PL144356B1 - Method of obtaining n-/1-ethyl-2-pyrrolidinylo/methyl-2-metoxy 5-sulfamoil-benzamide in galenic form - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-/1-etylo-2-pirolidynylo/-metylo-2-me- toksy-5-suIfamQilo-benzamidu /Sulplridu/ w postaci galenowej* Charakterystyka i wlasciwosci Sulpiridu bedacego doskonalym dlsinhibitorem neurolpetycznym, stosowanym glównie terapeutycznie w leczeniu ostrych i chronicznych psychoz, zostaly opisane w opisach patentowych francuskich nr 1 472 025, 4 879 M i 5 916 M.Leki aktywne, podawane doustnie, zawierajace Sulpirid maja obecnie postac sprasowanych tabletek, kapsulek albo roztworów wodnych do picia, ale postacie te wymagaja duzej liczby dawek dziennych i charakteryzuja sie zmniejszona przyswajalnoscia przez organizm.Wobec tego próbowano zmodyfikowac postac galenowa Sulpiridu tak, aby zasadniczo zwiek¬ szyc przyswajalnosc leku przez pacjentów, przy pozadanym zmniejszeniu ilosci dawek dziennych* Okres polowicznego zaniku w osoczu aktywnych skladników Sulpiridu wynosi okolo osiem i pól godziny* Zdawalo sie wiec mozliwe wytwarzanie takiej galenowej postaci leku, która spowo¬ duje zmniejszenie przecietnej dawki dziennej do dwóch kapsulek albo tabletek, przy dawce Sulpiridu wynoszacej 100 mg na 1 kapsulke albo 1 tabletke, przy przyjmowaniu 1 kapsulki albo tabletki rano i jednej wieczorem, lub do jednej kapsulki albo tabletki dziennie przy dawce 200 mg Sulpiridu* W tym celu wytworzono mikrogranulki, majace przedluzone dzialanie za pomoca znanych spo¬ sobów opisanych w opisach patentowych francuskich nr 2 313 915 i nr 2 453 642 i nr 2 534 139« Z francuskiego opisu patentowego nr 2 453 642 znany jest sposób wytwarzania mikrogranu- latu .0 przedluzonym wydzielaniu skladnika aktywnego* Ziarno tego mikrogranulatu sklada sie z ziar¬ na obojetnego zawierajacego mieszanine sacharozy, skrobi, talku, poliwinylopirolidonu, pokrytego warstwa zawierajaca skladnik aktywny 1 laktoze, a nastepnie warstwe zewnetrzna skladajaca sie z mieszaniny polimerów metakrylanu i ftalanu etylu. Ta forma farmaceutyczna zapewnia nastepujaca dynamike wydzielania skladnika aktywnego: 10-30% po 1 godziniej 30-50% po 4 godzinach i wiecej niz 80% po 6 godzinach* 144 3562 144 356 Z francuskiego opisu patentowego nr 2 313 915 znany jest sposób wytwarzania mikrogra- nulatu, w którym ziarno obojetne skladajace sie z mieszaniny skrobi, sacharozy, kwasu stearyno¬ wego i laktozy jest pokryte warstwa zawierajaca skladnik aktywny, kwas stearynowy i talk, a na¬ stepnie warstwe zewnetrzna zawierajaca gumozywice, poliwinylopirolidon i polimery metakrylanu.Ta forma-farmaceutyczna zapewnia nastepujaca dynamike wydzielania skladnika aktywnego: mniej niz 40% po 1 godzinie, mniej niz 75% po 4 godzinach i wiecej niz 75% po 8 godzinach, Z francuskiego opisu patentowego nr 2 534 139 znany jest sposób wytwarzania mikrogra- nulatu, w którym ziarno obojetne skladajace sie z mieszaniny sacharozy 1 skrobi jest pokryte war¬ stwa zawierajaca skladnik aktywny, kwas stearynowy, talk, poliwinylopirolidon i polimery meta¬ krylanu, a nastepnie warstwe zewnetrzna gumozywicy* Ta forma farmaceutyczna zapewnia nastepujaca dynamike wydzielania skladnika aktywnego: mniej niz 60% po 1 godzinie, mniej niz 90% po 4 godzi¬ nach i wiecej niz 95% po 8 godzinach.Nastepnie mikrogranulki wytworzone wyzej opisanymi sposobami, zostaly uzyte do produkcji kapsulek i sprasowanych tabletek o zawartosci 100 mg Sulpiridu i zbadano przyswajanie Sulpiridu przez oznaczenie za pomoca radioimmunologii ilosci Sulpiridu w osoczu w obiegu, przy czym porów¬ nano otrzymane wyniki z uzyskanymi przy stosowaniu kapsulek o dotychczasowej postaci znajdujacych sie na rynku.Wyniki przedstawiono w tablicy A ponizej, która ukazuje, ze przy dwóch postaciach mikro- granulek wytworzonych znanymi sposobami, postaci I i postaci 11, zmniejszenie sie ilosci aktyw¬ nych substancji w obiegu jest zbyt duze w stosunku do tego, jakie wystepuje przy normalnej posta¬ ci kapsulek /postac IV/, tak, aby bylo mozliwe uzyskanie efektywnego dlugotrwalego leczenia* Uzyte mikrogranulki w postaci 1 i II maja nastepujaca kinetyke w odniesieniu do uwalnia¬ nia in vitro w sztucznych plynach: Postac I Fbstac II Uwalnianie w pierwszej godzinie w plynie majacym wartosc pH 1,3 20,0% 29,2% uwalnianie w czwartej godzinie w plynie majacym wartosc pH4,5 68,6% 58,4% Uwalnianie w ósmej godzinie w plynie majacym wartosc pH7 90,8% 98,2% Po przeanalizowaniu szeregu znanych postaci o dlugotrwalym dzialaniu, uzyskano wyniki nie dajace sie pogodzic z wytwarzaniem dobrej, wlasciwie przyswajalnej postaci doustnej.Zadaniem wynalazku jest wiec dostarczenie preparatu o dzialaniu przedluzonym, ale nie wykazujacego opóznionego wydzielania substancji aktywnej do osocza i nie zmniejszajacego maksy¬ malnego stezenia skladnika aktywnego w osoczu. Nieoczekiwanie okazalo sie, ze postac taka mozna uzyskac sposobem wedlug wynalazku.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania Sulpiridu w postaci galenowej polega na tym, ze roz¬ pyla sie 70-75% wagowych Sulpiridu w procesie turbinowym, za pomoca roztworu alkoholowego poli- winylopirolidonu na 15-20% wagowych proszku obojetnego skladajacego sie z mieszaniny sacharozy i skrobi, mikrogranulki suszy sie i przesiewa sie, nastepnie dodaje sie roztwór alkoholowy poli¬ merów metakrylanu, znanych pod nazwa handlowa Budragit zawierajacy okolo 4 czesci wagowych Eudragitu typu L i okolo 1 czesc wagowa Eudragitu typu RL, suszy sie talkiem, a nastepnie w piecu suszarniczym w temperaturze 37°C, po czym nanosi sie roztwór alkoholowy Badragitu typu RL, osiagajac uwolnienie in vitro Sulpiridu w sztucznych plynach zoladkowych i jelitowych wynoszace po 15 minutach 35-50% w plynie o pH 1,3j po 30 minutach 60-75% w plynach o pH 1,3| po 60 minutach 80-95% w plynach o pH 4,5 i po wiecej niz 2 godzinach powyzej 90% w plynach o pH 6,9.Korzystnie na proszek obojetny naklada sie warstwe zawierajaca Sulpirid oraz od 0,5% wagowych do 5% wagowych poliwinylopirolidonu. Korzystnie naklada sie warstwe zawierajaca Sulpirid oraz niewielkie ilosci talku.Stwierdzono, ze najbardziej korzystna jest postac zasadniczo kulistych mikrogranulek o srednicy pomiedzy 0,2 mm i 2 mm, które w praktyce umozliwiaja lepsza przyswajalnosc czynnika aktywnego, niz konwencjonalny proszek w kapsulkach i tabletkach przy czym maja kinetyke w odnie-144 356 3 sieniu do uwalniania in vitro blizsza tym postaciom, to znaczy uwalniaja zasadniczo 90% aktyw¬ nych skladników po jednej godzinie w sztucznych plynach zoladkowych majacych wartosc pH 1*3* W wyniku zastosowania mikrogranulek wedlug wynalazku majacych odpowiednia kinetyke tak jak to opisano powyzej, zgodna z wynalazkiem postac III /przedstawiona w tablicy A/ utworzona przez mikrogranulki umieszczone w kapsulce o dawce 100 mg, pozwolila na dwukrotnie wieksze przy¬ swajanie Sulpiridu, niz w przypadku konwencjonalnej kapsulki zawierajacej Sulpirid /postac IV/, przy utrzymaniu czasu dzialania, który jest nieco wiekszy i przy zasadniczym zmniejszeniu róznic w przyswajaniu. Wskazano powyzej polepszenie w przyswajaniu Sulpiridu, zarówno odnosnie ilosci jak i regularnosci umozliwia zmniejszenie stosowanych dawek 1 ilosci dawek w ciagu dnia* Wyniki te sa uwidocznione w tablicy A, jak równiez na fig* 1, ukazujacej zmiane zawar¬ tosci Sulpiridu w osoczu w obiegu, wyrazajaca sie w mg/ml Sulpiridu, w czasie 0-32 godzin, przez porównanie postaci III i postaci IV.Uzupelniajace eksperymenty, w czasie których zmieniano zewnetrzne powloki mikrogranulek wedlug wynalazku, umozliwily ustalenie, ze korzystna postac przy polepszonym przyswajaniu powinna zasadniczo odpowiadac nastepujacym warunkom analitycznym w odniesieniu do uwalniania in vitroi 15 minut - uwalnianie pomiedzy 35 i 50% w sztucznych plynach zoladkowych o pH 1,3 30 minut - uwalnianie pomiedzy 60 i 75% w sztucznych plynach zoladkowych o pH 1,3 60 minut - uwalnianie pomiedzy 80 i 95% w sztucznych plynach jelitowych o pH 4,5 Ponadto, ogólna wielkosc uwalniania wieksza niz 90% stwierdzono w przypadku sztucznych plynów jelitowych o wartosci pH 6,9* Przyklad* Z granulatu wedlug wynalazku wytwarza sie 2500 kapsulek, kazda zawie¬ rajaca dawke 100 mg, W procesie stosuje sie 50 g proszku obojetaego zawierajacego okolo 25% skrobi i 75% sacharozy, o ziarnie majacym okolo 0,50 mm srednicy, do którego wprowadza sie 250 g Sul¬ piridu znajdujacego sie w 20% roztworze alkoholowym /alkohol etylowy/ pollwinylopirolidonu, w pro¬ cesie turbinowym. ft osuszeniu i przesianiu naklada sie zewnetrzne warstwy zawierajace polimery metakry- lanu o handlowej nazwie fiudragit /firma Rohm i Haas/, w roztworze alkoholowym w proporcji 4 czesci wagowych Budragitu typu L do 1 czesci wagoweh Budragitu typu RL.Nastepnie mikrogranulki suszy sie za pomoca niewielkiej ilosci talku, az do otrzymania mikrogranulek, które uwalniaja okolo 100% substancji czynnej w ciagu godziny, zgodnie z warunkami analitycznymi okreslonymi powyzej* Nastepnie suszy sie w suszarce w temperaturze 37°C przez okolo 2 dni, a nastepnie wykan¬ cza sie warstwe zewnetrzna przez natryskiwanie 40 g 13,5% roztworu alkoholowego fiudragitu typu RL* Miano wynosi okolo 730 mg aktywnych skladników na 1 g mikrogranulek* Mikrogranulki tak wytwarzane odpowiadaja normom uwalniania in vitro podanym powyzej i stanowia one nowa galenowa postac Sulpiridu zgodnie z wynalazkiem* Ich przyspieszona 1 naturalna stabilnosc jest lepsza od uzyskiwanej w znanych preparatach przy braku potencjalnej toksycznosci* Mikrogranulki moga byc stosowane w obojetnym osrodku w postaci kapsulek, sprasowanych tabletek albo zawiesiny* Oczywiste jest, ze specjalista moze wprowadzac rózne zmiany zwlaszcza w odniesieniu do odpowiednich proporcji obojetnych dodatków i aktywnych skladników, skladu obojetnego proszku, polimerów tworzacych zewnetrzna warstwe nie wykraczajace poza zakres ochrony wynalazku* Tablica A { fferametry I kinetyki j Ffcstac I j festac II | Postac III ! Postac IV i - -— Srednica maksymalna | koncentracji A^^/ w ng/ml 75 + 40 80+45 315 + 65 150+60 ] | Czas odpowia¬ dajacy sredniej | /^J„/ w go¬ dzinach ! 4 + 1,50 3,90 + 1,40 3,30 + 1,30 3,20 + 1,30 | Obszar pod krzywa /AUC/ | zaobserwowany po 0-8 godzinacht po 0-24 godz. j w ng/ml"1h j w ng/ml"111 1 ¦ 1 340+75 j 720 + 190 J 365+80 j 780 + 200 I 1280 + 230 j 2970 + 400 I 715 + 320 ] 1565 ? 430 J4 144 356 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-/1-etylo-2-pirolidynylo/Hnetylo-2-metoksy-5-sulfamoilo-benza- midu /Sulpiridu/ w postaci galenowej do stosowania doustnego zawierajacego mikrogranulki utwo¬ rzone przez proszki obojetne zawierajace mieszanine sacharozy, skrobi, laktozy, talku albo kwa¬ su stearynowego, do których dodaje sie Sulpirid, a nastepnie zewnetrzna warstwe mikropórowate¬ go polimeru typu etylocelulozy, szelaku, metakrylanu, octanu celulozy albo poliwinylopirolidonu, znamienny tym, ze rozpyla sie 70-75% wagowych Sulpiridu, w procesie turbinowym, za pomoca roztworu alkoholowego poliwinylopirolidonu na 15-20% wagowych proszku obojetnego sklada¬ jacego sie z mieszaniny sacharozy i skrobi, mikrogranulki suszy sie i przesiewa sie, nastepnie dodaje sie roztwór alkoholowy polimerów metakrylanu zawierajacy okolo 4 czesci wagowych Budragitu typu L i okolo 1 czesc wagowa Budragitu typu RL, suszy sie talkiem, a nastepnie w piecu suszar- niczyra w temperaturze 37°C, po czym nanosi sie roztwór alkoholowy Eudragitu typu RL, 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na proszek obojetny nakla¬ da sie warstwe zawierajaca Sulpirid oraz od 0,5% wagowych do 5% wagowych poliwinylopirolidonu, 3* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze naklada sie warstwe zawie¬ rajaca Sulpirid oraz niewielkie ilosci talku. ng/ml 200\ 100 J AD \ 20 10 1 aa 0,51 PoslacE czas 1 12 16 20~ ~2A Te 32 (godziny) Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL