DE3412868A1

DE3412868A1 - Neue galenische formen fuer sulpirid

Info

Publication number: DE3412868A1
Application number: DE19843412868
Authority: DE
Inventors: Guy Pitel
Original assignee: Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
Current assignee: Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
Priority date: 1983-12-23
Filing date: 1984-04-05
Publication date: 1985-07-11
Also published as: IT1177655B; MA20088A1; IL71470A; RO89437A; OA07700A; IE57164B1; PL144356B1; PH21938A; PL247098A1; NZ207753A; GB2151920B; ES8502332A1; NO841367L; ZW6084A1; YU64084A; GR79584B; PT78382B; PT78382A; JPH0461848B2; IN160415B

Description

Die Erfindung betrifft neue galenische Formen für Sulpirid, die oral verabreicht werden können, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Sulpirid mit der Formel N-Ethyl-{1-pyrrolidinyl-2) -methylmethoxy-2-sulphamoyl-5-benzamid ist als ausgezeichneter neuroleptischer Desinhibitor bekannt und weist als hauptsächliche therapeutische Indikation die Behandlung von akuten und chronischen Psychosen auf. Seine Eigenschaften und charakteristischen Merkmale sind insbesondere in den französischen Patenten 1 472 025, 4879 M und 5916 M beschrieben.

Sulpirid enthaltende, auf oralem Wege wirksame Medikamente liegen gewöhnlich in Form von Tabletten, Kapseln oder trinkbaren Lösungen vor. Wie die folgenden Ergebnisse zeigen, erfordern diese gegenwärtig eingesetzten Formen eine Vielzahl von täglichen Verabreichungen bei herabgesetztem Prozentsatz ihrer Absorption durch den Organismus.

Man hat daher versucht, die galenischen Formen zu ändern, um in leichter Weise die Akzeptanz durch die Patienten zu verbessern, indem man die Anzahl der täglichen Dosierungen

herabsetzt.

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Da die Halbwertszeit des Wirkstoffes Sulpirid im Plasma bei etwa 8 : 30 Stunden liegt, scheint es zunächst möglich zu sein, eine galenische Form des Produktes bereitzustellen, die die Verringerung der mittleren täglichen Verabreichung auf zwei Tabletten oder Kapseln pro Tag gestattet, wobei die Dosierung von Sulpirid bei 100 mg pro Kapsel oder Tablette bei einer Einnahme morgens und einer weiteren Einnahme abends beträgt, oder man eine Kapsel oder eine Tablette pro Tag mit einer Dosis von 200 mg Sulpirid verabreicht.

Zu diesem Zwecke hat man Mikrogranulate mit Langzeiteffekt entwickelt, und zwar gemäß klassischer Arbeitsweisen, die insbesondere in den französischen Patenten 2 313 915 (Corneille) oder 2 453 642 (Labaz) beschrieben sind. Typischerweise verwendet man neutrale Körner mit einer Größe von etwa 0,50 mm (Durchmesser), die zu 25% aus Stärke und zu 75% aus Saccharose bestehen. Auf diese Körner wird in einem Turbinenverfahren das Sulpirid mittels einer alkoholischen Polyvinylpyrrolidon-Lösung aufgebracht. Anschließend werden die üblichen Umhüllungsfasern auf der Basis von Polymeren vom Typ des Schellacks,von Methacrylaten oder Ethylcellulose aufgebracht, um eine Freisetzungskinetik des Wirkstoffes Sulpirid in vitro in gastrischen und intestinalen Medien eines festgelegten Standards zu erhalten, die die folgenden Merkmale aufweist:

1. Stunde: Freisetzung von weniger als 40%. 4. Stunde: Freisetzung von weniger als 75%. 8. Stunde: Freisetzung von weniger als 75%.

Die Freisetzung innerhalb der ersten Stunde wird in einem künstlichen Magensaft bei einem pH-Wert von 1,3 bestimmt;

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diejenige der vierten und der achten Stunde wird in künstlichen Intestinalsäften bei pH-Werten von 4,5 bzw. 7 bestimmt. Die Arbeitsbedingungen für die Untersuchung der Freisetzung des Wirkstoffes sind bekannt und in den vorgenannten Patentschriften beschrieben.

Aus diesen Mikrogranulaten wurden Kapseln und Tabletten mit einer Dosierung von 100 mg hergestellt. Die Absorption des Sulpirids wurde verfolgt, indem der im Kreislauf befindliche Plasmaspiegel des Sulpirids radioimmunologisch bestimmt wurde. Anschließend wurden die erhaltenen Ergebnisse mit denjenigen der handelsüblichen Kapseln verglichen.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle A zusammengefaßt und zeigen, daß mit den beiden verwendeten Mikrogranulat-Formulierungen (Form I und Form II) ein zu großer Verlust an der Menge des im Kreislauf befindlichen Wirkstoffes, verglichen mit derjenigen der üblichen Form von Kapseln (Form IV) auftritt, so daß ein wirksames Medikament mit Langzeitwirkung nicht mehr hergestellt werden kann.

Zur Information für den Fachmann ist darauf hinzuweisen, daß die Formen I und II die folgende Freisetzungskinetik in vitro in künstlichen Medien aufweisen:

Form I Form II Freisetzung in der ersten Stunde

in einem Medium mit einem pH-Wert von 1,3

20,0% 29,2%

Freisetzung zur vierten Stunde in einem Medium mit einem pH-Wert von 4,5

Freisetzung in der achten Stunde in einem Medium mit einem pH-Wert von 7

68,6% 58,4%

90,8% 98,2%

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Nach Untersuchung einer Reihe von Formulierungen mit Langzeitwirkung, die alle Ergebnisse zeigten, die mit einer guten, gut absorbierbaren Form für die orale Verabreichung nicht in Einklang zu bringen waren, wurde versucht, die Mikrogranulatform (im wesentlichen sphärische Körner mit einem Durchmesser zwischen 0,2 und 2 mm), die in der Praxis eine bessere Absorption des Wirkstoffes als ein herkömmliches Pulver für die Kapseln oder die Tabletten gestatten sollte, beizubehalten, jedoch mit einer Kinetik der in-vitro-Freisetzung, die wesentlich näher bei derjenigen der Zwischenformen liegt, d.h. die im wesentlichen 90% des Wirkstoffes innerhalb einer Stunde in einem künstlichen gastrischen Medium mit einem pH-Wert von 1,3 freisetzen.

überraschenderweise haben die Ergebnisse der Mikrogranulate mit dieser in-vitro-Kinetik gezeigt, daß in Abhängigkeit von den verglichenen Plasmaanteilen die aus Mikrogranulaten gebildete Form III, formuliert in Kapseln mit einer Dosierung von 100 mg, ein Absorptionsgrad erreicht werden kann, der doppelt so groß ist wie derjenige von üblichen Sulpiridkapseln (Form IV), wobei eine Wirkungsdauer beibehalten werden kann, die leicht verbessert ist, und wobei die Abweichungen der Absorption von dem einen Fall zum anderen erheblich reduziert werden können. Diese Verbesserung der Sulpiridabsorption auf quantitativer Ebene als auch in bezug auf die Regelmäßigkeit gestattet eine Verringerung der zu verwendenden Dosierung und der Anzahl der täglichen Einnahmen.

Diese Ergebnisse sind in der Tabelle A und in der Fig. 1 wiedergegeben und zeigen die Entwicklung der im Kreislauf befindlichen Plasmaspiegel, ausgedrückt in ng/ml Sulpirid, zwischen 0 und 32 Stunden für die Form III im Vergleich zu

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der Form IV.

Ergänzende Untersuchungen, im Verlauf derer die äußeren Umhüllungen der Mikrogranulate der Erfindung variiert worden sind, gestatten die Festlegung, daß die bevorzugte Form mit verbesserter Absorption von Sulpirid im wesentlichen die folgenden, analytischen Bedingungen für die in-vitro-Freisetzung erfüllen muß:

- 15 Minuten: Freisetzung zwischen 35 und 50% in einem künstlichen gastrischen Milieu mit einem pH-Wert von 1,3.

- 30 Minuten: Freisetzung zwischen 60 und 75% in einem gastrischen künstlichen Milieu mit einem pH-Wert von 1,3.

- 60 Minuten: Freisetzung zwischen 80 und 95% in einem künstlichen intestinalen Medium mit einem pH-Wert von 4,5.

Es läßt sich unter anderem eine Gesamtfreisetzung von mehr als 90% in einem künstlichen intestinalen Medium mit einem pH-Wert von 6,9 feststellen.

Als Beispiel für die Ausführung wird im folgenden die Formulierung für die Herstellung von 2.500 Kapseln mit einer Dosis von 100 mg der Form III zusammen mit ihrem Herstellungsverfahren wiedergegeben.

Man setzt 50 g neutrale Körner ein, die aus ca. 25% Stärke und 75% Saccharose bestehen und eine Größe von im wesentlichen 0,50 mm (Durchmesser) aufweisen. Auf diese trägt man in einem Turbinenverfahren 250 g Sulpirid in einer alkoholischen (ethylalkoholischen) 20%-igen Polyvinylpyrrolidon-Lösung auf.

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A.

Nach dem Trocknen und Sieben trägt man äußere Schichten auf, die aus Methacrylatpolymeren bestehen und von der Firma Röhm Se Haas unter der Bezeichnung Eudragit (r) vertrieben werden, und zwar in alkoholischen Lösungen im Verhältnis von 4 Gew.-Teilen Eudragit Typ L auf ein Gew.-Teil Eudragit Typ RL.

Anschließend trocknet man mit Talk in geringen Mengen, bis man Mikrogranulate erhält, die im wesentlichen 100% innerhalb einer Stunde gemäß den oben genannten analytischen Bedingungen freisetzen.

Anschließend wird in einem Trockenofen bei 37° C zwei Tage lang getrocknet. Schließlich stößt man die äußere Schicht ab,indem man 40g einer 13,5%-igen Eudragit Typ RL in ethanolischer Lösung aufträgt. Der ermittelte Titer beträgt 730 mg Wirkstoff pro g Mikrogranulat.

Die so erhaltenen Mikrogranulate entsprechen den oben definierten Normen der in-vitro-Freisetzung und sind Beispiele für die neuen galenischen Sulpirid-Formen gemäß der Erfindung.

Ihre natürliche und beschleunigte Stabilität ist ausgezeichnet, ohne daß sich eine potentialisierte Toxizität zeigt.

Sie können in Form von Kapseln, als Tabletten oder als Suspension in neutralen Medien eingesetzt werden.

Für den Fachmann ist offensichtlich, daß Variationen eingeführt werden können, insbesondere hinsichtlich der jeweiligen Verhältnisse der Exzipienten und des Wirkstoffes, der Zusammensetzung der neutralen Körner und der die äußeren Umhüllungen bildenden Polymeren, ohne daß dabei von dem Grundgedanken der Erfindung abgewichen wird.

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Kinetische
Parameter

Form I
Form Ii
Form III
Form IV

Tabelle A

Mittlere maximale Zeitentsprechend der Konzentration mittleren Cmax (Cmax) in ng/ml mittlere (Tmax)

in Stunden

75 - 40

80 - 45

315 - 65

15.0 - 60

- 1,50

3,90 ^z 1,40 3,30 - 1,30 3,20 - 1,30 Gemessene Fläche unter der Kurve
0-8 Stunden 0-24 Stunden

-1h

in ng/ml

3,40 - 75
3,65 - 80
- 230

- 320

-1h

in ng/ml

- 190

- 200

- 400

- 430

OJ (D

CD Η-Hi V)

rt ti (D

oo

co

H-

K> CD CD CO

Claims

Patentansprüche

1. Neue galenische Formen für Sulpirid für die orale Verabreichung, enthaltend Mikrogranulate aus einem neutralen Korn eines Typs, der Saccharose, Stärke, Lactose, Talk oder Stearinsäure umfaßt, auf den Sulpirid und anschließend eine äußere Schicht aus mikroporösen Polymeren vom Typ der Ethylcellulose, des Schellacks,der Methacrylate, der Acetophthalate, der Cellulose oder des Polyvinylpyrrolidone aufgebracht ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung des Sulpirids in vitro in künstlichen gastrischen oder intestinalen Medien

- nach 15 Minuten bei einem pH-Wert von 1,3 im wesentlichen zwischen 35 und 50%,

- nach 30 Minuten bei einem pH-Wert von 1,3 im wesentlichen zwischen 60 und 75%,

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- nach 30 Minuten bei einem pH-Wert von 4,5 im wesentlichen zwischen 80 und 95% und

- nach 2 Stunden bei einem pH-Wert von 6,9 im wesentlichen mehr als 90%

beträgt.

2. Galenische Formen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Schicht der Mikrogranulate ein Methacrylat oder mehrere vom Typ Eudragit (R) umfaßt.

3. Galenische Formen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Schicht der Mikrogranulate Mischungen aus Methacrylaten enthält, die 3 bis 4 Gew.-Teile Methacrylate vom Typ Eudragit (R) L und 0,5 bis 2 Gew.-Teile Methacrylate vom Typ Eudragit (R) RL umfassen.

4. Galenische Formen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die das Sulpirid enthaltende, auf die neutralen Körner aufgetragene Schicht 0,5 bis Gew.-% Polyvinylpyrrolidon enthält.

5. Galenische Formen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die das Sulpirid enthaltende Schicht kleine Anteile an Talk enthält.

6. Verfahren zur Herstellung der neuen galenischen Formen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 70 Gew.-% Sulpirid in einem Turbinenverfahren mittels einer alkoholischen Polyvinylpyrrolidon-Lösung auf 20 Gew.-% neutrale Körner aufgetragen, die Mikrogranulate getrocknet und gesiebt, eine alkoholische

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Lösung von Methacrylpolymeren, enthaltend etwa 4 Gew.-Teile Eudragit (JR^ Typ L, und etwa 1 Gew.-Teil Eudragit (R), Typ RL, aufgetragen, die Trocknung mit Talk und anschließend in einem Trockenofen bei 37° C für eine ausreichend lange Zeit durchgeführt und anschließend die äußere Schicht mittels einer alkoholischen Lösung von Eudragit, Typ RL, fertiggestellt werden, so daß die in-vitro-Freisetzungskinetik gemäß den oben genannten Werten eingestelt wird.