JPH09511768A - 新規な製剤および方法 - Google Patents

新規な製剤および方法

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JPH09511768A JP8524209A JP52420996A JPH09511768A JP H09511768 A JPH09511768 A JP H09511768A JP 8524209 A JP8524209 A JP 8524209A JP 52420996 A JP52420996 A JP 52420996A JP H09511768 A JPH09511768 A JP H09511768A
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Abstract

(57)【要約】 プロトンポンプインヒビター、１種以上のアルカリ性反応化合物および場合により薬学的に許容し得る賦形剤を含有するコア物質からなり、水溶性分離層および腸溶コーティング層を有する新規な経口医薬剤形。このコア物質それ自体はアルカリ性反応性でありそしてアルカリ性反応コア物質と腸溶コーティング層との間にある分離層は、アルカリ性反応化合物と腸溶コーティングポリマーとの水溶性塩としてその場で形成される。本発明はまた１つの製造工程で２種の機能的に相異なる層を含有するこのような剤を製造するための有効な新規方法並びに医薬におけるその使用も記載している。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な製剤および方法発明の分野 本発明は以下プロトンポンプインヒビターと称する、胃酸分泌抑制作用を有す る酸に不安定な複素環式化合物を含有する新規医薬製剤に関する。これらの新規 製剤は経口用である。さらに本発明は該製剤の新規製造方法およびそれら新規製 剤の医薬用途に関する。発明の背景 プロトンポンプインヒビターは例えば一般式Ｉ 〔式中、 Het1は、 であり； Het2は、 であり； Ｘは、 であり；ここで ベンズイミダゾール部分中のＮは、R6〜R9により置換された炭素原子のうちの １個が置換基なしの窒素原子１個で場合により交換されていてもよいということ を意味し； R1、R2およびR3は同一または相異なっていて、水素、アルキル、場合によりフ ッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキ ルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコ キシから選択され； R4およびR5は同一または相異なっていて、水素、アルキルおよびアラルキルか ら選択され； R6′は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであ り； R6〜R9は同一または相異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン 、ハロ-アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリ ル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接基R6〜R9はさらに置換 されていてもよい環構造を形成し； R10は水素であるか、またはR3と一緒になってアルキレン鎖を形成し；そして R11およびR12は同一または相異なっていて、水素、ハロゲンまたはアルキルか ら選択され；そしてアルキル基、アルコキシ基および それらの部分はC1〜C9の分枝鎖状ないし直鎖状であってもよいし、または環状ア ルキル基例えばシクロアルキルアルキルであってもよい〕で表される化合物であ る。 式Ｉによるプロトンポンプインヒビターの例は下記のとおりである。 本発明の剤形で用いるプロトンポンプインヒビターは、中性形態または例えば Mg2+、Ca2+、Na+、K+もしくはLi+の各塩好ましくはMg2+塩のようなアルカリ塩の 形態で使用され得る。さらに適切な場合には、前記化合物はラセミ形態もしくは 実質的に純粋なそのエナンチオマーの形態で、またはラセミ化合物もしくは単一 のエナンチオマーのアルカリ塩で使用してもよい。 適当なプロトンポンプインヒビターは例えばEP-A1-0005129、EP-A1-174726、E P-A1-166287、GB2163747およびWO90／06925、WO91／19711、WO91／19712に開示 されており、さらにとりわけ適当な化合物はWO94／27988およびWO95／01977に記 載されている。 既述のように、これらのプロトンポンプインヒビターは哺乳動物 および人の胃酸分泌抑制に有用である。より一般的な意味では、それらは哺乳動 物および人の胃酸関連の疾患例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍お よび十二指腸潰瘍の予防および治療に使用され得る。さらにそれらは例えばNSAI D治療中の患者、非潰瘍消化不良（Non Ulcer Dyspepsia）の患者、症候的な胃食 道逆流性疾患の患者および多発性胃潰瘍の患者におけるような胃酸抑制作用が望 ましい他の胃腸疾患の治療に有用であることもある。それらはまた、集中治療状 態の患者、急性上行胃腸出血の患者に手術前または後に胃酸吸引の防止並びにス トレス性潰瘍形成の予防および治療のために使用されることもある。さらにそれ らはヘリコバクター感染症およびそれらに関係する病気の治療に有用であること もある。 しかし、これらのプロトンポンプインヒビターは酸性反応媒体および中性媒体 中で分解／変換を受け易い。分解は酸性反応化合物による触媒作用を受け、そし てプロトンポンプインヒビターは通常アルカリ性反応化合物との混合物中で安定 化される。 前述のプロトンポンプインヒビターの安定性に関して、経口固形剤形中のプロ トンポンプインヒビターは反応性酸性胃液との接触から保護されなければならな いし、かつその活性物質は、pHがより弱い酸性、中性またはアルカリ性であって しかも薬学的に活性な物質すなわちプロトンポンプインヒビターの吸収が迅速に 起こり得る胃腸管部分に無傷の形態で輸送されなければならないことは明白であ る。これらのプロトンポンプインヒビターの医薬剤形は腸溶コーティング層によ り酸性胃液との接触から最もよく保護される。US-A 4,853,230には酸に不安定な 種々の物質のこのような腸溶製剤が記載されている。該製剤は活性物質含有のア ルカリ性コア物質、 分離層および腸溶コーティング層を含有する。 しかし、通常の腸溶コーティング層は酸性基を含有する化合物からなる。この ような腸溶コーティング層で被覆されると、酸に不安定な物質はそれらの酸性基 の直接ないし間接的接触により急速に分解し、その内容物の変色および活性化合 物の含量損失が時間の経過とともに起こる。この変色は影響され易いプロトンポ ンプインヒビター含有のコア物質と腸溶コーティング層との間に、あるタイプの 分離層を適用することにより回避され得る。 すなわち、薬学的に活性な物質を含有するコア物質と腸溶コーティング層との 間にこのような分離層を記載している特許出願は多数存在する。例えばUS-A 4,7 86,505、EP 0,277,741およびEP 0,342,522を参照されたい。酸に不安定な化合物 を含有するペレットコアまたは錠剤の上に少なくとも２種の相異なる層を施す従 来技術はむしろ複雑であり、酸に不安定な物質を含有するこのような腸溶製剤の 製造を簡素化する新規な方法ないし処方を見いだすことが要求されている。発明の概要 本発明の１つの態様によれば、新規な医薬剤形は腸溶錠の形態で提供される。 あるいはまた、腸溶単位が個々に製造され、カプセル、サシェ中に充填されるか 、または錠剤化された多数単位剤形中に包含される。 本発明は薬学的に活性な、酸に不安定な物質を含有するアルカリ性反応コア物 質と腸溶コーティング層との間にある分離層の存在および、その分離層が腸溶コ ーティングポリマーの水溶性塩からなることを特徴とする。 第２の態様によれば、本発明は１つの製造工程における機能的に異なる２層の 製造方法を提供する。このような方法により、腸溶コーティングポリマーの水溶 性塩からなる分離層が腸溶コーティング層それ自体と同様に得られる。 すなわち、本発明はこのような剤形の新規製法を提供することによりコア物質 と腸溶コーティング層との間に分離層を含有する腸溶剤の製造を簡素化する。そ の方法によれば、分離層は薬学的に活性な物質を含有するアルカリ性コア物質と 腸溶コーティングポリマーとのその場（in situ）での反応により形成される。図面の簡単な説明 図１は本願明細書に記載の発明により製造された錠剤の断面を示す写真である 。 図２は図１に開示された写真の略図である。この錠剤は腸溶コーティング層（ ３）を有し、それは薬学的に活性な物質を含有するアルカリ性コア物質（１）に 施用されている。腸溶コーティング層（３）とコア物質（１）との間に図示され た分離層（２）が存在する。分離層（２）は蛍光カラーインクで写真上に示され ている。発明の詳述 本発明の１つの目的はプロトンポンプインヒビター、１種以上のアルカリ性反 応化合物および場合により薬学的に許容し得る賦形剤を含有するコア物質からな る新規な腸溶製剤であるが、その製剤は水溶性分離層および腸溶コーティング層 を有し、そしてそのコア物質はアルカリ性であり、その分離層は腸溶コーティン グポリマーとコア物質中のアルカリ性反応化合物との塩として腸溶コーティング 中にその場で形成されるような該腸溶製剤を提供することである。 本発明の別の目的はプロトンポンプインヒビターのコア物質を含有する前記の 腸溶製剤の新規製造方法を提供することであり、その方法では分離層が腸溶コー ティングポリマーとコア物質中の１種以上のアルカリ性反応化合物との反応によ り腸溶コーティング中にその場で形成され、すなわちそれにより腸溶コーティン グポリマーとアルカリ性反応化合物とで塩が形成される。 本発明による新規な医薬剤形はさらに以下のような特徴を有する。圧縮錠剤ま たは個々のコア（小錠剤、小ビーズ、顆粒またはペレットの形態である）はプロ トンポンプインヒビターをラセミ混合物もしくはその単一エナンチオマーの１種 または該化合物もしくはその単一エナンチオマーの１種のアルカリ塩の形態で含 有する。腸溶コーティング物質との反応によりその場で水溶性塩を形成し得る１ 種以上のアルカリ性反応化合物をさらに含有する錠剤または個々のコアは、１種 以上の腸溶コーティング層で被覆される。 分離層は腸溶コーティングポリマーとコア物質中のアルカリ性反応化合物との 反応により腸溶コーティング工程中にその場で形成される。 腸溶ペレット製造用のコア物質は２種の主成分により製造され得る。第１に、 核（seed）をプロトン層ポンプインヒビター、アルカリ性反応化合物および必要 な賦形剤で形成してアルカリ性反応コア物質を得ることができるか、またはアル カリ性反応コア物質はプロトンポンプインヒビターおよびアルカリ性反応化合物 を含有する実質的に均一なコアまたは錠剤として製造され得る。 腸溶コーティングポリマーとのその場での反応に必要な、コア物質または錠剤 コア中のアルカリ性反応化合物は腸溶コーティングポ リマーと水溶性塩を形成し得る物質である。このようなアルカリ性反応化合物の 例としてはアミノ酸例えばリジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン；有機 緩衝化合物例えばトロメタミン（すなわちトリス緩衝剤）；Ｎ−アミノ糖例えば Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（すなわちMeglumine）、Ｎ−エチル−Ｄ−グルカ ミン（すなわちEglumine）、グルコサミン、Ｎ−ステアロイル−グルタミン酸ジ ナトリウム；複素環式アミン誘導体例えばピペラジンもしくはその６水和物、Ｎ −メチルピペラジン、モルホリン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； クエン酸、酒石酸、カプロン酸または脂肪酸の各アルカリ塩；アルカリ金属のリ ン酸塩、ケイ酸塩または炭酸塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシ ウムまたはアルミニウムの水酸化物：および有機アミン例えばエチルアミン、ジ シクロヘキシルアミンまたはトリエタノールアミン；またはアルカリ性アンモニ ウム塩を挙げることができる。 コア物質それ自体はアルカリ性反応コア物質であるべきである。すなわち、コ ア物質中に入手し得るアルカリ性反応化合物の量は腸溶コーティングポリマーと アルカリ性反応化合物とで塩を形成するのに十分な量であるべきである。 すなわちコア物質中のアルカリ性反応化合物の濃度（腸溶コーティングポリマ ーを適用する前の）はコア物質のアルカリ含有部分中の乾燥成分１ｇ当たり約0. 1ミリモル〜約15ミリモル、好ましくは0.3ミリモルより多いのがよい。 上記の上限範囲はアルカリ性コア物質中に薬学的に活性な成分および例えば結 合剤のような賦形剤を包含する必要性によってのみ制限され得る。アルカリ性反 応化合物の濃度は以下のように説明され 得る。例えば10％w／wのプロトンポンプインヒビターおよび５％w／wの賦形剤（ 結合剤、界面活性剤等）が含有されるコア物質の場合には、85％w／wがアルカリ 性反応化合物の可能な量として残される。このようなコア物質の場合、これはも しアルカリ性反応化合物がむしろ低分子量の84ｕを有する炭酸水素ナトリウムで あるならば、コア物質中のアルカリ性物質の濃度は〔(85／84)／100〕×1000、 すなわち層中アルカリ含有部分１ｇ当たり約9.9ミリモルであることを意味する 。 １種以上の腸溶コーティング層は適当な水性コーティング技法を用いることに より製造されたコア物質または錠剤上に付与される。腸溶コーティング物質を水 性ビヒクル中に分散および／または溶解する。腸溶コーティングポリマーとして はメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ ートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートト リメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたはその他の 適当な腸溶コーティングポリマーの１種以上を別々にまたは組み合わせて使用す ることができる。 腸溶コーティング層は、例えばその層の柔軟性および硬度のような望ましい機 械的性質を獲得するために薬学的に許容し得る可塑剤を含有し得る。可塑剤の量 は選択する腸溶コーティングポリマー、選択する可塑剤および該ポリマーの使用 量に関して各腸溶製剤で最適化される。腸溶コーティングの機械的性質は錠剤化 された多数単位剤形の場合に特に重要である。すなわち個々の腸溶単位は、耐酸 性に何ら有意な作用を及ぼさずに錠剤化多数単位剤形への圧縮に耐 えなければならない。適当な可塑剤の例としてはトリアセチン、クエン酸エステ ル、フタル酸エステル、ジブチルセバケート、セチルアルコール、ポリエチレン グリコール、ポリソルベートまたはその他の可塑剤があるが、これらに限定され るものではない。 プロトンポンプインヒビターおよびアルカリ性反応化合物を含有するコア物質 の製造を以下に詳しく説明する。個々の腸溶コアは種々の成分によって構成され 得る。 アルカリ性反応化合物とともに混合され、ラセミ混合物もしくはその単一エナ ンチオマーの１種または該化合物もしくはその単一エナンチオマーの１種のアル カリ塩として使用される活性物質のプロトンポンプインヒビターは、核に施用し そして次の工程で使用する。 活性物質で層形成され得る核は、種々のオキシド、セルロース、有機ポリマー および他の物質からなる単独または混合物での非水溶性核であるか、または種々 の無機塩、糖、ノンパレイユ（non-pareil）および他の物質からなる単独または 混合物での水溶性核であることができる。さらにこれらの核子は結晶、凝集物、 密集物等の形態で活性物質を含有し得る。核のサイズは本発明に本質的なもので はないが、約0.1〜２mmであることができる。活性物質で層形成される核は例え ば顆粒化装置またはスプレーコーティング／層形成装置を使用して粉末または溶 液／懸濁液での層形成により製造される。 核が層形成される前に、活性物質のよりよい取り扱い、よりよい加工性および 適当な濃度を得るために活性物質をアルカリ性反応化合物およびさらに別の成分 と混合する。製薬成分例えば充填剤、結 合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤および他の製薬的に許容し得る添加剤を使用 することができる。結合剤は例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド ロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムのよう なセルロース、ポリビニルピロリドン、糖類、デンプンおよび粘着性を有する他 の薬学的に許容し得る物質である。適当な界面活性剤は薬学的に許容し得る非イ オン性またはイオン性の界面活性剤例えばラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソ ルベートの群中に見いだされる。 あるいはまた、アルカリ性化合物およびさらに適当な成分と混合した活性物質 を調製して錠剤または個々のコアにすることができる。これらの錠剤またはコア の種々の加工装置を用いて圧縮／押出し／球状化またはボール化により製造され 得る。製造された錠剤またはコアはさらに活性物質およびアルカリ性反応化合物 からなる追加成分で層形成されそして／または次の工程に使用され得る。 さらに安定化させるために活性物質は薬学的に許容し得るアルカリ性物質（ま たは複数個の物質）と場合により混合され得る。このような物質は例えば前述の アルカリ性反応化合物または酸性感受性物質用の安定剤として有用であることが 当業者により知られている他のアルカリ性反応物質から選択され得るが、それら に限定されるものではない。 あるいはまた、前記アルカリ性反応コア物質は噴霧乾燥または噴霧凍結の技法 を使用して製造され得る。 錠剤またはペレットの形態で製造されたアルカリ性反応コア物質は水性腸溶コ ーティングポリマー分散液／溶液で噴霧被覆される。例えば入り口空気温度、空 気流、アトマイザー空気流および噴霧の 諸速度のような工程パラメータは、その製法に使用する装置および特定の腸溶コ ーティングポリマーについて調整する。入り口空気温度は腸溶コーティングポリ マーが噴霧ノズル中で封鎖するような温度であってはならない。 以下に本発明を実施例によりさらに詳記するが、それらは本発明の範囲を限定 するものではない。 実施例１ ランソプラゾールおよびアルギニンを含有する錠剤は以下の方法により製造さ れる。最初に各乾燥成分を完全に混合し、次いで実験室用ミキサー中において溶 液で顆粒化する。乾燥した顆粒を最終混合工程で滑沢剤等と混合する。 前記溶液を混合中にあらかじめ混合した粉末に注ぐ。湿った顆粒を乾燥室中の トレー上で乾燥する。乾燥した顆粒を粉砕して1.0mm篩に通過させる。これらの 顆粒を実験室用ミキサー中で と混合し、次いで圧縮して７mmφのサイズおよび約125mgの重量を有する錠剤を 得る。得られた錠剤は錠剤１個当たりランソプラゾール含量10mgを有する。 得られた錠剤を流動床を具備したウルスター（Wurster）中で下記に示された 腸溶コーティング分散液：腸溶コーティング分散液 で噴霧被覆する。 この単一のコーティング工程で、異なる特徴のある２種のポリマー層を有する 錠剤が得られた。内側層は外側層のようにアセトンには可溶性ではないが、しか し水には可溶性である。共焦レーザー走査顕微鏡（CLSM）で得られた図１は、分 離層が強い蛍光を有する層として容易に検出される錠剤の断面図を示している。 この分離層はアルカリ性反応化合物と腸溶コーティングポリマーの塩としてそ の工程中その場で自生的に形成される。 実施例２ （−）−オメプラゾールのマグネシウム塩およびアルカリ性反応化合物トロメ タミン（＝トリス緩衝剤）を含有するコア物質は押出しおよび球状化により製造 される。 粉状塊を実験室用ミキサー中で混合し、次いで水を加える。 前記粉末混合物を水と混合し、その湿った塊を混合してそれの適当なコンシス テンシーを得る。 1.0mm篩を具備した押出機で押出しを実行する。押出し物を球状化器でペレッ トに成形し、流動床乾燥器中で乾燥する。 得られたペレット200ｇを流動床を具備したウルスター(Wurster)中で下記の腸 溶コーティング分散液：腸溶コーティング分散液 で噴霧被覆する。 この単一のコーティング工程で、異なる特徴のある２種のポリマー層を有する ペレットが得られた。内側層は外側層のようにアセトンには可溶性ではないが、 しかし水には可溶性である。この分離層 はアルカリ性反応化合物と腸溶コーティングポリマーとの塩としてその工程中そ の場で自生的に形成される。 分離層を有する腸溶ペレットが得られる。これらのペレットは経口用カプセル またはサシェ中に充填され得る。 実施例３ オメプラゾールおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（＝meglumine）を実施例２ と同じ方法を使用して下記組成物： の押出しおよび球状化により製造する。 得られ、乾燥したペレット／コアを流動床を具備したウルスター（Wurster） 中で下記の腸溶コーティング分散液：腸溶コーティング分散液 で噴霧被覆する。 この単一のコーティング工程で、異なる特徴のある２種のポリマー層を有する 錠剤が得られた。内側層は外側層のようにアセトンには可溶性ではないが、しか し水には可溶性である。この分離層はアルカリ性反応化合物と腸溶コーティング ポリマーとの塩としてその工程中その場で自生的に形成される。 分離層および腸溶コーティング層を有する得られたペレットは経口用ハードゼ ラチンカプセルまたはサシェ中に充填するのに適している。 実施例４ オメプラゾールのマグネシウム塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（＝meglum ine）を含有するコア物質は、流動床を具備したウルスター（Wurster）中におい て糖の核上に層コーティングすることにより製造する。この操作には下記の物質 ： を使用する。 最初に水およびエタノールを混合し、次いで得られた溶液中にHPMCを溶解する 。この溶液中にＮ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびオメプラゾールのマグネシウ ム塩を溶解／懸濁する。コア物質形成 用の出発核として糖コア（ノンパレイユ）を使用する。蠕動ポンプを使用して噴 霧懸濁液を3.9g／分の速度で供給した。 ウルスター（Wurster）装置は高さ60mmの挿入管を具備し、その管は50mmの径 を有し、その下に10mmのスリットを残すように配備されている。0.8mmの開口を 有する噴霧ノズルを使用する。噴霧空気流は2.3Nm3／時でありそして使用する空 気圧は1.9バールである。入り口の空気温度は50℃であり、使用する流れは43m3 ／時である。 コア形成工程の後、得られたコア物質100ｇをコア形成工程の場合と同じ装置 を使用して下記の腸溶コーティング分散液腸溶コーティング分散液 で噴霧することによりフィルム被覆する。 最初にトリエチルシトレートを水中に溶解し、次いでラウリル硫酸ナトリウム を加える。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを溶液 中に分散し、次いでタルクを加える。この分散液は3.8ｇ／分の速度で供給する 。 使用する入り口空気温度は42℃であり、流れは40Nm3／時にセットする。使用 する噴霧空気流は2.1Nm3／時であり、1.7バールの圧力で得られる。 噴霧完了後に入り口空気温度は60℃に上昇し、生成物は約５分間この温度に保 持される。 この単一のコーティング工程で、異なる特徴のある２種のポリマーコーティン グ層を有するコアが得られる。内側層は外側層のようにアセトンには可溶性では ないが、しかし水には可溶性である。共焦レーザー走査顕微鏡を用いてこの実施 例から得られたコアの断面を調べ、内側層の存在を確認した。 この分離層はアルカリ性反応化合物と腸溶コーティングポリマーとの塩として その工程中その場で自生的に形成される。 実施例５ 回転造粒機を使用して、パントプラゾールを含有する球状コア単位を製造する 。出発物質として平均径0.6〜0.71mmφを有する不活性糖核（ノンパレイユ）を 使用する。水中に溶解したHPMC 6cpsの５％溶液の噴霧により糖核は下記の粉末 混合物で被覆層形成される。 得られたパントプラゾール含有コア物質を真空中40℃で16時間乾燥し、次いで 篩にかけて0.6mm〜1.25mmφの顆粒を得る。出発物質 このようにして調製されたコア物質250ｇは、流動床を具備したウルスター（W urster）装置中において腸溶コーティング分散液で噴霧被覆する。この分散液は 下記成分分散液 を記載の順序で撹拌しながら加えることにより調製される。 水溶性分離層を有する腸溶ペレットが得られる。これらのペレットは経口用カ プセルまたはサシェ中に充填され得る。 実施例６ オメプラゾール20mgを含有する径６mmのオメプラゾール錠剤はケンウッド（Ke nwood）ミキサー中において乾燥粉末成分を水と混合し、顆粒化することにより 製造される。この方法のために使用する物質は下記のとおりである。 SSFを除く乾燥粉末を混合して均一にする。この混合物を水で湿らせ、その湿 った塊を乾燥オーブン中のトレーで乾燥する。得られた顆粒を粉砕し、0.8mm口 径の篩にかける。次いで前述と同じケンウッドミキサーを用いて滑沢剤SSFをこ れらの顆粒と混合する。 平均重量101mgのコアを６mm径パンチを具備した打錠機で圧縮した。 コア形成工程の後に、得られたコア50gを流動床を具備したウルスター(Wurste r)中において下記の水性腸溶コーティング分散液：腸溶コーティング分散液 で噴霧することによりフィルム被覆する。 この単一のフィルムコーティング工程で、異なる特徴のある２種のポリマーコ ーティング層を有するコアが得られる。内側層は外側層のようにアセトンには可 溶性ではないが、しかし水には可溶性である。 この分離層はアルカリ性反応化合物と腸溶コーティングポリマー との塩としてその工程中その場で自生的に形成される。 実施例７ オメプラゾールおよびリン酸水素ジナトリウムを含有する径７mmの錠剤はケン ウッド（Kenwood）ミキサー中において乾燥粉末成分をラウリル硫酸ナトリウム 含有の水溶液と混合し、顆粒化することにより製造される。この操作に使用した 物質は下記のとおりである。 SSFを除く乾燥粉末を混合して均一にする。この混合物を最初に顆粒化液次い で水で湿らして、その塊状物の十分なコンシステンシーを得る。湿った塊状物を 乾燥オーブン中のトレーで乾燥する。得 られた顆粒を粉砕し、0.8mm口径の篩にかけ、その得られた顆粒を前述と同じケ ンウッドミキサーを用いて滑沢剤SSFおよび崩壊剤の架橋ポリビニルピロリドン と混合する。 平均重量130mgのコアを７mm径パンチを具備した打錠機で圧縮する。 コア形成工程の後に、得られたコア50gを流動床を具備したウルスター(Wurste r)中において下記の水性腸溶コーティング分散液：腸溶コーティング分散液 で噴霧することによりフィルム被覆する。 この単一のフィルムコーティング工程で、異なる特徴のある２種のポリマーコ ーティング層を有するコアが得られる。内側層は外側層のようにアセトンには可 溶性ではないが、しかし水には可溶性である。この分離層はアルカリ性反応化合 物と腸溶コーティングポリマーとの塩としてその工程中その場で自生的に形成さ れる。 参考例１および２ 径６mmのプラシーボ錠剤はケンウッドミキサー中において乾燥粉末成分と混合 し、顆粒化することにより製造される。この操作に使用した物質は下記のとおり である。 SSFを除く乾燥粉末を混合して均一にする。この混合物を水で湿らせ、その湿 った塊状物を乾燥オーブン中のトレーで乾燥する。得られた顆粒を粉砕し、0.8m m口径の篩にかける。次いで滑沢剤SSFを前述と同じケンウッドミキサーを用いて 顆粒と混合する。 平均重量93〜94mgのコアを６mm径パンチを具備した打錠機で圧縮する。 コア形成工程の後に、得られた各種のコア50gを流動床を具備したウルスター を使用して下記の水性腸溶コーティング分散液：腸溶コーティング分散液 で噴霧することによりそれぞれフィルム被覆する。 上記の参考例は、その場で形成され、自生的に生ずる分離層の形成にはコア物 質組成物中のアルカリ性物質が必要であることを示している。 参考例１の場合にはこの単一のフィルムコーティング工程で、アセトンに可溶 性のたった１種のコーティング層のみを持つコアが得られた。分離層は自生的に 形成されなかった。 参考例２の場合には、この単一のフィルムコーティング工程で異なる２種のポ リマーコーティング層を有するコアが得られる。内側層は外側層のようにアセト ンには可溶性ではないが、しかし水には可溶性である。この分離層は、アルカリ 性反応化合物と腸溶コーティングポリマーとの塩としてその工程中その場で自生 的に形成される。 共焦レーザー走査顕微鏡を使用して参考例２で得られたコアの断面を調べると 、内側層の存在が確認された。対照的に、参考例１で得られたコアの断面を調べ ると、内側層は全く見られなかった。 本発明を実施する最良の方法は実施例１および２に記載の処方による。 種々の活性物質すなわちプロトンポンプインヒビターは本明細書第５頁に記載 の特許明細書に開示された情報により製造される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ， ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．プロトンポンプインヒビター、１種以上のアルカリ性反応化合物および場合 により薬学的に許容し得る賦形剤を含有するコア物質からなり、水溶性分離層お よび腸溶コーティング層を有する経口医薬剤形において、そのコア物質がアルカ リ性反応性でありそしてその分離層が腸溶コーティングポリマーとアルカリ性反 応化合物との水溶性塩として腸溶コーティング中その場で形成されることを特徴 とする上記剤形。 ２．アルカリ性反応化合物がアルカリ性有機物質、アルカリ金属の水酸化物また はリン酸、炭酸もしくはケイ酸の各アルカリ塩の１種またはアルカリ性アンモニ ウム塩からなる群より選択される請求項１記載の剤形。 ３．アルカリ性反応物質がアルカリ金属の水酸化物またはリン酸、炭酸もしくは ケイ酸のアルカリ塩またはアルカリ性アンモニウム塩である請求項２記載の剤形 。 ４．アルカリ性反応化合物がアルカリ性有機物質例えばアミノ酸もしくはその塩 、アルカリ性アミンもしくはその誘導体または弱有機酸のアルカリ塩である請求 項２記載の剤形。 ５．アルカリ性有機物質がアミノ酸例えばリジン、アルギニン、オルニチン、ま たはアルカリ性アミンもしくはその誘導体例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミンも しくはトロメタミンである請求項２記載の剤形。 ６．アルカリ性反応化合物がコア物質のアルカリ性部分中の乾燥成分１ｇ当たり 0.1ミリモルより多い濃度で存在する請求項１記載の剤形。 ７．腸溶コーティングポリマーがヒドロキシプロピルセルロースアセテートスク シネートである請求項１記載の剤形。 ８．腸溶コーティングポリマーが共重合されたメタクリル酸／メタクリル酸メチ ルエステルである請求項１記載の剤形。 ９．プロトンポンプインヒビターが一般式Ｉ 〔式中、 Het1は、 であり； Het2は、 であり； Ｘは、 であり；ここで ベンズイミダゾール部分中のＮは、R6〜R9により置換された炭素原子のうち の１個が置換基なしの窒素原子１個で場合により交換されていてもよいというこ とを意味し： R1、R2およびR3は同一または相異なっていて、水素、アルキル、場合により フッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアル キルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアル コキシから選択され； R4およびR5は同一または相異なっていて、水素、アルキルおよびアラルキル から選択され； R6′は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシで あり； R6〜R9は同一または相異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲ ン、ハロ-アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾ リル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接基R6〜R9はさらに置 換されていてもよい環構造を形成し； R10は水素であるか、またはR3と一緒になってアルキレン鎖を形成し；そし て R11およびR12は同一または相異なっていて、水素、ハロゲンまたはアルキル から選択され；そしてアルキル基、アルコキシ基およびそれらの部分はC1〜C9の 分枝鎖状ないし直鎖状であってもよいし、または環状アルキル基例えばシクロア ルキルアルキルであってもよい〕で表される化合物もしくはその薬学的に許容し 得る塩または中性もしくはアルカリ性塩の形態におけるそのエナンチ オマーである請求項１記載の剤形。 10．プロトンポンプインヒビターがオメプラゾールまたはそのアルカリ塩である 請求項１記載の剤形。 11．プロトンポンプインヒビターがオメプラゾールの純粋なエナンチオマーまた はそのアルカリ塩である請求項１記載の剤形。 12．プロトンポンプインヒビターがランソプラゾール、その純粋なエナンチオマ ーの１種またはその薬学的に許容し得る塩である請求項１記載の剤形。 13．プロトンポンプインヒビターがパントプラゾール、その純粋なエナンチオマ ーの１種またはその薬学的に許容し得る塩である請求項１記載の剤形。 14．アルカリ性反応コア物質がカプセル製剤または錠剤化された多数単位剤形用 の個々のペレットである請求項１記載の剤形。 15．アルカリ性反応コア物質が錠剤である請求項１記載の剤形。 16．個々の腸溶ペレットが多数の錠剤単位剤形に圧縮される請求項１記載の剤形 。 17．プロトンポンプインヒビター、１種以上のアルカリ性反応化合物および場合 により薬学的に許容し得る賦形剤を含有するコア物質からなり、水溶性分離層お よび腸溶コーティング層を有する経口腸溶医薬剤形の製造において、アルカリ性 反応コア物質を製造し次いで腸溶コーティングポリマーで被覆するが、その際コ ア物質と腸溶コーティング層との間の分離層が、アルカリ性反応コア物質上への 腸溶コーティングの施用の間に腸溶コーティングポリマーとアルカリ性反応化合 物との反応によりその場で形成されることを特徴とする上記剤形の製造方法。 18．哺乳動物および人の胃酸分泌抑制に使用するための請求項１〜16のいずれか １項に記載のプロトンポンプインヒビター含有経口医薬剤形。 19．宿主に治療上有効量の請求項１〜16のいずれか１項に記載のプロトンポンプ インヒビター含有経口医薬剤形を投与することによる哺乳動物および人の胃酸分 泌抑制方法。 20．胃酸関連疾患の治療に有用な医薬を製造するための請求項１〜16のいずれか １項に記載の経口医薬剤形の使用。
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