JP5065570B2 - 血管内皮性酸化窒素の合成促進剤 - Google Patents
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Description
1)ピリドキシン類には血圧降下作用(例えば、非特許文献6参照)や抗酸化作用(例えば、非特許文献7参照)、
2)リボフラビンの関連物質であるFADには一過性の血圧低下作用(例えば、非特許文献8参照)、
3)イノシトールヘキサニコチネートの関連物質であるニコチン酸には血管拡張作用(例えば、非特許文献9参照)、
が報告されている。しかし、血圧低下作用や血管拡張作用がeNOS活性の亢進を直接裏付けるわけではないことは上述の通りである。
4)低HDL血症で冠状動脈疾患を有する患者にニコチン酸を投与すると血管内皮機能が改善されたという報告(例えば、非特許文献10参照)、
5)2型糖尿病ラットにタウリンを投与すると糖尿病が改善され、その時にNO産生の抑制も改善されたという報告(例えば、非特許文献11参照)、
が存在する。しかし、ニコチン酸及びタウリンが直接eNOS活性を亢進または刺激したのか、又はこれら疾病が改善されたことによる二次的なものなのかは不明である。
6)NOはL−アルギニンおよびNADPHを基質としてNOSにより産生され、その際、補酵素としてFADやFMN等を必要とする(例えば、非特許文献12参照)。
そのため、L−アルギニン、ニコチン酸類、フラビン類にNO産生作用が推定されるが、前2者については上述の通りであり、リボフラビン類についてはeNOS活性を直接亢進または刺激したという報告は存在しない。
林、脈管学 Vol.38 No.4 1998 p215-216 林、血管医学 Vol.2 No.2 2001 p189 江頭、薬理と治療 Vol.10 2001 p716 堀尾他、ビタミン Vol.75 No.2 2001 p511 福田他、和漢医薬学雑誌 Vol.11 1994 p.102 Fregly,M.J. and Cade,J.R., Pharmacology Vol.50 No.5 1995 Fig.1 森田他、ビタミン, Vol.76 No.7 2001 p.359 岩月他、Progress in Medicine Vol.7 No.9 1987 p.1808 ビタミンの辞典、日本ビタミン学会編、朝倉書店、239〜240項 Kuvin,J.K. et al., Am Heart J, Vol.144 No.1 2002 Fig.1 Am J Clin Nutr. Vol.71 2000 p.56 Fig.2 田中、現代医療 Vol.30 増刊2 1998 図1 藤巻他、血圧 Vol.8 No.5 2001 p.504 姫野、金沢医大誌 Vol.26 2001 p.170-180 図2,図4
(1)ソイステロール、ピリドキシン類、リボフラビン類、トコフェロール類、タウリン、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチンからなる群から選ばれる1種又は2種以上を含有する血管内皮性酸化窒素の合成促進及び/又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
(2)(1)において、ピリドキシン類がピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン又はそれらの塩からなる群から選ばれる1種又は2種以上である血管内皮性酸化窒素の合成促進及び/又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
(3)(1)において、ピリドキシン類が塩酸ピリドキシンである血管内皮性酸化窒素の合成促進及び/又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
(4)(1)において、リボフラビン類がリボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンからなる群から選ばれる1種又は2種以上である血管内皮性酸化窒素の合成促進及び/又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
(5)(1)において、リボフラビン類が酪酸リボフラビンである血管内皮性酸化窒素の合成促進及び/又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
(6)(1)において、トコフェロール類がα−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール及びそれらの塩からなる群から選ばれる1種又は2種以上である血管内皮性酸化窒素の合成促進及び/又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
(7)(1)において、トコフェロール類がd−α−トコフェロール、dl−α―トコフェロール及びそれらの塩からなる群から選ばれる1種又は2種以上である血管内皮性酸化窒素の合成促進及び/又は内皮内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
(8)(1)において、トコフェロール類が酢酸d−α−トコフェロール、酢酸dl−α―トコフェロール、コハク酸d−α−トコフェロール及びコハク酸dl−α―トコフェロールからなる群から選ばれる1種又は2種以上である血管内皮性酸化窒素の合成促進及び/又は内皮内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
(9)(1)において、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び/又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する各種疾病の治療または予防するための血管内皮性酸化窒素の合成促進及び/又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
(10)(1)において、各種疾病により発現する血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び/又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に対して用いられる血管内皮性酸化窒素の合成促進及び/又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤である。
成分が塩基性官能基を持つ場合には、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩;オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩;及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、
成分が酸性官能基をもつ場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができる。
ソイステロールの重量%は通常、0.5乃至97%であり、好適には、1乃至60%であり、
ピリドキシン類の重量%は通常、0.01乃至30%であり、好適には、0.1乃至20%であり、
リボフラビン類の重量%は通常、0.005乃至20%であり、好適には、0.05乃至10%であり、
トコフェロール類の重量%は通常、0.1乃至70%であり、好適には、1乃至50%であり、
タウリンの重量%は通常、0.5乃至97%であり、好適には、1乃至60%であり、
イノシトールヘキサニコチネートの重量%は通常、0.1乃至70%であり、好適には、1乃至50%であり、
パンテチンの重量%は通常、0.1乃至70%であり、好適には、1乃至50%である。
ソイステロールの含有量は通常、1乃至200mg/mLであり、好適には、10乃至100mg/mLであり、
ピリドキシン類の含有量は通常、0.1乃至20mg/mLであり、好適には、1乃至10mg/mLであり、
リボフラビン類の含有量は通常、0.05乃至10mg/mLであり、好適には、0.5乃至5mg/mLであり、
トコフェロール類の含有量は通常、0.5乃至100mg/mLであり、好適には、10乃至100mg/mLであり、
タウリンの含有量は通常、1乃至200mg/mLであり、好適には、10乃至100mg/mLであり、
イノシトールヘキサニコチネートの含有量は通常、0.5乃至100mg/mLであり、好適には、10乃至100mg/mLであり、
パンテチンの含有量は通常、0.5乃至100mg/mLであり、好適には、10乃至100mg/mLである。
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
(実施例1)錠剤
(1)成分
6錠中(mg) 6錠中(mg) 6錠中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ソイステロール 1000 − −
タウリン − 1000 −
パンテチン − − 500
酸化マグネシウム 150 100 100
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 200 170 150
結晶セルロース 150 120 100
コーンスターチ 200 150 150
ヒドロキシプロピルセルロース 60 60 60
クロスカルメロースナトリウム 15 15 15
ステアリン酸マグネシウム 25 25 25
トリアセチン 6 6 6
乳糖 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
合計 2000 1800 1300
6錠中(mg) 6錠中(mg) 6錠中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ピリドキシン 100 − −
酪酸リボフラビン − 50 −
イノシトールヘキサニコチネート − − 250
酸化マグネシウム 200 200 200
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 150 150 150
結晶セルロース 100 100 100
コーンスターチ 150 150 150
ヒドロキシプロピルセルロース 60 60 60
クロスカルメロースナトリウム 15 15 15
ステアリン酸マグネシウム 25 25 25
トリアセチン 6 6 6
乳糖 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
合計 1200 1200 1200
6錠中(mg)
――――――――――――――――――――――
コハク酸d−α−トコフェロール 300
酸化マグネシウム 200
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 150
結晶セルロース 100
コーンスターチ 150
ヒドロキシプロピルセルロース 60
クロスカルメロースナトリウム 15
ステアリン酸マグネシウム 25
トリアセチン 6
乳糖 適量
――――――――――――――――――――――
合計 1200
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
(実施例2)細粒剤
(1)成分
6包中(mg) 6包中(mg) 6包中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ソイステロール 1000 − −
タウリン − 1000 −
パンテチン − − 500
酸化マグネシウム 200 200 200
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 100 100 100
精製白糖 500 500 500
ステビア抽出生成物 15 15 15
トウモロコシデンプン 300 300 300
ポリソルベート80 80 80 80
ステアリン酸マグネシウム 25 25 25
乳糖 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
合計 4000 4000 4000
6包中(mg) 6包中(mg) 6包中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ピリドキシン 100 − −
酪酸リボフラビン − 50 −
イノシトールヘキサニコチネート − − 250
酸化マグネシウム 200 200 200
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 100 100 100
精製白糖 500 500 500
ステビア抽出生成物 15 15 15
トウモロコシデンプン 300 300 300
ポリソルベート80 80 80 80
ステアリン酸マグネシウム 25 25 25
乳糖 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
合計 4000 4000 4000
6包中(mg)
――――――――――――――――――――――
コハク酸d−α−トコフェロール 300
酸化マグネシウム 200
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 100
精製白糖 500
ステビア抽出生成物 15
トウモロコシデンプン 300
ポリソルベート80 80
ステアリン酸マグネシウム 25
乳糖 適量
――――――――――――――――――――――
合計 4000
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
実施例(3)カプセル剤
(1)成分
6カフ゜セル中(mg) 6カフ゜セル中(mg) 6カフ゜セル中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ソイステロール 1000 − −
タウリン − 1000 −
パンテチン − − 500
酸化マグネシウム 100 100 200
トウモロコシデンプン 100 100 300
ポリソルベート80 50 50 50
ステアリン酸マグネシウム 25 25 25
乳糖 適量 適量 適量
カプセル 480 480 480
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
合計 2000 2000 2000
6カフ゜セル中(mg) 6カフ゜セル中(mg) 6カフ゜セル中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ピリドキシン 100 − −
酪酸リボフラビン − 50 −
イノシトールヘキサニコチネート − − 250
酸化マグネシウム 200 200 200
トウモロコシデンプン 300 300 300
ポリソルベート80 50 50 50
ステアリン酸マグネシウム 25 25 25
乳糖 適量 適量 適量
カプセル 480 480 480
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
合計 2000 2000 2000
6カフ゜セル中(mg)
――――――――――――――――――――――
コハク酸d−α−トコフェロール 300
酸化マグネシウム 200
トウモロコシデンプン 300
ポリソルベート80 50
ステアリン酸マグネシウム 25
乳糖 適量
カプセル 480
――――――――――――――――――――――
合計 2000
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。
実施例(4)シロップ剤
(1)成分
60mL中(mg) 60mL中(mg) 60mL中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ソイステロール 1000 − −
タウリン − 1000 −
パンテチン − − 500
安息香酸ナトリウム 240 240 240
クエン酸 60 60 60
白糖 1500 1500 1500
濃グリセリン 500 500 500
ポリビニルアルコール 120 120 120
エタノール(95%) 300 200 100
塩酸 適量 適量 適量
水酸化ナトリウム 適量 適量 適量
精製水 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
60mL中(mg) 60mL中(mg) 60mL中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ピリドキシン 100 − −
酪酸リボフラビン − 50 −
イノシトールヘキサニコチネート − − 250
安息香酸ナトリウム 240 240 240
クエン酸 60 60 60
白糖 1500 1500 1500
濃グリセリン 1000 1000 1000
ポリビニルアルコール 120 120 120
エタノール(95%) 100 100 100
塩酸 適量 適量 適量
水酸化ナトリウム 適量 適量 適量
精製水 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
60mL中(mg)
――――――――――――――――――――――
コハク酸d−α−トコフェロール 300
安息香酸ナトリウム 240
クエン酸 60
白糖 1500
濃グリセリン 1000
ポリビニルアルコール 120
エタノール(95%) 100
塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
―――――――――――――――――――――――
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充填してシロップ剤を製する。
(試験例)血中窒素酸化物量の評価試験
(1)被験物質
ソイステロールはタマ生化学(株)製造のものを、塩酸ピリドキシン及びアスコルビン酸は日本ロッシュ(株)製造のものを、酪酸リボフラビンは三菱ウエルファーマ(株)製造のものを、酢酸d−α−トコフェロールはエーザイ(株)製造のものを、タウリンは岩城製薬(株)製造のものを、イノシトールヘキサニコチネートは白鳥製薬(株)製造のものを、パンテチンは第一製薬(株)製造のものを、ニンジン末は日本粉末薬品(株)製造のものを使用した。
(2)動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を5箇月齢で購入し、約1箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
(3)投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、TORPAC社のゼラチンカプセル(1/2オンス)に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
(4)投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、1日1回9:00〜12:30の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前2乃至3時間絶食させた。
(5)被験試料の調製
カプセル投与前−14および−7日(投与開始前第2週および第1週)、投与後4日、8日、12日に、橈側皮静脈から約10mL採血した。なお、採血前約18時間、試験動物は絶食させた。
(6)試験方法
一酸化窒素合成酵素(NOS)により生成されたNOは、速やかに硝酸イオン(NO3 -)と亜硝酸イオン(NO2 -)に変換される。血中窒素酸化物総濃度(NOx)はHPLC法を用いて求めたNO3 -とNO2 -の和として算出した。
(試験結果)
ソイステロール、塩酸ピリドキシン、酪酸リボフラビン、酢酸d−α−トコフェロール、タウリン、イノシトールヘキサニコチネート又はパンテチン投与における血中窒素酸化物総濃度(NOx)を、投与2週間前および1週間前のNOxの平均を100として換算して求めた。
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
被験物質 血中NOxの変動率%
(mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ニンジン末(1000) 129.5 121.3 120.8
アスコルビン酸(500) 101.0 107.0 116.3
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ソイステロール(1000) 114.3 124.0 120.9
塩酸ピリドキシン(50) 107.9 139.3 133.9
酪酸リボフラビン(200) 152.6 141.7 143.2
酢酸d−α−トコフェロール(300) 97.5 116.9 109.7
タウリン(1000) 137.1 164.6 134.4
イノシトールヘキサニコチネート(400)118.7 128.3 115.8
パンテチン(50) 125.8 107.2 136.2
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ソイステロール、塩酸ピリドキシン、酪酸リボフラビン、酢酸d−α−トコフェロール、タウリン、イノシトールヘキサニコチネート及びパンテチンに、従来公知のニンジン及びアスコルビン酸と同等又はそれ以上の、血管内皮性酸化窒素の合成促進及び/又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上効果が発現する。
Claims (2)
- (1)〜(2)から選ばれる1種又は2種を含有する血管由来酸化窒素の合成促進及び
/又は血管由来酸化窒素血中濃度の維持又は向上剤。
(1)タウリン
(2)イノシトールヘキサニコチネート - 請求項1において、血管由来酸化窒素合成酵素活性低下及び/又は血管由来血中酸化窒素
濃度低下に起因する、高血圧、動脈硬化、末梢循環障害の治療または予防するための血管
由来酸化窒素の合成促進及び/又は血管由来酸化窒素血中濃度の維持又は向上剤。
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