorid 880 mg

Destilleret vand ad 100 ml 25

Fremstilling: I 96 % af vandmængden opløser man efter hinanden Na-EDTA, benzalkoniumchlorid, natriumchlorid og virksomt middel til opløsningen er klar og fylder op 30 med resten af vandet. Opløsningen fyldes i 20 ml dråbeflasker. En dosis (20 dråber, 1 ml) indeholder 5 mg virksomt middel.

DK 165323B

32 b) 2- [4- (2-chlorphenyl) -9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-l-carboxylsyremorpholid 500 mg

Natriumchlorid 820 mg 5 Destilleret vand ad 100 ml

Fremstilling: I 96 % af vandmængden opløses efter hinanden det virksomme middel og natriumchlorid, der fyldes op 10 med resten af vandet, og opløsningen fyldes i en enkeltdåsebeholder (4 ml). Opløsningen indeholder 20 mg virksomt middel.

Claims

1. Thieno-triazolo-l,4-diazepino-2-carboxylsyre-amider, kendetegnet ved, at de besidder den 5 almene formel: ·ί·^~0ry ^C=N I . *4 hvor

15 R^ er hydrogen, en uforgrenet eller forgrenet alkyl- gruppe med 1-4 carbonatomer, som kan være substitueret med halogen eller hydroxy, cyclopropyl, alkoxy med 1-3 carbonatomer eller halogen; r2 og R3, der kan være ens eller forskellige, er hydro-20 gen, en uforgrenet eller forgrenet alkyl- eller hydroxyalkylrest med 1-4 carbonatomer, eller R2 og R^ danner sammen med nitrogenatomet en 5, 6, eller 7-leddet ring, der eventuelt som yderligere heteroatom kan indeholde et -N-,-0-, eller 25 -S-atom, og hvor det andet nitrogenatom kan være substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer; R^ er phenyl, hvor phenylringen kan være substitueret i 2-stillingen med halogen; og n er et af tallene 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.

2. Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylsyre-amider med den almene formel (I) ifølge krav 1, hvor R^, R2 og R^ har den ovennævnte betydning, kendetegnet ved, at R4 er phenyl, 2-chlorphenyl eller 2-brom- 35 phenyl, og n er et af tallene 1, 2 eller 3. DK 165323 B

3. Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylsyre-amider med den almene formel (I), ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er hydrogen, en uforgrenet eller forgrenet alkyl-5 gruppe med 1-4 carbonatomer, cyclopropyl, metho- xy, chlor eller brom; og R^ er hydrogen, methyl, ethyl, hydroxyethy1, eller tilsammen med et nitrogenatom morpholin; R^ er 2-chlorphenyl eller 2-bromphenyl; og 10 n er 2.

4. Forbindelserne: 2-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-l-carboxylsyre-morpholid; 15 og 2-[4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-l-carboxylsyre-diethylamid.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af thieno- 20 triazolo-l,4-diazepino-2-carboxylsyreamider med den almene formel: Rl_(/XN 25 ' (CVn-/V^\' 0 l-Ϊ / (I) ^C=N I . R* 30 hvor R-j^ er hydrogen, en uforgrenet eller forgrenet alkyl- gruppe med 1-4 carbonatomer, som kan være substitueret med halogen eller hydroxy, cyclopropyl, 35 alkoxy med 1-3 carbonatomer eller halogen; R2 og R^, der kan være ens eller forskellige, er hydrogen, en uforgrenet eller forgrenet alkyl- eller DK 165323 B hydroxyalkylrest med 1-4 carbonatomer, eller R2 og danner sammen med nitrogenatomet en 5, 6, eller 7-leddet ring, der eventuelt som yderligere heteroatom kan indeholde et eller -S- 5 atom, og hvor det andet nitrogenatom kan være substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer ; R^ er phenyl, hvor phenylringen kan være substitueret i 2-stillingen med halogen; og 10 n er et af tallene 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, kendetegnet ved, at en tilsvarende 2-carbo-xylsyre med den almene formel: ” i HO - C - (CH2)n_/ Ύ \ I I > (II) %=/

20 I R4 hvor R^ og har den angivne betydning, a) omsættes med en amin med den almene formel: 25 __^R2 HN (III) 30 hvor R2 og R^ har den angivne betydning, eller b) på sædvanlig måde omdannes til et syrehalogenid eller et syreanhydrid som derefter omsættes med den ønskede amin med formlen (III). DK 165323B

6. Farmaceutiske præparater kendetegnet ved, at de i forbindelse med sædvanlige hjælpe-°g/eller bærestoffer som virksomme midler indeholder forbindelser med den almene formel (I).

7. Forbindelser ifølge krav 1 med den almene for mel (I) til anvendelse ved fremstilling af lægemidler med PAF-antagonistisk virkning.