DE4128579A1 - Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis - Google Patents
Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitisInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von
4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-
3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]
[1,4]diazepin und 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-
methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4h,7H-cyclopenta-
[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
zur Behandlung der allergischen Rhinitis.
Es konnte jetzt gezeigt werden, daß die oben genannten
Verbindungen wertvolle Eigenschaften bei der Behandlung
von allergischen Reaktionen der Nasenschleimhaut
(allergische Rhinitis) aufweisen.
Aus dem Stand der Technik sind zahlreiche Arzneimittel,
z. B. Corticoide oder Antihistaminika bekannt, die zur
Verminderung der unangenehmen Begleiterscheinungen der
allergischen Rhinitis verwendet werden; diese weisen
jedoch in vielen Fällen unangenehme Nebenwirkungen auf.
Antihistaminika können beispielsweise stark sedierend
wirken.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein
Arzneimittel zur Behandlung der allergischen Rhinitis
zur Verfügung zu stellen. Es war eine weitere Aufgabe
ein Arzneimittel zur Behandlung der allergischen
Rhinitis mit weniger Nebenwirkungen zur Verfügung zu
stellen.
Diese Aufgabe wird durch die Verwendung von
4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-
3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]
[1,4]diazepin bzw. von 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-
methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4h,7H-cyclopenta-
[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
gelöst.
Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen,
können bei perennialer Rhinitis wie auch bei saisonaler
Rhinitis eingesetzt werden.
Von besonderem Vorteil ist, daß die erfindungsgemäß
genannten Verbindungen eine orale prophylaktische
Behandlung der allergischen Rhinitis ermöglichen. Eine
wirksame orale Dosis beträgt zwischen 10 und 100 mg
3×täglich, beispielsweise 3×10 mg, 3×40 mg oder
3×100 mg täglich.
Als besonders wirkungsvoll hat sich es erwiesen, wenn
mit der Prophylaxe ca. 10-14 Tage vor Einsetzen der
Pollensaison begonnen wird.
Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen können
aber auch therapeutisch zur Verminderung der
Symptomatik bei allergischer Rhinitis angewendet werden.
Neben der oralen Applikation können die Verbindungen
als Nasalspray appliziert werden, so z. B. als 0,3%ige
wässerige Lösung - entsprechend 0,21 mg Wirkstoff pro
Hub. Solche Lösungen werden üblicherweise mit
Atriumchlorid isotonisch gestellt, mit
Dihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat auf pH-6
eingestellt und enthalten ein Konservierungsmittel.
Am Beispiel des 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-
[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]-
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepins wurde in
klinischen Untersuchungen an ca. 180 Probanden der
eindeutige Nachweis erbracht, daß die Verbindung eine
Verminderung der Symptomatik bei der allergischen
Rhinitis bewirkt.
Die Verbindungen können oral, parenteral als Zäpfchen
oder nasal verabreicht werden. Die Verbindungen liegen
hierbei als aktive Bestandteile in üblichen
Darreichungsformen vor, z. B. in Zusammensetzungen, die
im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen
Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes
bestehen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln,
Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen,
Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der
erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler
Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 10
und 40 mg/Dosis.
Die genannten Verbindungen sind gut verträglich und
praktisch untoxisch sind, so weist beispielsweise die
Substanz 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-
3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]
[1,4]diazepin eine LD₅₀ von 1960 mg/kg p. o., die
Substanz 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-
[(4-morpholinyl)caerbonyl]-4H,7H-cyclopenta-
[4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
eine LD₅₀ von 4600 mg/kg p. o. auf.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung
der Erfindung.
| Zusammensetzung | |
| Substanz Web 2086|10,0 mg | |
| Maisstärke | 57,0 mg |
| Milchzucker | 48,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 4,0 mg |
| Magnesiumstearat | 1,0 mg |
| 120,0 mg |
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und
Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser
befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb
mit 1,5 mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 45°C
getrocknet. Das trockne Granulat wird durch ein Sieb
mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit
Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung preßt
man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm
Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu
Tabletten.
Tablettengewicht: 120 mg
Tablettengewicht: 120 mg
| Zusammensetzung | |
| Substanz Web 2086|5,0 mg | |
| Maisstärke | 41,5 mg |
| Milchzucker | 30,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 3,0 mg |
| Magnesiumstearat | 0,5 mg |
| 80,0 mg |
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und
Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser
befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb
mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und
schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb.
Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf
einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem
Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten
Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht
überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum
besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
Drageegewicht: 130 mg
Drageegewicht: 130 mg
| Zusammensetzung | |
| Substanz Web 2086|50,0 mg | |
| Calciumphosphat | 70,0 mg |
| Milchzucker | 40,0 mg |
| Maisstärke | 35,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 3,5 mg |
| Magnesiumstearat | 1,5 mg |
| 200,0 mg |
Die Substanz, Calciumphosphat, Milchzucker und
Maisstärke werden mit einer wäßrigen Polyvinyl
pyrrolidonlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird
durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gegeben, im
Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut
gesiebt. Nach Zumischen des Schmiermittels wird das
Granulat auf einer Tablettiermaschine gepreßt.
| Zusammensetzung | |
| Substanz Web 2086|50,0 mg | |
| Maisstärke | 268,5 mg |
| Magnesiumstearat | 1,5 mg |
| 320,0 mg |
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser
befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und
getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit
Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in
Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
| Zusammensetzung | |
| Substanz Web 2086|50,0 mg | |
| Adeps solidus | 1650 mg |
| 1700 mg |
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die
gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf
38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte
Suppositorienformen ausgegossen.
| Zusammensetzung | |
| Substanz Web 2086|50 mg | |
| Hydroxyethylcellulose | 50 mg |
| Sorbinsäure | 5 mg |
| Sorbit 70%ig | 600 mg |
| Glycerin | 200 mg |
| Aroma | 15 mg |
| Wasser ad | 5 ml |
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird
unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe
von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur
abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma
und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension
wird unter Rühren evakuiert.
| Zusammensetzung | |
| Substanz Web 2086|1 mg | |
| Natriumchlorid | 45 mg |
| Wasser für Injektionszwecke ad | 5 ml |
Die Substanz wird bei Eigen-pH in Wasser gelöst und
Natriumchlorid als Isotenz zugegeben. Die erhaltene
Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter
aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die
anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden.
| Zusammensetzung | |
| Substanz Web 2086|5 mg | |
| Natriumchlorid | 45 mg |
| Wasser ad | 5 ml |
Herstellung analog Beispiel 6.
| Zusammensetzung | |
| Substanz Web 2086|10 mg | |
| Methylglucamin | 35 mg |
| Glucofurol | 1000 mg |
| Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockpolymer | 250 mg |
| Wasser ad | 5 ml |
In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst
und die Wirksubstanz unter Rühren in Lösung gebracht.
Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das
Nennvolumen aufgefüllt.
| Zusammensetzung | |
| Substanz Web 2086|20,000 mg | |
| Natriumchlorid | 85,000 mg |
| Natriumdihydrogenphosphat×2 H₂O | 0,925 mg |
| Dinatriumhydrogenphosphat×2 H₂O | 1,320 mg |
| 0,1 N NaOH | ad pH 6 |
| Wasser für Injektionszwecke | ad 10 ml |
Die obigen Bestandteile werden in Wasser gelöst und
nach Filtration wird die Lösung in sterilisierte braune
Ampullen abgefüllt.
Die Synthese von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-
[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin ist in der
DE-OS 35 02 392, Beispiel 1, offenbart; die Synthese
von 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-
[(4-morpholinyl)carbonyl]-4h,7H-cyclopenta-[4,5]thieno-
[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin ist in der
europäischen Patentanmeldung 2 54 245, Beispiel 7,
beschrieben.
Claims (8)
1. Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-
[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin zur
prophylaktischen und therapeutischen Behandlung der
allergischen Rhinitis.
2. Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-
[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin zur oralen
prophylaktischen und therapeutischen Behandlung der
allergischen Rhinitis.
3. Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-
[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin zur oralen
Prophylaxe der allergischen Rhinitis.
4. Nasalspray zur Behandlung der allergischen Rhinitis
enthaltend 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-
[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
5. Verwendung von 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-
methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta
[4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]trizolo[4,3-a][1,4]
diazepin zur prophylaktischen und therapeutischen
Behandlung der allergischen Rhinitis.
6. Verwendung von 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-
methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta
[4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]
diazepin zur oralen prophylaktischen und
therapeutischen Behandlung der allergischen
Rhinitis.
7. Verwendung von 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-
methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta
[4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]
diazepin zur oralen Prophylaxe der allergischen
Rhinitis.
8. Nasalspray zur Behandlung der allergischen Rhinitis
enthaltend 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-
methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta
[4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]
diazepin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914128579 DE4128579A1 (de) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914128579 DE4128579A1 (de) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4128579A1 true DE4128579A1 (de) | 1993-03-04 |
Family
ID=6439339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19914128579 Ceased DE4128579A1 (de) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4128579A1 (de) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3502392A1 (de) * | 1985-01-25 | 1986-07-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| EP0254245A1 (de) * | 1986-07-22 | 1988-01-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1991
- 1991-08-28 DE DE19914128579 patent/DE4128579A1/de not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3502392A1 (de) * | 1985-01-25 | 1986-07-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| EP0254245A1 (de) * | 1986-07-22 | 1988-01-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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