DK161185B - Farmaceutisk middel baseret paa valproinsyre - Google Patents
Farmaceutisk middel baseret paa valproinsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK161185B DK161185B DK351984A DK351984A DK161185B DK 161185 B DK161185 B DK 161185B DK 351984 A DK351984 A DK 351984A DK 351984 A DK351984 A DK 351984A DK 161185 B DK161185 B DK 161185B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- valproic acid
- tablets
- sodium valproate
- tablet
- pharmaceutical agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 161185 B
i
Dipropyleddikesyre eller valproinsyre (D C I) med formlen ch3 - CH2 - CH2
- COOH
CH3 - CH2 - ch2 og natriumvalproat anvendes inden for human behandling på grund af deres antiepileptiske egenskaber. Natriumvalproat administreres således i forskellige galeniske former, såsom 5 drikkelige opløsninger eller tabletter. Det er kendt, at efter oral administration er valproinsyres biotilgængelighed i blodet næsten 100%, og at den maksimale koncentration, der hurtigt nås, kan forårsage bivirkninger.
Fremstillingen af de ovenfor nævnte tabletter er endvidere 10 behæftet med et antal ulemper, som menes at skulle nævnes: 1. Granulering kan kun foretages i nærværelse af et bindemiddel og med et befugtende opløsningsmiddel; 2. før komprimering skal et adsorberende produkt og et smøremiddel tilsættes; 15 3. den således fremstillede kerne kan kun gives et overtræk, der opløses i maven, hvis den allerede er blevet overtrukket med en isolerende lak; 4. tablettens slutvægt er relativt høj, og excipienserne repræsenterer ca. 40% af tablettens samlede vægt; 20 5. alle disse operationer skal udføres i en dehydreret atmos fære med en relativ fugtighed på 30%.
2
DK 161185 B
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt farmaceutisk middel, som kan administreres ad oral vej og foreligger i form af tabletter, og som er ejendommeligt ved, at det som aktive stoffer, der ikke er gået i forbindelse med hinanden, 5 indeholder 25 til 35 vægt% valproinsyre og 75 til 65 vægt% natri umvalproat.
Det omhandlede farmaceutiske middel i form af tabletter har en slutvægt, som er signifikant mindre end den vægt, der opnås 10 for de konventionelle galeniske præparater, som er baseret på valproi nsyre.
Fra W0 offentliggørelsesskrift nr. 81/00562 kendes et farmaceutisk middel, hvori det aktive stof udgøres af valproinsyre 15 og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i form af et 1:1-kompleks mellem syren og saltet, dvs. en dimer, der er en på en særlig måde fremstillet ny forbindelse.
Denne dimer svarer til forholdet 46,5 vægt% syre til 53,5 20 vægt% salt i tilfælde af natriumsaltet eller til forholdet 47 vægt% syre til 53 vægt% salt i tilfælde af calciumsaltet, hvilke forhold for begges vedkommende ligger langt fra forholdene 25-35 vægt% valproinsyre til 75-65 vægt% natriumvalproat, som gælder for blandingen af de separate komponenter henholds-25 vis valproinsyre og natriumvalproat, der indgår i det farmaceutiske middel ifølge den foreliggende opfindelse.
Valproinsyre er en væske, og natriumsaltet deraf er meget hygroskopisk, hvilket giver anledning til vanskelige problemer 30 ved fremstillingen af galeniske, orale doseringsformer. Det var derfor overraskende, at en blanding indeholdende et forhold på ca. 2-3 vægtdele natriumsalt per vægtdel syre kunne tilvejebringe en fast, ikke klæbende og ikke-hygroskopisk blanding. Det farmaceutiske middel ifølge opfindelsen kan der-35 for fremstilles uden anvendelse af en dehydreret atmosfære el-
DK 161185B
3 ler vandabsorberende midler, og fremstillingsomkostningerne for det farmaceutiske middel sænkes derved. I modsætning til det fra nævnte WO offentliggørelsesskrift kendte farmaceutiske middel kan den i midlet ifølge opfindelsen indgående blan-S ding af valproinsyre og natriumvalproat granuleres uden anvendelse af noget opløsningsmiddel, hvilket gør fremstillingen lettere.
Det har også vist sig, at anvendelsen i den samme tablet af 10 valproinsyre i kombination med natriumvalproat og af en forsinkende excipiens frembyder den uventede fordel, at den maksimale blodkoncentration af det aktive stof hindres i at forårsage bivirkninger (resulterende af den betydelige stigning i koncentrationen af fri valproinsyre), medens der opretholdes 15 en blodkoncentration, som er nyttig i henseende til en forsinket virkning. Den medfører som nævnt også fordelen i form af uventet forbedring af fremgangsmåden til fremstilling af tabletten, og de forskellige ovenfor nævnte galeniske ulemper undgås således.
20 I virkeligheden står der på markedet i Frankrig farmaceutiske specialiteter til rådighed, som indeholder enten 200 mg eller 500 mg natriumvalproat per doseringsenhed, hvor den benyttede excipiens består af calciumsi 1ikatexcipiens, poly-25 vidonexcipiens, magnesiumstearat, talk, polyoxyethylengly- col 400, majsstivelse, titaniumoxid, gult jernoxid, cellulo-seacetophathalat og diethylphthalat, idet slutvægten f.eks. er 800 mg i tilfælde af at den overtrukne tablet indeholder 500 mg natriumvalproat, hvilket svarer til 434 mg valproin-30 syre.
Fremgangsmåderne til fremstilling af specialiteter baseret på valproinsyre eller et af de farmaceutisk acceptable salte deraf benytter alle granuleringstrinnet udført med et binde-35 4
DK 161185 B
middel, såsom polyvidonexcipiens, og et befugtende opløsningsmiddel, såsom isopropylalkohol eller vand. Et absorberende produkt, såsom calciumsilikatexcipiens, og et smøremiddel, såsom magnesiumstearat, sættes til det resulterende granu-5 lat før komprimering. Efter komprimering gives den således dannede kerne et isolerende overtræk bestående af polyvidon eller methacrylat, og derefter om ønsket et enterisk frigørelsesovertræk. Kernen har således en vægt på 562,5 mg, og det isolerende lag og overtrækket har en vægt på 237,5 mg, 10 hvilket fører til en slutvægt på 800 mg.
Det ansås således for nødvendigt at forbedre fremgangsmåden til fremstilling af disse farmaceutiske specialiteter med henblik på opnåelse af en slutvægt for tabletten på mindre end 800 mg, idet den samme mængde aktivt stof udtrykt som 15 valproinsyre og de samme egenskaber med hensyn til biotilgængelighed bevares.
Det omhandlede farmaceutiske middel har de ovenfor nævnte egenskaber, og produktionsmetoderne til fremstilling deraf er forenklede og forbedrede.
20 Granulatet til komprimering dannes således direkte ved hjælp af simpel blanding af passende mængder af valproinsyre og under fravær af noget bindemiddel eller granulerende opløsningsmiddel. I virkeligheden sættes valproinsyre enten direkte eller ved hjælp af sprøjtning langsomt til valproinsyre-25 saltet. Den granulære agglomerering finder automatisk sted i løbet af nogle få minutter, og det således opnåede granulat føres gennem en sigte til kalibrering. Denne operation kan udføres i en atmosfære med 55 - 60% relativ fugtighed uden risiko for nogen fugtoptagelse.
30 Komprimerbarheden af granulatets korn er udmærket, og endvidere fungerer valproinsyren som et smøremiddel. For at undgå nogen tendens til at klæbe til stemplet viste det sig nød- 5
DK 16118 5 B
vendigt at tilsætte udfældet silica til granulatet før komprimering.
En anden ved opfindelsen opnået fordel er muligheden for direkte påføring af et hvilket som helst overtræk inklusive 5 et enterisk overtræk på kernen, hvorved man kommer af med besværet og den tid, der blev brugt til påføring af det isolerende lag.
De ved opfindelsen opnåede fordele er med andre ord - granulering ved simpel blanding af valproinsyre og 10 natriumvalproat uden noget opløsningsmiddel og derfor uden nogen tørring, en forenklet sammensætning, - en lavere kernevægt, - intet behov for arbejde i en dehydreret atmosfære med en 15 relativ fugtighed på 30%, en mindre hygroskopisk kerne, - en lavere slutvægt for tabletten.
En fremgangsmåde udført ved omgivelsernes temperatur til fremstilling af tabletterne ifølge opfindelsen beskrives detal-20 jeret i det følgende i form af et eksempel.
De anførte mængder vedrører 1000 tabletter: 145 g valproinsyre i væskeform sættes langsomt til eller sprøjtes på 333 g natriumvalproat, der foreligger i pulverform. Efter den hurtige dannelse af en granulær agglomerering føres granulat-25 kornene gennem en sigte med henblik på kalibrering deraf.
52 g udfældet silica sættes til kornene før komprimering, hvorefter blandingen komprimeres. De således opnåede kerner 6
DK 161185 B
vejer hver 530 mg, idet valproinsyre udgør 30,33% af det aktive stof og natriumvalproat udgør 69,67% af det aktive stof. Udtrykt som valproinsyre indeholder hver tablet 434 mg svarende til 500 mg natriumvalproat. Disse tabletter lakeres, f.eks.
5 under anvendelse af hydroxypropylmethylcellulose (18 mg/tablet) og glycerol (7 mg/tablet) eller en hvilken som helst anden egnet lak.
Fremstillingen af disse tabletter ifølge opfindelsen kan vises skematisk som følger, idet de anførte mængder svarer til frem-10 stillingen af 1000 tabletter.
Natriumvalproat. Valproinsyre (333 g) N/_ 145 g)
Blanding l granulatkorn 15 + udfældet silica g)
Komprimering -- kerne (med en vægt på 530 mg pr. en-20 + hed svarende til 500 mg na triumvalproat ) 1 —--1
Lak
Forskellige forsøg er blevet udført, ved hvilke mængderne af valproinsyre og natriumvalproat blev varieret, og der op-25 nåedes egnede resultater med blandinger indeholdende mellem 15 og 48% valproinsyre og mellem 85 og 52% natriumvalproat.
På lignende måde viste opførslen af fugtighed i blandingen 7
DK 161185 B
af natriumvalproat og valproinsyre, at efter 14 dages kontakt med 55% relativ fugtighed havde blandingen indeholdende 10% valproinsyre og 90% natriumvalproat optaget 22% fugtighed, og blandingen indeholdende 20% valproinsyre og 80% natrium= 5 valproat havde optaget 9% fugtighed, medens blandingen indeholdende 30% valproinsyre og 70% natriumvalproat havde optaget praktisk talt ingen fugtighed.
Det skal imidlertid pointeres, at det altid er muligt af tilsætte forskellige konventionelle excipienser under kernens 10 fremstilling, afhængigt af det benyttede udstyr og af driftsbetingelserne. Disse additiver, der udgør en ringe procentdel, vil ikke modificere egenskaberne med hensyn til biotilgængelighed af det ovenfor beskrevne lægemiddel ifølge opfindelsen.
15 Som allerede påpeget blev sammenlignende biotilgængelighedsforsøg udført med kommercielle standardtabletter indeholdende 500 mg natriumvalproat og tabletterne ifølge opfindelsen, der også indeholdt 500 mg natriumvalproat (eller 434 mg val= proinsyre).
20 Seks sunde frivillige i alderen 24 - 30 år blev hver indgivet en enkelt dosis på 2 tabletter svarende til 1000 mg natrium= valproat eller 868 mg valproinsyre. Tabletten blev taget sammen med et glas vand, efter at de frivillige personer havde fastet, og det første måltid, der havde et lavt indhold af 25 lipider, blev indtaget ca. 4 timer efter indtagelsen af tabletterne. Det kommercielle produkt og lægemidlet ifølge opfindelsen blev taget successivt med en hvileperiode på mindst 8 dage mellem to rækkefølger.
Blodprøver blev taget på de følgende tidspunkter: 0,10 minut, 30 30 minutter, 45 minutter, 1 time, 1,30 minutter, 2 timer, 2,30 minutter, 3 timer, 3,30 minutter, 4 timer, 4,30 minutter, 5 timer, 6 timer og 8 timer, idet tiden 0 svarer til 8
DK 161185 B
den første forekomst af spor af valproinsyre i plasmaet.
Plasmaet blev separeret ved centrifugering ved 3000 omdrej-ninger/min. i et tidsrum på 5 minutter og derpå frosset, indtil der var behov for det til analyse.
5 Valproinsyren blev i prøverne titreret ved hjælp af gas-væske- kromatografi under anvendelse af flammeioniseringspåvisning i et Hewlett-Packard 5710 A -apparat/ der var udstyret med en HP 7672 A -automatisk injektor.
50 μg natrium-l-methyl-cyklohexyl-carboxylat (indre standard) 10 og 0,100 ml 0,5N saltsyre blev sat til 0,5 ml plasma. Val proinsyren og den indre standard blev ekstraheret med 0,5 ml chloroform ved hjælp af hvirvelstrømsomrøring i 1 minut og derpå centrifugering i 15 minutter ved 6000 omdrejninger/ min.. Et kalibreringsinterval blev fremstillet på nøjagtigt 15 den samme måde i plasmaet.
De gennemsnitlige plasmakoncentrationer af valproinsyre udtrykt som Mg/ml som funktion af tiden er vist i den følgende tabel.
9
DK 16118 5 B
Produkter Kommercielt standard - Lægemiddel ifølge lægemiddel opfindelsen
Tid (portion A) (portion B) 0 ε ε.
5 10 mn 45 47 30 mn 90 86 45 mn 97 S5 1 h B9 86 1 h 30 87 85 10 2 h 85 82 2 h 30 74 71 *3 h 70 68 3 h 30 65 63 4 h 62 60 15 4 h 30 -57 59 5 h 55 54 6 h 51 50 8 h 45 46 mn = minut.
20 h = timer.
De opnåede resultater viser følgende punkter: 1. Biotilgængeligheden af det kommercielle produkt og af lægemidlet ifølge opfindelsen er i det væsentlige den samme; 25 2. den maksimale koncentration efter et tidsrum på 45 minut ter er 97 pg/ml for portion A og 95 pg/ ml for portion B;
DK 161185B
10 3. arealerne under kurverne er i det væsentlige identiske for begge portioner: 940 + 75 for portion A, 949 + 80 for portion B.
Disse resultater bekræfter, at fremstillingen af tabletterne 5 i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen ikke ændrer biotilgængeligheden af det aktive stof, som forelå i det kommercielt tilgængelige produkt.
Som anført i det foregående har det også vist sig, at anvendelsen i samme tablet af valproinsyre kombineret med et af 10 de farmaceutisk acceptable salte deraf og af en forsinkende excipiens frembyder den uventede fordel, at den maksimale blodkoncentration af det aktive stof hindres i at forårsage bivirkninger, samtidigt med at denne blodkoncentration forlænges, inden for rammerne for forsinket virkning, inden for 15 intervallet for terapeutiske koncentrationer.
Granulatkornene til komprimering dannes direkte ved simpel blanding af passende mængder af valproinsyre, hvortil ethyl-cellulose er blevet sat, og et af de farmaceutisk acceptable salte deraf, som indeholder eller som ikke indeholder eudragit, 20 under fravær af noget bindemiddel eller noget granulerende opløsningsmiddel. Blandingen af valproinsyre og ethylcellu-lose sættes langsomt til blandingen af valproinsyresalt og eudragit. Den granulære agglomeration dannes automatisk i løbet af nogle få minutter, og de således opnåede granulat-25 korn føres gennem en sigte til kalibrering. Denne operation kan udføres i en atmosfære med 55 - 60% relativ fugtighed uden nogen fare for absorption af fugtighed.
For at undgå enhver tendens til klæbning til stemplet viste det sig nødvendigt at sætte udfældet silica til kornene før 3 0 komprimering.
En fremgangsmåde udført ved omgivelsernes temperatur med hen-
DK 161185 B
11 blik på fremstilling af tabletterne ifølge opfindelsen beskrives detaljeret i det følgende i form af et eksempel.
De anførte mængder refererer til 1000 tabletter: 145 g valproinsyre sammen med 12 g ethylcellulose sættes lang-5 somt til en blanding bestående af 333 g natriumvalproat og 113 g eudragit. Efter den hurtige dannelse af en granulær agglomeration føres granulatkornene gennem en sigte til kalibrering. 52 g udfældet silica sættes til kornene før komprimering, og blandingen komprimeres. De således opnåede kerner 10 vejer hver 655 mg og overtrækkes med f.eks. 18 mg hydroxy= propylmethylcellulose og 7 mg glycerol eller enhver anden egnet lak. Der opnås tabletten C, som svarer til 500 mg natrium= valproat (eller 434 mg udtrykt som valproinsyre).
I en anden udførelsesform for opfindelsen sættes intet eudragit 15 til de 333 g natriumvalproat. Alle operationerne ved fremstillingen udføres på samme måde, men vægten af hver kerne er da 542 mg, og den overtrukne tablet vejer 567 mg. Der opnås en tablet B, som svarer til 500 mg natriumvalproat.
Andre udførelsesformer for opfindelsen består i at modificere 20 de respektive mængder af ethylcellulose (fra 5 til 125 mg pr. doseringsenhed) og eudragit (fra 50 til 150 mg pr. doseringsenhed) afhængigt af den ønskede "forsinkelsesvirkning" samt dispensering med et enterisk overtræk på kernen.
Fremstillingen af tabletterne ifølge opfindelsen kan skema-25 tisk vises som følger:
DK 161185B
12
Tablet C
Natriumvalproat (333 g) Valproinsyre (145 g) + + eudragit (113 g) Ethylcellulose (12 g) '^VV>VVSV^V^©landing
Granuleret korn +
Udfældet silika (52 g)
Komprimering " ~ i
Kerne (vægt 655 mg) +
Lak (25 mg)·
Overtrukket tablet (vægt 680 mg/enhed og svarende til 500 mg natriumvalproat) 13
DK 161185 B
Tablet D:
Natriumvalproat Valproinsyre (145 g) + (333 g) ... Ethylcellulose (12 g) landing -i
Granuleret korn.
4· udfældet silika (52 g) ‘i ; komprimering ...Kerne (vægt 542 mg) + overtræk (25 mg) .4 - ........
Overtrukket tablet (vægt 567 mg/enhed og svarende til 500 mg natriumvalproat)
Med henblik på at vise den forsinkende virkning hos lægemidlet ifølge opfindelsen udførtes opløsningsforsøg in vitro, og biotilgængelighedsforsøg blev udført in vivo, idet kontroltabletten T var blevet fremstillet på samme måde, men hverken 5 indeholdt ethylcellulose eller eudragit. Fremstillingen af tabletten T kan skematisk vises som følger: 14
DK 161185 B
Tablet T:
Natriumvalproat Valproinsyre (333 g) (145 g)
Blanding
Granuleret korn +
Udfældet silika (52 g) i
Komprimering
Kerne (vægt 530 mg/enhed) +
Overtræk (25 mg)
Overtrukket tablet (vægt 540 mg/enhed og svarende til 500 mg natriumvalproat)
In vitro forsøg (opløsningsforsøg).
Det udførte opløsningsforsøg var beregnet til at bestemme mængden af fri valproinsyre, der gik i opløsning i et kunstigt medium med en phosphatpuffer ved pH 6,8, idet mængden 5 af aktivt stof bestemmes ved titrering i prøver udtaget fra opløsningsmediet med forskellige forudbestemte tidsintervaller.
15
DK 161185 B
Forsøget blev udført under anvendelse af metoden beskrevet i Technical Note nr. 79 (Pro-Pharmacopoea, Bull. Ordre Pharm., marts 1980, nr. 231).
De opnåede resultater er vist i den følgende tabel. De er 5 udtrykt som procent baseret på mængden af valproinsyre (434 mg) indeholdt i hver doseringsenhed.
---p-—--;---.--
Produkter p'
Tablet T - Tablet C Tablet 0 0 0 o o 30 mn 60 24 38 • 1 h .83 31 49 1 h 30 90 35 51 2 h 95 ‘40 68 2 h 30 97 43 73 3 h -101 ................ . -45_________________ 79 3 h 30 102 48 83 4 h 103 - --: 50 67 4 h 30 103 53 ' 88 5 h 103 56 90 5 h 30 103 58 93 6 h 103 60 95 16
DK 161185 B
In vivo forsøg (biotilgængelighed).
Sammenligningsforsøgene vedrørende biotilgængelighed blev udført med tabletterne T, tabletterne C og tabletterne D, idet hver af disse tabletter indeholder 500 mg natriumvalpro= 5 at.
Seks sunde frivillige i en alder af 24 - 30 år blev hver indgivet en enkelt dosis på 2 tabletter svarende til 1000 mg natriumvalproat eller 868 mg valproinsyre. Tabletterne blev ledsaget af et glas vand, efter at den frivillige person hav-10 de fastet, og det første måltid, som havde et lavt lipidindhold, blev indtaget ca. 4 timer efter at tabletten var indtaget. Tabletterne C, D og T blev successivt indtaget med en hviletid på mindst 8 dage mellem de to rækkefølger.
Blodmålingerne blev foretaget på følgende tidspunkter: 15 0,10 minut, 30 minutter, 45 minutter, 1 time, 1,30 minutter, 2 timer, 2,30 minutter, 3 timer, 3,30 minutter, 4 timer, 4,30 minutter, 5 timer, 6 timer og 8 timer, idet tidspunktet 0 svarer til den første forekomst af spor af valproinsyre i plasmaet.
20 Ekstraktionsmetoden og blodtitreringen af valproinsyre er identisk med de ovenfor beskrevne.
De gennemsnitlige plasmakoncentrationer af valproinsyre udtrykt i pg/ml som funktion af tiden er vist i den følgende tabel: 17
DK 161185 B
Produkter
s' Tid Tablet T Tablet C Tablet D
0 ε ε ε 10 ran 47 15 22 30 mn 86 24 33 45 mn 95 2S 44 1 h 85 35 49 1 h 30 85 46 57 2 h 82 55 69 2 h 30 71 58 70 3 h 68 60 70 3 h 30 63 63 69 4 h 60 65 67 4 h 30 59 67 65 5 h 54 69 65 6 h 50 73 63 Øh- 46 65 59
Man når frem til følgende konstateringer ud fra resultaterne in vitro og in vivo: 1. Opløsningsforsøgene er til gunst for forsinkelsesvirkningen af tabeltterne C og D sammenlignet med tabletterne 5 T; 2. biotilgængelighedsforsøgene bekræfter resultaterne opnået in vitro, menlig at tabletterne C og D sammenlignet med tabletterne T har en forsinkelseseffekts karakteristika. I virkeligheden modificerer sammensætningen af 10 lægemidlet ifølge opfindelsen på uventet og gunstig måde
DK 161185B
18 biotilgængeligheden af valproinsyre (tabletterne C og D).
Denne ændring i biotilgængeligheden gør det muligt at undgå bivirkningerne forårsaget af den pludselige indføring af valproinsyre i kredsløbet (tablet T). Den maksimale koncen-5 tration opnås efter 45 minutter på 95 Mg/ml for portion T, efter 6 timer på 73 pg/ml for portion C og efter 2,30 minutter til 3 timer på 70 Mg/ml for portion D.
Disse resultater bekræfter derfor den forsinkende virkning af lægemidlet ifølge opfindelsen, som gør det muligt at ud-10 flade biotilgængelighedskurven og derfor undgå bivirkningerne ved den pludselige indføring af valproinsyre i kredsløbet og også at undgå nogen større forskelle mellem den maksimale og minimale koncentration, som gør graden af valproik&mi på ethvert tidspunkt under gentagen administration meget til-.
15 fældig.
Andre forsøg er blevet udført med mennesker ved oral administration af en enkelt dosis på 1000 mg natriumvalproat, enten i form af en drikkelig opløsning, opløsning E, eller i form af tabletter ifølge opfindelsen med sammensætningen C med 20 en forsinket virkning. Yderligere forsøg blev udført med tabletter med sammensætningen C ved administration af to tabletter i en enkelt dosis pr. dag i 8 dage svarende til en dagsdosis på 1000 mg natriumvalproat. Forsøgene blev udført med 8 sunde frivillige i overensstemmelse med den ovenfor 25 beskrevne plan.
1) Efter en enkelt administration.
De bestemte farmakokinetiske parametre var: C max: maksimal iagttaget plasmakoncentration udtryk i Mg/mg*'^> T max: tiden det tager at nå C max, udtrykt i timer efter 30 administration af produktet.
19
DK 161185 B
AUCq : arealet under kurven for plasmakoncentrationer af valproinsyre som funktion af tid, udtrykt i Mg x h x ml ^.
Parameter ΛΛ 5 Form C max. T max AUCq
Opløsning E 90,2 + 3,3 0,4 + 0,1 1330 + 117
Tablet C 50,5 + 3,6 9,1 + 0,8 1592 + 129
En undersøgelse af denne tabel viser:
En nedsættelse af hastigheden af tilgængelighed af valproin-10 syre fra tablet C ifølge opfindelsen.
En større mængde aktivt stof, som er biotilgængelig efter administration af lægemidlet ifølge opfindelsen, hvilket forklares ved et formindsket enzymovertræk.
2) Efter administration i 8 dage:
De bestemte farmakokinetiske parametre var: Værdier for Cmin i ligevægtstilstanden blev beregnet ud fra værdierne for de mindste plasmakoncentra*-' r tioner, der blev opnået før administration på dagene J^, J2q og J22 og 24 timer efter den sidste administration på
20 T
J21 ‘
For alle de undersøgte 8 frivillige er gennemsnittet 42,6 +4,6 pg x ml 20
DK 161185 B
Passaqehastiqhed.
De gennemsnitlige værdier af parametrene for den maksimale plasmakoncentration og Tmax opnået efter den sidste administration var henholdsvis 77,2 + 5,8 Mg xml 1 og 6,9 + 0,9 5 h.
Areal under kurven i intervallet τ mellem to administrationer.
Værdierne nedenfor viser, at ved gentagen administration, og når en ligevægtstilstand er nået, kan intensiteten af passage af det aktive stof sidestilles med den, der blev beregnet 10 mellem tiden 0 og uendelig under en enkelt dosering: -Tn + 1 1 501 + 126 AUOrn -°° = 1 592 + 129 auc0 15 Eliminerinqskinetik.
Det var interessant at bemærke, at når den gentagne administration blev standset, blev lægemidlets elimineringskinetik knap nok ændret sammenlignet med den, der fulgte efter den første administration.
20 0 = 0,036 + 0,003 h ^ efter den sidste dosis, β = 0,040 + 0,003 h efter den første dosis.
3) Ved undersøgelse af de opnåede resultater viste det sig, at: 3.1. Efter oral administration af en enkelt dosis til men-25 nesker, er hastigheden af valproinsyrens indføring i det gene- 21
DK 161185 B
relle kredsløb fra tabletterne ifølge opfindelsen signifikant mindre end en form med øjeblikkelig frigørelse (opløsning E).
Med den samme dosis aktivt stof er den mængde valproinsyre, .
5 som er biotilgængelig, ca. 20% større, når tabletterne ifølge opfindelsen administreres.
Kinetikken, der gælder for lægemidlet ifølge opfindelsen, svarer til det tilstræbte formål: udfladning af plasmatoppen, biotilgængelighed, der er i det mindste lige så stor 10 og eventuelt forbedret. Disse kriterier svarer fuldstændigt til definitionen af en styret frigørelsesform.
3.2. En undersøgelse af biotilgængeligheden af tabletterne ifølge opfindelsen blev udvidet til at omfatte forsøg med kronisk administration. En dosis svarende til 1000 mg natrium= 15 valproat blev administreret i en enkelt dosis pr. 24 timer, indtil der opnåedes en ligevægtstilstand. Kinetikken efter den sidste dosis er lineær under de beskrevne forsøgsbetingelser.
En styret frigørelsesform gør det muligt at forlænge tids-20 rummet med tilstedeværelse i plasmaet inden for intervallet for de effektive koncentrationer,uden at man når de høje koncentrationer, der er ansvarlige for intolerans. Den gør det endvidere muligt i væsentlig grad at formindske de sædvanligvis betydelige forskelle mellem de maksimale og minimale kon-25 centrationer, som gør graden af valproikæmi meget tilfældig på ethvert tidspunkt under gentagen administration.
Tabletterne ifølge opfindelsen tilfredsstiller således formålet med opfindelsen og er gunstige i henseende til terapeutisk anvendelse.
Claims (7)
1. Farmaceutisk middel, der kan administreres ad oral vej og 5 foreligger i form af tabletter, kendetegnet ved, at det som aktive stoffer, der ikke er gået i forbindelse med hinanden, indeholder 25 til 35 vægt% valproinsyre og 75 til 65 vægt% natriumvalproat.
2. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder valproinsyre og natriumvalproat i forholdet 1 mol syre til 2 mol salt.
3. Farmaceutisk middel ifølge krav 1 eller 2, kende- 15 tegnet ved, at det indeholder en excipiens med forsinket virkning.
4. Farmaceutisk middel ifølge krav 3, kendetegnet ved, at excipiensen indeholder ethylcel1ulose. 20
5. Farmceutisk middel ifølge krav 3 eller 4, kende tegnet ved, at excipiensen indeholder ethylcellulose og Eudragi t®. 2 5
6. Farmaceutisk middel i følge ethvert af kravene 1-5 i enhedsdosisform, kendetegnet ved, at det indeholder 333 mg natriumvalproat, 145 mg valproinsyre og fra 50 til 150 mg Eudragit®.
7. Farmaceutisk middel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder 5 til 125 mg ethylcel1ulose og silica. 35
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8312376 | 1983-07-20 | ||
FR8312376A FR2549374B1 (fr) | 1983-07-20 | 1983-07-20 | Compositions medicamenteuses a base d'acide valproique modifiant favorablement leur cinetique et leur procede de fabrication galenique |
FR8312375 | 1983-07-20 | ||
FR8312375A FR2549370B1 (fr) | 1983-07-20 | 1983-07-20 | Nouvelle composition pharmaceutique a base d'acide valproique et son procede de fabrication |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK351984D0 DK351984D0 (da) | 1984-07-18 |
DK351984A DK351984A (da) | 1985-01-21 |
DK161185B true DK161185B (da) | 1991-06-10 |
DK161185C DK161185C (da) | 1991-11-25 |
Family
ID=26223536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK351984A DK161185C (da) | 1983-07-20 | 1984-07-18 | Farmaceutisk middel baseret paa valproinsyre |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5017613A (da) |
EP (1) | EP0133110B1 (da) |
JP (1) | JPH0696524B2 (da) |
KR (1) | KR850000975A (da) |
AU (1) | AU563383B2 (da) |
CA (1) | CA1220718A (da) |
DE (1) | DE3469342D1 (da) |
DK (1) | DK161185C (da) |
GR (1) | GR79979B (da) |
IL (1) | IL72381A (da) |
NZ (1) | NZ208950A (da) |
PH (1) | PH21506A (da) |
SG (1) | SG52088G (da) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4913906B1 (en) * | 1985-02-28 | 2000-06-06 | Yissum Res Dev Co | Controlled release dosage form of valproic acid |
JPH0667828B2 (ja) * | 1985-10-09 | 1994-08-31 | 日研化学株式会社 | バルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒製剤 |
SE8505569D0 (sv) * | 1985-11-25 | 1985-11-25 | Aco Laekemedel Ab | Enteralt preparat |
IT1213508B (it) * | 1986-10-22 | 1989-12-20 | Foscama Biomed Chim Farma | Preparato farmaceutico a base di buflomedil cloridrato, sotto formadi compresse a rilascio controllato e relativo procedimento di preparazione. |
US5169642A (en) * | 1988-06-24 | 1992-12-08 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units |
US5268182A (en) * | 1988-06-24 | 1993-12-07 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units of terazosin |
FR2643556B1 (fr) * | 1989-02-27 | 1993-03-05 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique a liberation prolongee d'acide valproique |
ES2143481T3 (es) * | 1992-05-29 | 2000-05-16 | Nikken Chemicals Co Ltd | Comprimido de valproato de sodio de liberacion lenta. |
US6287598B1 (en) * | 1993-05-28 | 2001-09-11 | Alza Corporation | Method for providing sustained antiepileptic therapy |
NZ270438A (en) * | 1995-02-02 | 1996-03-26 | Bernard Charles Sherman | Solid (granular) mixture of valproic acid (di-n-propyl acetic acid) and its sodium salt; pharmaceutical compositions |
WO1996031197A1 (en) * | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Abbott Laboratories | Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release |
JPH09323926A (ja) * | 1996-03-15 | 1997-12-16 | Nikken Chem Co Ltd | バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤 |
FR2754177B1 (fr) * | 1996-10-07 | 1999-08-06 | Sanofi Sa | Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale |
DE19840152A1 (de) * | 1998-09-03 | 2000-03-09 | Dresden Arzneimittel | Calciumvalproat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
AR020343A1 (es) * | 1998-11-24 | 2002-05-08 | Steigerwald Arzlneimittelwerk | Metodo para producir farmacos que contienen extractos de plantas en una forma solida de aplicacion. |
US6528090B2 (en) | 1998-12-18 | 2003-03-04 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation of divalproex sodium |
US6419953B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation of divalproex sodium |
US6713086B2 (en) | 1998-12-18 | 2004-03-30 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation of divalproex sodium |
US20020031549A1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-14 | Yihong Qiu | Controlled release formulation of divalproex sodium |
US6511678B2 (en) | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation of divalproex sodium |
DE60041691D1 (de) * | 1999-02-04 | 2009-04-16 | Abbott Lab | Ph-unabhängige pharmazeutische formulierungen mit verlängerter freisetzung |
US6150410A (en) * | 1999-02-04 | 2000-11-21 | Abbott Laboratories | pH independent extended release pharmaceutical formulation |
US6753349B1 (en) | 1999-11-02 | 2004-06-22 | Cilag Ag | Method of preparing valproinic acid compounds |
US20020132010A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-09-19 | Yihong Qui | Divalproex sodium dosage forms and a process for their production |
US20020143058A1 (en) | 2001-01-24 | 2002-10-03 | Taro Pharmaceutical Inductries Ltd. | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition |
US20040105886A1 (en) * | 2001-02-16 | 2004-06-03 | Chih-Ming Chen | Divalproex sodium tablets |
US6610326B2 (en) * | 2001-02-16 | 2003-08-26 | Andrx Corporation | Divalproex sodium tablets |
AU2003240164A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release formulation of divalproex sodium |
ATE540129T1 (de) * | 2002-11-22 | 2012-01-15 | Univ Johns Hopkins | Target zur therapie kognitiver behinderungen |
US20050276848A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-15 | Nilobon Podhipleux | Sustained release neutralized divalproex sodium |
US7713550B2 (en) * | 2004-06-15 | 2010-05-11 | Andrx Corporation | Controlled release sodium valproate formulation |
US20050276849A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-15 | Nilobon Podhipleux | Sustained release dosage forms |
US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
US20060160852A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
US8481565B2 (en) * | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
US20060159753A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof |
HK1081802A2 (en) * | 2005-09-09 | 2006-05-19 | Jacky Lam Chi Sum | Intelligent crossroad |
US20070082046A1 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-12 | Banner Pharmacaps, Inc. | Enteric valproic acid |
CN107243007A (zh) | 2008-10-16 | 2017-10-13 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 改善认知功能的方法和组合物 |
BR112012019923A2 (pt) * | 2010-02-09 | 2016-08-09 | Univ Johns Hopkins | métodos e composições para melhorar a função cognitiva |
KR101733189B1 (ko) | 2010-10-06 | 2017-05-08 | (주)아모레퍼시픽 | 손톱 또는 발톱 성장 촉진용 조성물 |
GB201020133D0 (en) * | 2010-11-26 | 2011-01-12 | Royal Holloway & Bedford New College | Therapeutic use of compounds |
CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
EP2968220B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
WO2015190456A1 (ja) * | 2014-06-10 | 2015-12-17 | ライオン株式会社 | 清酒酵母を含有する錠剤 |
CN107810002B (zh) | 2015-05-22 | 2021-01-05 | 艾吉因生物股份有限公司 | 左乙拉西坦的延时释放药物组合物 |
CN108578678A (zh) * | 2018-03-13 | 2018-09-28 | 孟斯琴 | 一种抗癫痫药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB760114A (en) * | 1953-06-19 | 1956-10-31 | Chimie Atomistique | Improvements in and relating to compositions for lowering the cholesterol level in the blood serum |
FR2442M (fr) * | 1962-10-17 | 1964-04-06 | Henry Eugene | L'acide dipropylacétique et ses dérivés en tant que nouveuax médicaments dépresseurs du systeme nerveux central. |
FR2077918B1 (da) * | 1970-02-24 | 1973-04-06 | Berthier Laboratoires | |
NL7115745A (en) * | 1971-11-16 | 1973-05-18 | Dipropylacetic acid derivs - as anticonvulsants, tranquillizers muscle relaxants, antipyretics and diuretics | |
FR2383907A1 (fr) * | 1977-03-15 | 1978-10-13 | Labaz | Procede de preparation de derives de l'acide acetique et derives obtenus par ce procede |
IL59407A (en) * | 1979-03-06 | 1983-12-30 | Sanofi Sa | Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4654370A (en) * | 1979-03-12 | 1987-03-31 | Abbott Laboratories | Glyceryl valproates |
IT1121282B (it) * | 1979-06-08 | 1986-04-02 | Medea Res Srl | Composto ad attivita'antiepilettica e anticonvulsivante,processo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche relative |
WO1981000562A1 (en) * | 1979-08-20 | 1981-03-05 | Abbott Lab | Mixed salt of valproic acid |
US4301176A (en) * | 1980-08-18 | 1981-11-17 | Warner-Lambert Company | Method of administering calcium valproate |
LU83729A1 (fr) * | 1981-11-04 | 1983-09-01 | Galephar | Sels d'acide valproique,leur preparation et leur utilisation |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
FR2547499A1 (fr) * | 1983-06-15 | 1984-12-21 | Opochimiotherapie Lab | Medicaments contenant du dipropylacetate de calcium |
FR2549371B1 (fr) * | 1983-07-20 | 1985-09-13 | Sanofi Sa | Nouvelle composition pharmaceutique contenant de l'acide valproique ou un de ses sels |
US4558070A (en) * | 1983-10-26 | 1985-12-10 | Abbott Laboratories | Acid salts of valproic acid |
IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US4913906B1 (en) * | 1985-02-28 | 2000-06-06 | Yissum Res Dev Co | Controlled release dosage form of valproic acid |
DE3709230A1 (de) * | 1987-03-20 | 1988-10-06 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Neues calciumsalz der valproinsaeure |
-
1984
- 1984-07-11 IL IL72381A patent/IL72381A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 CA CA000458903A patent/CA1220718A/fr not_active Expired
- 1984-07-17 AU AU30755/84A patent/AU563383B2/en not_active Expired
- 1984-07-17 PH PH30992A patent/PH21506A/en unknown
- 1984-07-18 DE DE8484401514T patent/DE3469342D1/de not_active Expired
- 1984-07-18 EP EP84401514A patent/EP0133110B1/fr not_active Expired
- 1984-07-18 DK DK351984A patent/DK161185C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-19 GR GR75372A patent/GR79979B/el unknown
- 1984-07-19 NZ NZ208950A patent/NZ208950A/en unknown
- 1984-07-20 JP JP59151127A patent/JPH0696524B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 KR KR1019840004277A patent/KR850000975A/ko not_active Application Discontinuation
-
1988
- 1988-08-03 SG SG520/88A patent/SG52088G/en unknown
-
1989
- 1989-02-21 US US07/313,304 patent/US5017613A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0133110A1 (fr) | 1985-02-13 |
AU563383B2 (en) | 1987-07-09 |
PH21506A (en) | 1987-11-10 |
SG52088G (en) | 1989-01-27 |
JPH0696524B2 (ja) | 1994-11-30 |
US5017613A (en) | 1991-05-21 |
CA1220718A (fr) | 1987-04-21 |
JPS6041610A (ja) | 1985-03-05 |
NZ208950A (en) | 1987-09-30 |
EP0133110B1 (fr) | 1988-02-17 |
IL72381A0 (en) | 1984-11-30 |
DK351984D0 (da) | 1984-07-18 |
KR850000975A (ko) | 1985-03-14 |
DK161185C (da) | 1991-11-25 |
AU3075584A (en) | 1985-01-24 |
DE3469342D1 (en) | 1988-03-24 |
GR79979B (da) | 1984-10-31 |
DK351984A (da) | 1985-01-21 |
IL72381A (en) | 1988-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK161185B (da) | Farmaceutisk middel baseret paa valproinsyre | |
US5185159A (en) | Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it | |
KR101190791B1 (ko) | 베타-알라닌의 지속적 방출을 위한 조성물 및 방법 | |
DK158541B (da) | Orale mopidamolformer og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
GB2101484A (en) | Oral dipyridamole compositions | |
AU765977B2 (en) | Pharmaceutical combination preparations | |
EP0247983A2 (en) | New pharmaceutical preparation for oral use | |
EA023305B1 (ru) | Гранулят гамма-гидроксимасляной кислоты | |
EP2005945A9 (en) | Oseltamivir phosphate granule and preparation mehtod thereof | |
DK154537B (da) | Hurtig-disintegrerende komprimerede laegemiddelpraeparater | |
CA3123774C (en) | Transdermal psychoactive alkaloid composition and preparation thereof | |
WO2018065826A1 (en) | Multilayer beads for pharmaceutical use | |
CS396391A3 (en) | Theophyline-containing retarded preparation | |
JP4060027B2 (ja) | ビタミンk含有組成物 | |
EP0546846A1 (en) | Programmed-release pharmaceutical compositions | |
CA1099641A (en) | Pharmaceutical composition containing chromone derivatives | |
JP5065570B2 (ja) | 血管内皮性酸化窒素の合成促進剤 | |
JP6374879B2 (ja) | 骨粗しょう症治療用の安定な医薬組成物 | |
JP6903430B2 (ja) | 徐放性製剤 | |
EP2175855B1 (en) | Stable pharmaceutical composition of a water-soluble vinorelbine salt | |
RU2145213C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропным действием, и способ ее получения | |
JPH01305033A (ja) | 循環改善剤及び循環改善機能性食品並びにし好品 | |
JP2022069437A (ja) | 医薬製剤およびその製造方法 | |
EP2409701A1 (en) | Prasugrel granules with improved stability | |
IE44187B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing eburnane derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |