RU2170090C2 - Способ получения фармацевтической лекарственной формы, способ ингибирования секреции кислоты в желудке у млекопитающих и человека - Google Patents

Способ получения фармацевтической лекарственной формы, способ ингибирования секреции кислоты в желудке у млекопитающих и человека Download PDF

Info

Publication number
RU2170090C2
RU2170090C2 RU96120189/14A RU96120189A RU2170090C2 RU 2170090 C2 RU2170090 C2 RU 2170090C2 RU 96120189/14 A RU96120189/14 A RU 96120189/14A RU 96120189 A RU96120189 A RU 96120189A RU 2170090 C2 RU2170090 C2 RU 2170090C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkaline
enteric coating
salt
core
proton pump
Prior art date
Application number
RU96120189/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96120189A (ru
Inventor
Пер Йохан ЛУНДБЕРГ
Курт ЛЕВГРЕН
Original Assignee
Астра Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20397154&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2170090(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астра Актиеболаг filed Critical Астра Актиеболаг
Publication of RU96120189A publication Critical patent/RU96120189A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2170090C2 publication Critical patent/RU2170090C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Abstract

Изобретение относится к медицине. Раскрывается способ получения новой фармацевтической лекарственной формы для перорального введения, содержащей материал сердцевины, который включает ингибитор протонного насоса, одно или несколько щелочных реактивных соединений и, необязательно, фармацевтически приемлемые наполнители, и имеющей водорастворимый разделительный слой и слой энтеросолюбильного покрытия. Указанный материал сердцевины представляет собой щелочное реактивное соединение, а указанный разделительный слой образуется in situ в виде водорастворимой соли в процессе нанесения энтеросолюбильного покрытия на щелочной реактивный материал сердцевины в результате реакции между полимерным энтеросолюбильным покрытием (или покрытиями) и щелочным реактивным соединением (или соединениями). В настоящем изобретении также раскрывается новый эффективный способ ингибирования секреции кислоты введением указанной лекарственной формы, содержащей два функционально различных слоя, полученных в одной стали. Предложенное обеспечивает упрощение технологического процесса. 2 с. и 15 з.п.ф-лы, 1 ил., 8 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения новых фармацевтических лекарственных форм, содержащих чувствительные к воздействию кислоты гетероциклические соединения, которые ингибируют секрецию кислоты в желудке и которые в дальнейшем будут именоваться ингибиторами протонных насосов. Новые фармацевтические лекарственные формы предназначены для перорального использования. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу ингибирования секреции кислоты в желудке млекопитающего и человека.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ингибиторами протонных насосов являются, например, соединения общей формулы 1:
Figure 00000002
(1)
где: Het1 представляет собой:
Figure 00000003

или
Figure 00000004

Het2 представляет собой:
Figure 00000005

или
Figure 00000006

или
Figure 00000007

X =
Figure 00000008
или
Figure 00000009

где N в бензимидазольной части означает, что один из атомов углерода, замещенных R6-R9, может быть, но необязательно, заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода; алкильной группы; алкоксигруппы, необязательно замещенной фтором; алкилтиогруппы; алкоксиалкоксигруппы; диалкиламиногруппы; пиперидиногруппы; морфолиногруппы; галогена; фенильной группы; и фенилакоксигруппы;
R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, алкильной группы и аралкильной группы;
R6 представляет собой водород, галоген, трифторметильную группу, алкильную группу и алкоксигруппу;
R6-R9, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода; алкильной группы; алкоксигруппы; галогена; галогеналкоксигруппы; алкилкарбонильной группы; алкоксикарбонильной группы; оксазолильной группы; трифторалкильной группы; либо смежные группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые могут быть, кроме того, замещенными;
R10 является водородом; либо R10 и R3, взятые вместе, образуют алкиленовую цепь; и
R11 и R12, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, галогена и алкильной группы; причем алкильные группы, алкоксигруппы и их части могут быть разветвленными и прямыми C1-C9-цепями, или составлять циклоалкильные группы, например циклоалкилалкильную группу.
Примерами ингибиторов протонных насосов, имеющих формулу 1, являются:
Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

Figure 00000016

Figure 00000017

Figure 00000018

Figure 00000019

Figure 00000020

Ингибиторы протонных насосов, используемые в лекарственных формах настоящего изобретения, могут присутствовать в виде нейтрального соединения или в виде щелочной соли, например, соли Mg2+, Ca2+, Na+, К+ или Li+, а предпочтительно соли Mg2+. Кроме того, в тех случаях, где это возможно, вышеуказанные соединения могут быть использованы в рацемической форме или в форме их, в основном, чистых энатиомеров, либо в форме щелочных солей этих рацематов или отдельных энатиомером.
Подходящие ингибиторы протонных насосов описаны, например, в ЕР-А1-0005129, ЕР-А1-174726, ЕР-А1-166287, GB 2163747 и W090/06925, W091/19711, W091/19712, а особенно подходящими являются соединения, описанные в W094/27988 и W095/01977.
Как уже упоминалось выше, эти ингибиторы протонных насосов могут быть использованы для подавления секреции кислоты в желудке у млекопитающих и человека. В более широком смысле эти соединения могут быть использованы для предупреждения и лечения заболеваний, ассоциированных с секрецией кислоты в желудке млекопитающих и человека, например, таких заболеваний, как гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, дуоденит, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки. Кроме того, указанные соединения могут быть использованы для лечения других желудочно-кишечных заболеваний, при которых желательно подавление секреции кислоты в желудке, например, у пациентов, проходящих курс лечения нестероидными противовоспалительными средствами (НСПВС), у пациентов с сиптоматическими желудочно-пищеводными рефлюкс-заболеваниями и у пациентов с гастриномой. Эти соединения могут быть также использованы в случаях, когда пациенту требуется тщательный уход в случае острого кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта; перед и после хирургической операции для предупреждения проникновения желудочной кислоты в дыхательные пути и для предупреждения и лечения стрессовых язв. Кроме того указанные соединения могут быть использованы для лечения инфекций, вызываемых бактериями Helicobacter, и связанных с этими инфекциями заболеваний.
Однако, рассматриваемые ингибиторы протонных насосов подвержены деградации/трансформации в кислотной реактивной и нейтральной среде. Такая деградация катализируется кислотными соединениями, а поэтому ингибиторы протонных насосов могут быть стабилизированы путем их смешивания со щелочными соединениями.
Что касается стабильности ингибиторов протонных насосов, то совершенно очевидно, что ингибитор протонного насоса, используемый в виде твердой пероральной лекарственной формы, должен быть защищен от контакта с кислым желудочным соком, и активное соединение должно быть доставлено в интактной форме в ту часть желудочно-кишечного тракта, где pH является менее кислотным, нейтральным или щелочным, и где может происходить быстрая абсорбция фармацевтически активного соединения, т.е. ингибитора протонного насоса.
Наилучшим способом защиты ингибиторов протонных насосов от контакта с кислотным желудочным соком является нанесение на эту фармацевтическую форму слоя энтеросолюбильного покрытия. Такие препараты, содержащие различные чувствительные к воздействию кислоты соединения и покрытые энтеросолюбильным покрытием, описаны в US-А 4 853 230. Эти препараты имеют центральную часть, состоящую из щелочного заполнителя и активного соединения; разделительный слой и слой энтеросолюбильного покрытия.
Однако обычные энтеросолюбильные покрытия содержат соединения, имеющие кислотные группы. При покрытии таким энтеросолюбильным слоем, соединение, не обладающее устойчивостью к воздействию кислоты, может быстро разлагаться при прямом или непрямом контакте с кислотными группами, что приводит к обесцвечиванию активного соединения и к потере его количества с течением времени. Обесцвечивания активного соединения можно избежать, если между ядром препарата, содержащим восприимчивый к кислоте ингибитор насоса, и слоем энтеросолюбильного покрытия нанести разделительный слой.
Так, например, во многих патентных заявках описан разделительный слой, который был нанесен между ядром, содержащим фармацевтически активное соединение, и слоем энтеросолюбильного покрытия. См., например, US-А 4 786 505, EPWO 277 741 и EPWO 342 522. Известная техника нанесения по крайней мере двух различных слоев на ядро таблетки или на таблетку, содержащую восприимчивое к действию кислоты соединение, является достаточно сложной, а поэтому необходимо разработать новые способы и композиции, которые позволили бы упростить изготовление покрытых энтеросолюбильным слоем изделий, содержащих чувствительные к действию кислоты соединения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из своих аспектов соединение настоящего изобретения относится к новой фармацевтической лекарственной форме, изготовленной в виде таблетки с энтеросолюбильным покрытием. Альтернативно могут быть получены отдельно покрытые энтеросолюбильным слоем гранулы, которые могут быть включены в капсулу, саше или многократную стандартную лекарственную форму, изготовленную в виде таблеток.
Настоящее изобретение отличается тем, что в нем, между щелочным ядром, содержащим фармацевтически активное и восприимчивое к действию кислоты соединение, и слоем энтеросолюбильного покрытия имеется разделительный слой, который включает в себя водорастворимую соль полимерного энтеросолюбильного покрытия.
Во втором своем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения двух функционально отличающихся слоев в одной стадии изготовления. В этом способе получают разделительный слой, содержащий водорастворимую соль полимерного энтеросолюбильного покрытия, а также слой самого энтеросолюбильного покрытия.
Таким образом, настоящее изобретение позволяет упростить получение изделий с энтеросолюбильным покрытием, имеющих разделительный слой между ядром и слоем энтеросолюбильного покрытия, и полученных в соответствии с новым способом изготовления указанных лекарственных форм. Согласно этому способу разделительный слой образуется in situ при реакции между полимерным энтеросолюбильным покрытием и щелочным материалом ядра, содержащего фармацевтически активное соединение.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКА
Приведен схематический чертеж, сделанный с фотографии. Как видно из чертежа, таблетка имеет слой энтеросолюбильного покрытия (3), который нанесен на ядро из щелочного материала (1), содержащее фармацевтически активное соединение. Между слоем энтеросолюбильного покрытия (3) и ядром (1) находится разделительный слой (2).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является получение нового фармацевтического препарата, покрытого энтеросолюбильным слоем и содержащего в своей центральной части ингибитор протонного насоса, одно или несколько щелочных реактивных соединений, и, необязательно, фармацевтически приемлемые наполнители; причем указанный фармацевтический препарат имеет водорастворимый разделительный слой и слой энтеросолюбильного покрытия, центральная часть указанного препарата является щелочной, а разделительный слой между полимерным энтеросолюбильным покрытием и ядром, содержащим щелочное реакционноспособное соединение (или соединения), образуется in situ в виде соли.
Другой целью настоящего изобретения является новый способ получения указанных фармацевтических препаратов, покрытых энтеросолюбильным слоем и содержащих центральную часть, включающую в себя ингибитор протонного насоса; причем эти фармацевтические препараты имеют разделительный слой, находящийся между энтеросолюбильным полимерным покрытием и центральной частью, содержащей одно или несколько щелочных соединений, и образующийся in situ в виде соли в процессе реакции, которая при нанесении энтеросолюбильного покрытия протекает между полимером (или полимерами) энтеросолюбильного покрытия и одним или несколькими щелочными реактивными соединениями центральной части.
Новая фармацевтическая лекарственная форма настоящего изобретения более детально охарактеризована ниже. Эта лекарственная форма представляет собой спрессованные таблетки или отдельные ядра (в виде небольших таблеток, мелкого драже, гранул или шариков), содержащие ингибитор протонного насоса в виде рацемата или одного отдельного энантиомера, либо щелочной соли этого соединения или одного из его энантиомеров. Эти таблетки или отдельные ядра, которые также содержат одно или несколько щелочных реактивных соединений, способных образовывать водорастворимую соль при реакции с материалом энтеросолюбильного покрытия, покрывают одним или несколькими слоями энтеросолюбильного покрытия.
Разделительный слой образуется in situ в результате реакции между полимером (или полимерами) энтеросолюбильного покрытия и щелочного реактивного соединения (или соединениями) сердцевины в процессе нанесения энтеросолюбильного покрытия.
Материал для центральной части таблетки, покрытой энтеросолюбильным покрытием, может быть получен двумя способами. В первом способе отдельные частицы могут быть покрыты ингибитором протонного насоса, щелочным реактивным соединением (или соединениями) и нужными наполнителями, в результате чего получают материал для сердцевины лекарственной формы, содержащий щелочные реактивные соединения; а во втором способе щелочной материал для сердцевины препарата может быть получен в виде, в основном, гомогенных центральных ядер или таблеток, содержащих ингибитор протонного насоса и щелочное реактивное соединение (или соединения).
Щелочное реактивное соединение (или соединения), присутствующее в материале центральной части или сердцевине таблетки и необходимое для реакции in situ с полимером энтеросолюбильного покрытия, представляет собой соединение, способное образовывать водорастворимую соль с полимером энтеросолюбильного покрытия. Такими щелочными реактивными соединениями являются, например, аминокислоты, такие как лизин, аргинин, орнитин, гистидин; органические буферные соединения, такие как трометамин (т.е., Трис-буфер); N-аминосахара, такие как N-метил-D-глюкамин (т.е.Меглюмин), N-этил-D-глюкамин (т.е. Эглюмин), глюкозамин, динатрий-N- стеароил-глютамат, гетероциклические аминовые производные, такие как пиперазин или его гексагидрат, N-метилпиперазин, морфолин, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, щелочные соли лимонной кислоты, винной кислоты, капроновой кислоты, или жирных кислот; фосфаты, силикаты или карбонаты щелочных металлов; гидроксиды натрия, калия, магния, кальция или алюминия; и органические амины, такие как этиламин, дициклогексиламин или триэтаноламин; или щелочные соли аммония.
Материал для сердцевины препарата должен быть щелочным материалом, т.е. количество щелочного реактивного соединения (или соединений), присутствующего в сердцевине, должно быть достаточным для образования соли между полимером (или полимерами) энтеросолюбильного покрытия и указанным щелочным соединением (или соединениями).
Так, например, концентрация щелочного реактивного соединения (или соединений) в сердцевине (перед нанесением полимерного энтеросолюбильного покрытия) составляет приблизительно от 0,1 ммоль/г сухих ингредиентов в содержащей щелочь части сердцевины до около 15 ммоль/г, а предпочтительно более чем 0,3 ммоль/г сухих ингредиентов в содержащей щелочь части сердцевины.
Верхний предел указанного диапазона ограничен лишь необходимостью включать в состав щелочного материала сердцевины фармацевтически активный ингредиент и наполнители, такие как связующие вещества, и т.п. Концентрация щелочного реактивного соединения (или соединений) может быть проиллюстрирована следующим образом. Материал для сердцевины препарата, в который, например, предусматривается включить 10 мас.% ингибитора протонного насоса и 5 мас. % наполнителей (связующих веществ, поверхностно-активных веществ и т.п. ), будет содержать 85 мас.% щелочного реактивного соединения. Это означает, что в случае, если щелочным реактивным соединением является бикарбонат натрия, который имеет довольно низкую молекулярную массу (84 а.е.), то концентрация щелочного соединения в сердцевине будет составлять [(85/84)/100] х 1000, т. е. приблизительно 9,9 ммоль/г в содержащей щелочь части или содержащем щелочь слое.
На полученный материал сердцевины или таблетки наносят один или несколько слоев энтеросолюбильного покрытия, используя стандартную технику нанесения водных покрытий. Для этого, материал для энтеросолюбильного покрытия диспергируют и/или растворяют в водном наполнителе. В качестве полимера (или полимеров) для энтеросолюбильного покрытия может быть использовано одно или несколько (взятых отдельно или в комбинации друг с другом) соединений, таких как сополимеры метакриловой кислоты, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетофталат, ацетотриметиллитат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, шеллак или другие подходящие полимеры.
Для достижения нужных механических свойств слоя энтеросолюбильного покрытия, таких как эластичность и твердость, этот слой может содержать фармацевтически приемлемые пластификаторы. Количество пластификатора для каждого препарата с энтеросолюбильным покрытием должно быть оптимизировано в соответствии с выбранным полимером для энтеросолюбильного покрытия, с выбранным пластификатором и с наносимым количеством указанного полимера. Механические свойства энтеросолюбильного покрытия являются особенно важными для многократной стандартной лекарственной формы в виде таблеток, поскольку отдельные частицы, покрытые энтеросолюбильным слоем, должны выдерживать спрессовывание в таблетки с получением унифицированной лекарственной формы без какого-либо заметного влияния на кислотостойкость лекарственной формы. Подходящими пластификаторами являются, например, (но не ограничиваются ими) триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты, сложные эфиры фталевой кислоты, дибутилсебацат, цетиловый спирт, полиэтиленгликоли, полисорбаты или другие пластификаторы.
Получение материала для сердцевины, содержащего ингибитор протонного насоса и щелочное реактивное соединение, более подробно описаны ниже. Ядра, отдельно покрытые энтеросолюбильным покрытием, могут быть изготовлены различными способами.
Активное соединение, т. е. ингибитор протонного насоса, используемое в качестве рацемата или одного из энантиомеров, либо в качестве щелочной соли указанного соединения или одного из его энантиомеров, и смешанной с щелочным реактивным соединением (или соединениями), наносят на ядра и подвергают дальнейшей обработке.
Ядра, на которые наносят активные соединения, могут быть нерастворимыми частицами, содержащими различные оксиды, целлюлозу, органические полимеры и другие материалы, взятые отдельно или в смеси друг с другом; либо водорастворимыми частицами, содержащими различные неорганические соли, сахара, мелкое драже и другие материалы, взятые отдельно или в смеси друг с другом. Кроме того, эти ядра могут содержать активное соединение в виде кристаллов, агломератов, спрессованных частиц и т.п. Размер этих ядер не имеет решающего значения для целей настоящего изобретения, однако он может варьироваться приблизительно от 0,1 до 2 мм.
Ядра, покрытые слоем активного соединения, получают либо путем нанесения слоя порошка или раствора суспензии, используемого для грануляции, либо путем распыления с помощью установки, используемой для нанесения покрытий.
Перед нанесением покрытий на указанные ядра активное соединение смешивают со щелочным реактивным соединением (или соединениями) и с другими компонентами для улучшения технологических свойств и для получения нужной концентрации активного соединения. Такими другими фармацевтическими компонентами могут быть наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтеграторы, поверхностно-активные вещества и другие фармацевтически приемлемые добавки. В качестве связующих веществ могут быть использованы, например, целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирродон, сахара, крахмалы и другие фармацевтически приемлемые соединения, обладающие когезионными свойствами. Подходящими поверхностно-активными веществами (ПАВ) являются фармацевтически приемлемые соединения, относящиеся к группе неионогенных или ионогенных ПАВ, например лаурил-сульфат натрия или полисорбаты.
Альтернативно активное соединение, смешанное с щелочным реактивным соединением (или соединениями), может быть включено в таблетки или отдельные ядра. Указанные таблетки или их ядра могут быть получены путем прессования (экструзии) сфероидизации или комкования с использованием стандартного технологического оборудования. Изготовленные таблетки могут быть затем покрыты слоем дополнительных ингредиентов, содержащих активное соединение и щелочное реакционноспособное соединение, и/или они могут быть использованы для последующей обработки.
Для стабилизации активное соединение может быть, но необязательно, смешано с щелочным фармацевтически приемлемым соединением (или соединениями). Такими соединениями являются (но не ограничиваются ими) вышеуказанные щелочные реактивные соединения, либо другие известные щелочные реактивные соединения, обычно используемые в качестве стабилизаторов для восприимчивых к воздействию кислоты соединений.
Альтернативно вышеуказанный материал для сердцевины препарата, содержащий щелочное реактивное соединение, может быть получен методом осушки распылением или методом отверждения распылением.
Полученный щелочной материал сердцевины в виде таблеток или гранул покрывают водной дисперсией или водным раствором полимера энтеросолюбильного покрытия путем распыления. Параметры этого процесса, такие как температура подаваемого воздуха, расход воздуха, расход распыленного воздуха и скорость распыления, могут быть скорректированы в соответствии с применяемой установкой, а также с конкретно используемым полимером (или полимерами) для энтеросолюбильного покрытия. Температура подаваемого воздуха должна быть такой, чтобы полимер (или полимеры) энтеросолюбильного покрытия не забивался в сопло распылителя.
Более подробно настоящее изобретение описано в нижеследующих примерах, которые, однако, не должны рассматриваться как некое ограничение объема изобретения.
Пример 1
Таблетки, содержащие лансопразол и аргинин, получали способом, описанным ниже. Сначала сухие ингредиенты тщательно смешивали, а затем гранулировали с раствором в лабораторном смесителе. Осушенные гранулы смешивали со смазывающими веществами и т.п. в конечной стадии смешивания. Далее см. табл.1.
Полученный раствор выливали в предварительно перемешанную порошкообразную массу при перемешивании. Сырые гранулы высушивали на химической тарелке в сушильном шкафу. Сухие гранулы измельчали путем пропускания через 1,0 мм-сито. Полученные гранулы смешивали со следующими ингредиентами:
Тальк - 3,1 г
Додецилсульфат натрия - 20,8 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 19,2 г
Стеарат магния - 5,0 г
в лабораторном смесителе, а затем спрессовывали в таблетки, имеющие размер 7 мм в диаметре и массу приблизительно 125 мг. Полученные таблетки содержали лансопразол в количестве 10 мг на одну таблетку. Затем эти таблетки покрывали путем напыления дисперсией энтеросолюбильного покрытия, определенной ниже, с использованием установки Вюрстера с псевдоожиженным слоем.
Дисперсия энтеросолюбильного покрытия
Вода - 80,0 г
Триэтилцитрат - 1,3 г
Лаурилсульфат натрия - 0,2 г
Ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы LF - 6,3 г
Тальк - 1,9 г
Единственная стадия нанесения покрытия приводила к получению таблеток, имеющих два полимерных слоя с различными характеристиками. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде. На чертеже, полученном с помощью конфокальной лазерной сканирующей микроскопии (CLSM), показано поперечное сечение таблетки, где разделительный слой легко обнаруживается как слой, имеющий интенсивную флуоресценцию.
В процессе нанесения покрытия произвольно образуется in situ разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеросолюбильным покрытием.
Пример 2
Материал для сердцевины таблетки, содержащий магниевую соль (-)-омепразола и щелочного соединения трометамина (= трис-буфер), получали путем экструзии сфероидизации.
Порошкообразную массу размешивали в лабораторном смесителе, а затем добавляли воду. Далее см. табл. 2.
Порошкообразную смесь смешивали с водой, а затем сырую массу размешивали до получения нужной консистенции.
Экструзию осуществляли с помощью экструдера с отверстиями сопла 1,0 мм. Экструдат формовали в гранулы на сфероидизаторе, а затем осушали в установке с псевдоожиженным слоем.
200 г полученных гранул покрывали путем напыления дисперсией энтеросолюбильного покрытия, описанного ниже, с использованием установки Вюрстера с псевдоожиженным слоем.
Дисперсия энтеросолюбильного покрытия
Вода - 93,9 г
Полиэтиленгликоль 400 - 4,6 г
Eudragit ТМ L-30D-55 - 151,5 г
Единственная стадия нанесения покрытия приводила к получению гранул с двумя полимерными слоями, имеющими различные характеристики. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде. В процессе нанесения покрытия произвольно образовывался in situ разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеросолюбильным покрытием.
Таким образом были получены гранулы с энтеросолюбильным покрытием, имеющие разделительный слой. Этими гранулами могут быть заполнены капсулы или саше, предназначенные для перорального введения.
Пример 3
Материал для сердцевины таблетки, содержащий омепразол и N- метил-D-глюкамин (= меглюмин), получали путем экструзии и сфероидизации нижеописанной композиции с использованием той же самой процедуры, приведенной в примере 2. Далее см. в табл. 3.
Полученные сухие гранулы/сердцевины напыляли дисперсией энтеросолюбильного покрытия, описанного ниже, с использованием установки Вюрстера с псевдоожиженным слоем.
Дисперсия энтеросолюбильного покрытия
Вода - 93,9 г
Полиэтиленгликоль 400 - 4,6 г
EudragitТМ L30-55 - 151,5 г
Единственная стадия нанесения покрытия приводила к получению таблеток, имеющих два полимерных слоя с различными характеристиками. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как и внешний слой, но растворялся в воде. В процессе нанесения покрытия произвольно образовывался in situ разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеросолюбильным покрытием.
Полученными гранулами, имеющими разделительный слой и слой энтеросолюбильного покрытия, могут быть заполнены жесткие желатиновые капсулы или саше, предназначенные для перорального введения.
Пример 4
Материал для сердцевины таблетки, содержащий магниевую соль омепразола и N-метил-D-глюкамин (меглюмин), получали путем нанесения покрытия на сахарные сферические ядра с помощью установки Вюрстера с псевдоожиженным слоем. Для этих целей использовали компоненты, приведенные в табл. 4.
Сначала воду и этанол смешивали, а затем в полученном растворе растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу. N-метил-D- глюкамин и магниевую соль омепразола растворяли путем суспендирования в растворе. Сахарные сферические ядра (мелкое драже) использовали в качестве исходного продукта для получения материала для сердцевины таблетки. Перистальтический насос использовали для нанесения суспензии, осуществляемого со скоростью 3,9 г/мин.
Аппарат Вюрстера снабжен 60-миллиметровой высокоинсерционной трубкой, имеющей диаметр 50 мм и расположенной так, чтобы ниже ее оставался зазор 10 мм. Сопло распылителя имело отверстия 0,8 мм. Расход распыляемого воздуха составлял 2,3 нм3/ч, а давление воздуха составляло 1,9 бар. Температура подаваемого воздуха составляла 50oC, а расход воздуха составлял 43 м3/ч.
После стадии получения сердцевины 100 граммов полученного материала сердцевины покрывали оболочкой путем напыления дисперсии энтеросолюбильного покрытия, описанной ниже, с использованием той же самой установки, которая была использована в стадии получения сердцевины.
Дисперсия энтеросолюбильного покрытия
Очищенная вода - 183 г
Триэтилцитрат - 2,9 г
Лаурилсульфат натрия - 0,4 г
Ацетосукцинал гидроксипропилметилцеллюлозы LF - 14,4 г
Тальк - 4,3 г
Сначала триэтилцитрат растворяли в воде, а затем добавляли лаурилсульфат натрия. Ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы диспергировали в растворе, а затем добавляли тальк. Дисперсию подавали со скоростью 3,8 г/мин.
Температура подаваемого воздуха составляла 42oC, а расход воздуха составлял 40 нм3/ч. Расход распыленного воздуха составлял 2,1 нм3/ч. при давлении 1,7 бар.
После завершения распыления температуру воздуха на входе повышали до 60oC, и полученный продукт выдерживали при этой температуре приблизительно в течение 5 мин.
Эта единственная стадия покрытия энтеросолюбильной оболочкой приводила к получению сердцевины, имеющей два слоя полимерного покрытия с различными свойствами. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде. Присутствие внутреннего слоя было подтверждено путем исследования поперечного сечения сердцевины, полученной как описано в этом примере, с использованием конфокальной лазерной микроскопии со сканированием.
В процессе вышеописанной стадии покрытия спонтанно in situ образуется разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеросолюбильным покрытием.
Пример 5
Для получения сферических центральных ядер, содержащих пантопразол, использовали роторный гранулятор. В качестве исходного материала использовали инертные сахарные сферы (нонпарель - мелкое драже), имеющие средний диаметр 0,6-0,71 мм. Эти сахарные сферы покрывали смесью порошка, описанной ниже, путем распыления 5%-ного раствора ТПМЦ (6 сантипуаз) в воде.
Полученный материал для сердцевины, содержащий пантопразол, осушали в течение 16 ч в вакууме при 40oC, а затем просеивали с получением гранул диаметром от 0,6 мм до 1,25 мм. Далее см. табл. 5.
250 г материала сердцевины, полученного вышеописанным способом, покрывали путем распыления дисперсией энтеросолюбильного покрытия с помощью аппарата Вюрстера с псевдоожиженным слоем. Эту дисперсию получали путем добавления в установленном порядке при перемешивании нижеуказанных ингредиентов.
Дисперсия
Вода - 626,8 г
Триэтилцитрат - 9,8 г
Лаурилсульфат натрия - 1,5 г
Ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы LF - 49,2 г
Тальк - 14,8 г
Были получены гранулы с энтеросолюбильным покрытием, имеющие водорастворимый разделительный слой. Этими гранулами могут быть наполнены капсулы или саше для перорального введения.
Пример 6
Таблетки диаметром 6 мм, содержащие 20 мг омепразола, были получены путем смешивания и гранулирования порошка из сухих ингредиентов с водой в смесителе Кенвуда. Для этой процедуры были использованы соединения, приведенные в табл.6.
Сухие ингредиенты в виде порошка, за исключением SSF, смешивали до гомогенности. Эту смесь увлажняли водой и сырую массу осушали на химической тарелке в сушильном шкафу. Полученные гранулы размалывали так, чтобы они проходили через сито с размером отверстий 0,8 мм. Затем с использованием того же самого смесителя Кенвуда эти гранулы смешивали со смазывающим веществом SSF.
Ядра, имеющие среднюю массу 101 мг, спрессовывали на таблеточной машине с пуансонами диаметром 6 мм.
После стадии получения сердцевины 50 г полученного материала покрывали оболочкой путем напыления водной дисперсии энтеросолюбильного покрытия, описанной ниже, с использованием установки Вюрстера с псевдоожиженным слоем.
Дисперсия энтеросолюбильного покрытия
Очищенная вода - 183 г
Триэтилцитрат - 2,9 г
Лаурилсульфат натрия - 0,4 г
Ацетосукцинат гидрокспропилметилцеллюлозы - 14,4 г
Тальк - 4,3 г
В результате этой единственной стадии покрытия энтеросолюбильной оболочкой получали ядро, имеющее два слоя полимерного покрытия с различными свойствами. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде.
Пример 7
Таблетки диаметром 7 мм, содержащие омепразол и динатрийбифосфат, получали путем смешивания и гранулирования сухих порошкообразных ингредиентов с водным раствором, содержащим лаурилсульфат натрия, в смесителе Кенвуда. Для этой процедуры были использованы ингредиенты, приведенные в табл. 7.
Сухие ингредиенты в виде порошка, за исключением SSF, размешивали до гомогенности. Полученную смесь увлажняли сначала жидкостью для гранулирования, а затем водой до получения массы нужной консистенции. Сырую массу осушали на химической тарелке в сушильном шкафу. Полученные гранулы размалывали так, чтобы они проходили через сито с отверстиями размером 0,8 мм, а затем полученные гранулы смешивали со смазывающим веществом SSF и дезинтегрирующим агентом, т. е. сшитым поливинилпирролидоном с использованием того же самого смесителя Кенвуда.
Ядра, имеющие среднюю массу 130 мг, спрессовывали на таблетировочной машине с пуансонами диаметром 7 мм.
После стадии получения указанных ядер 50 г полученных ядер покрывали оболочкой путем нанесения (посредством распыления) водной дисперсии энтеросолюбильного покрытия, описанной ниже, с использованием аппарата Вюрстера с псевдоожиженным слоем.
Дисперсия энтеросолюбильного покрытия
Очищенная вода - 183 г
Триэтилцитрат - 2,9 г
Лаурилсульфат натрия - 0,4 г
Ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (LF) - 14,4 г
Тальк - 4,3 г
В результате этой единственной стадии покрытия энтеросолюбильной оболочкой получали ядра, имеющие два слоя полимерного покрытия с различными свойствами. Внутренний слой, как внешний слой, не растворялся в ацетоне, но растворялся в воде. В процессе вышеописанной стадии покрытия спонтанно in situ образовывался разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеросолюбильным покрытием.
Сравнительные примеры 1 и 2
Таблетки плацебо диаметром 6 мм получали путем смешивания и гранулирования сухих порошкообразных ингредиентов с водой в смесителе Кенвуда. Для этой процедуры были использованы ингредиенты, приведенные в табл. 8.
Сухие ингредиенты, за исключением SSF, смешивали до получения гомогенной смеси. Эту смесь увлажняли водой и сырую массу осушали на химической тарелке в сушильном шкафу. Полученные гранулы измельчали так, чтобы они проходили через сито с отверстиями размером 0,8 мм. Затем указанные гранулы смешивали со смазывающим веществом SSF, используя вышеупомянутый смеситель Кенвуда.
Ядра, имеющие среднюю массу 93- 94 г, спрессовывали на таблетировочной машине с пуансонами диаметром 6 мм.
После стадии формирования ядер 50 г полученных ядер (отдельно) покрывали оболочкой путем нанесения распылением водной дисперсии энтеросолюбильного покрытия, описанной ниже, с использованием аппарата Вюрстера с псевдоожиженным слоем.
Дисперсия энтеросолюбильного покрытия
Очищенная вода - 183 г
Триэтилцитрат - 2,9 г
Лаурилсульфат натрия - 0,4 г
Ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (LF) - 14,4 г
Тальк - 4,3 г
Эти сравнительные примеры показали, что присутствие щелочного материала в сердцевине композиции необходимо для формирования спонтанно образующегося in situ разделительного слоя.
В сравнительном примере 1 единственная стадия покрытия оболочкой приводит к получению ядер, имеющих лишь один слой покрытия, который растворяется в ацетоне. При этом спонтанного образования разделительного слоя не наблюдалось.
В сравнительном примере 2 единственная стадия покрытия оболочкой приводит к получению ядер, имеющих два слоя полимерного покрытия с различными свойствами. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде. В процессе вышеуказанной стадии покрытия спонтанно in situ образовывался разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимером энтеросолюбильного покрытия.
Присутствие внутреннего слоя было подтверждено путем исследования поперечного сечения ядер, полученных в сравнительном примере 2, с помощью конфокальной лазерной сканирующей микроскопии. В противоположность этому при исследовании поперечного сечения ядра, полученного в сравнительном примере 1, внутреннего слоя обнаружено не было.
Наилучший способ осуществления настоящего изобретения был проиллюстрирован в примерах 1 и 2.
Различные активные соединения, т.е. ингибиторы протонных насосов, были получены в соответствии с описаниями, приведенными в патентных документах, упомянутых выше.

Claims (17)

1. Способ получения фармацевтической лекарственной формы для перорального введения, содержащий материал сердцевины, который включает ингибитор протонного насоса, одно или более щелочных реактивных соединений и, необязательно, фармацевтически приемлемые наполнители, и имеющей водорастворимый разделительный слой и слой энтеросолюбильного покрытия, отличающийся тем, что получают щелочной реактивный материал сердцевины, включающий ингибитор протонного насоса и по меньшей мере одно реактивное щелочное соединение, который покрывают полимерным энтеросолюбильным покрытием, разделительный слой образуется in situ как водорастворимая соль между полимерным энтеросолюбильным покрытием (покрытиями) и щелочным реактивным соединением (соединениями).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные щелочные реактивные соединения выбирают из группы, включающей щелочное органическое соединение, гидроксид щелочного металла, соль щелочного металла фосфорной, угольной или кремниевой кислот либо щелочную аммониевую соль.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что щелочным реактивным соединением является гидроксид щелочного металла или соль щелочного металла фосфорной, угольной или кремниевой кислот либо щелочная аммониевая соль.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что щелочным реактивным соединением является щелочное органическое соединение, например аминокислота или ее соль; щелочной амин или его производное, либо щелочная соль слабой органической кислоты.
5. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанным щелочным органическим соединением является аминокислота, например лизин, аргинин, орнитин или гистидин, либо щелочной амин или его производное, например N-метил-D-глюкамин или трометамин.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочные реактивные соединения присутствуют в концентрации более чем 0,1 ммоль на 1 г сухих ингредиентов в щелочной части сердцевины.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что полимерное энтеросолюбильное покрытие (покрытия) представляет производное (производные) гидроксипропилцеллюлозы, например ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полимерное энтеросолюбильное покрытие представляет сополимер метакриловой кислоты/метиловых эфиров метакриловой кислоты.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является соединение общей формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, или его чистый энантиомер в нейтральной форме или в форме щелочной соли
Figure 00000021

где Het1 представляет
Figure 00000022

или
Figure 00000023

Het2 представляет
Figure 00000024

или
Figure 00000025

Figure 00000026

X =
Figure 00000027

или
Figure 00000028

где N в бензимидазольной части означает, что один из атомов углерода, замещенных R6-R9, необязательно замещен на атом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, алкила, алкокси, необязательно замещенной фтором; алкилтио, алкоксиалкокси; диалкиламино; пиперидино; морфолино; галогена; фенила и фенилалкокси;
R4 и R5, одинаковые или различные, выбирают из водорода, алкила и аралкила;
R'6 представляет водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси;
R6-R9, одинаковые или различные, выбирают из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолина, трифторалкила, либо смежные группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые могут быть замещенными;
R10 являются водородом, либо R10 и R3, взятые вместе, образуют алкиленовую цепь;
R11 и R12, одинаковые или различные, выбирают из водорода, галогена или алкила; и алкильные группы, алкоксигруппы и их части могут быть разветвленными и прямыми C1-C9-цепями, или включают циклоалкильные группы, например циклоалкилалкильную группу.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является омепразол или его щелочная соль.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является чистый энантиомер омепразол или его щелочная соль.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является ланзопразол, один из его чистых энантиомеров или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является пантопразол, один из его чистых энантиомеров или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочной реактивный материал сердцевины представляет собой отдельные гранулы, предназначенные для получения капсул или многократной лекарственной формы в виде таблеток.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочной реактивный материал сердцевины представляет собой таблетку.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что отдельные гранулы, покрытие энтеросолюбильным покрытием, спрессовывают в многократную лекарственную форму в виде таблеток.
17. Способ ингибирования секреции кислоты в желудке у млекопитающих и человека путем введения указанным млекопитающим и человеку лекарственной формы, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора протонного насоса, полученной способом по любому из пп.1 - 16.
RU96120189/14A 1995-02-09 1996-02-09 Способ получения фармацевтической лекарственной формы, способ ингибирования секреции кислоты в желудке у млекопитающих и человека RU2170090C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9500478A SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 New pharmaceutical formulation and process
SE9500478-4 1995-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96120189A RU96120189A (ru) 1998-12-27
RU2170090C2 true RU2170090C2 (ru) 2001-07-10

Family

ID=20397154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96120189/14A RU2170090C2 (ru) 1995-02-09 1996-02-09 Способ получения фармацевтической лекарственной формы, способ ингибирования секреции кислоты в желудке у млекопитающих и человека

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6013281A (ru)
EP (2) EP0752851B1 (ru)
JP (1) JP3881377B2 (ru)
KR (1) KR100405586B1 (ru)
CN (1) CN1182841C (ru)
AT (1) ATE218327T1 (ru)
BR (1) BR9605121A (ru)
CA (1) CA2186037C (ru)
CZ (1) CZ291720B6 (ru)
DE (1) DE69621523T2 (ru)
DK (1) DK0752851T3 (ru)
EE (1) EE03379B1 (ru)
ES (1) ES2179175T3 (ru)
FI (1) FI119141B (ru)
HK (1) HK1008302A1 (ru)
HU (1) HUP9603112A3 (ru)
IS (1) IS1884B (ru)
MX (1) MX9604497A (ru)
NO (1) NO315925B1 (ru)
NZ (1) NZ301424A (ru)
PL (1) PL184433B1 (ru)
PT (1) PT752851E (ru)
RU (1) RU2170090C2 (ru)
SE (1) SE9500478D0 (ru)
SK (1) SK281202B6 (ru)
TR (1) TR199600785T1 (ru)
UA (1) UA44890C2 (ru)
WO (1) WO1996024338A1 (ru)
ZA (1) ZA961078B (ru)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
AU731186B2 (en) * 1997-03-13 2001-03-29 Hexal Ag Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino acid/cyclodextrin combinations
AU7375598A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
CN1268137A (zh) 1997-07-03 2000-09-27 杜邦药品公司 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
HUP0100043A2 (hu) * 1997-12-08 2001-08-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Savérzékeny hatóanyagot tartalmazó új gyógyszerforma
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
KR100627614B1 (ko) 1998-04-20 2006-09-25 에자이 가부시키가이샤 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
DE69930648T2 (de) 1998-08-12 2006-12-21 Altana Pharma Ag Orale darreichungsform für pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole
US7094426B2 (en) * 1998-08-27 2006-08-22 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US7365047B1 (en) 1999-09-28 2008-04-29 The Regents Of The University Of California Use of pentagastrin to inhibit gastric acid secretion or as a diuretic
US6228400B1 (en) * 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US6926907B2 (en) * 2001-06-01 2005-08-09 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20040180087A1 (en) * 2001-06-21 2004-09-16 Boyong Li Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
JP2005500307A (ja) * 2001-06-21 2005-01-06 アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド プラバスタチンを含む安定な徐放性薬剤組成物
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20030235628A1 (en) * 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
ATE404179T1 (de) * 2001-09-28 2008-08-15 Mcneil Ppc Inc Darreichungsformen mit kern und äusserer hülle
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
KR100592511B1 (ko) * 2002-12-30 2006-07-03 안경섭 벤즈이미다졸 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의염을 활성물질로 하는 안정성이 강화된 방출제어형 제제및 그 제조방법
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
JP2006518751A (ja) * 2003-02-20 2006-08-17 サンタラス インコーポレイティッド 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物
EP1602362B1 (en) * 2003-03-12 2016-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
CA2523218A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of acid-labile active ingredients and process for making same
EP1648417A4 (en) * 2003-07-18 2010-01-20 Santarus Inc PHARMACEUTICAL FORMULATION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL ACIDITY RELATED DISORDERS
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
MXPA06000529A (es) * 2003-07-18 2006-08-11 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas utiles para inhibir la secrecion de acido y metodos para elaborarlas y utilizarlas.
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
EP1677770A2 (en) * 2003-10-31 2006-07-12 Dexcel Ltd. Stable lansoprazole formulation
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005046634A2 (de) * 2003-11-14 2005-05-26 Siegfried Generics International Ag Magensaftresistente verabreichungsform
HU227317B1 (en) * 2003-11-25 2011-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Enteric coated tablet containing pantoprazole
KR100581967B1 (ko) * 2003-12-18 2006-05-22 한국유나이티드제약 주식회사 소화성 궤양 치료를 위한 프로톤펌프 저해제와클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제 및 그의제조방법
US20070141150A1 (en) * 2003-12-30 2007-06-21 Raghupathi Kandarapu Pharmaceutical composition
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
EP1755566A2 (en) * 2004-06-15 2007-02-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
WO2006009602A2 (en) 2004-06-16 2006-01-26 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US20050287185A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-29 David Wong Extended release oxybutynin formulation
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
AU2006213439A1 (en) * 2005-01-03 2006-08-17 Lupin Limited Pharmaceutical composition of acid labile substances
KR100570446B1 (ko) * 2005-02-14 2006-04-12 지엘팜텍 주식회사 산 불안정성 약리활성물질 함유 장용성 경구용 제제 및 이의 제조방법
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
GB0514926D0 (en) * 2005-07-20 2005-08-24 Huntleigh Technology Plc Bed assembly
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
WO2007078271A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007099433A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Wockhardt Ltd Delayed release dosage form of pantoprazole or salt thereof
JP5844028B2 (ja) 2006-04-04 2016-01-13 ケージー アクキュイシチオン エルエルシー 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形
DE102006017896A1 (de) † 2006-04-13 2007-10-25 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Leflunomid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
MX2009004475A (es) 2006-10-27 2009-08-12 Univ Missouri Composiciones que comprenden agentes acido labiles que inhiben la bomba de protones, por lo menos otro agente farmaceuticamente activo y metodos de uso de las misma.
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
BRPI0721654B8 (pt) * 2007-05-07 2022-07-05 Evonik Roehm Gmbh formas de dosagem sólida compreendendo um revestimento entérico com liberação acelerada do fármaco, seu método de fabricação e uso
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
WO2009136398A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
DE102008045339A1 (de) * 2008-09-01 2010-03-04 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutisches Pellet
US9220698B2 (en) 2008-09-09 2015-12-29 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
EA201290026A1 (ru) 2009-06-25 2012-07-30 Астразенека Аб Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid)
EP2445344A4 (en) * 2009-06-25 2013-01-23 Pozen Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF A PATIENT REQUIRED BY ASPIRIN THERAPY
JP5691142B2 (ja) * 2009-07-17 2015-04-01 ニプロ株式会社 ベンズイミダゾール系注射剤
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
CN102085188B (zh) * 2011-01-14 2013-01-02 寿光富康制药有限公司 一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法
UA115139C2 (uk) 2011-12-28 2017-09-25 Поузен Інк. Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту
WO2013141827A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Enteric coated solid pharmaceutical compositions for proton pump inhibitors
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
EP2933002A1 (en) 2014-04-11 2015-10-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR102227486B1 (ko) * 2017-06-30 2021-03-12 롯데정밀화학 주식회사 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
ZA861026B (en) * 1985-02-13 1986-09-24 Ciba Geigy Ag Pesticidal compositions
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
SE9002206D0 (sv) * 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
WO1991019712A1 (en) * 1990-06-20 1991-12-26 Aktiebolaget Astra Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
TW359614B (en) * 1993-08-31 1999-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Composition containing benzimidazole compounds for rectal administration
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
HUT78132A (hu) * 1994-07-08 2000-06-28 Astra Aktiebolag Omeprazol magnéziumsóját tartalmazó új orális gyógyszerforma
ES2316333T3 (es) * 1994-07-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Forma de dosificacion en tabletas constituida por unidades multiples.
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process

Also Published As

Publication number Publication date
SK126196A3 (en) 1997-10-08
DE69621523T2 (de) 2003-01-30
PL184433B1 (pl) 2002-10-31
IS4359A (is) 1996-09-17
NO964271D0 (no) 1996-10-08
SK281202B6 (sk) 2001-01-18
ES2179175T3 (es) 2003-01-16
FI119141B (fi) 2008-08-15
HUP9603112A3 (en) 2001-12-28
CN1182841C (zh) 2005-01-05
CZ291896A3 (en) 1997-07-16
CA2186037A1 (en) 1996-08-15
EE9600148A (et) 1997-04-15
NZ301424A (en) 1998-07-28
JP3881377B2 (ja) 2007-02-14
DE69621523D1 (de) 2002-07-11
IS1884B (is) 2003-08-15
KR100405586B1 (ko) 2004-05-31
EP1174136A3 (en) 2003-04-23
FI964028A0 (fi) 1996-10-08
NO315925B1 (no) 2003-11-17
HUP9603112A2 (en) 1997-08-28
PL316685A1 (en) 1997-02-03
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09
WO1996024338A1 (en) 1996-08-15
EP0752851A1 (en) 1997-01-15
CN1146720A (zh) 1997-04-02
AU4683996A (en) 1996-08-27
US20020012676A1 (en) 2002-01-31
TR199600785T1 (tr) 1997-08-21
DK0752851T3 (da) 2002-09-16
ATE218327T1 (de) 2002-06-15
HK1008302A1 (en) 1999-05-07
US20020086029A1 (en) 2002-07-04
CA2186037C (en) 2002-04-16
US20030113375A1 (en) 2003-06-19
NO964271L (no) 1996-10-08
EE03379B1 (et) 2001-04-16
AU695774B2 (en) 1998-08-20
FI964028A (fi) 1996-10-08
JPH09511768A (ja) 1997-11-25
ZA961078B (en) 1997-08-11
US20040234594A1 (en) 2004-11-25
EP0752851B1 (en) 2002-06-05
BR9605121A (pt) 1997-10-14
CZ291720B6 (cs) 2003-05-14
EP1174136A2 (en) 2002-01-23
PT752851E (pt) 2002-11-29
US6013281A (en) 2000-01-11
MX9604497A (es) 1997-11-29
UA44890C2 (uk) 2002-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2170090C2 (ru) Способ получения фармацевтической лекарственной формы, способ ингибирования секреции кислоты в желудке у млекопитающих и человека
RU2214232C2 (ru) Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с продолжительным высвобождением
EP0502556B1 (en) Use of specific core material and layers to obtain pharmaceutical formulations stable to discolouration of acid labile compounds
CZ280797A3 (cs) Vícesložková efervescentní léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy
SK286625B6 (sk) Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu
JPH09502740A (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤
JP2004155773A (ja) 安定な固形製剤
JPWO2007074910A1 (ja) 放出制御固形製剤
JP2022185033A (ja) プロトンポンプ阻害剤を含む経口用固形製剤組成物、それを含む経口用固形製剤及びその製造方法
NZ289958A (en) Oral enteric coated medicament containing a magnesium salt of omeprazole having a degree of crystallinity which is higher than 70%, used to inhibit gastric acid secretion
CA2591983A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising amorphous benzimidazole compounds
CA2648538C (en) Oral rapid release pharmaceutical formulation for pyridylmethylsulfinyl-benzimidazoles
EP2313088A2 (en) Oral pharmaceutical formulation for omeprazole comprising a specific separation layer
EP2219618A2 (en) Pharmaceutical formulations for the oral administration of ppi
EP1594479A1 (en) Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
AU695774C (en) New pharmaceutical formulation and process
WO2006111853A2 (en) Stable solid dosage forms of acid labile drug
JP2020152707A (ja) 安定化されたエソメプラゾールマグネシウム水和物含有腸溶性固形製剤
JPH10504288A (ja) オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物