JPH0696524B2 - バルプロ酸をベ−スとした新規薬剤組成物及びその製法 - Google Patents

バルプロ酸をベ−スとした新規薬剤組成物及びその製法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はバルプロ酸をベースとした新規薬剤組成物及び
その製法に関する。
すなわち、本発明は、活性成分として25ないし35％のバ
ルプロ酸および75ないし65％のバルプロ酸ナトリウムの
混合物を含有することを特徴とする、錠剤の形態にあ
り、経口投与の可能な薬剤組成物に関する。
本発明の薬剤組成物のうち、以下に記載する態様のもの
がより好ましい。
1.バルプロ酸およびバルプロ酸ナトリウムは、それぞれ
約１モル対２モルの割合にある。
2.賦形剤を制御放出のために含有する。
3.含有される賦形剤は、メタクリル酸エステル重合体で
ある。
4.含有される賦形剤は、エチルセルロースである。
5.賦形剤として、バルプロ酸145mgを含有する用量単位
あたり50ないし150mgのメタクリル酸エステル重合体お
よび10ないし50mgのエチルセルロースと、そして非付着
量の沈殿シリカとを含む。
次式： で表わされるジプロピル酢酸またはバルプロ酸（DCI）
およびバルプロ酸ナトリウムは、それらの抗てんかん特
性のため、人間の治療に使用されているものである。し
たがって、バルプロ酸ナトリウムは、例えば飲用に適す
る溶液あるいは錠剤のような種々の局方剤型で投与され
ている。経口投与後に、バルプロ酸の血中における生体
利用能はほとんど100％であって、すぐに到達する最大
血中濃度が副作用の原因となっているであろうことが知
られている。
更に、上記した錠剤の製造は、以下に記載する、特に言
及せざるを得ないような数多くの不利益を有しているの
である。
1.顆粒化（造粒）は結合剤の存在下湿潤液とともにのみ
しか行うことができず； 2.打錠前に吸着剤および潤滑剤を加えなければならず； 3.このようにして得られた核錠は、すでに下がけラッカ
ーでコーティングされている場合には、胃で溶解するコ
ーティング処理のみがとられ； 4.錠剤の最終重量は比較的大きく、賦形剤は錠剤の全重
量のほぼ40％にも相当し； 5.これらの製造は、相対湿度30％の乾燥雰囲気下で行な
わなければならない。
本発明は経口投与可能な、バルプロ酸およびそのナトリ
ウム塩との混合物を含有する、新規な薬剤組成物に関す
るものである。
本発明は更に詳細には、錠剤の最終重量が、局方製剤法
の慣用方法で得た錠剤より有意に小さい、錠剤の製造に
関するものでもある。
本発明者らはまた、同一錠剤中でバルプロ酸を、バルプ
ロ酸のナトリウム塩と、遅効性賦形剤とで併用し、使用
する方法を発見したのであるが、この遅効性賦形剤は、
有効成分の血中最大濃度が引起す副作用（これは遊離バ
ルプロ酸の濃度の実質的な増加によって生ずる）を予防
する予期しない利点を持ち、他方では遅効作用の点で有
用な血中濃度を維持するものであり、また錠剤の製造工
程を予期しない程改良する利点を有し、したがって前記
した種々の局方上の不利益を解消するものである。
このように本発明は、上記判断基準を満足する専門医薬
品の製造に関するのである。
事実、フランスの市場においては、用量単位あたり200m
gもしくは500mgのバルプロ酸ナトリウムを含有し、ケイ
酸カルシウム賦形剤、ポリビドン賦形剤、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリオキシエチレングリコール
400、コーンスターチ、酸化チタン、黄色酸化鉄、セル
ロースアセトフタレート、およびジエチルフタレートか
らなる賦形剤を使用した専門薬剤が使用されているが、
このものの最終重量は、例えばバルプロ酸434mgに相当
するバルプロ酸500mgを含有するコーティング錠の場合
には800mgになっている。
バルプロ酸あるいはそのナトリウム塩をベースとする専
門医薬品の製造工程は、例えばポリビドン賦形剤のよう
な結合剤と、例えばイソプロピルアルコールあるいは水
のような湿潤液とにより行なわれる造粒工程を全て使用
しているのである。例えばケイ酸カルシウム賦形剤のよ
うな吸着剤およびステアリン酸マグネシウムのような潤
滑剤を、打錠前に得られた顆粒に加え、その後打錠し、
かくして得られた核錠をポリビドンあるいはメタクリレ
ートからなる下がけコーティングに付し、次いで所望な
らば腸溶性コーティングを行うのである。したがって、
核錠の重量は562.5mgであり、下がけおよびコーティン
グ部分は237.5mgの重量を有し、最終重量は800mgを与え
ることになるのである。
したがって、錠剤の最終重量が800mgよりも小さなもの
として得られ、かつ有効成物としてバルプロ酸が同じ用
量含有され、同一の生体利用能特性を有している、これ
ら専門薬剤製造方法の改良の必要が考えられていたので
ある。
本発明は、したがって上記の特性を有し、その製法が簡
易でありまた改善された特製品の製造方法に関するもの
である。
かくして打錠のための顆粒は、ただ単にバルプロ酸およ
びそのナトリウム塩とを適当な割合いで、何等結合剤あ
るいは造粒溶媒を存在させることなく混合することによ
り直接製造されるのである。事実、バルプロ酸はバルプ
ロ酸の塩に直接もしくはスプレーによりゆっくりと加え
られ；数分間で自動的に造粒凝集が生じ、かくして得ら
れた顆粒を整粒のためふるいにかけるのである。この操
作は相対湿度55〜60％の雰囲気下で行うことができ、湿
気をとりこむ恐れは何等ないのである。
これらの顆粒の打錠性は非常に良好であって、更にバル
プロ酸が潤滑剤として作用するのである。うすに付着す
る傾向を避けるため、打錠前に沈降シリカを加える必要
があることを見い出した。
本発明の他の利点は、核錠に対して腸溶性コーティング
を含めて、いかなるコーティングも直接適用できるとい
う可能性であり、したがって下がけ層の形成に要する煩
雑さと時間をとり除き行うことができるのである。
換言すれば、本発明の利点は： − バルプロ酸およびそのナトリウム塩を、何等溶媒を
用いることなく、したがって何等乾燥を必要とせず、単
に混合することにより造粒できる点、 − 簡単な処方である点、 − 核錠の重量が小さい点、 − 相対湿度30％の乾燥雰囲気下で行う必要がない点、 − 湿吸性の小さい核錠である点、 − 最終錠剤の重量が小さい点、 である。
本発明による錠剤の製造のための環境温度下において実
施する工程をこの後詳細に記すが、これに限定されない
実施例として、1000錠に相当する割合いを示す： 145gのバルプロ酸を液体の形態で、粉末形態にある333g
のバルプロ酸ナトリウムにゆっくりと添加するかスプレ
ーする；造粒凝集が即座に生じた後、顆粒を整粒のため
ふるいにかける。
打錠前に顆粒に52gの沈降シリカを加え、次いでこの混
合物を打錠する。かくして得られた核錠はそれぞれ重量
は530mgであり、バルプロ酸は治性成分の30.33％を構成
し、そしてバルプロ酸ナトリウムは治性成分の69.97％
である；バルプロ酸として表示すると、各錠剤は434mg
含有し、これはバルプロ酸ナトリウム500mgに相当す
る。これら錠剤を、例えばヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（18mg/錠）およびグリセロール（7mg/錠）あ
るいは他の適当なラッカーを使用して、被覆する。
本発明によるこれら錠剤の製造を模式化すると次のよう
になる。量は1000錠の製造に相当する。
バルプロ酸とバルプロ酸ナトリウムの割合いを変化させ
た種々の試験を行い、バルプロ酸の15ないし48％、バル
プロ酸ナトリウムの85ないし52％の混合物で好ましい結
果が得られた。同様に、バルプロ酸ナトリウムとバルプ
ロ酸の混合物の湿気中における反応は次のようであっ
た。すなわち、相対湿度55％に接触させた14日後におい
ては、バルプロ酸を10％およびバルプロ酸ナトリウムを
90％含有した混合物は22％の湿気を吸収し、バルプロ酸
を20％およびバルプロ酸ナトリウムを80％含有した混合
物は９％の湿気を吸収したのに対し、バルプロ酸を30％
およびバルプロ酸ナトリウムを70％含有した混合物はほ
とんど湿気を吸収しなかった。
しかしながら、使用する装置ならびに操作条件により、
核錠の製造中に種々の慣用的賦形剤を添加することが常
に可能であることを明記するべきである。これらの添加
剤は少量の割合しか構成しないものであるが、上述の本
発明の薬剤の生体利用能特性をなんら変性するものでは
ない。
すでに前記した如く、バルプロ酸ナトリウム500mgを含
有する標準市販錠剤と、バルプロ酸ナトリウム500mg
（またはバルプロ酸の434mg）を含有する本発明の錠剤
とで生体利用能の比較を試験した。
年令24〜30才の健康な被験者６人に、バルプロ酸ナトリ
ウムの1000mgあるいはバルプロ酸の868mgに相当する、
錠剤２個を一用量として投与した；被験者は絶食後コッ
プ一杯の水とともに錠剤を服用し、服用後約４時間後
に、脂質の低い最初の食事が与えられた。市販の製品お
よび本発明の薬剤を、２系列間に少くとも８日間の休薬
期間をおいて連続的に投与した。
血液サンプルは次の時間に採血した:0.10分、30分、45
分、１時間、１時間30分、２時間、２時間30分、３時
間、３時間30分、４時間、４時間30分、５時間、６時間
および８時間；時間０は血漿（プラズマ）中にバルプロ
酸の痕跡が最初に現われた時に相当する。
血漿を５分間3000rpmにて遠心分離し、次いで分析に必
要とされるまで凍結した。
サンプル中のバルプロ酸はHP7672全自動インジェクター
をつけたヒューレット−パッカード（Hewlett-Packer
d）5710A装置中水素炎イオン化検出器（FID）を使用
し、気ー液クロマトグラフィーにより定量した。
50μｇのナトリウム１−メチル−シクロヘキシル−カル
ボキシレート（内部基準）および0.100mlの5N塩酸を0.5
mlの血漿に加えた。バルプロ酸と内部基準物質を0.5ml
のクロロホルムにて１分間渦巻状に振揺させることによ
り抽出し、次いで6000rpmにて15分間遠心分離した。補
正範囲は血漿中、正確に同じ方法により得た。
バルプロ酸の平均血漿濃度を時間の関数として、μg/ml
で表示し、次表に示した。
得られた結果より次の点が判明する： 1.市販製品と本発明による薬剤の生体利用能は実質的に
同じであり； 2;最大濃度は45分後であり、Ａ群では97μg/ml、Ｂ群で
は95μg/mlであり； 3.曲線下の領域は両群とも実質的に同一である。
Ａ群:940±75 Ｂ群:949±80 これらの結果は、本発明の製法による錠剤の製造は、商
業的に入手できる製品に存在する活性成分の生体利用能
を何等変動させないことを確認するものである。
前記した如く、本発明らはまた、同一錠剤中でバルプロ
酸を、バルプロ酸のナトリウム塩と、遅効性賦形剤とで
併用するならば活性成分の血中最大濃度が引越す副作用
を予防する予期しない利点を持ち、この血中濃度を遅効
作用の範囲内で治療有効濃度の範囲内に維持するという
利点を有することを発見した。
打錠のための顆粒は、すでにエチルセルロースが添加さ
れたバルプロ酸とオイドラギットを含むか、または含ま
ないバルプロ酸のナトリウム塩とを、何等結合剤あるい
は造粒用溶媒を存在させることなく、単純に混合するこ
とにより、直接製造される。バルプロ酸とエチルセルロ
ースの混合物を、バルプロ酸の塩とオイドラギットの混
合物にゆっくり加える；数分で造粒凝集が自動的に生
じ、かくして得られた顆粒は整顆のためふるいにかけら
れる。この方法は相対湿度55ないし60％の雰囲気下で、
湿気の吸収の危険性がなく、行うことができる。
うすに付着する傾向を避けるため、打錠前に顆粒に沈降
シリカを加える必要があることが見出された。
本発明による錠剤の製造のための環境温度下において実
施する工程は詳細に後述するが、これに限定されない実
施例として、1000錠に相当する割合いを示す： 145gのバルプロ酸と12gのエチルセルロースを一緒に、3
33gのバルプロ酸ナトリウムおよび113gのオイドラギッ
トからなる混合物にゆっくり加える；造粒凝集の即座の
形成後、顆粒の整粒のためふるいにかける。打錠前に顆
粒に52gの沈降シリカを加え、次いで混合物を打錠す
る。
かくして得られた核錠はそれぞれ重量655mgで、例えば1
8mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび7mgの
グリセロール、あるいは他の適当なラッカーにより被覆
する；錠剤Ｃが得られ、これはバルプロ酸ナトリウム50
0mg（あるいはバルプロ酸として表示すると434mg）に相
当する。
本発明の他の変法は、333mgのバルプロ酸ナトリウムに
オイドラギットを添加しないものである。この製法の全
工程は全く同様に行われるが、各核錠の重量は542mgで
あってコーティングされた錠剤は重量567mgである；錠
剤Ｂが得られ、これはバルプロ酸ナトリウム500mgに相
当する。
本発明の他の変法は、エチルセルロース（用量単位あた
り５ないし125mg）およびオイドラギッド（用量単位あ
たり50ないし150mg）の量のそれぞれを所望の“遅効作
用”により変化させ、核錠に腸溶コーティングを施こす
ことからなる。
本発明の錠剤の製造を模式的に示すと次のようになる： 本発明の薬剤の遅効作用を示すために、インビトロ（試
験管内:in vitro）での溶出試験およびインビボ（生体
内:in vivo）での生体利用能試験を行った。標準錠剤Ｔ
はエチルセルロースおよび制御放出のためのキャリアと
してメタクリル酸エステル重合体（例えば、商標名オイ
ドアギット（Eudragit）の市販品）を含有させないで同
様の方法で製造した。錠剤Ｔの製造は次のように模式化
することができる： インビトロ試験（溶出試験） 実施した溶出試験は、pH6.8のリン酸緩衝液を用いた人
工媒体中に溶出した遊離のバルプロ酸の量を測定する予
定で行った。活性成分の量は、それぞれ前もって決定し
た時間間隔をもって溶出媒体から採取したサンプル中か
ら滴定によって測定した。
試験は技術ノートNO.79 プローファルマコピア（Pro-Ph
armacopoea）ブル・オルドレファルマ（Bull.Ordre Pha
rma）,1980年３月、NO.231に記載の技法を使用し行っ
た。得られた結果を次表に示す。これらは各用量単位に
含有されるバルプロ酸の量（434mg）をベースとしパー
セントで示した。
インビボ試験（生体利用能） 生体利用能比較試験は錠剤Ｔ、錠剤Ｃおよび錠剤Ｄで行
い、これら各錠剤はバルプロ酸ナトリウム500mgを含有
している。
年令24ないし30才の６人の健康な被験者にバルプロ酸ナ
トリウム1000mgあるいはバルプロ酸868mgに相当する２
錠を一用量として投与した；被験者は絶食後コップ一杯
の水とともに錠剤を服用し、錠剤服用後約４時間後に低
脂質の最初の食事が与えられた。２系列間に少くとも８
日間の休薬期間をおいて錠剤C,DおよびＴを連続的に投
与した。
血液測定は次の時間に行った:0.10分、30分、45分、１
時間、１時間30分、２時間、２時間30分、３時間、３時
間30分、４時間、４時間30分、５時間、６時間および８
時間；時間０は血漿中にバルプロ酸の痕跡が最初に現わ
れた時に相当する。
バルプロ酸の抽出および血液滴定法は前述の方法と同一
である。
バルプロ酸の平均血漿濃度を時間の関数としてμg/mlで
表示し、次表に示した： インビトロおよびインビボの結果から、次の結論が得ら
れる： 1.溶出試験は、錠剤ＣおよびＤが錠剤Ｔに比較し遅効作
用で優れている； 2.生体利用能試験はインビトロで得られた結果を確証し
ている、すなわち、錠剤Ｔと比較して錠剤ＣおよびＤは
遅効作用で特徴を有している；事実本発明の薬剤の処方
は、バルプロ酸の生体利用能を思いがけなく有利に変化
させているのである（錠剤ＣおよびＤ）；生体利用能に
おけるこの変化は、循環器中にバルプロ酸の急激な導入
（錠剤Ｔ）によって生ずる副作用を回避する可能性を有
している；最大濃度はＴ群では45分後に95μg/mlであ
り、Ｃ群では６時間後に73μg/mlであり、そしてＤ群で
は２時間30分から３時間後に70μg/mlであった。
これらの結果はしたがって本発明の薬剤の遅効作用を確
証するものであり、生体利用能曲線を平坦にする可能性
がある。それ故に循環器中へのバルプロ酸の急激な導入
による副作用を回避し、また非常に不規則的な連結投与
期間中のどの時間にあっても、有効バルプロ酸のレベル
による最大ならびに最少濃度間の大きな相違をも回避す
るものである。
他の試験を男性にてバルプロ酸ナトリウムの1000mgを一
用量を経口投与によって行ったが、投与形態は飲用可能
な溶液、これを溶液Ｅとする、または遅延作用を有する
本発明の錠剤で処方Ｃである。更に、別の試験を、処方
Ｃの錠剤によって、バルプロ酸ナトリウムの１日用量で
ある1000mgを一用量とする２錠を８日間投与することで
行った。試験は上記計画に従って８人の健康被験者で行
った（得られた曲線を第１図に示す。）。
１）単独投与後： ファーマコキネティック（薬物速度:Pharmacokinetic）
パラメータは次のように測定した： Cmax:得られた最大血漿濃度でμg/ml-1で表示する。
Tmax:Cmaxに到達する時間で製品の投与後の時間で表示
する。
AUC0：時間の関数としてのバルプロ酸の血漿濃度曲線下
の領域でμg.h.ml-1で表示する。
この表から次のことが判明する： 本発明の錠剤Ｃからのバルプロ酸の有効性の速度はゆっ
くり下降している。
本発明の薬剤の投与後、生物学的利用性のある活性成分
の大きな量は、酵素の被覆の減少によるものと説明され
る。
２）８日間の投与後： ファーマコキネティック（薬物速度:Pharmacokinetic）
パラメータは次のように測定した： 不変期間（Steady state）におけるCminの値 これは各J19,J20およびJ21日における投与前およびJ21
の最終投与後24時間に得た最少血漿濃度の値から計算し
た。
全８人の被験者で検討し、平均値は42.6±4.6μg・ml-1
であった。
推移速度 最大血漿濃度のパラメータの平均値および最終投与後に
得られたTmaxはそれぞれ77.2±5.8μg.ml-1および6.9±
0.9hであった。
２投与間の体薬期間τにおける曲線下の領域 下に記した値は、連続投与におけるものと、平衡に到達
した時のものであり、有効成分の推移の強さは単独用量
を通し時間０から無限大までの間で計算したものと比較
した。
排泄の速度 連投を中止すると、薬物の排泄の速度は最初の投与のあ
との排泄の速度と比較してほとんど変化がないことは興
味深いことである。
β＝0.036±0.003h-1 最終投与後 β＝0.040±0.003h-1 最初の投与後 ３）得られた結果を検討の結果、次のことが判明した： 3.1.男性に単独経口投与後、本発明の錠剤から全身循環
器中へのバルプロ酸の放出速度は、即時放出（溶液Ｅ）
のものと比較し有意に遅延している。
有効成分の同一用量では、本発明の錠剤を投与した場
合、生物学的利用能を有するバルプロ酸の量は約20％大
きい。
本発明の薬剤による前述の速度は客観的観察と一致して
いる：血漿ピークの平坦化、少くとも同等であり、改良
の可能性のある生体利用能：これらの評価は、抑制放出
剤形の説明と完全に一致している。
3.2.本発明の錠剤の生体利用能の研究は、局所投与にお
ける試験をも含むよう拡張された。
バルプロ酸ナトリウム1000mgと同等用量を、平衡状態が
得られるまで、24時間あたり単独投与量で投与する。最
終用量後の速度は前記の実験条件下では直線的である。
製造された抑制放出剤形（徐放剤）は、血漿中に耐性の
原因となる高濃度に到達することなく有効濃度範囲にあ
る期間を延長している。更にかなり不規則的な連続投与
期間のどの段階であっても、最大濃度と有効バルプロ酸
のレベルを形成する最小濃度間の常習的な相当の変化
を、実質的に小さくさせる可能性があるのである。
したがって、本発明による錠剤は、本発明の目的を十分
満足するものであり、また治療的使用に好ましいもので
あるといえる。
【図面の簡単な説明】
図はバルプロ酸ナトリウムの溶液（溶液Ｅ）および錠剤
Ｃを２系列（８日の休薬期間をおく）間で投与した場合
の血漿中のバルプロ酸の推移を示したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミツシエル モール フランス国 31100 トウールーズ リユ ー サン オデール 11 (72)発明者 ルセツト シンドリー フランス国 33240 サン，アンドレ ド ウ キユザツク サリニヤツク（番地表示 なし) (56)参考文献 米国特許3325361（ＵＳ，Ａ)

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】活性成分として25ないし35％のバルプロ酸
    および75ないし65％のバルプロ酸ナトリウムの混合物を
    含有することを特徴とする、錠剤の形態にあり、経口投
    与の可能な薬剤組成物。
  2. 【請求項２】バルプロ酸およびバルプロ酸ナトリウムは
    それぞれ約１モル対２モルの割合にあることを特徴とす
    る、特許請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。
  3. 【請求項３】制御放出のために賦形剤を含有することを
    特徴とする、特許請求の範囲第１項または第２項記載の
    薬剤組成物。
  4. 【請求項４】賦形剤はメタクリル酸エステル重合体であ
    ることを特徴とする、特許請求の範囲第３項記載の薬剤
    組成物。
  5. 【請求項５】賦形剤はエチルセルロースであることを特
    徴とする、特許請求の範囲第３項記載の薬剤組成物。
  6. 【請求項６】バルプロ酸145mgを含有する用量単位あた
    り50ないし150mgのメタクリル酸エステル重合体および1
    0ないし50mgのエチルセルロースと、そして非付着量の
    沈殿シリカとを含むことを特徴とする、特許請求の範囲
    第３項ないし第５項のうちいずれか１項記載の薬剤組成
    物。
  7. 【請求項７】活性成分として25ないし35％のバルプロ酸
    および75ないし65％のバルプロ酸ナトリウムの混合物を
    含有するところの錠剤の形態にあり、経口投与の可能な
    薬剤組成物の製造方法において、いかなる溶媒をも用い
    ないで顆粒化を行ない、そして結合剤をも用いないで打
    錠を行なうことを特徴とする薬剤組成物の製造方法。
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