DK158541B - Orale mopidamolformer og fremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents

Orale mopidamolformer og fremgangsmaade til deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK158541B
DK158541B DK460683A DK460683A DK158541B DK 158541 B DK158541 B DK 158541B DK 460683 A DK460683 A DK 460683A DK 460683 A DK460683 A DK 460683A DK 158541 B DK158541 B DK 158541B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
mopidamole
mopidamol
acidic
tablets
Prior art date
Application number
DK460683A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158541C (da
DK460683A (da
DK460683D0 (da
Inventor
Gottfried Schepky
Rolf Brickl
Peter Gruber
Jochen Schmid
Ursula Springmeier
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK460683D0 publication Critical patent/DK460683D0/da
Publication of DK460683A publication Critical patent/DK460683A/da
Publication of DK158541B publication Critical patent/DK158541B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158541C publication Critical patent/DK158541C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

DK 1585418
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte, orale mopidamolformer i form af granulater, pellets eller tabletter og ejendommelige ved det i krav 1's kendetegnende del anførte. Disse hidtil ukendte præparatformer 5 udviser væsentligt forbedret biotilgængelighed sammenlignet med de orale handelsformer og væsentligt mindre inter- og intraindividuelle blodspejlsvingninger, og yderligere indebærer de i farmakokinetisk henseende særlige fordele sammenlignet med de hidtil kendte galeniske ^0 former. Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede mopidamolformer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 10's kendetegnende del anførte.
Mopidamol [2,6-bis(diethanolamino)-4-piperidino-^ pyrimido[5,4-d]pyrimidin] er et i mange år kendt virksomt stof. De hidtil kendte galeniske præparatformer indeholdende dette virksomme stof udviser på grund af specielle fysiske egenskaber hos mopidamolet nogle ulemper i forbindelse med visse anvendelsesformål.
20 Da mopidamol kun er godt vandopløseligt i surt miljø, kan det kun gå i opløsning og resorberes fra faste galeniske former, når de galeniske præparater befinder sig tilstrækkeligt længe i det sure område, dvs. opløseligheden og dermed også resorptionen afhænger stærkt 25 af opholdstiden og pH-værdien i maven og den øvre tarmkanal. Dette fører til stærke inter- og intraindividuelle svingninger af blodspejlet, da probandens motilitet, pH-værdien i patientens mave og tarm og næringsoptagning har en stærk indvirkning på resorptionen.
20 I dansk patentansøgning nr. 94/81 er beskrevet præparater indeholdende det med mopidamol beslægtede dipyridamol og sammensat af sfæroide partikler, der hver består af en kerne indeholdende dipyridamol og et surt stof eller en syre, hvorhos hver partikel (også betegnet 25 pellet) er omgivet af en kappe, der styrer dipyridamolets
DK 158541B
2 vandring i mave og tarmkanal. Disse kendte præparater er imidlertid udelukkende dipyridamol-retardformer, der frigør dipyridamolet inden for et tidsrum på 6 til 10 timer.
5 I britisk patentansøgning nr. 2.039.737 er be skrevet orale præparatformer opbygget af miniature-granuler fremstillet under højt tryk og omgivet af en kappe, der styrer det aktive stofs frigøring. Som præparat er blandt andet nævnt et syreholdigt dipyridamol-præparat.
10 Også i denne GB-ansøgning er der imidlertid udelukkende tale om retardformer, der tilsigter en programmeret stoffrigøring.
De orale mopidamolformer ifølge den foreliggende opfindelse i form af granulater, pellets eller tablet-15 ter er ejendommelige ved, at de til 1 mol mopidamol indeholder mindst 1 gramækvivalent af et oralt acceptabelt surt hjælpestof, samt eventuelt sædvanlige additiver .
Disse hidtil ukendte mopidamolformer er instant-20 former, der udmærker sig ved at tillade en hurtig frigøring af det aktive stof under tilvejebringelse af et højt mopidamol-plasmaspejl på meget kort tid (navnlig ca. 30 minutter til 1 time) og ved uafhængigt af de fysiologiske forhold i mave-tarmkanalen (f.eks. uafhæn-25 gigt af denne kanals pH-værdi, pufferkapacitet og moti-litet) at føre til reproducerbar, høj biotilgængelighed for mopidamolet. Dette var overraskende også set på baggrund af de kendte syreholdige retardpræparater.
I det følgende henvises til tegningerne, på hvil- 30 ke
Fig. 1 viser iri vitro-frigøringshastighed fra mopidamol-filmtabletter med forskellige tilsætninger af primært natriumcitrat i fortyndet pufferopløsning med pH 6 (250 mg mopidamol/tablet), 3
DK 158541B
Fig. 2 viser gennemsnitlige mopidamol-plasmaniveauer opnået henholdsvis med kendte handelsformer og med en mopidamolform ifølge opfindelsen, og Fig. 3 viser in vitro-frigøringshastighed fra mopidamol-5 filmtabletter med forskellig syretilsætning i fortyndet pufferopløsning med pH 4 (250 mg mopi-damol/tablet).
Idet der henvises til Fig. 2 viser denne ved hjælp af blodspejlværdierne for en oral handelsform, nemlig en 10 filmtablet uden syretilsætning, samt for en sådan filmtablet med 250 mg fumarsyretilsætning en væsentlig stigning af resportionshastigheden og af den resorberede stofmængde.
Afhængigheden mellem mopidamolets opløselighed el-15 ler opløsningshastighed og mængden af tilsat syre pr. dosis undersøgtes, og de to nedenstående tabeller og Fig. 1 viser denne afhængighed for som eksempel mopida-mol-filmtabletter med forskellige tilsætninger af primært natriumcitrat eller fumarsyre pr.tablet. Tabletter-20 ne undersøgtes in vitro ifølge UgP XX-paddle-metoden ved 100 E/min. i 500 ml fortyndet Mc Ilvain-puffer med pH 6.
In vitro-Frigøringshastighed fra mopidamol-film-tabletter med forskellig fumarsyretilsætning i 25 fortyndet pufferopløsning med pH 6 (250 mg mopidamol/tablet)
Efter % fri9j°rt mopidamol efter tilsætning af: minut- 0 mg 50 mg 125 mg fumarsyre/tablet 30 ________ 5 25 43 40 20 40 77 100 .....
Se Eks. , , n nr. 1 6 7 ...........
35
DK 158541 B
4
In vitro-Frigøringshastighed fra mopidamol-film-tabletter med forskellig tilsætning af primært natriumcitrat i fortyndet pufferopløsning med pH 6 (250 mg mopidamol/tablet) 5 _
Efter ^ frigjort mopidamol efter tilsætning af: ET- 25 ^ *>»* 100 “5 nsi^itrat 5 25 30 35 48 10 40 40 58 66 84
Se Eks. λ 234 nr.
15 Det kunne ikke forudses, at mopidamol, når det kun foreligger i relativt små absolutte mængder og er fuldstændigt opløst, danner stærkt overmættede opløsninger, og at dette forhold navnlig indtræder, når der foreligger mere end 1 gramækvivalent af et surt reagerende stof 20 pr.mol mopidamol. En yderligere fordel ved disse former består i, at frigøringsprofilen og dermed også blodspejlet, som følge af den pH-uafhængige opløselighed, kan styres, uden at der indtræder et tab i biotilgængelighed.
Den meget overraskende stigning af den relative 25 biotilgængelighed sammenlignet med den orale handelsform (blanding af mopidamol med fyldstoffer, såsom stivelse, og smøremidler, såsom magnesiumstearat) kan muligvis skyldes, at der dannes overmættede, højere koncentrerede opløsninger af det virksomme stof.
30 Da mopidamol er et systemisk virkende stof, dvs.
at der kun foreligger terapeutisk virkning, så længe der opretholdes en så vidt muligt fuldstændig resorption, er der tale om en yderligere forbedring af den terapeutiske virkning. Sammenfattet udviser de omhandlede hidtil u-35 kendte galeniske former følgende fordele sammenlignet med konventionelle præparatformer:
DK 158541B
5 1. Højere biotilgængelighed.
2. Større terapeutisk sikkerhed, der opnås dels ved, at de inter- og intraindividuelle svingninger formindskes, og dels ved, at der ikke optræder fuldstændigt 5 utilstrækkelige blodspejlværdier.
3. Ved styring af frigøringen kan der opnås en forbedring af den terapeutiske virkning og undgåelse af bivirkninger ved højere doseringer.
4. Den højere biotilgængelighed muliggør i nogle tilfæl- 10 de en nedsættelse af dosen.
Det har vist sig, at den bemærkelsesværdige stigning af mopidamolets relative biotilgængelighed kan realiseres med mange forskellige lægemiddelformer til oral anvendelse. Væsentlig for det høje blodspejl er valget 15 af surt hjælpestof og det rigtige forhold mellem surt hjælpestof og mopidamol.
Indgående undersøgelser har vist, at mindst 1 gramækvivalent surt hjælpestof til 1 mol mopidamol behøves for at opnå en tydelig forbedring af biotilgængelig-20 heden. Mængden af surt hjælpestof i forhold til mopidamol er i og for sig ikke begrænset opadtil, men begrænses kun af, at der ved for stor mængde ikke længere kan opnås en godt slugelig oral mopidamolform. Der foretrækkes et forhold på 1-8 gramækvivalenter surt hjælpestof 25 til 1 mol mopidamol. Som surt hjælpestof egner sig en lang række farmaceutisk acceptable organiske nydelsessyrer og organiske og uorganiske salte, såsom citronsyre, vinsyre, æblesyre, ascorbinsyre, futrar syre, ravsyre eller adi-pinsyre, monokalium- og natriumsalte af de nævnte 30 syrer, såsom monokaliumcitrat og monokaliumtartrat, men også natriumhydrosulfat eller betainhydrochlorid. Undertiden kan der til forøgelse af mopidamolets opløselighed også anvendes anhydrider, såsom ravsyreanhydrid, glutar-syreanhydrid eller D-glucuronsyre-y-lacton, der i nærvæ-35 relse af vand hydrolyserer til syrer. Der foretrækkes præparatformer, der indeholder fumarsyre. Disse præparatformer udmærker sig ved en høj lagringsstabilitet.
DK 158541B
6
Den simpelhed, hvormed optimale orale faste mo-pidamol-lægemiddelformer kan realiseres, kunne ikke forudses og var helt overraskende for fagmanden.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling 5 af mopidamol-former som granulater, pellets eller tabletter er ejendommelig ved, at modipamolet og et surt hjælpestof i et forhold på 1 mol mopidamol [2,6-bis(di-ethanolamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin] til mindst 1 gramaskvivalent af et surt reagerende hjælpe-*10 stof, sammenblandes, eventuelt i nærværelse af et bindemiddel, hvorefter blandingen enten, eventuelt efter tilsætning af yderligere hjælpestoffer, henholdsvis komprimeres med tabletpresser eller valsekompressorer eller granuleres fugtigt eller tørt og igen opbrydes, 15 eller blandingen pelleteres eller komprimeres direkte til tabletter i nærværelse af yderligere hjælpestoffer, og de vundne granulater, pellets eller tabletter eventuelt forsynes med en lak, der regulerer frigøringen af det virksomme stof til 90% i løbet af 2 timer, eller 20 med en smagsdækkende belægning, og nævnte pellets eller granulater, om ønsket, indfyldes i kapsler.
Eksempelvis bliver foretrukne mopidamolformer fremstillet ved, at mopidamol og fumarsyre blandes på simpel måde med eller uden bindemiddel og derefter kom-2^ primeres med tabletpresser eller valsekompressorer. De komprimerede legemer opbrydes derefter igen med tørgranulationsapparatur til indfyldning i hårdgelatinekap-sler. Til opnåelse af optimalt blodspejl spiller mængden af sure hjælpestoffer, arten af de sure hjælpestoffer og 3Ό tørgranulatets kornstørrelsesspektrum den afgørende rolle.
Mopidamol kan også pelleteres sammen med de sure hjælpestoffer, idet pellets med en diameter på 0,1 til 2,0 mm (fortrinsvis 0,5 til 1,0 mm) fraskilles og ind-35 fyldes i hårdgelatinekapsler.
DK 158541B
7
Mopidamol-granulater og pellets kan overtrækkes med en lak, der ± mave-tarm-kanalen frigiver mindst 90% af det virksomme stof fordelt over et tidsrum på 2 timer.
Det virksomme stof kan også sammen med det sure 5 hjælpestof samt med andre direkttabletterbare hjælpestoffer og med smøremiddel forarbejdes til en direkttablet-terbar blanding, der derefter komprimeres til tabletkerner, der derefter forsynes med en lak eller smagsdækkende belægning.
10 Det virksomme stof kan også først granuleres fug tigt eller tørt med ét eller flere sure hjælpestoffer, hvorefter granulaterne efter iblanding af yderligere hjælpestoffer komprimeres til tabletkerner. Det virksomme stof kan imidlertid også sammen med sædvanlige hjælpe-15 stoffer først omdannes til granulat ved våd- eller tør-granulation, hvorefter der til granulatet sættes de sure hjælpestoffer samt et smøremiddel, og først derefter kom-primeres massen til tabletkerner.
Fumarsyre er en særligt egnet syre. Den er en fy-20 siologisk fuldstændigt uskadelig syre, kan let presses og frembringer sammen med mopidamol ingen hygroskopisk blanding. Af væsentlig betydning for opfindelsen er dens ringe opløselighed. Den sørger for, at der i mave-tarm-kanalen rundt om granulatkornet til stadighed foreligger 25 en tilstrækkelig sur mikrosfære, hvori det tungtopløse-lige mopidamol opløses sikkert og fuldstændigt.
Hvis der af medicinske grunde ønskes et i højden nedsat og dermed bredere blodspejlmaksimum, findes der en hel række galeniske muligheder. En forøgelse af syre-30 tilsætningen virker fremmende på mopidamol-frigøringen, hvorimod en formindskelse fører til en langsommere fri-gøring af det virksomme stof (jf. Fig. 1).
Andre udførelsesformer for mopidamol-granulater af-
DK 158541 B
8 viger på den måde, at der i mopidamolet og det sure hjælpestof foruden godt vandopløselige bindemidler, såsom PVP, også kan være iblandet i nærværelse af vand slimdannende hjælpestoffer eller endog vandskyende hjælpestof-5 fer. Ved tilsætning af opløsningsformidlere, såsom fedt-syreglycerolpolyglycolestre, kan opløseligheden af det virksomme stof samt stabiliteten af dets opløsninger forbedres yderligere (jf. Eksempel 14).
Ønskes derimod et hurtigt stigende blodspejl for 10 mopidamolet, er det foruden en forøgelse af syretilsætningen eller en formindskelse af granulatpartikelstørrel^-sen (forøgelse af overfladen) særligt fordelagtigt at ændre arten af syren. På grund af den høje opløselighed navnlig af vinsyre, citronsyre, aeblesyre eller ascorbinsyre, 15 opløses mopidamolet in vitro på kort tid fuldstændigt og uafhængigt af frigøringsmiljøets pH-værdi.
Mopidamol-syre-kombinationer kan også på overraskende simpel måde forarbejdes til tabletter. Det har vist sig, at det også i nærværelse af sædvanlige hjælpe-20 stoffer er nok med kompressionsprocessen under tabletteringen for at opnå en tilstrækkelig grundig mekanisk forbindelse mellem virksomt stof og tilsat syre. Tableteksemplerne med 25, 50 og 100 mg primært natriumcitrat til 250 mg mopidamol og med 50 og 125 mg fumarsyre til 250 mg 25 mopidamol viser dette tydeligt. Af smagsgrunde blev tabletterne forsynet med en tynd hydroxypropyl-methylcellu-lose-belægning,
Uden at give yderligere detaljerede eksempler vil det være klart for fagmanden, at mopidamol-frigøringen 30 kan tilpasses de medicinske krav inden for vide grænser ved valg af art og mængde af de tilsatte hjælpestoffer, art og mængde af surt hjælpestof og fremstillingsmåde (granulat-partikelstørrelse).
Foruden hjælpestofferne polyvinylpyrrolidon, hy-35 drogeneret ricinusolie og polyacrylsyre egner sig lige
DK 158541B
9 så godt sådanne hjælpestoffer som methyl-, ethyl-, hy-droxyethyl- eller hydroxypropylmethyl-cellulose. Til opnåelse af den ønskede frigøring kan endvidere blandingerne bestående af mopidamol og sure stoffer granuleres med 5 i organiske opløsningsmidler opløste fedtstoffer eller mavesaftresistente lakker, såsom celluloseacetatphthalat, schellak eller hydroxypropylmethylcellulosephthalat, og derefter komprimeres og igen opbrydes i granulater.
Hvis det af terapeutiske grunde er nødvendigt med 10 højere mopidamol-doseringer, og høje blodspejlspidser skal undgås af hensyn til eventuelle bivirkninger, kan dette ifølge opfindelsen navnlig opnås med præparatformer som beskrevet i Eksempel 15. Da disse former afgiver det virksomme stof styret inden for 1 til 2 timer, 15 befinder de små partikler sig allerede for størstedelen i duodenum, dvs. i et pH-område over pH 4,0 (jf. Fig. 3, der viser opløsningshastigheden ved pH 4).
Derfor må disse former frigøre det virksomme stof i et pH-miljø, hvori det virksomme stof i biologisk hen-20 seende praktisk taget ikke mere er opløseligt. Hvis fri-gøringen forsinkes yderligere, dvs. hvis de små mopida-mol-enheder kommer ind i dybere tarmafsnit, er en fuldstændig opløsning og resorption ikke længere sikret. Den optimale resorption af mopidamolet opnås ved de gennem 25 opfindelsen fastlagte sammenhænge mellem art og mængde af surt hjælpestof, art af additiver, art af forarbejdning og indstillet frigøring af virksomt stof.
In vivo-undersøgelser af de omhandlede former på menne-30 sker:
Alle undersøgelser udførtes på sunde frivillige probander, for det meste som "cross over"-forsøg. Da mopidamol kun i meget ringe grad udskilles i urinen, anvendtes som biologisk relevant parameter udelukkende 35 plasmaspejlet, der bestemtes ved fluorescensmåling. Der undersøgtes forskellige galeniske former på mennesker.
10
DK 158541 B
Da de omhandlede hidtil ukendte orale og ikke-retarderede former imidlertid ikke adskiller sig signifikant fra hinanden in vivo, er i Fig. 2 og i tabellerne II og III kun vist resultaterne med Eksempel 11.
5 Fig. 2 viser middelværdierne for mopidamol-plasma spejlet for 6 probander efter indgift af en omhandlet præparatform sammenlignet med to konventionelle præparater. Det viste sig, at der ved den syreholdige form optræder betydeligt højere plasmaspejl end ved de kon-10 ventionelle former.
En sammenligning af værdierne for fladen under plasmaspejlkurven (AUC) for konventionelle tabletter eller kapsler med de omhandlede præparatformer, samt de relative biotilgængeligheder er vist i Tabel II.
15
Tabel II
Relativ biotil·^-_AUC__gængelighed (%)
Probander Hidtil Tablet/ Kapsel/
Tablet Kapsel ukendt hidtil hidtil 20 form ukendt ukendt 1 0,027 0,073 0,675 2500 924 2 2,173 1,754 1,89 87 108 3 1,742 2,002 1,431 82 71 4 0,232 0,177 1,631 703 921 25 5 2,496 1,.656 3,768 151 228 6 0,690 1,881 1,465 .212 78
Plasmaspejlet for enkeltprobanderne og Tabel II 30 viser, at der navnlig ved lave værdier for handelsfoimer-ne og hos de undertiden optrædende "Non-absorbern" foreligger en meget stærk forhøjelse af plasmaspejlet, mens der hos.probander, der allerede med handelsformerne opviser gode plasmaspejle, kun optræder en relativt ringe 35 ændring. Derved bliver de ellers sædvanlige plasmaspejl-svingninger, der betyder en terapi-gene, tydeligt formindsket .
11
DK 158541B
Dette fremgår også af en sammenligning af variationskoefficienterne for handelsform og omhandlet form i Tabel III, Variationskoefficienterne for de hidtil ukendte former udviser betydeligt lavere værdier.
5
Tabel III
Sammenligning af variationskoefficienter for handelsform og hidtil ukendt form: 10 Probander Tid Handelsform Hidtil ukendt form _Tablet Kapsel__' 1 0,25 244,7 69,7 75,8 2 0,50 155,7 111,9 47,2 3 0,75 130,8 97,1 63,0 15 4 1,00 96,1 89,0 55,1 5 1,50 90,3 96,5 43,4 6 2,00 97,4 92,9 44,0 7 3,00 95,6 84,5 52,2 8 4,00 83,9 75,7 60,0 20 9 5,50 110,8 67,5 66,5
Flade MCGxTid/ML 85,4 70,4 57,5
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eks-25 empier.
Eksempel 1
Tabletter indeholdende:
Mopidamol (1) 250,0 mg Mælkesukker, pulver (2) 91,0 mg
Majsstivelse (3) 37,0 mg
Polyvinylpyrrolidon, tværbundet (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg
Triglycerid, pulver (6) 6,0 rag
Magnesiumstearat (7) . . . 3,0. mg 400,0 mg 35
DK 158541 B
12
Fremstilling af 1000 tabletter: 1+2+3+4+5 blev befugtet med 125 g demineraliseret vand og slået gennem en sigte med en maskevidde på 1,6 mm. Granulatet blev tørret ved en temperatur på 5 45°C i cirkulationslufttørreskab. Igen passeret gennem samme sigte. Derefter blev 6+7 tilsat i finsigtet form, og der blev blandet og komprimeret.
Stempeldiameter: 11 mm Hvælvingsradius: 11 mm 10 Tabletterne fik en smagsdækkende belægning af hy- droxypropylmethylcellulose. De færdige filmtabletter vejede ca. 4 mg mere end tabletterne.
Eksempel 2 15 Tabletter indeholdende:
Mopidamol (1) 250,0 mg Mælkesukker (2) 91,Q mg
Majsstivelse (3) 37,0 mg
Polyvinylpyrrolidon, tværbundet (4) 10,0 mg 20 Aerosil (5) 3,0 mg
Natriumdihydrocitrat (6) 25,0 mg
Triglycerid, pulver (7) 6,0 mg
Magne slums tear at (Bl 3,0. mg 425,0 mg 25
Fremstilling: 1+2+3+4+5 blev blandet som i Eksempel 1.
Der blev befugtet, tørret, sigtet, og 6 + 7 + 8 blev til-30 sat i finsigtet form. Der blev blandet og komprimeret. Stempeldiameter: 11 mm Hvælvingsradius: 11 mm
Tabletterne fik en smagsdækkende belægning af hy-droxypropylmethylcellulose. De færdige filmtabletter vej-35 ede ca. 4,25 mg mere end tabletterne.
DK 158541B
13
Eksempel 3
Tabletter indeholdende;
Mopidamol (1) 250,0 mg Mælkesukker (2) 91,0 mg 5 Majsstivelse (3) 37,0 mg
Polyvinylpyrrolidon, tværbundet (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg
Natriumdihydrocitrat (6) 50,0 mg
Triglycerid, pulver (7) 6,0 mg 10 Magnesiumstearat (8) 3,0 mg 450.0 mg
Fremstilling: 1+2+3+4+5 blev blandet som i Eksempel 1, 15 Der blev befugtet, tørret, sigtet, og 6 + 7 + 8 blev tilsat i finsigtet form. Der blev blandet og komprimeret. Stempeldiameter: 11 mm Hvælvingsradius: 11 mm
Tabletterne fik en smagsdækkende belægning af hy-20 droxypropylmethylcellulose. De færdige filmtabletter vejede ca. 4,5 mg mere end tabletterne.
Eksempel 4
Tabletter indenholdende: 25 Mopidamol (1) 250,0 mg Mælkesukker (2) 91,0 mg
Majsstivelse (3) 37,0 mg
Polyvinylpyrrolidon, tværbundet (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg 30 Natriumdihydrocitrat (6) 100,0 mg
Triglycerid, pulver (7) 6,0 mg
Magnesiumstearat (8) . .3,0 mg 500.0 mg
DK 158541B
14
Fremstilling: 1+2+3+4+5 blev blandet som i Eksempel 1.
Der blev befugtet, tørret, sigtet, og 6 + 7 + 8 blev tilsat i finsigtet form. Der blev blandet og komprimeret.
5 Stempeldiameter: 11 mm
Hvælvingsradius: 11 mm
Tabletterne fik en smagsdækkende belægning af hy-droxypropylmethylcellulose, De færdige filmtabletter vejede ca. 5,0 mg mere end tabletterne.
10
Eksempel 5
Stikkapsler til oral anvendelse indeholdende:
Mopidamol (1) 250,0 mg
Fumarsyre (2) 250,0 mg 15 Majsstigelse (3) 37,0 mg
Polyvinylpyrrolidon, tværbundet (4) 10,0 mg Mælkesukker (5) 91,0 mg
Aerosil (6) 3,0 mg
Triglycerid, pulver (7). 6,0 mg 20 Magne slums tear at (8) 3,0. mg 650,0 mg
Fremstilling af 1000 stikkapsler: 1+2 blev blandet og befugtet med 50 g ethanol og 25 derefter slået gennem en sigte med en maskevidde på
DK 158541 B
15 1,6 mm og tørret. Efter tørringen blev dette materiale igen passeret gennem samme sigte, og 3+4+5+6+7+ 8 blev finsigtet og iblandet. Der blev indfyldt i gela-tine-stikkapsler størrelse 000.
5
Eksempel 6
Tabletter indeholdende:
Mopidamol (1) 250,0 mg Mælkesukker (2) 91,0 mg 10 Majsstivelse (3) 37,0 mg
Polyvinylpyrrolidon, tværbundet (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg
Fumarsyre (6) 50,0 mg
Triglycerid, pulver (7) 6,0 mg 15 Magnesiumstearat (8) 3,0 mg 450.0 mg
Fremstilling: 1+2+3+4+5 blev blandet som i Eksempel 1.
20 Der blev befugtet, tørret, sigtet, og 6 + 7 + 8 blev tilsat i finsigtet form. Der blev blandet og komprimeret. Stempeldiameter: 11 mm Hvælvingsradius: 11 mm
Tabletterne fik en smagsdækkende belægning af hy-25 droxypropylmethylcellulose. De færdige filmtabletter vejede ca. 4,5 mg mere end tabletterne.
Eksempel 7
Tabletter indeholdende; 30 Mopidamol (1) 250,0 mg Mælkesukker (21 91,0 mg
Majsstivelse (3) 37,0 mg
Polyvinylpyrrolidon, tværbundet (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg 35 Fumarsyre (6) 125,0 mg
Triglycerid, pulver (71 6,0 mg
Magnesiums tear at (81 .3,0 mg 525.0 mg
DK 158541B
16
Fremstilling; 1+2+3+4+5 blev blandet som i Eksempel 1.
Der blev befugtet, tørret, sigtet, og 6 + 7 + 8 blev tilsat i finsigtet form. Der blev blandet og komprimeret.
5 Stempeldiameter: 11 mm
Hvælvingsradius: 11 mm
Tabletterne fik en smagsdækkende belægning af hy-droxypropylmethylcellulose. De færdige filmtabletter vejede ca. 5,25 mg mere end tabletterne.
10
Eksempel 8
Tabletter indeholdende:
Mopidamol (1) 250,0 mg Mælkesukker (2) 91,0 mg 15 Majsstivelse (3) 37,0 mg
Polyvinylpyrrolidon, tværbundet (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg .Vinsyre (6) 20,0 mg
Triglycerid, pulver (7) 6,0 mg 20 Magnesiumstearat (8) . . 3.,.0 mg 420,0 mg
Fremstilling: 1+2+3+4+5 blev blandet som i Eksempel 1.
25 Der blev befugtet, tørret, sigtet, og 6 + 7 + 8 blev tilsat i finsigtet form. Der blev blandet og komprimeret. Stempeldiameter: 11 mm Hvælvingsradius: 11 mm
Tabletterne fik en smagsdækkende belægning af hy-30 droxypropylmethylcellulose. De færdige filmtabletter vejede ca. 4,2 mg mere end tabletterne.
DK 158541 B
17
Eksempel 9
Tabletter indeholdende:
Mopidamol (1) 250,0 mg Mælkesukker (2) 91,0 mg 5 Majsstivelse (3) 37,0 mg
Polyvinylpyrrolidon, tværbundet (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg
Vinsyre (6) 45,0 mg
Triglycerid, pulver (7) 6,0 mg 10 Magnesiumstearat (8) 3,0 mg 445,0 mg
Fremstilling: 1+2+3+4+5 blev blandet som i Eksempel 1.
15 Der blev befugtet, tørret, sigtet, og 6 + 7 + 8 blev tilsat i finsigtet form. Der blev blandet og komprimeret. Stempeldiameter; 11 mm Hvælvingsradius: 11 mm
Tabletterne fik en smagsdækkende belægning af hy-20 droxypropylmethylcellulose. De færdige filmtabletter vejede ca. 4,5 mg mere end tabletterne.
Eksempel 10
Tabletter indeholdende: 25 Mopidamol (1) 250,0 mg Mælkesukker (2) 91,0 mg
Majsstivelse (3) 37,0 mg
Polyvinylpyrrolidon, tværbundet (4) 10,0 mg
Aerosil (51 3,0 mg 30 Vinsyre (61 90,Q mg
Triglycerid, pulver (71 6,0 mg
Magnesiums tear at (8). 3.,.0. mg 490,Q mg 35 Fremstilling; 1+2+3+4+5 blev blandet som i Eksempel 1.
Der blev befugtet, tørret, sigtet, og 6 + 7 + 8 blev
DK 158541 B
18 tilsat i finsigtet form. Der blev blandet og komprimeret. Stempeldiameter: 11 mm Hvælvingsradius: 11 mm
Tabletterne fik en smagsdækkende belægning af hy-5 droxypropylmethylcellulose. De færdige filmtabletter vejede ca. 4,9 mg mere end tabletterne.
Eksempel 11
Tabletter indeholdende: 10 Mopidamol (1) 250,0 mg Mælkesukker (2) 91,0 mg
Majsstivelse (3) 37,0 mg
Polyvinylpyrrolidon, tværbundet (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg 15 Fumarsyre (6) 250,0 mg
Triglycerid, pulver (7) 6,0 mg
Magnesiumstearat (8) . 3,0 mg 650,0 mg 20 Fremstilling; 1+2+3+4+5 blev blandet som i Eksempel 1.
Der blev befugtet, tørret, sigtet, og 6 + 7 + 8 blev tilsat i finsigtet form. Der blev blandet og komprimeret. Stempeldiameter: 11 mm 25 Hvælvingsradius: 11 mm
Tabletterne fik en smagsdækkende belægning af hy-droxypropylmethylcellulose, De færdige filmtabletter vejede ca. 6,5 mg mere end tabletterne.
3Q Eksempel 12
Tabletter indeholdende:
Mopidamol (11 250,Q mg
Fumarsyre (21 250,0 mg
Carboxymethylcellulose (31 97,0 mg 35 Polyvinylacetat (4) 20,0 mg
Magnesiumstearat (51 3,0 mg 620,Q mg
DK 158541 B
19
Fremstilling af 1000 filmtabletter: 1+2+3 blev blandet og befugtet med en opløsning af 4 i 100 ml acetone. Den fugtige blanding blev slået gennem en sigte med en maskevidde på 1,6 mm, tør-5 ret og igen passeret gennem samme sigte. Der blev iblandet 5. Det færdige granulat blev -- presset til tabletter.
Stempeldiameter: 12 mm Hvælvingsradius: 10 mm 10 Tabletterne fik en smagsdækkende belægning af hy- droxypropylmethylcellulose. Derved forøgedes vægten af filmtabletterne med ca. 6,2 mg.
Eksempel 13 15 Tabletter indeholdende:
Mopidamol (1) 250,0 mg
Vinsyre (2) 45,0 mg Mælkesukker (3) 91,0 mg
Majsstivelse (4) 37,0 mg 20 Polyvinylpyrrolidon, tværbundet (5) 10,0 mg
Aerosil (6) 3,0 mg
Tfiglycerid, pulver (7) 6,0 mg
Magnesiumstearat (8) ... 3.,.0. mg 445,0 mg 25
Fremstilling af 1000 filmtabletter: 1+2 blev revet og befugtet med 50 ml acetone og forarbejdet videre som i Eksempel 1, og 3 til 8 blev tilsat i finsigtet form. Der blev blandet og komprimeret.
30 Stempeldiameteri 11 mm
Hvælvingsradius: 11 mm
Tabletterne fik en smagsdækkende belægning af hy-droxypropylmethylcellulose. De færdige filmtabletter vejede ca. 4,5 mg mere end tabletterne.
» 20
DK 158541B
Eksempel 14
Kapsler indeholdende:
Mopidamol (1) 250,0 mg
Fumarsyre (2) 250,0 mg 5 "Cremophor RH 40"® (3) 200,0 mg
Cellulose, mikrokrystallinsk (4) 150,0 mg
Kiselsyre, pyrogen (5) 50,0 mg 900,0 mg 10 Fremstilling af 1000 kapsler: 1+2 blev revet godt i 3, og derefter blev 4 og til sidst 5 iblandet.
Det færdige revne produkt blev indfyldt i kapsler af størrelse 000.
15
Eksempel 15
Aflange tabletter med forhalet frigøring af virksomt stof og indeholdende:
Mopidamol 3,00 kg 20 Fumarsyre 2,50 kg
Kiselsyre, pyrogen 0,20 kg
Disse bestanddele blev sammenblandet, komprimeret på en valsekompressor og derefter granuleret. Efter i-25 blanding af 0,06 kg magnesiumstearat blev blandingen presset til aflange tabletter. Disse blev besprøjtet med en opløsning af methacrylsyre-methacrylsyreester-blan-dingspolymerisat og hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat i forholdet 2:8 (acetone/isopropanol 1:11, indtil 30 der var dannet en intakt diffusionsmembran.
Eksempel 16
Det ifølge Eksempel 15 ved hjælp af en valsekompressor og efterfølgende tørgranulation fremstillede 35 granulat blev blandet med 0,5% magnesiumstearat og indfyldt i hårdgelatine-stikkapsler til oral anvendelse.
DK 158541 B
21
Eksempel 17 Hårdgelatine-stikkapsler fyldt med pellets af følgende sammensætning:
Vinsyre (1) 165,0 mg 5 Mopidamol (2) 200,0 mg
Fumarsyre (3) 105,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (4) 44,0 mg
Talkum (5) 16,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (6) 7,0. mg 10 537,0 mg
Sfæriske vinsyrekrystaller 1 blev belagt med 6.
Disse blev i en egnet drageringskedel, efter befugtning med 4 (opløst i isopropanol) og i små portioner, belagt 15 med en pulverblanding af 2, 3 og 5. Efter påføring af den totale pulverblanding blev de dannede pellets sigtet, tørret og indfyldt i hårdgelatine-stikkapsler til oral anvendelse.
Eksempel 18 20 Hårdgelatine-stikkapsler fyldt med pellets af føl gende sammensætning;
Citronsyre (li 150,0 mg
Mopidamol (21 200,0 mg
Fumarsyre (31 105,0 mg 25 Polyvinylpyrrolidon (41 3Q,Q mg
Talkum (51 16,0 mg
Polyoxyethylen-hydrogeneret ricinusolie (61 29,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (71 ... 7,0. mg 3Q 537,0 mg
Som beskrevet i Eksempel 17 blev de. isolerede ci-tronsyrekrystaller belagt med en blanding af 2, 3, 5 og 6 under anvendelse af opløst 4. De sigtede pellets blev 35 indflydt i hårdgelatine-stikkapsler til oral anvendelse.

Claims (10)

1. Orale mopidamolformer i form af granulater, pellets eller tabletter, k endetegnet ved, at 10 disse former til 1 mol mopidamol [2,6-bis(diethanolami-no)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin] indeholder mindst 1 gramækvivalent af et oralt acceptabelt surt hjælpestof, samt eventuelt sædvanlige additiver.
2. Mopidamolf ormer ifølge krav 1, kendete g-15 net ved, at disse former til 1 mol mopidamol indeholder 1-8 gramækvivalenter af et oralt acceptabelt surt hjælpestof.
3. Mopidamolformer ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der som sure hjælpestoffer er 20 anvendt vinsyre, citronsyre, fumarsyre, ravsyre, æblesyre, ascorbinsyre, adipinsyre, sure natrium- eller kaliumsalte af disse syrer, natrium- eller kaliumhydrosulfat, betainhydrochlorid, de i vand til syrer hydrolyserende anhydrider af ravsyre, glutarsyre eller D-glucuronsyre-25 γ-lacton eller blandinger af disse sure hjælpestoffer.
4. Mopidamolformer ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der som surt hjælpestof er anvendt fumarsyre.
5. Mopidamolformer ifølge et hvilket som helst af 30 kravene 1-4, kendetegnet ved, at mopidamolet foreligger grundigt blandet med de sure hjælpestoffer i form af granulater med en partikelstørrelse mellem 0,1 og 2,0 mm i diameter, fortrinsvis mellem 0,25 og 1,25 mm DK 158541 B 1 diameter, og at granulaterne, eventuelt efter forudgående belægning med en retarderende lak, der regulerer frigivningen af det virksomme stof til 90% i løbet af 2 timer, eventuelt er indfyldt i hårdgelatinekapsler.
6. Mopidamolformer ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det med de sure hjælpestoffer forbundne mopidamol foreligger i form af pellets med en diameter på 0,1 til 2,0 mm, fortrinsvis 0,5 til 1,5 mm, og at disse pellets, eventuelt efter 10 forudgående belægning med en retarderende lak, der regulerer frigøringen af det virksomme stof til 90% i løbet af 2 timer, eventuelt er indfyldt i hårdgelatinekapsler.
7. .Mopidamolformer ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at mopidamolet 15 og de sure hjælpestoffer yderligere er iblandet vandopløseligt bindemiddel og/eller slimdannende hjælpestoffer, men navnlig opløsningsformidlere.
8. Mopidamolformer ifølge krav 7, kendetegnet ved, at blandingerne, bestående af virksomt stof, 20 sure hjælpestoffer, eventuelt opløsningsformidlere og andre sædvanlige hjælpestoffer, er komprimeret og granuleret i nærværelse af methyl-, ethylr-, hydroxyethyl- eller hydroxypropylmethylcellulose eller polyacrylsyrer eller fedtstoffer.
9. Mopidamolformer ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at det virksomme stof sammen med ét eller flere sure hjælpestoffer samt yderligere, direkttabletterbare hjælpestoffer og smøren-middel er forarbejdet til en direkttabletterbar blanding, 30 og denne efter komprimering til tabletkerner er forsynet med en smagsdækkende belægning,
10, Fremgangsmåde til fremstilling af mopidamolformer soja granulater, pellets eller tabletter, k e n *· detegnet ved, at mopidamolet og et surt hjælpe-35 stof i et forhold på 1 mol mopidamol r2,6n-bis(diethanol-aminoI-4n-piperid±non-pyrimido [5,4-d] -pyrimidin] til mindst DK 158541 B 1 gramæfcvivalent af et surt reagerende hjælpestof, sammenblandes, eventuelt ± nærværelse af et Bindemiddel, hvorefter blandingen enten, eventuelt efter tilsætning af yderligere hjælpestoffer, henholdsvis komprimeres med 5 tabletpresser eller valsekompressorer eller granuleres fugtigt eller tørt og igen opbrydes, eller Blandingen pelleteres eller komprimeres direkte til tabletter i nær-· værelse af yderligere hjælpestoffer, og de vundne granulater, pellets eller tabletter eventuelt forsynes med en 10 lak, der regulerer frigøringen af det virksomme stof til 90% i løbet af 2 timer, eller med en smagsdækkende belægning, og nævnte pellets eller granulater, om ønsket, indfyldes i kapsler.
DK460683A 1982-10-09 1983-10-06 Orale mopidamolformer og fremgangsmaade til deres fremstilling DK158541C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823237575 DE3237575A1 (de) 1982-10-09 1982-10-09 Neue orale mopidamolformen
DE3237575 1982-10-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK460683D0 DK460683D0 (da) 1983-10-06
DK460683A DK460683A (da) 1984-04-10
DK158541B true DK158541B (da) 1990-06-05
DK158541C DK158541C (da) 1990-11-05

Family

ID=6175408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK460683A DK158541C (da) 1982-10-09 1983-10-06 Orale mopidamolformer og fremgangsmaade til deres fremstilling

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4596705A (da)
EP (1) EP0108898B1 (da)
JP (1) JPH07558B2 (da)
AT (1) ATE21481T1 (da)
AU (1) AU560251B2 (da)
CA (1) CA1228546A (da)
DE (2) DE3237575A1 (da)
DK (1) DK158541C (da)
ES (1) ES8500743A1 (da)
FI (1) FI79650C (da)
GB (1) GB2128088B (da)
GR (1) GR79015B (da)
IE (1) IE56058B1 (da)
IL (1) IL69930A (da)
NO (1) NO833638L (da)
NZ (1) NZ205894A (da)
PT (1) PT77467B (da)
ZA (1) ZA837499B (da)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3237575A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen
GB8414220D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
GB8524001D0 (en) * 1985-09-30 1985-11-06 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
CA1323833C (en) * 1987-04-28 1993-11-02 Yatindra M. Joshi Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
US5364646A (en) * 1990-01-10 1994-11-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Oral pharmaceutical forms of pimobendan
CA2039742A1 (en) * 1990-04-23 1991-10-24 Andrew B. Dennis Tablet composition and method for problem pharmaceutical materials
US5156845A (en) * 1990-05-04 1992-10-20 Colgate-Palmolive Company Dry mouth lozenge
US5523289A (en) * 1991-04-15 1996-06-04 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
EP0585355B1 (en) * 1991-05-20 1995-03-22 Marion Laboratories, Inc. Multi-layered controlled release formulation
EP1093814A1 (en) * 1999-10-22 2001-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma KG Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders
HUP0300491A2 (en) * 2000-02-28 2003-07-28 Vectura Ltd Improvements in or relating to the delivery of oral drugs
US7064130B2 (en) * 2001-04-20 2006-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of radical-scavenging compounds for treatment and prevention of NO-dependent microcirculation disorders
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
JP2006516593A (ja) * 2003-02-07 2006-07-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｍｐ−９依存性疾患の治療及び予防のためのジピリダモール又はモピダモールの使用
JP2006524203A (ja) 2003-04-24 2006-10-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トロンビンの過剰形成及び／又はトロンビンレセプターの発現上昇により生じる血栓塞栓性疾病及び疾患の治療及び予防のためのジピリダモール又はモピダモールの使用
DE602004030931D1 (da) * 2003-11-04 2011-02-17 Supernus Pharmaceuticals Inc
AU2004289222B2 (en) * 2003-11-04 2010-01-21 Supernus Pharmaceuticals Inc. Compositions of quaternary ammonium containing bioavailability enhancers
DE102004011512B4 (de) * 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
PT2559430E (pt) 2005-03-22 2015-10-09 Stada Arzneimittel Ag Ibuprofeno solubilizado
ES2434416T3 (es) * 2005-08-10 2013-12-16 Add Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. Preparación oral con liberación controlada
AU2007211101B2 (en) * 2006-01-27 2013-05-02 Adare Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
RU2490012C2 (ru) * 2006-01-27 2013-08-20 Апталис Фарматех Инк Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабощелочной селективный 5-ht3, серотониновый блокатор и органические кислоты
US7731604B2 (en) * 2006-10-31 2010-06-08 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club iron head
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
UA97813C2 (uk) * 2006-12-05 2012-03-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу
US8133506B2 (en) * 2008-03-12 2012-03-13 Aptalis Pharmatech, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
PL2370070T3 (pl) 2008-11-25 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pimobendan do zastosowania w leczeniu kardiomiopatii przerostowej u kotów
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
EP2825159B1 (en) 2012-03-15 2022-06-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
US9555115B2 (en) 2012-09-19 2017-01-31 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral administration with improved dissolution and/or absorption
HUE072591T2 (hu) 2013-07-19 2025-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tartósított, éterezett ciklodextrinszármazékokat tartalmazó folyékony, vizes gyógyászati készítmény
EA201992230A1 (ru) 2013-12-04 2020-02-28 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Улучшенные фармацевтические композиции пимобендана
JP6525897B2 (ja) * 2016-01-21 2019-06-05 日清オイリオグループ株式会社 タブレットの硬度調整剤
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
CN109942445A (zh) * 2019-02-26 2019-06-28 山东瑞弘生物科技有限公司 甜菜碱盐酸盐合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3322755A (en) * 1964-03-10 1967-05-30 Boehringer Sohn Ingelheim Basic-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimido [5, 4-d]-pyrimidines
DD146547A5 (de) * 1978-07-15 1981-02-18 Boehringer Sohn Ingelheim Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen
EP0019586A1 (de) * 1979-05-11 1980-11-26 Ciba-Geigy Ag Neue antithrombotische Kombinationspräparate
DE2931573A1 (de) * 1979-08-03 1981-02-26 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur bekaempfung des wachstums von krebszellen und dessen herstellung
DE3000979A1 (de) * 1980-01-12 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3124090A1 (de) * 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
DE3237575A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen

Also Published As

Publication number Publication date
IL69930A0 (en) 1984-01-31
ES526331A0 (es) 1984-11-01
ES8500743A1 (es) 1984-11-01
AU560251B2 (en) 1987-04-02
DE3237575A1 (de) 1984-04-12
GR79015B (da) 1984-10-02
IE832358L (en) 1984-04-09
JPH07558B2 (ja) 1995-01-11
FI79650B (fi) 1989-10-31
FI79650C (fi) 1990-02-12
PT77467A (de) 1983-11-01
DE3365465D1 (en) 1986-09-25
DK158541C (da) 1990-11-05
ZA837499B (en) 1985-06-26
US4596705A (en) 1986-06-24
NZ205894A (en) 1986-08-08
IE56058B1 (en) 1991-04-10
FI833605A0 (fi) 1983-10-05
EP0108898B1 (de) 1986-08-20
NO833638L (no) 1984-04-10
ATE21481T1 (de) 1986-09-15
IL69930A (en) 1986-08-31
PT77467B (de) 1986-05-07
DK460683A (da) 1984-04-10
FI833605L (fi) 1984-04-10
AU1998583A (en) 1984-04-12
CA1228546A (en) 1987-10-27
DK460683D0 (da) 1983-10-06
US4650664A (en) 1987-03-17
JPS5989615A (ja) 1984-05-23
GB8326877D0 (en) 1983-11-09
GB2128088A (en) 1984-04-26
EP0108898A1 (de) 1984-05-23
GB2128088B (en) 1986-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158541B (da) Orale mopidamolformer og fremgangsmaade til deres fremstilling
US4427648A (en) Dipyridamole-containing pharmaceutical form
EP3236943B1 (en) Compositions for ileo-jejunal drug delivery
FI96274B (fi) Menetelmä valmistaa pimobendaanin oraalisia lääkeainemuotoja
JPH0759501B2 (ja) ペレツト製剤
JPH05246844A (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ禁止剤化合物を含んでなる安定化された製薬学的組成物
US5185159A (en) Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it
US20100040682A1 (en) Fenofibrate tablets
NZ208950A (en) Pharmaceutical composition containing dipropylacetic acid and a salt thereof
MXPA02001196A (es) Composiciones farmaceuticas de °-carbolina.
JP2010519201A (ja) シロスタゾールを含む制御放出製剤及びその製造方法
AU2009247156B2 (en) A solid pharmaceutical formulation
KR20240152398A (ko) 치료 화합물, 제제 및 이의 용도
KR20210094477A (ko) 네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법
EP1663174A1 (en) Single unit pharmaceutical composition comprising a mixture of a fibrate and a homocysteine reducing agent
US8821936B2 (en) Solid pharmaceutical formulation
RU2545833C1 (ru) Фармацевтическая композиция с антиишемической и антиоксидантной активностью и способ ее получения
JP2022506007A (ja) ミコフェノール酸活性剤を非ヒト哺乳動物に送達するための方法および組成物
JP2018527371A (ja) 胆汁酸を含む小児用製剤
HK1245071B (en) Compositions for ileo-jejunal drug delivery

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed