KR910004570B1 - 설피라이드의 경구투여용 생약제제의 신규 형태의 제조방법 - Google Patents
설피라이드의 경구투여용 생약제제의 신규 형태의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
제 1 도는 0-32시간에 걸쳐 제 3 형태와 제 4 형태를 비교하면서 설피라이드의 혈중 농도(ng/ml)의 변화를 표시한 것이다.
본 발명은 경구투여할 수 있는 설피라이드의 생약제제 형태 및 그것의 제조방법에 관한 것이다.
화합물명이 N-(1-에틸 2-피롤리디닐)메틸-2-메톡시-5-설파모일 벤자미드인 설피라이드는 급성 및 만성 정신병을 주로 치료하는 우수한 탈억제 신경이완제로서 알려져있으며 그 특성은 프랑스공화국 특히 제 1472025호, 제4875M호 및 제5916M호에 기재되어 있다.
현재, 설피라이드를 함유하는 경구적으로 유효한 약제로는 정제, 캡슐 또는 마실수 있는 용액의 형태가 있지만 이하에 표시된 결과에 의해 입증된 바와같이 이들 형태는 매일 여러번 복용해야하며 때때로 환자에 의한 흡수율이 저하된다.
따라서, 1일 복용회수를 감소시키면서 환자에 의한 흡수율을 증가시킬 수 있도록, 생약제제 형태를 변형시키려는 노력이 계속 행해져 왔다.
유효 성분인 설피라이드의 혈중 반감기가 8시간 30분이기 때문에, 1일 평균 복용량을 캡슐 또는 정제 1개당 설피라이드 100mg의 용량으로써 하루에 2개의 캡슐 또는 정제(아침과 저녁에 각각 1개씩 복용)로 감소시키거나 그렇지 않으면 200mg의 설피라이드 용량으로써 하루에 1개의 캡슐 또는 1개의 정제로 감소시킬 수 있게하는 제품의 생약제제 형태를 제조하는 것이 우선적으로 가능하다고 생각된다.
상기의 목적을 위해, 지속적으로 작용하는 미세립(microgranules)이 Corneille의 프랑스공화국 특히 제2313915호 또는 Labaz의 프랑스공화국 특히 제2453643호에 기재되어 있는 종래의 기술에 따라 제조된다. 통상적으로, 직경이 약 0.50mm이고 25% 전분 및 75% 사카로즈로 구성된 중성 입자를 사용하였는데, 이것의 표면에다 폴리비닐 피롤리돈의 알콜 용액을 사용해 터빈법으로 설피라이드를 도포한 다음 셀락, 메타크릴레이트 또는 에틸셀룰로즈형의 중합체를 기초로하는 통상적인 피복물을 도포하르모써 시험관내에 있어서 유효성분인 설피라이드의 위장(胃腸)매질내 방출율에 대한 미리 설정된 표준 동역학(kinetics)을 다음과 같이 일치시켰다.
1시간 경과후 : 방출율이 40% 미만임
4시간 경과후 : 방출율이 75% 미만임
8시간 경과후 : 방출율이 75% 이상임
1시간 경과후의 방출을 측정율 pH 1.3인 인공 위매질내에서 행하며 4시간 경과후 및 8시간 경과후의 방출율을 각각 pH 4.5 및 pH 7인 인공 장매질내에서 측정한다. 유효성분의 방출율을 측정하기 위한 조작조건이 공지되어 있으며 상기 언급된 특허 명세서에 기재되어 있다.
다음에 이들 미세립을 사용하여 100mg 복용량으로써 캡슐 및 정제를 제조하고, 방사면역학의 수법에 의해 순환하는 설피라이드의 혈중량을 측정하므로써 설피라이드의 흡수율을 조사한 다음 얻은 결과를 현재 시판되고 있는 캡슐 형태로부터 얻은 결과와 비교하였다.
결과를 다음 표 A에 기록했는데 이러한 결과로써, 사용한 미세립의 두가지 제제(제 1 형태 및 제 2 형태)를 사용했을 때 순환하는 유효성분의 양적 손실이 통상적인 형태의 캡슐 제제(제 4 형태)을 사용한 경우와 비교해 너무 커서 지속적인 약효를 지닌 약제를 제조하는 것이 불가능함을 알 수 있다.
[표 a]
당업자가 참고할 수 있도록 예시해 보면 사용한 제 1 형태 및 제 2 형태는 시험관내에서의 인공 매질내 방출율에 관해 다음과 같은 동역학을 나타내었다.
지속효과에 관한 제제 연구후, 이러한 모든 제제가 흡수성이 양호한 경구 투여형을 제공하는 것과 상반된 결과를 나타냈으므로 다음과 같은 미세립 형태(직경이 0.2∼2mm인 구형의 입자)를 보유해야한다고 생각하게 됐는데 이 미세립 형태는 유효성분의 흡수를 캡슐이나 정제의 통상적인 분말보다 더 양호하게 만들 수 있고 이러한 통상적인 형태에 훨씬 더 근접하는 시험관내 방출율에 대한 동역학을 갖는데, 즉, pH 1.3인 인공 위 매질내에서의 1시간후 유효성분이 실질적으로 90% 방출된다.
놀랍게도, 시험관내 동역학에 따른 미세립의 사용 결과로써, 비교혈중 농도에 따라 100mg의 복용량으로 캡슐화된 미세립에 의해 형성된 제3형태가 다소 긴 작용시간을 유지하고 피검자들간의 흡수율 차이를 상당히 감소시키면서 설피라이드의 통상적인 캡슐(제 4 형태)을 사용해 얻은 흡수율의 2배 흡수율을 얻을 수 있도록함을 알았다. 양적인 면과 규칙성에 관한 면에서 볼 때, 상기된 설피라이드 흡수에 관한 개선점으로 인해 복용량과 1일 복용회수가 감소되었다.
이러한 결과를 표 A 및 제 1 도에 표시하였다. 제 1 도에서는 제 3 형태와 제 4 형태를 비교하면서 0-32시간에 걸친 설피라이드의 혈중 농도(ng/ml)의 변화를 보여준다.
본 발명에 따른 미세립의 외부 피복물을 다양하게 변화시킨 보조실험에 의해, 설피라이드의 흡수율이 개선된 좋은 형태를 시험관내 방출율에 관해 다음 분석조건에 충분히 합치되도록 하는 것이 가능하게 된다.
15분후 : pH 1.3인 인공 위 매질내에서의 방출율이 35-50%임
30분후 : pH 1.3인 인공 위 매질내에서의 방출율이 60-75%임
60분후 : pH 1.4인 인공 장 매질내에서의 방출율이 80-95%임
또한 pH 6.9인 인공 장 매질내에서의 전체 방출율은 90%이상이다.
복용량이 100mg인 제 3 형태의 캡슐 2500개에 대한 제제 및 그것의 제조방법을 실시예로서 다음에 기술하였다.
이 방법에서는 약 25%의 전분 및 75%의 사카로즈로 구성되고 직경이 0.50mm크기인 50g의 중성 입자가 사용되는데, 이것의 표면에다 폴리비닐피롤리돈의 20% 알콜 용액(에탄올)에 함침된 250g의 설피라이드를 터빈법으로 도포한다.
건조 및 체질한 후에, Rohm ＆ Hass사에 의해 상품명 Eudragit로 시판되고 있는 RL형 Eudragit 1중량부에 대해 L형 Eudragit 4중량부 비율의 알콜 용액 형태인 메타크릴 중합체를 도포하여, 외부층을 형성시킨다.
다음에 상기 분석 조건에 따라 1시간후에 실질적으로 100% 방출하는 미세립이 생성될때까지 적은 비율의 탤컴을 사용해 건조시킨다.
37℃의 건조용 오븐에서 약 2일동안 건조시킨후 RL형 Eudragit의 13.5%에탄올 용액 40g을 도포하여 외부층을 완성한다. 유효성분의 적정량은 미세립 1g당 약 730mg이다.
상기와 같이 얻은 미세립은 본 발명에 따른 설피라이드의 신규한 생약제제 형태의 대표예이며 상기 정의된 시험관내 방출율에 대한 표준에 합치된다.
상기 미세립의 안정성은 잠재적 독성이 나타남없이 우수하였다.
이것들은 캡슐, 정제 또는 중성 매질내의 현탁액 형태로 사용될 수 있다.
당업자는 본 발명의 영역을 벗어나지 않는 범위내에서 부형제 및 유효성분의 비율, 중성 입자의 조성 및 외부층을 형성하는 중합체의 종류를 변형시킬 수 있다.
Claims (1)
- 약 70중량 %의 설피라이드를 함유하는 폴리비닐피롤리돈의 알콜 용액을 사카로즈와 전문의 혼합물로 구성된 약 20중량 %의 중성 입자에 터빈법으로 도포하고, 결과의 미세립을 건조 및 체질하며, RL형 Eudragit중합체 1중량부에 대해 L형 Eudragit중합체 약 4중량부를 함유하는 메타크릴 중합체의 알콜 용액을 도포하고, 탤크로 건조시킨 다음 37℃의 건조용 오븐에서 건조시키며 마지막으로 RL형 Eudragit중합체의 알콜 용액을 도포하여 외부층을 완성시키는 것으로 특징되는, 설피라이드의 경구투여용 생약제제의 신규 형태를 제조하는 방법.
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