JPS5989615A - モピダモ−ル製剤 - Google Patents

モピダモ−ル製剤

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JPS5989615A
JPS5989615A JP58188283A JP18828383A JPS5989615A JP S5989615 A JPS5989615 A JP S5989615A JP 58188283 A JP58188283 A JP 58188283A JP 18828383 A JP18828383 A JP 18828383A JP S5989615 A JPS5989615 A JP S5989615A
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ペ−タ−・グル−バ−
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は標準市販経口製剤に比較して生物学的利用能が
著しく改善され、個人内および個人間の血中濃度の変動
を少なくした新規な経ロ投与用モピダモール製剤に関す
る。本発明の新規製剤は薬物速度論的見地から従来公知
の製剤に比較して有利な製剤である。
モヒタモール（２，６−ビス（ジェタノールアミノ）−
４−ピペリジノビリミド（５，４−ａ〕ピリミジン）は
数年前から知られている公知薬剤であるが、この活性物
質を含有する製剤は、モピダモールの特殊な物理学的性
状のために、ある種の適用に際しては欠点があった。
モビダモールは酸性メジウム中でのみ水溶性であるので
、その製剤が酸性領域内に十分長時間留まっている場合
のみ、モビダモールは溶出し吸収される。すなわちその
溶解性したがって吸収性は大部分、胃および上部腸管に
おける滞留時間およびその−に依存する。このため、被
検者の運動性。
患者の胃および腸の…１食物摂取状況等が吸収に大きく
影響し、血中濃度は同−個体内および個体間で著しく変
動する。
本発明はモピダモール１モルに対し７て経口的に適用可
能な酸性賦形側受なくとも１当量が緊密に混合された製
剤であって、これにより生物学的利用能の上昇と血中濃
度変動の低下が達成された。
その他の賦形剤として、胃腸液が透過できる拡散ラッカ
ー、膨潤性水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、撥水性
脂肪なども添加できる。本発明はまたこの種の製剤の製
造方法も包含する。
すなわち、モビダモール１モルに対して経口的に適用可
能な酸性賦形側受なくとも１当量、および所望により他
の慣用賦形剤を緊密に混合することを特徴とした新規な
経ロ投与用モビダモール製剤によれば、活性物質が急速
に放出されることを発見し本発明は完成された。このモ
ビダモール製剤では胃腸管の生理的条件（たとえばＰＨ
＋緩衝能。
運動性）とは無関係にモぎダモールの高いしかも再現性
のある生物学的利用能が得られる。
本発明の製剤はモピダモールと、過剰量の、モピダモー
ル１モルに対して少なくとも１当量の生物学的利用能な
、酸性反応を示す物質との緊密な混合物を含有する。酸
の過剰がモピダモールの生物学的利用能の有意な増加を
もたらすことは全く予期し得ないところであった。第２
図は、標準経口製剤、酸が添加されていないフィルムコ
ーティング錠およびフマール酸２５０１ｎ９が添加され
た錠剤により、活性物質の吸収速度および吸収量の増加
を示したものである。
モピダモール一定量あたりの酸の添加量に対するモビダ
モールの溶解性および溶解速度の依存性を試験した結果
は第１表、第２表および第１図に、クエン酸−ナトリウ
ム塩またはフマール酸の１錠中添加量を変えたモピダモ
ールのフィルムコーティング錠について示すとおりであ
る。この錠剤は米国薬局方■パｒル法（１００ｒｐｍ　
、希釈Ｍｃ　Ｉ　１−ｖａｉｎ緩衝液（ｐＨ６）５００
ｍｌ中）によって１ｎｖｉｔｒｏ試験を行った。
第１表 フマール酸含量の異なるモビダモールのフィルムコーテ
ィング錠（モピダモール含量２５０ＦＷ）からの希緩衝
液（ＰＨ６）中におけるモぎダモールｉｎ　ｖｉｔｒｏ
放出速度（モビダモール放出％） 第２表 クエン酸−ナトリウム塩含量の異なるモビダモールのフ
ィルムコーチインク錠（モピダモール含量２５０〜）か
らの希緩衝液（ｐＨ，！Ｓ　）中におけるモビダモール
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ放出速度（モビダモール放出％） モピダモールの存在絶対量が比較的少量で完全に溶解し
ている場合のみ、モピダモールが強力な過飽和溶液を形
成し、それはモピダモール１モルに対して酸性反応を示
す物質１当量以上が存在するときとくに起こる現象であ
ることは全く予期し得なかった。この製剤の他の利点は
溶解性がＰＨとは無関係になるため、放出像すなわち血
中濃度が生物学的利用能を損うことなく制御できること
である。
標準経口製剤（モピダモールと増量剤たとえばデンプン
および滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウムの混合
物）に比べて著しい生物学的利用能の上昇は、活性物質
の過飽和の、より高濃度の溶液が生成することによるも
のと思われる。
モビダモールは全身的効果を示す物質であって、可能な
最高の吸収が維持される限り治療活性を示すことから、
この結果は治療効果の改善を意味するものである。本発
明の製剤は慣用の製剤に比較して、とくに次の利点を有
する。
１、　高い生物学的利用能 ２、高い治療上の信頼性。これはひとつには同−個体内
および個体間の血中濃度の変動の低下と、他方では全く
不適当な血中濃度値の発生消失による。
３、放出を制御することにより、治療活性の改善と高用
量における副作用の回避が可能になる。
４、生物学的利用能の上昇により用量を減量できる場合
がある。
モピダモールの相対的生物学的利用能は各種の経口投与
用医薬剤型によって著しく上昇させることができる。高
血中濃度の達成に必須の基準は酸性賦形剤とモピダモー
ルの配合比の選択とその正確な実現である。
実験結果から、生物学的利用能の有意な改善には、モビ
ダモール１モルに対して少なくとも１当量の酸性賦形剤
を要することが明らかにされた。
モビダモールに対する酸性賦形剤の量に関する固有の上
限はない。大量を使用すぎると囁下の容易なモピダモー
ルの経口用製剤の製造が不可能にな１す るという理由以外での限界ない。モピダモール１モルに
対して酸性賦形剤１〜８当量の割合が好ましい。適当な
酸性賦形剤としては、多数の医薬的に適用可能な有機酸
ならびに有機および無機酸塩を挙げることができる。た
とえば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸
、フマール酸。
コハク酸およびアジぎン酸等、上記酸の−カリウムおよ
び一ナトリウム塩、たとえばクエン酸−カリウム、酒石
酸−カリムラ等、また硫酸水素ナトリウム、ベタイン塩
酸塩等である。場合によっては、無水コハク酸、無水ゲ
ルタール酸またはＤ−グルクロン酸−γ−ラクトン等、
水の存在下に加水分解されて酸を生成する物質もモピダ
モールの溶解性の上昇に使用できる。フマール酸を含有
する製剤がとくに好ましい。これらの製剤は長時間の保
存に耐える点で優れている。
モビダモールの至適な固体経口投与用製剤がこのように
簡単に製造できることは全く予期できなかったことであ
り、本技術分野の熟練者にとっても全く驚きである。本
発明の方法によれば、好ま１ま しいモビダモール製剤は、たとえばモビダモールとフマ
ール酸を結合剤とともにまたは結合剤を加えないで互い
に単に混合し、ついで混合物を打錠機または回転造粒機
によって圧縮する。この圧縮製品を乾式顆粒化装置によ
って破砕し、硬質ゼラチンカプセルに充填することもで
きる。酸性賦形剤の量、使用する酸性賦形剤の種類、乾
燥顆粒の粒子径の範囲等は至適血中濃度を達成できるよ
うに適宜選択される。
また、モピダモールを酸性賦形剤とともにペレット化す
ることもできる。この場合ペレットの径は０．１〜２．
０　ｍｍ　（好ましくは０．５〜１．０　ｍｍ　）とし
、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
モぎダモールの顆粒およびペレットはついで、胃腸管内
において活性物質の少なくとも９０％が２時間にわたっ
て放出されるようなラッカーで被覆することもできる。
活性物質は酸性賦形剤および錠剤に直接添加するのに適
した他の賦形剤ならびに滑沢剤と処理して錠剤にそのま
ま製造できる混合物としてもよい。
この混合物をついで圧縮して中心腕とし、これを臭気遮
蔽コーティングまたはラッカーで被覆する。
滑沢剤を省λ、放出を遅延化するフィルムコーティング
を用いれば、活性物質の放出を延長させることもできる
（例１５参照）。
通常は活性物質を１種または２種以上の酸性賦形剤とと
もにまず湿式法または乾式法で顆粒化し、ついでさらに
賦形剤を加えて顆粒を圧縮して中心腕を製造する。しか
しながら、最初に活性物質を慣用の賦形剤とともに湿式
法または乾式法で顆粒化し、ついで酸性賦形剤および滑
沢剤を加えたのち、この組成物を圧縮して中心腕とする
こともできる。
フ々−ル酸はとくに適当な酸であることが明らかにされ
ている。フマール酸は完全に無害で、圧縮が容易で、モ
ピダモールと混合しても吸湿性の混合物とならない。そ
の低い溶解性も本発明に適当である。そのため、胃腸管
内において顆粒粒子は常に適当な酸性の微小球体に囲ま
れていて、この中で難溶性のモビダモールを完全かつ安
全に溶解することになるからである。
治療上の理由で血中濃度を最大値を低下させ幅広くした
い場合には製剤的改変で対応できる。酸の添加量を増加
させればモぎダモールの放出速度が上昇し、添加量を減
少させれば活性物質の放出速度は低下する（第１図参照
）。
モピダモール顆粒の他の態様としては、モビダモールと
酸性賦形剤を容易性結合剤たとえばｐｖｐと混合するも
のから、水の存在下に粘着性を生じる賦形剤あるいは撥
水性を有する賦形剤と混合するものさえある。活性物質
の溶解性およびその溶液の安定性は可溶化剤たとえば脂
肪酸グリセロールポリグリコールエステルを添加してさ
らに改良することもできる（例１４参照）。
一方、モぎダモールの血中濃度を急速に上昇させたい場
合は、酸の添加量の増量、顆粒の粒子径の低下（表面積
の増加）のほかに別種の酸を使用するのがとくに有利で
ある。とくに酒石酸、クエン酸、リンデ酸またはアスコ
ルビン酸等を使用する。これらの酸の高い溶解性により
、モビダモー５ ルはｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてメジウムのＰＨには無関
係に短時間で完全に溶解する。
モピダモールと酸の配合は錠剤の製造も驚異的に容易す
る。慣用の錠剤用賦形剤を用いれば、錠剤製造中の圧縮
操作により活性物質と添加した酸は機械的に緊密に合体
する。モピダモール２５０■に対してクエン酸−ナトリ
ウム２５．５０および１００ダを含有する錠剤ならびに
モピダモール２５０ｍ９に対してフマール酸５０および
１２５Ｉｎ９を含有する錠剤によって立証されている。
臭気があるので、錠剤はすべてヒＰ口キシデロビルメチ
ルセルロースの薄いコーティングを施した。
他に詳細な実例を示すまでもなく、本技術分野における
熟練者圧は、活性物質モビダモールの放出が治療目的に
合致するように広範囲に、賦形剤の性質および添加量、
酸性賦形剤の性質および添加量、ならびに製造方法（顆
粒の粒子径）によって調整できることは自明のとおりで
ある。
適当な賦形剤としては、ポリビニルピロリＰン。
水添ヒマシ油およびポリアクリル酸のみならず、６ メチル、エチル、ヒＦロキシエチルもしくはヒドロキシ
プロピルメチルセルロースも包含される。
さらに所望の放出速度を達成するために、モビダモール
と酸性物質の混合物を有機溶媒に溶解した脂肪、あるい
は胃液に対して抵抗性のラッカーたとえばセルロースア
セテートフタレート、シェラツクまたはヒＶロキシプロ
ぎルメチルセルロースフタレートとともに顆粒化し、つ
いで圧縮し、再び顆粒に破砕することもできる。
治療上の理由により、モビダモールの高投与量が要求さ
れ、しかも副作用のため高い血中濃度−一りを回避した
い場合は、例１５に記載の本発明の処方により目的が達
成できる。この製剤では活性物質の放出がたとえば１〜
２時間に制御されて行われるので、小粒子が一約４．０
以上の一二脂腸にも大量に到達する（ｐＨ１ｃおける溶
解速度を示した第６図参照）。
すなわち、これらの製剤は生物学的な意味で活性物質が
事実上不溶の一メジウム中に活性物質を放出しなければ
ならない。もし放出がさらに遅れるとモぎダモールの小
単位が腸のさらに下部に達し、完全な溶解と吸収は保証
できなくなる。本発明にしたがって選択された酸性賦形
剤の性質と量。
添加物の種類、製造方法および放出速度の間の相互関係
を適切に決定することによりモぎダモールの至適吸収が
達成される。
ヒトにおける本発明製剤のｉｎ　ｖｉｖｏ試験すべての
試験は健康被検者を用い、大部分はクロスオーバー法で
実施した。モピダモールは尿中にはきわめて少量しか排
泄されないので生物学的パラメーターとしては血漿中濃
度を用い、これは蛍光法によって測定した。各種製剤に
ついてヒト試験を実施した。しかしながら、本発明の放
出遅延化を行っていない新規経口投与用製剤での１ｎｖ
ｉｖｏ試験の結果には有意な差はないので、第２図、第
６表および第４表には例１１の製剤について得られた結
果のみを示した。
第２図は６名の被検者に本発明の製剤を投与し、２種の
慣用製剤の場合と比較して、平均モピダモール血漿濃度
を示した。酸含有製剤では慣用製剤に比べてかなり高い
血漿濃度が得られた。
慣用錠剤またはカプセル剤、および本発明製剤における
血漿濃度曲線（ＡＵＣ）の下部面積、ならびに相対的生
物学的利用能を第３表に示す。
第６表 各被検者の血漿濃度および第２表から、とくに標準市販
製剤の場合に低血漿濃度を示し、時には全く吸収を認め
ない被検者で著しい血漿濃度の増加がみられ、一方、標
準市販製剤でも良好な吸収性を示した被検者では比較的
小さい変化しかみられないことがわかる。これは通常の
製剤によくみられ、それが治療を困難にしている血漿濃
度の変動が低下していることを示すものである。
９ 上述の結果は標準市販製剤と本発明製剤の変動係数を比
較した第４表からも明らかである。本発明の新規剤型に
おける変動係数は有意に低い値を示している。
第４表 標準市販製剤と本発明製剤における 変動係数の比較 １　　　０．２５　　２４４．７　　　６９．７　　７
５．８２　　　０．５０　　１５５．７　　１１１．９
　　４７．２３　　　０．７５　　１３０．８　　　９
７１　　６３．０４　　　１．００　　　９６．１　　
　８９．０　　５５．１５　　　１．５０　　　９０．
３　　　９６．５　　４３．４６　　　２．００　　　
９７．４　　　９２．９　　４４．０７　　　３．００
　　　９５．６　　　８４．５　　５２．０８　　　４
．００　　　８３．９　　　７５．７　　６０．０９　
　　５．５０　　１１０．８　　　６７．５　　６６．
５以下に本発明をさらに詳細に例示するため、その実施
例を示す。
０ 例１ 錠剤組成： モぎ夕９モール　　　　　　（１）２５０．０■粉末乳
糖　　　　　（２）　　９１．０ダトーモロコシヂンゾ
ン　　（３）　　　３７．０　ｍ９架橋ポリビニルピロ
リｒン　　　　（４）　　　１０．０■エロジール　　
　　　　　（５）　　　３．０■粉末トリグリセライド
　　　　（６）　　　　６．０　ｍ？ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　（７）　　　　３．　Ｏｆｆｌ＆４０
０．０１Ｒ９ １０００錠の製法： （１）　＋　（２）　＋　（３）　＋（４）　＋　（５
）　ｔ−脱イオン水１２５ＩＩで湿潤させ、１．６　ｍ
ｍメツシュの篩を通す。顆粒を循環空気乾燥器により４
５℃で乾燥する。同じ篩に通し、ついであらかじめ微細
な篩を通した（６）　＋　（７）を加え、混合し、混合
物を圧縮する。杵の径：１１　ｍｍ　、曲率半径ａ　１
１　ｍｌ　６錠剤にヒｒロキシゾロビルメチルセルロー
スの臭気遮蔽コーティングを施す。最終めフィルムコー
ティング錠は錠剤より約４ダ重量が増す。
例２ 錠剤組成： モぎダモール　　　　　　（１）２３０．０■乳　　　
　糖　　　　　　　　　　　（２）　　　９１．０ｍｇ
トーモロコシデンプン　　（３）　　３７．０■架橋ポ
リビニルピロリドン（４）　　　１０．Ｏｍｙエロジー
ル　　　　　　　（５）　　　３．０１ｎ９クエン酸二
水紫ナトリウム　　　　（６）　　　２５．に粉末トリ
グリセライド　　　　（７）　　　　６．　Ｏｒｖ４２
５．０ｍ９ 製法： （１）　十（２）　＋（３１＋（４）　＋　（５）を例
１と同様に混合する。
混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、あらかじめ篩過し
た（６）　＋　（η十（８）を加える。混合物を圧縮す
る。
杵の径：　ｌ　１ｍｍ　、曲率半径：　１１　ｍｍ　６
錠剤にヒＶロキシゾロビルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーティングを施す。最終のフィルムコーティング錠は
錠剤より約４．２５ｍ＋７重量を増す。
賄ｙ 錠剤組成： モビダモール　　　　　　（１）２３０．０ダ乳　　　
　糖　　　　　　　　　　　（２）　　　９１．０■ト
ーモロコシデンゾン　　（３）　　　３７．０■架橋ポ
リビニルピロリｒン　　　　（４）　　　１０．Ｏｒｎ
ｇエロジール　　　　　　（５）　　　３．０１ｖクエ
ン酸二水素ナトリウム　　　　（６）　　　５０．ＯＩ
Ｖ粉末トリグリセライｒ　　　　（力　　　６．０■４
５０．０ｍｇ 製法： （ｔ）　＋　（２）　十（３）　＋（４）十（５）を例
１と同様に混合する。
混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、微細な篩をあらか
じめ通した（６）　＋　（力士（８）を加える。混合物
を圧縮する。杵の径：　１’ｌ　ｍｍ　、曲率半径＝１
１ｍｍ０錠剤にヒｒロキシプロぎルメチルセルロースの
臭気遮蔽コーティングを施す。最終フィルムコーティン
グ錠の重量は錠剤より約４．５■増となる。
例４ 錠剤組成： ３ モビダモール　　　　　　（１１２３０，０■乳　　　
　糖　　　　　　　　　　　（２）　　　９１．０■ト
ーモロコシデンゾン　　（３）　　　３７．０■架橋ポ
リビニルピロリド／　　　　　（４）　　　１０．ＯＩ
ｖエロジール　　　　　　（５）　　　３．０■クエン
酸二水素ナトリウム　　　　（６）　　１００．０ｒｎ
９粉末トリグリセライｒ　　　　（力　　　６．０■５
００、Ｏｒｖ 製法： （１）　＋　（２）　＋　（３）　＋　（４）　＋　（
５）を例１と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、
乾燥し、篩過し、あらかじめ篩過して微粉末とした（６
）　十（７）　＋　（８）を加える。
混合物を圧縮する。杵の径：　１１　ｍｍ　、曲率半径
：１１ｍｍ。
錠剤にヒＰロキシプロぎルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーティングを施す。最終フィルムコーティング錠の重
量は錠剤より約５．０■増となる。
例５ カプセル剤組成： ４ モぎダモール　　　　　　（１）２５０．０〜フマール
酸　　　　　（２）２５０．０ηトーモロコシデンゾン
　　（３）　　３７．０■架橋ポリビニルぎロリＰン　
　　　（４１１０，０■乳　　　　糖　　　　　　　　
　　　（５）　　　９１．０■エロジール　　　　　　
（６）　　　３．０■粉末トリグリセライド　　　　（
７）　　　　６．０■６５０．０ダ １０００カプセルの製法 （１）　＋　（２）を混合し、エタノール５０．９で湿
潤させ、ついで１．６　ｍｍメツシュの篩を通し、乾燥
する。
乾燥後再び同じ篩を通過させ、篩過して微粉末とした（
３）　＋　（４）　＋　（５）　＋（６）　＋　（力士
（８）を加える。この混合物を０００号ゼラチンカプセ
ルに充填する。
例６ 錠剤組成： モビダモール　　　　　　（１）２５０．０ダ乳　　　
　糖　　　　　　　　　　　（２１９１，０ダトーモロ
コシデンプン　　（３）　　　３７．０〜架橋ポリビニ
ルぎロリ）’ン（４）　　　１ｏ、ａｍ９エロジール　
　　　　　（５）　　　３．０■フマール酸　　　　　
　　（６）　　５０．　Ｏ■粉末トリグリセライｒ　　
　　（力　　　６．０１ｎ９４５０．０即 製法： （１）　＋　（２）　＋　（３）　十（４）　十（５）
を例１と同様に混合する。
混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、篩過して微粉化し
た（６１　＋　（７）　＋（８）を加える。混合物を圧
縮する。
杵の径：　１１ｍｍ　、曲率半径：　１１　ｍｍ錠剤に
ヒＰロキシゾロぎルメチルセルロースの臭気遮蔽コーテ
ィングを施す。最終フィルムコーティング錠の重量は錠
剤の約４．５■増となる。
例７ 錠剤組成： モビダモール　　　　　　（１）２５０．０■乳　　　
　糖　　　　　　　　　　　（２）　　　９１．０〜ト
ーモロコシデンゾン　　（３）　　　３７．０■架橋ポ
リビニルピロリＶン　　　　（４）　　　１０．ＯＴｎ
９エロジール　　　　　　　（５）　　６．０〜フマー
ル酸　　　　　　　（６１１２５，０１ｎ９粉末トリグ
リセライＰ　　　　（力　　　６．０Ｔｎ９ステアリン
酸マグネシウム　　　　（８）　　　　３．　Ｏｍｇ５
２５．０■ 製法： （１）　＋（２）　＋（３）　＋　（４）　＋　（５）
を例１と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、乾燥
し、篩過し、篩過して微粉化した（６）　＋　（７）　
＋　（８）を加える。混合物を圧縮する。杵の径：　１
１ｍｍ　、曲率半径：１１ｍｍ。
錠剤にヒドロキシゾロビルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーティングを施す。最終フィルムコーティング錠の重
量は錠剤の約５．２５　Ｉｎ９増となる。
例日 錠剤組成： モぎダモール　　　　　　（１１２５０，０１ｎ９乳　
　　　糖　　　　　　　　　　　（２１９１，０１ｖト
ーモロコシデンプン　　（３）　　３７．０〜架橋ポリ
−ニルピロリＰン　　　　（４）　　　１０゜０ダエロ
ジール　　　　　　（５１３，０■７ 酒石　　　酸　　　　　　　　　　　（６）　　　　２
０．０　Ｉｎ９粉末トリグリセライｒ　　　　（力　　
　６．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　（８）　
　　　３．０１ｎ９４２０．０〜 製法： （１１＋　ｆ２）　＋　（３）　＋　（４１＋　（５）
を例１と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、乾燥
し、篩過し、篩過して微粉化した（６１　＋　（７）　
＋（＋３）を加える。混合物を圧縮する。杵の径：　１
’ｌ　ｍｍ　、曲率半径：’１１ｍｍ０錠剤にヒドロキ
シゾロビルメチルセルロースの臭気遮蔽コーティングを
施す。最終フィルムコーティング錠の重量は錠剤の約４
．２１ｎ９増となる。
例９ 錠剤組成： モビダモール　　　　　　（１）２５０．０■乳　　　
　糖　　　　　　　　　　　（２）　　　９１．０ｍ９
トーモロコシデンゾン　　（３）　　　３７．０　ｍ９
架橋ポリビニルピロリドン　　　　（４）　　　１０．
０Ｔｎ９エロジール　　　　　　（５）　　　３．　Ｏ
ｒｎｙ酒石酸　　　（６）４５．０ｍ９ ８ 粉末トリグリセライド　　　　（力　　　６．　Ｏｍ？
ステアリン酸マグネシウム　　　　（Ｑ）　　　　３．
０　ｍ？４４５゜０ｒｎ９ 製法： （１）　＋　（２）　＋　（３）　＋　（４）　＋　（
５）を例１と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、
乾燥し、篩過し、篩過して微粉化した（６）　＋　（力
士（８）を加える。混合物を圧縮する。杵の径：　１１
　ｍｍ　＋曲率半径：１１ｍｍ０錠剤にヒドロキシゾロ
ビルメチルセルロースの臭気遮蔽コーティングを施す。
最終フィルムコーティング錠の重量は錠剤の約４．５■
増となる。
例１０ 錠剤組成： モビダモール（１）　　２５０．ＯＴｖ乳　　　　糖　
　　　　　　　　　　（２）　　　９１．０■トーモロ
コシテンフン（３）３ＺＯｒｎ９架橋ポリビニルピロリ
ドン　　　　（４）　　　１０．０■エロジール　　　
　　　　（５）　　６．０〜酒石酸　　　（１３１９０
，０〜 粉末トリグリセライｒ　　　　（力　　　６．０■ステ
アリン酸マグネシウム　　　　（８）　　　　３．０１
ｖ４９０、０■ 製法： （１）　＋　（２）　＋　（３）　＋　（４）　＋　（
５）を例１と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、
乾燥し、篩過し、篩過して微粉化した（６１　＋（７１
＋（８１を加える。混合物を圧縮する。杵の径：　１１
　ｍｍ　、曲率半径：　１１　ｍｒｎ　６錠剤にヒドロ
キシゾロビルメチルセルロースの臭気遮蔽コーティング
を施す。最終フィルムコーティング錠の重量は錠剤の約
４．９■増となる。
例１１ 錠剤組成： モビダモール　　　　　　（１）２５０．０■乳　　　
　糖　　　　　　　　　　　（２）　　　９１．０ｍ９
トーモロコシデンプン　　（３）３７．０ｍｇｍ９架橋
ポリビニルピロリドン　　（４）　　　１０．０ｍ９エ
ロジール　　　　　　（５１３，０１ｎ９７マール酸　
　　　　　　＜６１２５０．０Ｍ９粉末トリグリセライ
ド　　　　（７）　　　　６．　Ｏｍｇ６５０．０■ 製法： （１）　十（２）　−１−（３）　＋　（４）　十（５
）を例１と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、乾
燥し、篩過し、篩過して微粉化した（６）　＋　（力士
（８）を加える。混合物を圧縮する。杵の径：　１１ｍ
ｍ　、曲率半径：１１ｍｍ０錠剤にヒＰロキシゾロビル
メチルセルロースの臭気遮蔽コーティングを施す。最終
フィルレムコーティング錠の重量は錠剤の約６．５■増
となる。
例１２ 錠剤組成： モｅ　ｐ’　モ＃　　　　　　　（１）　　２５０．０
　”；１フマール酸　　　　　（２１２５０，０■カル
がキシメチルセルロース　　　（３１９７，０■ポリビ
ニルアセテート　　　　（４）　　　２０．０■ステア
リン酸マグネシウム　　　　（５１３，０■６２０．０
ｍ９ フィルムコーティング錠１０００錠の製法：（＋、）　
＋　（２）　＋　（３）を混合し、（４）のアセトン１
００　ｍＡ！溶液で湿潤させる。湿潤混合物を１．６ｍ
ｍメツシ１ ユの篩を通し、乾燥し、同じ篩を再び通す。（５）を加
える。得られた顆粒を圧縮して錠剤とする。杵の径：１
２ｍｍ２曲率半径：１０ｍｍ。
錠剤にヒＶロキシプロぎルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーティングを施す。フィルムコーティングによる重量
の増加は約６．２■である。
例１６ 錠剤組成： モピダモール　　　　　　（１）２５０．０■酒　　石
　　酸　　　　　　　　　　ｆ２）　　　４５．０　Ｉ
ｎ９乳　　　　　糖　　　　　　　　　　　（３）　　
　９１．０ＴＶトーモロコシデンプン　　（４１３７，
０〜架橋ポリビニルピロリドン　　　　（５）　　　１
０．０１ｎ９エロジール　　　　　　（６）　　　３．
　Ｏｍ９粉末トリグリセライド　　　　（力　　　６．
０■４４５．０■ フィルムコーティング錠１０ＤＤ錠の製法：（１）　＋
　（２）を５０ｍ１のアセトンと練って湿潤させ、以下
例１と同様に操作する。（３）から（８）までの成分２ を篩過して微粉末化して加える。混合物を圧縮する。杵
の径：　１１ｍｍ　、曲率半径：１１ｍｍ０錠剤にヒＶ
ロキシゾロビルメチルセルロースの臭気遮蔽コーティン
グを施す。最終フィルムコーティング錠の重量は錠剤の
約４．５■増となる。
例１４ カプセル剤の組成： モピダモール　　　　　　（１）２５０．０■フマール
酸　　　　　（２）２５０．０■クレモホールＲＨ４０
■　　　（３）２００．０■微結晶性セルロース　　　
　　（４）１５０．０■焼成ケイ酸　　　　　（５１５
０，０１ｎ９９００．０ダ カプセル剤１０００個の製法： （１）　＋　（２）を（３）中で完全に練合し、ついで
（４）、最後処（５）を加える。最終練合物を０００号
カプセルに充填する。
例１５ 活性物質の放出を遅延化した長円形錠剤組成：モピダモ
ール　　　　　　６．００時 フマール酸　　　　　２．５０　ｋｇ 焼成ケイ酸　　　　　０．２０　ｋｇ −ト記成分を混合し、回転造粒機で圧縮し、顆粒化する
。ステアリン酸マグネシウムＯ，（）　＜Ｓ　ｋｙを加
えたのち、混合物を長円状に圧縮する。これにメタクリ
ル酸／メタクリル酸エチル共重合体とヒＶロキシプロビ
ルメチルセルロースフタレート２：８の溶液（アセトン
／イソプロパツール１：１）をスプレーし、完全な拡散
膜を形成させる。
例１６ 例１５にしたがって回転造粒機を用い、ついで乾式顆粒
化法によって製造した顆粒を０，５％のステアリン酸マ
グネシウムと混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填する
。
例１７ 以下の組成を有するベレットを充填した硬質ゼラチンカ
プセル剤を製造する 酒石酸　　　（１）ＩＳ５．０■ モピダモール　　　　　　（２）２００．０ｍ９フマー
ル酸　　　　　（３）１０５．０■ｆ　ＩＪ　ヒ＝ルヒ
ｏ　リＹ７　　　　　（４）　　　４４．０１ｎ９タ　
　　ル　　り　　　　　　　　　　　　　　（５）　　
　　　１６．０ｍ９ヒｒロキシプロビルメチルセルロー
ス（６）　　　　　７．０■５３７．０１ｎ９ 球状酒石酸結晶（１）を（６）でコーティングする。イ
ソプロパツールに溶解した（４）で湿潤させたのち、適
当なコーティング容器中、（２）　、　（３）および（
５）の粉末混合物で少量のバッチごとにコーティングす
る。
全粉末混合物が適用されたならば生成したペレットを硬
質ゼラチンカプセルに充填する。
例１８ 以下の組成を有するペレットを硬質ゼラチンカプセルに
充填する。
クエン酸　　　　（１）１５０．０即 モぎダモール　　　　　（２）　２００．０ｒｎ９フマ
ール酸　　　　　（３）１０５．０■ポリビニルピロＩ
Ｊ　）’／　　　　　（４）　　　３０．０■タ　　ル
　　り　　　　　　　　　　　　　　（５）　　　　１
６．０■ポリオキシエチレン水添ヒマシ油（６）　　　
２９．０１ｖヒＰロキシゾロぎルメチルセルロー長匝り
一一一久ｏ３［５ ５６ＺＯ〜 例１７と同様にクエン酸結晶のみを単独に、（２）。
（３）　、　（５）および（６）の混合物の（４）溶液
によってコーティングする。篩過したペレットを硬質ゼ
ラチンカプセルに充填する。
例１９ 例１８で得られたペレットにヒＶロキシゾロぎルメチル
セルロースフタレートのアセトン／イソゾロパノール（
３ニア）溶液をスプレーし、乾燥し、硬質ゼラチンカプ
セルに充填する。
【図面の簡単な説明】
第１図はモピダモール２５０■含有フィルムコーティン
グ錠中のクエン酸−ナトリウム塩含量を変化させた場合
の希釈緩衝液（ＰＨ６）中への１ｎｖｉｔｒｏにおける
モビダモールの放出速度の変化を示す図であり、第２図
はモピダモールの慣用製剤（カプセル剤および錠剤）ま
たは本発明製剤を６名の被検者に投与した場合の平均血
漿モビダモール濃度の推移を示す図であり、第３図はモ
ぎダモール２５０■含有フィルムコーティング錠中の酸
６ 性賦形剤の含量を変化させた場合の希釈緩衝液（ｐＨ４
）中へのｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるモピダモールの放出
速度の変化を示す図である。 代理人　浅　村　　皓　　　　　　　　　。 ７； １ 一６！ 々 色６く ♂ →５： ＝　５く ′さ 　４ 船生 ′叶３； 牙１図 イ列４ １’ｌ　　３ ７≦て 第１頁の続き ０発　明　者　ウルスラ・スプリングマイエルドイツ連
邦共和国ミテインゲン ３ベネデイクトーヴエルサー− ベグ６ １２８−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）　　モータモールＣ２，６−ビス（ジェタノール
    アミノ）−４−ピペリジノ−ビリミド（５，４−ｄ）ピ
    リミジン）１モルに対して、経口的に適用可能な酸性賦
    形剤束なくとも１当量および所望により慣用の添加剤を
    含有する顆粒剤、ペレットまたは錠剤の剤型の経ロ投与
    用モピダモール製剤（２）モピダモール１モルに対して
    経口的に適用可能な酸性賦形剤１モルから８モルまでを
    含有する特許請求の範囲第１項記載のモビダモール製剤
    （３）酸性賦形剤が酒石酸、クエン酸、フマール酸。 コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸またはアジピン酸
    、これらの酸の酸性ナトリウムもしくはカリウム塩、硫
    酸水素ナトリウムもしくはカリウム。 ベタイン塩酸塩、水中で加水分解されて酸を生成するコ
    ハク酸もしくはゲルタール酸無水物またはＤ−グルクロ
    ン酸−γ−ラクトン、あるいはこれらの酸性賦形剤の混
    合物である特許請求の範囲第１項および第２項のいずれ
    かに記載のモビダモール製剤 （４）酸性賦形剤としてフマール酸を使用する特許請求
    の範囲第１項および第２項のいずれかに記載のモｆダモ
    ール製剤 （５）酸性賦形剤と密接に混合したモピダモールを粒子
    径０．１〜２．　Ｏｍｍ好ましくは０．２５〜１．２５
    ｍｍの顆粒とし、所望によりあらかじめ放出遅延コーテ
    ィングを施した顆粒剤を硬質ゼラチンカプセルに充填し
    た特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれかに記
    載のモピダモール製剤（６）酸性賦形剤と合したモビダ
    モールを直径０．１〜２．Ｏｍｍ好ましくは０．５〜１
    ゜５　ｍｍのペレットとし、所望によりあらかじめ放出
    遅延コーティングを施したペレットを硬質ゼラチンカプ
    セルに充填した特許請求の範囲第１項から第４項までの
    いずれかに記載のモビダモール製剤 （力　水溶性結合剤および／または粘着性賦形剤。 ならびにとくに溶解補助剤をモピダモールおよび酸性賦
    形剤に添加した特許請求の範囲第１項から第５項までの
    いずれかに記載のモビダモール製剤（８）活性物質、酸
    性賦形剤ならびに所望により溶解補助剤および他の慣用
    賦形剤からなる混合物をメチル、エチル、ヒＰロキシエ
    チルモシくはヒＶロキシプロビルメチルセルロースまた
    。はポリアクリル酸または脂肪の存在下圧圧縮および顆
    粒化した特許請求の範囲第７項記載のモピダモール製剤
    （９）活性物質を１種または２種以上の酸性賦形剤なら
    びに錠剤に直接添加できる他の賦形剤および滑沢剤で処
    理して直接打錠可能な混合物を生成させ、これを圧縮し
    て中心錠を生成させたのち、中心錠に臭気遮蔽コーティ
    ングを施した特許請求の範囲第１項から第８項までのい
    ずれかに記載のモビダモール製剤 ００）活性物質を１種または２種以上の酸性賦形剤とと
    もに、湿式法または乾式法によって顆粒化し、他の賦形
    剤を添加したのち顆粒を圧縮して中心錠を生成させ、つ
    いで活性物質の放出を遅延化する性質を併せもっていて
    もよい臭気遮蔽コーティングを施した特許請求の範囲第
    １項から第８項までのいずれかに記載のモピダモール製
    剤 （１］）　　活性物質を慣用の賦形剤とともに、湿式法
    または乾式法によって顆粒化し、これに１種または２種
    以上の酸性賦形剤および滑沢剤を添加したのち圧縮して
    中心錠を生成させ、ついでこれに活性物質の放出を遅延
    化する性質を併せもっていてもよい臭気遮蔽コーティン
    グを施した特許請求の範囲第１項から第８項までのいず
    れかに記載のモピダモール製剤 （１３胃腸管内で活性物質の少なくとも９０％を２時間
    にわたって放出するラッカーコーティングを施した特許
    請求の範囲第１項から第６項までおよび第９項から第１
    １項までのいずれかに記載のモビダモール製剤 （１タ　　溶解補助剤として脂肪酸グリセロールポリグ
    リコールエステルを含有する特許請求の範囲第１項から
    第１２項までのいずれかに記載のモビダモール製剤 （１４１酸性賦形剤の一部をヒＰロキシエチルまたはヒ
    Ｐロキシゾロビルメチルセルロースのコーティングで被
    覆し、ついで活性物質および他の添加物をそれ処適用し
    、得られたペレットを所望によりコーティングおよび／
    または硬質ゼラチンカプセル充填する特許請求の範囲第
    １項から第８項までのいずれかに記載のモピダモール製
    剤 ０９　　モータモールＣ２，６４ニス（ジェタノールア
    ミノ）−４−ピペリジノピリミ）’（５１４−ｄ）キリ
    ミジン）と酸性賦形剤をモぎダモール１モルに対して酸
    性反応を示す賦形剤少なくとも１当量の割合で混合し、
    所望により結合剤の存在下、混合物を、所望により他の
    賦形剤を加えたのちまたは湿式法もしくは乾式法で顆粒
    化しついで再び破砕したのち打錠機もしくは回転造粒機
    によって圧縮し、あるいは混合物を他の賦形剤の存在下
    に直接ペレット化または圧縮して錠剤とし、得られた顆
    粒、ペレットまたは錠剤に所望により活性物質の放出を
    調整するラッカーまたは臭気□を遮断するコーティング
    を施し、またペレットまたは顆粒は所望によりカプセル
    に充填することを特徴とする顆粒、ペレットまたは錠剤
    の製造方法
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