JPS63284123A - 小ビーズ状の新規医薬組成物および小ビーズの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は小ビーズ状の新規医薬組成物および小ビーズの
製造法、更ｉζ詳しくは、アンギオテンシン変換酵素（
ＡＣＥ）抑制剤、β−遮断薬、カルシウム遮断薬（ｃａ
ｌｃｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｂｒｏｃｋｅｒ　）など
の薬物の１種または２種以上の混合物および少なくとも
５重量哄の有機カルボン酸（クエン酸など）を含有する
小ビーズの形状を持つ改質徐放性製剤、およびかかる小
ビーズの製造法に関する。

オンデッテイらのＵ、Ｓ、特許第４１０５７７６号に、
ＡＣＥ抑制剤であって式： Ｒ３ Ｒ２−５−（ＣＨ）ｎ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｎ　　　ＣＨ−Ｃ
ＯＲ米　　　　　　　　　　　　　　　　　　米で示さ
れるプロリン誘導体が記載され、かかる誘導体として式
： のカプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ　）が包含される
。

ペトリロのＵ、Ｓ、特許第４１６８２６７号に、式二０
ＯＲ４ 〔式中、Ｒ１は低級アルキル、フェニルまたはフェニル
−低級アルキル、 Ｒ２は水素、フェニル−低級アルキルまたは金属イオン
、 Ｒ３は水素または低級アルキル、 Ｒ４は水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキルま
たは金属イオン、および ｎはＯまたは１である〕 で示されるホスフィニルアルカノイルプロリン類が記載
されている。

ペトリロのＵ、　Ｓ、特許第４３３７２０１号に、式：
％式％ で示されるホスフィニルアルカノイル置換プロリン類ま
たはそれらの塩が記載され、これらの化合のホシノプリ
ル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｔｌ　）が包含される。

カラニュウスキーらのＵ、Ｓ、特許第４４３２９７１号
に、ＡＣＥ抑制剤であって式： ％式％ で示されるホスホンアミデート置換アミノもしくはイミ
ノ酸類またはこれらの塩が記載され、これらの化合物と
して式： ％式％ ）ホスフィニル〕−Ｌ−アラニル）−Ｌ−ゾロリンのジ
リチウム塩、および式： ％式％ ）ホスフィニル）−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリンのジリ
チウム塩が包含される。

バチエツトらのＵ、Ｓ、特許第４３７４８２９号に、Ａ
ＣＥ抑制剤であって式： で示されるカルボキシアルキルジペプチド誘導体が記載
され、かかる誘導体として式： ％式％ プロピル）−り一アラニルーＬ−７”ロリン、スなわち
エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ　）が包含される。

カラニュウスキーらのＵ、Ｓ、特許第４４５２７９　・
０号に、 Ｒ，−Ｐ−０−ＣＨ−Ｃ−Ｘ Ｒ３ で示されるホスホネート置換アミノもしくはイミノ酸類
またはこれらの塩が記載され、これらの化合物として式
： ％式％ −１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン、すなわち５Ｑ
２９８５２が包含される。

ンワヤメらのＵ、Ｓ、特許第４２４８８８３号に、式： 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、フェニル−低級アル
キルまたは置換フェニル−低級アルキル、Ｒ１は水素、
Ｒ４Ｃ０−（Ｒ４は低級アルキル、低級アルコキシ、フ
ェニル、置換フェニル、〕〕工ニルー低級アルキル置換
フェニル−低級アルキル、フェニル−低級アルコキシ、
置換フェニル−低級アルキル、フェノキシまたは置換フ
ェノキシ）、Ｒ５５−（Ｒ５は低級アルキル、フェニル
、置換フェニル、フェニル−低級アルキル、置換フェニ
ル−低級アルキル、 ２　　Ｒ３ ミノ（−カルボキシ）低級アルキル〕、または、Ｒ７ハ
低級アルキル、フェニルまたは置換フェニル、およびＸ
は酸素または硫黄）、 Ｒ２は水素または低級アルキル、およびＲ３は水素、フ
ェニル、低級アルキルまたは置換低級アルキル（置換基
としてヒドロキシ、フェニル−低級アルコキシ、アミノ
、グアニジノ、Ｎ−ニトログアニジノ、カルボキシル、
低級アルコ・キシカルボニル、フェニル−低級アルコキ
シカルボニル、カルバモイル、メルカプト、低級アルキ
ルチオ、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリルま
たはイミダゾリル）、またはＲ２とＲ３はそれらが結合
する窒素原子および炭素原子と合して複素環基であって
、上記置換フェニルの置換基はハロゲン、低級アルキル
または低級アルコキシである〕 で示される１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノ
イル）プロリルアミノ酸誘導体またはこれらの塩が記載
されている。

オンデツテイらのＵ、Ｓ、特許第４３１６９０６号に、
式： で示されるエーテルもしくはチオエーテルメルカプトア
シルプロリン類が記載され、これらの化合物として式： のゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ　）が包含さ
れる。

特開昭６１−３６２１７号公報に、徐放性ＡＣＥ抑制剤
配合物が記載され、該ＡＣＥ抑制剤はアスコルビン酸、
アスコルビン酸ナトリウム、エリトルビン酸、エリトル
ピン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナト
リウムおよびメタ重亜硫酸の少なくとも１種、およびヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロ
ースなどの増粘剤と共に、親油性（油または脂肪）基剤
に懸濁している。親油性基剤は、ＡＣＥ抑制剤に対して
約３：１〜１２：１の重量比で存在する。

パトラ−らのＵ、Ｓ、特許第３３６５３６５号に、硬い
シェルカプセルに包含することができるビーズ状の医薬
組成物が記載されている。１つの具琳例として、小ビー
ズは２つの異なる分離用量の薬物を含有し、これはゼイ
ン含有腸内コーティング膜およびアビエチン酸系樹脂に
よっである程度まで達成される。第２の具体例において
、小ビーズは活性薬物を含有し、連続的に放出させるこ
とができ、これは有効成分を分散せしめた接着性アカシ
アゴム層を含む連続層、および薬物被覆層の表面をおお
うセラックおよびポリエチレングリコール４０００〜２
００００の透過性膜によって達成される。

エイランのヨーロッパ特許出願第０１２２０７７号に、
テオフリン（３，５９，ｐ）、クエン酸などの有機酸（
８７５ｇ）および可溶性ポリマーから形成され、貧可溶
性ポリマーの外膜を持つ長期放出性テオフリン多層グラ
ニユールまたはペレット製剤が記載されている。

ヨーロッパ特許第１２３４７０Ａ号に、プロプラフ０−
ル（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ　）　、有機酸および主に
水可溶性のポリマーの交互層から形成され、低可溶性外
膜を持つ徐放性プロプラノロール製剤が記載されている
。経口投与用のグラニユール製剤としては、核にプロプ
ラノロール（１０００，７）またはその許容しうる塩お
よびクエン酸などの有機酸（５００ｇ）を有し、これら
をポリマー物質に埋封して外膜を持つ多層配列としたも
のが包含される。

本発明が提供する医薬組成物は、医薬用の硬いシェルカ
プセルに充填したり、あるいは錠剤として打錠するのに
適した複数の小ビーズの形状を有しており、かかる小ビ
ーズは各種の薬物としてたとえばカプトプリルなどのＡ
ＣＥ抑制剤、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ　）、プロプ
ラフ０−ルまたはアテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ　）
　　などのβ−遮断薬、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚ
ｅｍ　）またはニフェジピン（ｎｉ　ｆｅｄｉｐｉｎｅ
）などのカルシウム遮断薬またはこれらを組合せた混合
薬物、微結晶セルロースなどの結合剤、および十分な抽
出と球状化に必要な塑性を湿潤配合素材に付与する、少
な（とも５重量％の酸加工助剤（たとえばクエン酸）か
ら形成される。

また本発明は上記小ビーズの製造法も提供するもので、
該製造法は小ビーズ用組成物を押出し、得られる押出物
を球状化工程に付し、すなわちクエン酸などの酸加工助
剤（有機カルボン酸）を用いて加工性を改良し、次いで
改質した小ビーズを形成する工程を包含する。

本発明に係る新規な医薬組成物は、薬物が一定速度で放
出する製剤として作用し、たとえばカプトプリル、ゾフ
ェノプリルまたはホシノプリルーなどのＡＣＥ抑制剤、
ナドロール、プロプラノロールまたはアテノロールなど
のβ−遮断薬、ジルチアゼムまたはニフェジピンなどの
カルシウム遮断薬、その後述する薬物またはこれらを組
合せた混合物を含む小ビーズの形状を持つ製剤で、該小
ビーズは医薬用の硬いシェルカプセルに充填したり、あ
るいは錠剤に打錠することができる。かかる本発明医薬
組成物は、胃および／または上部腸内の薬物の放出に対
して、１２時間以内の期間にわたるすばらしく制御され
た放出機序を有し、かつ同一薬物の現在入手しつる錠剤
と少なくとも等価の生活性を有するものである。

本発明の制御放出性製剤を構成する小ビーズはそれぞれ
、薬物、非親油性結合剤（賦形剤）、およびクエン酸な
どの有機カルボン酸から形成され、これらの成分は製剤
全量中、少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも１
０重量％の有機カルボン酸が得られる量で使用される。

また小ビーズは必要に応じて、補助結合剤の１種以上、
充填剤または賦形剤の１種以上、潤滑剤の１種以上、水
および／または他の通常の添加剤を有していてもよい。

しかしながら、小ビーズは、後に説明する理由のために
存在させる他の成分と無関係に、前記重量％の有機カル
ボン酸を有しなければならない。

上述の成分から形成される本発明の小ビーズは被覆せず
、あるいは医薬的に許容しつる被膜でコアーコーティン
グされていてよく、かかるフィルムコーティングは約６
０〜９５重量％の被膜形成剤の１種以上、約５〜４０重
量％の可塑剤の１種以上、溶剤の１種以上および／また
は他の通常の成分を包含する（これらの重量％はフィル
ムコーティングの全重量に基づく）。

加えて、本発明によれば、たとえば上述の小ビーズの製
造法が提供され、該製造法は薬物（たとえばＡＣＥ抑制
剤）と結合剤−賦形剤および有機カルボン酸を水または
有機溶剤中で混合して湿潤配合素材を形成し、該素材を
押出して押出物を形成し、次いで押出物を球状化して小
ビーズを形成する工程から成る。かかる小ビーズを乾燥
し、必要に応じて上述の如く被覆してもよい。

驚くべきことに、多量の有機カルボン酸、たとえば最終
小ビーズの少なくとも約５重量％、好ましくは少なくと
も約１０重量％のクエン酸を存在させれば、能率的で高
品質の押出が要求される湿潤配合素材に必要な塑性を付
与し、水の要求数量を減らし、　　　゛　゛　　および
加工時間を短縮することによって加工が容易となり、か
つ非常に硬い小ビーズの形成が助成されることがわかっ
た。硬度については、ストロングーコブ・ユニッッ（Ｓ
ｔｒｏｎｇ　−Ｃｏｂｂ　Ｕｎｉｔｓ　）で測定した約
２〜５の硬度であり、これは同様な大きさの非パレイル
ビーズの場合の１ストロングーコブユニツト以下の硬度
と比較できる。得られるビーズの脆砕性は極めて低く、
すなわち、非パレイルビーズの６〜７％に対して０．０
３％以下である。加えて、有機カルボン酸の存在に基づ
き、小ビーズは球状化工程中に粉砕しないので、約０．
８〜２ｆｆ直径の所望の狭い粒度分布が得られる。

本発明の小ビーズは、約３〜６０重量％、好ましくは約
６〜５０重量％の薬物を含有する。本発明で用いるのに
好適な薬物は、ＡＣＥ抑制剤もしくはカルシウム遮断薬
またはこれらの混合物である。

本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤としては、たとえば上
記オンデツテイらのＵ、Ｓ、特許第４１０５７７６号に
記載の置換プロリン誘導体（中でもカプトプリル、すな
わち、１−　Ｃ（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル
プロピオニル）−Ｌ−プロリンが好ましい〕、上記ヨー
ロッパ特許出願第００１２４０１号に記載のカルボキシ
アルキルジペプチド誘導体（中でもＮ−（１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−
Ｌ−プロリン、すなわち、エナラプリルが好ましい）が
挙げられる。

本発明の使用に好適な他のＡＣＥ抑制剤の具体例として
は、Ｕ、Ｓ、特許第４４５２７９０号に記載のホスホネ
ート置換アミノもしくはイミノ酸類またはこれらの塩〔
中でも（Ｓ）　−１−（６−アミノ−２−［（ヒドロキ
シ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−
１−オキンヘキシル〕−Ｌ−プロリンが好ましい〕、Ｕ
、Ｓ、特許第４１６８２６７号に記載のホスフィニルア
ルカノイルプロリン類（中でもホシノプリルが好ましい
）、置換プロリン類のメルカプトアシル誘導体（中でも
ゾフェノプリルが好ましい〕、Ｕ、Ｓ、特許第４３３７
２０１号に記載のホスフィニルアルカノイル置換プロリ
ン類、およびＵ、Ｓ、特許第４４３２９７１号に記載の
ホスホンアミデート類が挙げられる。

更に本発明で使用しつるＡＣＥ抑制剤の他の具体例とし
ては、ヨーロッパ特許第８０８２２および６０６６８号
に記載のビーチャム社のＢＲＬ３６３７８、ＣＡ、１０
２ニア２５８８ＶおよびＪａｐ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　４０　：　３７３　（１
９８６）に記載のチューガイのＭＣ−８３８、Ｕ、に、
特許第２１０３６１４号に記載のチバガイギー社のＣＧ
３１４８２４、すなわち、３−（［１−エトキシカルボ
ニル−３−フェニル−（ＩＳ）−フロビルコアミノ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキンー１−〔３
Ｓ〕−ベンズアゼピン−１−酢酸・ＨＣＩ　およびＵ、
Ｓ、特許第４４７３５７５号に記載の同ＣＧ５１６６１
７、すなわち、３　（Ｓ）−［［（ｉｓ）−ｓ−アミノ
−１−カルボキシペンチルコアミノ〕−２、３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキンーＩＨ−１−ペンズアゼピ
ン−１−エタン酸、Ｅｕｒ、　Ｔｈｅｒａｐ、Ｒｅｓ、
３９：６７１（１９８６）、４０：５４３（１９８６）
に記載のセタプリ／Ｌ／　（ｃｅｔａｐｒｉｌ　　）（
大日本製薬、アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ　）　
）、ヨーロッパ特許第７９−０２２号およびＣｕｒｒ、
　Ｔｈｅｒ。

Ｒｅｓ、　　４０　：　７４　（１９８６）に記載のラ
ミプリ／Ｌ／　（ｒａｍｉｐｒｉｌ　）　（ヘキスト社
）、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　−ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ
　　３５　：　１２５４　（１９８５）に記載のＲｕ４
４５７０（ヘキスト社）、Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　９　：　３９　（１９８７）
に記載のシラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ　Ｂホフ
マンーラ・ロシュ社）、ＦＥＢＳ　　Ｌｅｔｔ、１６５
：２０１（１９８４）に記載のＲｏ３１−２２０１（ホ
フマンーラ・ロシュ社）、Ｃｕｒｒ、　Ｔｈｅｒａｐ、
　　Ｒｅｓ、　　３７　：　３４２（１９８５）および
ヨーロッパ特許出願筒１２−４０１号に記載のりジノプ
リｉＶ　（１ｉｓｉｎｏｐｒｉｌ　）　　（メルク社〕
、Ｕ、Ｓ、特許第４３８５０５１号に記載のイントラプ
リＪＶ　（１ｎｄａｌａｐｒｉｌ　）　　（デラプリル
）、　Ｃｌ１ｎ、　Ｅｘｐ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
Ｐｈｙｓｉｏｌ、　　１０　：　１３１（１９８３）に
記載のレンチアプリル（ｒｅｎｔｉａｐｒｉｌ　）　　
（参人製薬、フェンチアプリル）、Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖ
ａｓｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　５　：　６４３　
、６５５（１９８３）に記載のイントラプリ／Ｌ／　（
１ｎｄｏｌａ　−ｐｒｉｌ　）　（シエリング社）、Ａ
ｃｔａ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｔｏｘｉｃｏｌ、５９（Ｓｕｐｐ、５）　　：１７３　
（１９８６）に記載のスピラプリル（５ｐｉｒａｐｒｉ
ｌ　）　（シエリング社）、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　３１　：　５１９（１９
８７）に記載のベリンドプリ／Ｌ／　（ｐｅｒｉｎｄｏ
　−ｐｒｉｌ　）　（セルピア社）、Ｕ、Ｓ、特許第４
３４４９４９号に記載のキナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉ
ｌ　）　（ワーナーーラムバート社）およびＰｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｓｔ　　２６　：２４３．２６６（１９
８４）に記載のＣｌ９２５（ワーナーラムバート社）、
すなわち、〔３Ｓ−２ＣＲ（’）Ｒ（町））３Ｒ（町）
−２−４２ｉ［１−（エトキシカルボニル）−３−フェ
ニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピル）−１，
２゜３．４−テトラヒドロ−６，７−シメトキシー３−
インキノリンカルボン酸・Ｈ（Ｊ？　、　Ｊ、Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ。

２６：３９４（１９８３）に記載のＷＹ−４４２２１（
ライス社）が挙げられる。

本発明で使用しうるβ−遮断薬としては、ナドロール、
プロプラノール、アテノロール、チモロ△ 一ル（ｔｉｍｏｌｏｌ）、メトプロロール・タートレー
ト（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ　　ｔａｒｔｒａｔｅ）　、
アセブトロール−ＨＣ１！（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ　Ｈ
ＣＩ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）等が挙げら
れる。

本発明の使用に好適なカルシウム遮断薬またはカルシウ
ム拮抗薬の具体例としては、ジルチアゼム、Ｕ、Ｓ、特
許第３５６２２５７号に記載の他のカルシウム拮抗薬、
ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、チアパミル（ｔｉ
ａｐａｍｉｌ）、後記４−フェニル−１゜４−ジヒドロ
ピリジン頌にフエジピンヲ含ム）等が挙げられる。

本発明で使用しうる４−フェニル−１，４−ジヒドロピ
リジンのカルシウム拮抗薬は、下記式で示〔式中、Ｒ□
およびＲ２は同一もしくは異なって、低級アルキルまた
は低級アルコキシ（低級アルキル）であって、低級アル
牛ルおよび低級アルコキシの炭素数１〜４〕 上記化合物およびその製造法は、Ｕ、Ｓ、特許第３６４
４６２７、３４８５８４７、３４８８３５９．３５７４
８４３、３７９９９３４、３９３２６４５および４１５
４８３９号に記載されている。

本発明の小ビーズ組成物に存在しうるジヒドロピリジン
のカルシウム拮抗薬は、ニフェジピン、すなわち、化合
物（ＡｌにおいてＲ１がＣＨ３、Ｒ２がＣＨ３およびＮ
ｏ２が２位にある、式：の化合物が好ましく、これはＵ
、Ｓ、特許第３６４４６２７および３４８５８４７号に
記載されている。

本発明の使用に好適な他の好ましい４−フェニル−１，
４−ジヒドロピリジンのカルシウム拮抗薬としては、ニ
ルジピン（ｎ１ｌｕｄｉｐｉｎｅ　）　、’すなわち、
Ｒ１が−（ＣＨ２）２０Ｃ３Ｈ７、Ｒ２が−（ＣＨ２）
２０Ｃ３Ｈ７・オよびＮｏ２が３位にある化合物［：Ａ
ｌ（Ｕ。

Ｓ、特許第３４８８３５９および３５７４８４３号に記
載）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ　）　、すな
わち、Ｒ１が−（ＣＨ２）２ｏＣＨ３、Ｒ２が−ＣＨ（
ＣＨ３）２およびＮｏ２が３位にある化合物（Ａ）（Ｕ
。

Ｓ、特許第３７９９９３４および３９３２６４５号に記
載）、ニトレンジピン（ｎ１ｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ　）
、すなわち、Ｒが−ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２が−ＣＨ３およ
びＮＯ□　が３位にある化合物（Ａｌ　（Ｕ、Ｓ、特許
第３７９９９３４および３９３２６４５号に記載）、お
よびニソルジピン（ｎ１ｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、すなわ
ち、Ｒｏが−ＣＨ３、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　
２およびＮ　Ｏ２が２位にある化合物［Ａ）　（Ｕ、Ｓ
、特許第３７９９９３４および４１５４８３９号に記載
）が挙げられる。

本発明で使用しうる他のカルシウム遮断薬としては、た
とえばＵ、Ｓ、特許第４６５４３３５および４５８４１
３１号記載のベンゾチアゼピン誘導体、Ｕ、Ｓ、特許第
４６５０７９．７および４６４７５６１号記載のベンゾ
ジアゼピン誘導体、およびＵ、Ｓ、特許第４８８４６５
６．４６８９４１４および４６８４６５５号記載のピリ
ミジン誘導体が挙げられる。

また、錠剤型で経口投与される広範囲の他の薬物は、本
発明に従って製造される小ビーズの形状で使用すること
もできる。これらの薬物として、たとえばアドレナリン
作用剤（エフェドリン、デソキシエフエドリン、フェニ
ルエフリン、エピネフリンなど）、コリン作用剤（フィ
ソスチグミン、ネオスチグミンなど）、鎮痙剤（アトロ
ピン、メタンセリン、パラベリンなど）、クラリホルム
剤（クロリソンダミンなど）、精神安定剤兼筋肉軸ＩＩ
Ｍ（フルフェナジン、クロールプロマシン、トリフルプ
ロマシン、メフエネシン、メプロバメートなど）、抗う
つ剤（アミトリブチリン、ノルトリブチリンなど）、抗
ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、シメンヒドリネー
ト、トリベレンアミン、バーフェナジン、クロールプロ
フェナジン、クロールプロフエンピリダミン、クロール
フエニラミン・マレエート、プロムフエニラミン・マレ
エート、ターフェナジンなど）、血圧降下剤（ラウウオ
ルフイア、レセルピン、スピロノラクトン、メチルドー
パ、ヒドラルアジン・ＨＣｆ、クロニジン・ＨＣｆ、プ
ラゾシン・ＨＣＩ、アミロリド・ＨＣｌなど）、心臓作
用剤（ペンドロフルメチアジド、フルメチアジド、クロ
ロチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロロタリドン、
アミノトレードおよびプロ力インアミド）、充血抑止剤
（フェニルプロパツールアミン・ＨＣｆ、プソイドエフ
ェドリンなど）、抗炎症剤（インドメタシン、イブプロ
フェン、ナプロキセン、ピロキシカムなど）、レニン抑
制剤、気管支拡張剤（テオフリンなど）、ステロイド＠
（テストステロン、プレドニソロンなど）、抗菌剤（ス
ルファジアジン、スルファメタシン、スルファメタシン
、スルフイソキサゾールなどのスルホンアミド頌）、抗
マラリア剤（クロロキノンなど）、抗生物質（テトラシ
フリン珊、ナイスクチン、ストレプトマイシン、セフラ
ジン、他のセファロスポリン類、ペニシリン、半合成ペ
ニシリン類、グリセオフルビンなど）、鎮静剤（クロフ
ル水和物、フエメバルビタール、他のバルビプレート類
、グルテシミドなど）、抗結核剤（インニアシトなど）
、鎮痛剤（アスピリン、アセトミノフェン、プロポキシ
フェン、メペリジンなど）、ビタミン類等が挙げられる
。これらの薬物は、遊離化合物または塩形状（たとえば
酸付加塩、アルカリ金属塩などの塩基性塩等）のいずれ
かで使用されることが多い。また同一もしくは異なる生
理学的活性を有する治療剤も、本発明の技術的範囲に属
する医薬製剤に使用することもできる。

本発明の小ビーズは、前記薬物の１種または２種以上の
混合物を含有してもよい。特に好ましい薬物は、カプト
プリルなどのＡＣＥ抑制剤単独、ジルチアゼム、ニフェ
ジピンまたはベラパミルなどのカルシウム遮断薬単独、
ＡＣＥ抑制剤とカルシウム遮断薬の混合物（混合比率約
０．１：１〜１０：１、たとえばカプトプリル、エナラ
プリル、ゾフェノプリル、ホシノブリルまたは他の記載
ＡＣＥ抑制剤とジルチアゼムの混合物、カプトプリルま
たは他の記載ＡＣＥ抑制剤とニフェジピンの混合物）、
β−遮断薬とカルシウム遮断薬の混合物（混合比率約０
．１：１〜１０：１、たとえばナドロール、プロプラノ
ロール、アテノロールなどと上記いずれかのカルシウム
遮断薬との混合物）、上記ＡＣＥａｌ１３制剤と利尿剤
（ヒドロクロロチアジド、ペンドロフルメチアジド、ク
ロルタリドンなど）の混合物（混合比率約０．１：１〜
１０：１）である。

また理解される点は、１種またはそれ以上の薬物を含有
する小ビーズを、１種またはそれ以上の異なる薬物を含
有する他の小ビーズと物理的に混和して、単一のカプセ
ルシェルまたは打錠した錠剤とすることもできる。

有機カルボン酸は、押出−球状化手段による良好な小ビ
ーズ形成に必須のものであって、湿潤配合素材に塑性を
付与し、このため約０．８〜２闘直径の所望の狭い粒度
範囲を有する硬い小ビーズの形成を可能ならしめる。有
機カルボン酸は小ピース配合物中に存在し、その量は約
５〜５０重１％、好ましくは約１０〜４０重量％である
。

本発明の使用に好適な有機カルボン酸の具体例としては
、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、１ニマレイ
ン酸およびコハク酸が挙げられ、これらに限定されるも
のではない。クエン酸が好ましい。

非親油性結合剤−賦形剤が、小ビーズの約３〜７０改置
％、好ましくは約５〜６０重量％の範囲の量で存在しう
る。本発明小ビーズの使用に好ましい結合剤−賦形剤は
微結晶セルロースである。

この場合、結合剤は同時に賦形剤としての役割を持つ。

しかし、他の結合剤をそれ単独でまたは公知賦形剤と共
に使用されてもよい。かかる結合剤は、たとえばセルロ
ース系ポリマーやゴム類などの水膨潤性ポリマー物質か
ら形成した親水性のポリマーまたはハイドロコロイドで
あってよい。ハイドロコロイドを使用する場合、セルロ
ースポリマーの１種またはそれ以上からなるものが好ま
しい。セルロースポリマーとしては、メチルセルロース
などのセルロースエーテル類、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（２〜２００　ｃｐ　（７）低粘度）、ヒ
ドロ午ジプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ースまたはヒドロキシエチルセルロースナトのセルロー
スアルキル辷ドロキシレート類、カルボキシメチルセル
ロースやカルボキシエチルセルロースなどのセルロース
アルキルカルボキシレート類、カルボキシメチルセルロ
ース・ナトリウムやカルボ牛ジエチルセルロース・ナト
リウムなどのセルロースアルキルカルボキシレート類の
アルカリ金属塩、またはアクリル酸のホモもしくはコポ
リマーあるいはそのアルカリ金属塩である。

理解すべき点は、本発明において他の公知のハイドロコ
ロイドも使用でき、たとえばゼラチン、ポリビニルピロ
リドン、ペクチン、アカシアゴム、カラジーナン、グア
ーゴム、トラガカントゴム、牛サンタンゴム、アンモニ
ウム、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムまたは
これらの混合物が挙げられる。他の適当なハイドロコロ
イドの具体例は、シエスらのＵ、Ｓ、特許第４１４０７
５５号に記載されている。

必要に応じて小ビーズ上に塗布しうるコーチイブ膜は、
通常のコーティング配合物から構成されてよく、被膜形
成剤もしくは結合剤（たとえばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースなどのｉ水性ポリマーおヨヒエチルセルロ
ース、セルロースアセテートなどの疎水性ポリマー、ポ
リビニルアルコール−無水マレイン酸コポリマー、アク
リル酸−メタクリル酸エステルコポリマーなどのアクリ
ル酸ポリマー、ポリビニルアルコール類、β−ピネンポ
リマー、ウッドロジンのグリセリルエステル類等）の１
種もしくはそれ以上、および可塑剤（たとえばクエン酸
トリエチル、クエン酸トリブチル、ジエチルフタレート
、アセチル化モノグリセライド咽、プロピレングリコー
ル、グリセリン、ブチルフタレート、ヒマシ油等）の１
種もしくはそれ以上を包含する。好ましいコーテイング
膜は、ポリエチレングリコールで可塑化したヒドロキシ
プロピルメチルセルロースのシールコートに、アセチル
化モノグリセライド類で可塑化したエチルセルロースの
速度調節用バリヤーコートを積層したもの（Ｍｙｖａｃ
ｅｔ　９−４０）　　である。

被膜形成剤は、水、メチルアルコール、エチルアルコー
ルまたはインプロピルアルコールなどのアルコール頌、
アセトンまたはエチルメチルケトンなどのケトン類、塩
化メチレン、ジクロロエタンまたはｉ、ｉ、ｉ−トリク
ロロエタンなどの塩素化炭化水素類からなる溶剤の１種
またはそれ以上を含む溶剤系から適用される。

春色剤を使用する場合、被膜形成剤、可塑剤および溶剤
組成物と共に適用する。

本発明に係る好ましい除放性を改質した小ビーズは、約
５〜４０轍置％のＡＣＥ抑制剤単独（たとえばカプトプ
リル）または約１０〜５０重量％のジルチアゼムもしく
はニフェジピン単独、または上記使用量のカプトプリル
とジルチアゼムまたはニフェジピンの混合物、約１５〜
６０屯量％の結合剤（微結晶セルロースが好ましい）、
および必要に応じて約３〜１０改量％のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、約１０〜３５重量％の有機カル
ボン酸（クエン酸が好ましい）を含有するコアー（なお
、かかる成分の含有量はコアー眞量に対する割合である
）、および必要に応じて被膜形成剤の１種またはそれ以
上、たとえば約２０〜７５重量％のヒドロキシプロピル
メチルセルロース、約５〜６０重量％のエチルセルロー
スおよび町中刑の１種またはそれ以上、たとえば約５〜
２５眞量％のポリエチレングリコールおよび約５〜４０
暇量％のアセチル化モノグリセライドを含有するコーテ
イング膜（なお、かかる成分の含有量はコーティング膜
眞盪に対する割合である）で構成される。

また、必要に応じて存在しつる不活性充填剤としてハ、
ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール
等が挙げられる。

なお、本発明によれば、任意成分の存在に拘らず、狭い
粒度分布を持つ硬い小ビーズを形成するために、存在す
る有機カルボン酸の１量制合（５〜５０重量％）が維持
されることが認められる。

本発明方法に従って小ビーズを形成するには、薬物の１
種または混合物、有機カルボン酸（たとえばクエン酸）
、および結合剤−賦形剤を十分に混合し、たとえば通常
のブレンダーを用いて、水と共に混練して湿潤配合素材
を形成する。その後、湿潤配合素材をたとえば二カ（Ｎ
ｉｃａ）、ルワ（Ｌｕｗａ　）または他のタイプの押出
機を用いて押出し、押出物を形成し、次いでこれを、押
出物を適当な粒度範囲の小ビーズに変換する球状化装置
（たとえばＮ１ｃａ　、　Ｌｕｗａまたは他のタイプ）
に通す。次に小ビーズを側型オーブン乾燥器または流動
床乾燥器で乾燥してもよい。また要すれば、小ビーズに
たとえば被膜形成剤および可塑剤の溶液もしくは分散液
をパンコーティング（ｐａｎ　ｃｏａｔｉｎｇ）、流動
床コーティングなどで塗布されてよい。

このようにして得られる小ビーズは、硬いシェルカプセ
ルに充填するかあるいは打錠して錠剤とすることにより
、約２〜２０　ａｍｐｃ好ましくは約５〜１５０■）７
１８１〜４回の単一もしくは分割用量で投与される製剤
が碍られる。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

なお、他に特別な指示がなければ、全ての濁度は℃であ
る。

実施例１ アンギオテンシン変換酵素抑制剤のカプトプリルを６時
間までの期間にわたってゆっくり放出でき、かつ下記組
成を持つ改質放出性小ビーズ製剤を、以下の手順に従っ
て製造する。

カプトプリル　　　　　　　　　　　　　２７クエン酸
　　　　　　　　　　　　　　　　３０微結晶セルロー
ス＊４３ 注＊）カプトプリルの化学的純度に応じて、その量を変
化させてよい。

上記成分を混合し、遊星形ミキサーで水を用いて混練し
、湿潤配合素材を形成する。湿潤配合素材をＮ１ｃａＥ
１４０押出機に通して、押出物（直径１節以下）を形成
する。次いで、押出物をＮｉ　ｃａ球状化装置に通して
、小ビーズを形成する。次に小ビーズを４０℃にて、側
型オーブン乾燥器で１２〜１８時間または流動床乾燥器
で２〜４時間乾燥する。得られる小ビーズの少量を医薬
用の硬いシェルカプセルに充填して、本発明製剤の１つ
を形成する。

実施例２ 下記組成を持つ改質放出性コーティング小ビーズ製剤を
、以下の手順に従って製造する。

１）コアー カプトプリル　　　　　　　　　　１００微結晶セルロ
ース　　　　　　　　１５９．１クエン酸　　　　　　
　　　　　　　　３７ラクトース　　　　　　　　　　
　　　７４．１ｉｆ）シールコート セルロース ポリエチレングリコール　　　　　　約２．８１）バリ
ヤーコート 先ず、実施例１と同様にして小ビーズコアーを製造する
。乾燥した小ビーズを形成後、これに以下に示す二段法
でコーティングを行う。ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（７，５１量％）およびポリエチレングリコール
（２，′５ｉｌ量％）の水溶液を調製し、これを小ビー
ズにスプレーして、シールコートヲ形成スル。次に、エ
チルセルロース（Ａｑｕａｃｏａｔ　、　３’０１１置
％）とアセチル化モノグリセライド類（９，５１１量％
）の混合物の市販水性分散液を用いて、小ビーズにバリ
ヤーコートを塗布する。得られる小ビーズを医薬用の硬
いシェルカプセルに充填する。

実施例３ 下記組成を持つ改質放出性コーティング小ビーズ製剤を
、以下の手順に従って製造する。

１）コアー カプトプリル　　　　　　　　　　　２６．２クエン酸
　　　　　　　　　　　　　２９．１微結晶セルロース
　　　　　　　　　４１，８２）コーテイング膜 エチルセルロース　　　　　　　　　約２．６クエン酸
トリエチル　　　　　　　　約０．３注水）コーティン
グ小ビーズに対する割合先ず、実施例１と同様にして小
ビーズコアーを製造する。

エチルセルロース（９部）およびクエン酸トリエチル（
１部）をエチルアルコール（９（１）に溶解し、次いで
小ビーズにスプレーして、コーティング小ビーズを形成
する。この小ビーズを医薬用の硬いシェルカプセルに充
填する。

実施例４〜８ 下記のＡＣＥ抑制剤、有機カルボン酸および結合剤−賦
形剤を用い、実施例１〜３の手順に従って小ビーズ製剤
を製造する。

ＡＣＥ抑制剤 実施例４　：　Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−プロリン ’５：（ｓ）−１−［６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ
（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−
オキソヘキシル］−Ｌ−プ゛ロリンｌ　６：リシノプリ
ル ＃　７：ゾフェノプリル Ｉ　８：ホシノプリル 実施例４：クエン酸 ＃　５：リンゴ酸 Ｉ　６：酒石酸 ｒ　７：コハク酸 ｌ　８：マレイン酸 実施例４：微結晶セルロース ｌ　５：微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロース ＃　６：カルボキシメチルセルロース・Ｎａｌ　７：ゼ
ラチン、ペクチンおよびカルボキシメチルセルロースｌ
ｌＮａ ？　８：微結晶セルロース 実施例９ ２７部のカプトプリルの代わりに２０部のジルチアゼム
を用いる以外は、実施例１と同様にして小ビーズ製剤を
得る。

実施例１０ 実施例２と同様にしてカプトプリル小ビーズを製造し、
かつ実施例２と同様にして（但し、２５部のジルチアゼ
ムを使用）ジルチアゼム小ビーズを製造し、次いで等量
の両手ビーズを硬いゼラチンカプセルに充填する。

実施例１１ ２７部のカプトプリルの代わりに１２部のカプトプリル
および１０部のニフェジピンまたは１０部のジルチアゼ
ムを用いる以外は、実施例２と同様にして小ビーズ製剤
を得る。

実施例１２ ２７部のカプトプリルの代わりに２７部のナドロールを
用いる以外は、実施例１と同様にして小ビーズ製剤を得
る。

実施例１３ ２７部のカプトプリルの代わりに１３，５部のナドロー
ルおよび１３．５部のニフェジピンを用いる以外は、実
施例１と同様にして小ビーズ製剤を得る。

上記実施例１〜１３で製造した本発明の小ビーズ製剤を
、通常の医薬技法を採用して、カプセルに充填または錠
剤に打錠しつることが理解されよう。

特許出ｉ＠人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サ
ンズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物が一定速度で放出する小ビーズの形状を持つ改
   質放出性製剤であって、小ビーズは薬物、球状化を容易
   にし、小ビーズに硬度を付与しかつ所望の狭い粒度分布
   の小ビーズを得るのを助成する有機カルボン酸、および
   非親油性の非脂肪結合剤から成り、小ビーズ中の薬物が
   約３〜６０重量％の量および有機カルボン酸が約５〜５
   ０重量％の量で配合されていることを特徴とする改質放
   出性製剤。 ２、有機カルボン酸がクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マ
   レイン酸、フマル酸またはコハク酸である請求項第１項
   記載の製剤。 ３、有機カルボン酸がクエン酸である請求項第２項記載
   の製剤。 ４、薬物がアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤
   である請求項第１項記載の製剤。 ５、ＡＣＥ抑制剤が、置換プロリン誘導体、エーテルも
   しくはチオエーテルメルカプトアシルプロリン、カルボ
   キシアルキルジペプチド誘導体、ホスフィニルアルカノ
   イルプロリン誘導体、ホスホンアミデート誘導体、ホス
   ホネート誘導体およびプロリルアミノ酸誘導体の群から
   選ばれる請求項第４項記載の製剤。 ６、ＡＣＥ抑制剤がカプトプリルである請求項第４項記
   載の製剤。 ７、ＡＣＥ抑制剤がゾフェノプリルまたはホシノプリル
   である請求項第５項記載の製剤。 ８、ＡＣＥ抑制剤がエナラプリルである請求項第５項記
   載の製剤。 ９、結合剤が微結晶セルロースである請求項第１項記載
   の製剤。 １０、結合剤がハイドロコロイドである請求項第１項記
   載の製剤。 １１、ハイドロコロイドがセルロースエーテルである請
   求項第１０項記載の製剤。 １２、セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチル
   セルロースである請求項第１１項記載の製剤。 １３、薬物がカプトプリル、有機カルボン酸がクエン酸
   および結合剤が微結晶セルロースである請求項第１項記
   載の製剤。 １４、カプトプリルが約５〜４０重量％の量およびクエ
   ン酸が約１０〜３５重量％の量で配合されている請求項
   第１３項記載の製剤。 １５、小ビーズ上にフィルムコーティングを有している
   請求項第１項記載の製剤。 １６、薬物がβ−遮断薬単独またはこれとカルシウム遮
   断薬の混合物である請求項第１項記載の製剤。 １７、β−遮断薬がナドロール、プロプラノロールまた
   はアテノロール、およびカルシウム遮断薬がジルチアゼ
   ム、ニフェジピン、ベラパミルまたはチアパミルである
   請求項第１６項記載の製剤。 １８、薬物がカルシウム遮断薬単独またはこれとＡＣＥ
   抑制剤の混合物である請求項第１項記載の製剤。 １９、カルシウム遮断薬がジルチアゼム、ニフェジピン
   またはベラパミル、およびＡＣＥ抑制剤がカプトプリル
   、エナラピル、ゾフェノプリルまたはホシノプリルであ
   る請求項第１項記載の製剤。 ２０、薬物がカプトプリルとジルチアゼムの混合物であ
   る請求項第１９項記載の製剤。 ２１、薬物がＡＣＥ抑制剤と利尿剤の混合物である請求
   項第１項記載の製剤。 ２２、ＡＣＥ抑制剤がカプトプリル、エナラプリル、ソ
   フェノプリルまたはホシノプリル、および利尿剤がヒド
   ロクロロチアジドである請求項第２１項記載の製剤。 ２３、小ビーズのそれぞれに２種またはそれ以上の薬物
   が含まれている請求項第１項記載の製剤。 ２４、小ビーズが混在し、各小ビーズは少なくとも１種
   の薬物を含有し、これらの薬物は他の小ビーズの薬物と
   同一または異なっていてもよい請求項第１項記載の製剤
   。 ２５、複数個の小ビーズをカプセルに収納して成る請求
   項第１項記載の製剤。 ２６、錠剤に打錠した請求項第１項記載の製剤。 ２７、薬物、有機カルボン酸および結合剤の湿潤配合素
   材を形成し、該素材を押出して押出物を形成し、該押出
   物を約０．８〜２ｍｍ直径の平均粒度分布を有する小ビ
   ーズに形成し、次いで該小ビーズを乾燥することを特徴
   とする薬物含有小ビーズの製造法。 ２８、薬物がＡＣＥ抑制剤単独またはこれとカルシウム
   遮断薬の混合物である請求項第２７項記載の製造法。 ２９、ＡＣＥ抑制剤がカプトプリル、および結合剤が微
   結晶セルロースである請求項第２７項記載の製造法。 ３０、有機カルボン酸がクエン酸、リンゴ酸、フマル酸
   、酒石酸、マレイン酸またはコハク酸である請求項第２
   ７項記載の製造法。 ３１、有機カルボン酸がクエン酸である請求項第３０項
   記載の製造法。 ３２、乾燥した小ビーズにフィルムコーティングを塗布
   する工程を更に包含する請求項第２７項記載の製造法。 ３３、有効量のβ−遮断薬もしくはＡＣＥ抑制剤単独ま
   たはこれとカルシウム拮抗薬の混合物を含有する請求項
   第１項記載の徐放性錠剤から成る哺乳動物の高血圧症を
   緩和する医薬組成物。 ３４、ＡＣＥ抑制剤がカプトプリル、β−遮断薬がナド
   ロールまたはプロプラノロール、およびカルシウム拮抗
   薬がジルチアゼムまたはニフェジピンである請求項第３
   ３項記載の組成物。