KR100581967B1 - 소화성 궤양 치료를 위한 프로톤펌프 저해제와클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제 및 그의제조방법 - Google Patents

소화성 궤양 치료를 위한 프로톤펌프 저해제와클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제 및 그의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헬리코박터파일로리로부터 야기되는 소화성 궤양을 비롯한 각종 소화성 궤양의 치료에 효과적인 이중 펠렛 제제 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하나의 펠렛 내에 서로 분리된 층을 형성시키고, 이 분리된 층 내에 프로톤펌프 저해제와 항생제인 클래리스로마이신이 각각 함유되도록 하여, 제제 복용시 각각의 약물이 보다 안정된 형태로 체내의 각 부위에서 방출되도록 함으로써, 헬리코박터파일로리로부터 야기되는 소화성 궤양을 비롯한 각종 소화성 궤양의 치료효과를 극대화시킬 수 있는 이중 펠렛 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
헬리코박터파일로리, 이중 펠렛, 프로톤펌프 저해제, 클래리스로마이신

Description

소화성 궤양 치료를 위한 프로톤펌프 저해제와 클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제 및 그의 제조방법{Double pellet formulation of proton pump inhibitors and clarithromycin for the treatment of gastrointestinal ulcer, and method for producing the same}
도 1은, 본 발명의 일실시예에 따른 프로톤펌프 저해제와 항생제인 클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제의 모식도이다.
본 발명은 헬리코박터파일로리로부터 야기되는 소화성 궤양을 비롯한 각종 소화성 궤양의 치료에 효과적인 이중 펠렛 제제 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하나의 펠렛 내에 서로 분리된 층을 형성시키고, 이 분리된 층 내에 프로톤펌프 저해제와 항생제인 클래리스로마이신이 각각 함유되도록 하여, 제제 복용시 각각의 약물이 보다 안정된 형태로 체내의 각 부위에서 방출되도록 함으로써, 헬리코박터파일로리로부터 야기되는 소화성 궤양을 비롯한 각종 소화성 궤양의 치료효과를 극대화시킬 수 있는 이중 펠렛 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
소화성 궤양의 치료에는 여러 가지 치료법이 이용되고 있는데, 일반적으로 두 가지 이상의 유효성분을 한꺼번에 또는 약간의 간격을 두고 투여하는 요법이 주로 이용되고 있다. 가장 일반적인 약물 복용 형태는 각각의 약물을 별도로 처방하여, 일시에 혹은 서로 다른 시점에 복용하도록 함으로써, 치료효과를 나타내도록 하는 것인데, 이는 환자들로 하여금 복용시간을 정확하게 지키도록 해야 하므로, 많은 문제점을 가지고 있다.
소화성 궤양의 치료를 위한 여러 가지 요법 중, 가장 일반적으로 사용되는 것은 미생물 헬리코박터파일로리(Helicobacter pylori)에 의해 야기되는 소화기계 질환 및 종양 형태로 발전할 수 있는 위염 및 위 십이지장 궤양과 같은 소화기계 질환과 관련된 요법이라고 할 수 있다. 이미 알려진 바와 같이, 헬리코박터파일로리는 캠필로박터파일로리(Campilobacter pylori)로 불리던 세균으로서, 최근에 분류명이 변경된 것이다. 이는 1983년에 발견된 병원성 세균으로, 소화성 궤양(예를 들면, 위궤양 또는 십이지장 궤양 등), 염증(예를 들면, 위염 등), 위암 등의 소화관 상부의 질환, MALT(점막-관련 임파 조직, mucosa-associated lymphoid tissue) 임파종 또는 만성 심장질환의 배경이 되는 병원성 인자로 알려져 있다.
현재, 헬리코박터파일로리 감염증 치료에 관한 연구는 활발히 이루어지고 있으며, 헬리코박터파일로리의 제거를 목적으로 한 치료법 뿐 아니라, 재발 방지를 목적으로 한 치료법 등도 많이 보고 되어 있다. 이러한 치료법으로는 비스무트, 항생물질, 프로톤펌프 저해제 또는 항궤양제 등의 단일 제제 투여 또는 상기 물질들을 조합한 다수 제제 투여의 병용법(2제 병용, 3제 병용)을 들 수 있다. 그러나, 상기 치료법은, 투여 횟수의 빈도가 높고, 상용량 이상의 대량 투여를 필요로 하는 경우가 있으며, 약품 투여에 의한 설사·변비 등의 증상 발생, 내성균의 발생 등 아직도 해결해야 할 문제점이 많다.
미국특허 제 5,196,205호는 상기한 헬리코박터파일로리 감염증을 치료하는 방법을 개시하고 있는데, 상기 특허의 치료법은 비스무트 화합물, 페니실린 및 테트라사이클린 계열에 속하는 제 1 항생제, 그리고 메트로니다졸과 같은 제 2 항생제의 투여로 구성된다. 또한, 상기 특허의 치료법은 각각 유효성분 하나씩을 함유하는 3개의 정제를 하루에 수 회 투여하는 것으로 구성된다. 이와 같이, 이 치료법은 매우 복잡하여 환자들의 복약 순응도가 불량하다는 단점을 가지고 있다.
또한, 미국특허 제 5,196,205호는 상기 미국특허 제 5,196,205호에 개시된 치료성분에, 프로톤펌프를 비가역적으로 저해하여 위산 분비를 감소시키는 오메프라졸을 추가한, 네 가지 유효성분으로 구성된 치료법을 개시하고 있다. 네 가지 유효성분 중 오메프라졸은 나머지 세 가지 유효성분과는 다른 시간에 투여되어야 하고, 투여시간은 질병의 정도, 환자의 연령 및 효과에 영향을 미칠 수 있는 다른 요인에 의해 결정될 수 있다.
그러나, 상기 특허들에 개시된 복잡한 약량(posology)을 요하는 복합치료는 치료의 효과를 달성하지 못하는 경우가 발생하기 쉽다는 문제점을 가지고 있다.
미국특허 제 5,472,695호, 제 5,560,912호, 제 5,582,837호, WO 제 92/11848 호 및 WO 제 96/02237호는 헬리코박터파일로리를 근절시키기 위한 단독 또는 복합치료법을 개시하고 있다. 그러나, 상기한 특허들에 개시된 치료법들은 유효성분들 사이의 상호작용의 문제를 보다 근본적으로 극복하여 하나의 제형으로 제조하는 데에 있어, 만족할 만한 효과를 거두지 못했다.
대한민국특허 공개 제 2001-0033244호는 복합치료를 위한 유효성분을 두개의 캡슐에 충전하고, 그 중 크기가 작은 캡슐을 큰 캡슐에 다시 충전하여 이중 캡슐을 제조하는 방법을 개시하고 있으나, 이는 작업효율이 낮을 뿐 아니라, 이미 충전된 캡슐 또는 이미 충전된 다른 약물에 의해 충전이 원활하게 이루어지지 않을 가능성이 매우 높아, 대량 생산시 많은 문제점들이 발생될 수 있다.
또한, 미국특허 제 5,310,555호 및 제5,501,857호는 영양성분을 동물에게 투여하기 위해 상기한 이중 캡슐을 사용하는 기술을 개시하고 있으나, 이 또한 상기한 바와 같은 문제점을 가지고 있어 바람직한 방법이라 할 수 없다.
헬리코박터파일로리의 박멸을 위한 복합치료법 중, 하기와 같은 유효성분의 조합이 인체를 대상으로 임상시험이 진행되었으며, 이미 그 시험법이 보고 되어 있는 실정이다. 두 가지 이상의 약물을 조합하여 처방한 예를 살펴보면 다음과 같다.
- 아목시실린, 메트로니다졸 및 푸라졸리돈
- 비스무트서브살리실레이트, 란소프라졸 및 클래리스로마이신
- 비스무트서브살리실레이트, 록시스로마이신, 메트로니다졸 및 라니티딘
- 클래리스로마이신, 콜로이드성 비스무트서브시트레이트 및 푸라졸린
- 콜로이드성 비스무트서브시트레이트, 아목시실린 및 메트로니다졸
- 에브로티딘, 아목시실린 및 메트로니다졸
- 란소프라졸, 아목시실린 및 아지스로마이신
- 란소프라졸, 아목시실린 및 클래리스로마이신
- 란소프라졸, 아목시실린 및 레바미피드
- 란소프라졸, 클래리스로마이신 및 푸라졸린
- 란소프라졸, 아지스로마이신 및 메트로니다졸
- 란소프라졸, 미코나졸 및 아목시실린
- 란소프라졸 및 노르플록사신
- 메트로니다졸 및 디리스로마이신
- 오메프라졸, 아목시실린 및 아지스로마이신
- 오메프라졸, 아목시실린, 클래리스로마이신 및 메트로니다졸
- 오메프라졸, 아목시실린, 메트로니다졸 및 비스무트
- 오메프라졸, 아목시실린 및 레바미피드
- 오메프라졸, 아목시실린 및 티니다졸
- 오메프라졸 및 아목시실린
- 오메프라졸 및 아지스로마이신
- 오메프라졸, 비스무트 및 시프로플록사신
- 오메프라졸, 비스무트 및 클래리스로마이신
- 오메프라졸, 클래리스로마이신 및 티니다졸
- 오메프라졸 및 디리스로마이신
- 오메프라졸, 란소프라졸 및 레바미피드
- 오메프라졸, 메트로니다졸 및 아목시실린
- 오메프라졸, 메트로니다졸 및 아지스로마이신
- 오메프라졸, 메트로니다졸 및 클래리스로마이신
- 오메프라졸 및 노르플록사신
- 오메프라졸, 수크랄페이트, 메트로니다졸 및 테트라사이클린
- 오메프라졸, 클래리스로마이신 및 티니다졸
- 판토프라졸, 클래리스로마이신 및 아목시실린
- 판토프라졸 및 클래리스로마이신
- 라니티딘비스무트시트레이트, 클래리스로마이신 및 테트라사이클린
- 라니티딘비스무트시트레이트 및 클래리스로마이신
- 라니티딘비스무트시트레이트, 메트로니다졸 및 클래리스로마이신
- 라니티딘비스무트시트레이트 및 세푸록심
- 리팍시민 및 에리스로마이신
- 오메프라졸, 비스무트, 테트라사이클린 및 메트로니다졸
- 오메프라졸, 비스무트서브시트레이트, 테트라사이클린 및 메트로니다졸
- 비스무트서브시트레이트, 테트라사이클린 및 메트로니다졸
본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명의 목적은, 하나의 펠렛 내에 서로 분리된 층을 형성시키고, 이 분리된 층 내에 프로톤펌프 저해제와 항생제인 클래리스로마이신이 각각 함유되도록 하여, 제제 복용시 각각의 약물이 보다 안정된 형태로 체내의 각 부위에서 방출되도록 함으로써, 헬리코박터파일로리로부터 야기되는 소화성 궤양을 비롯한 각종 소화성 궤양의 치료효과를 극대화시킬 수 있는 이중 펠렛 제제 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 구형의 펠렛 형태를 가지는 이중 펠렛 제제는, 불활성 설탕입자에 프로톤펌프 저해제와 알칼리화제를 코팅기제와 함께 용해한 후 우선 코팅하고, 보호코팅을 실시한 다음 장용코팅을 실시하여 산 불안정성 약물인 프로톤펌프 저해제를 보호할 수 있는 제형을 제조한 후, 그 외부층에 항생제를 코팅기제와 함께 코팅하여 제조되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 이중 펠렛 제제는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 등으로부터 선택되는 1종의 프로톤펌프 저해제와 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 아지스로마이신, 테트라사이클린, 티니다졸, 메트로니다졸 등으로부터 선택되는 1∼2종의 항생제를 선택적으로 사용함으로써, 하나의 제제 내에 둘 또는 세 가지 유효성분을 함유한다.
본 발명에 있어서, 하나의 제제는 경질 캡슐에 충전할 수 있는 이중 펠렛 형태, 즉 불활성 코어(core)에 오메프라졸과 같은 프로톤펌프 저해제를 함유하는 층 을 형성시키고, 이어서 보호코팅 및 장용코팅을 실시한 다음, 클래리스로마이신과 같은 항생제를 함유하는 층을 형성시킨 다층의 형태를 가지는 복합 펠렛을 제조하거나, 또는 서로 다른 층을 가지는 복합 정제의 형태로 제조할 수 있다. 또는, 1∼2종의 약물은 핵정의 형태로, 또 다른 1∼2종의 약물은 외부층에 함유되도록 이중 핵정의 형태로 제조할 수 있다. 이중에서 이중 펠렛이나 이중 핵정의 형태로 제조하는 것이 바람직하고, 이중 펠렛의 형태로 제조하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 이중 펠렛 제제는, 우선 불활성 설탕입자에 프로톤펌프 저해제와 알칼리화제를 코팅기제와 함께 용해한 후 코팅하여 제조된다.
본 발명의 이중 펠렛 제제의 가장 내부에는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 등으로부터 선택되는 1종의 프로톤펌프 저해제가 함유되는 것이 바람직한데, 이 때 반드시 알칼리화제가 함께 포함되는 것이 제제의 안정성 측면에서 매우 중요하다. 알칼리화제는 메글루민, 에글루민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 탈크, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 인산일수소나트륨, 인산일수소칼륨, 아르기닌, 리신, 히스티딘 등으로부터 선택되는 1∼2종인 것이 바람직하다.
불활성 설탕입자에 프로톤펌프 저해제와 알칼리화제를 코팅기제와 함께 용해하여 코팅한 후, 산에 매우 불안정한 것으로 알려진 상기와 같은 약물들을 보호하기 위해 보호코팅을 실시해야 하는데, 보호코팅기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 등으로부터 선택되는 1∼2종을 사용할 수 있다.
본 발명의 이중 펠렛 제제는 또한, 적합한 코팅기술을 이용하여 하나 이상의 장용코팅층을 격리층으로 피복된 코어 물질 위에 코팅하여 제조될 수 있다. 장용코팅기제로는, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트부틸레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 쉘락 또는 다른 적합한 장용코팅기제들을 들 수 있고, 이들 중 1∼2종을 혼합하여 물 또는 적합한 유기 용매 중 어느 하나에 분산 또는 용해시켜 사용한다. 최근에는 환경오염의 방지 등의 환경적인 측면에서 수계 코팅공정을 거치는 것이 바람직한데, 이러한 수계 코팅공정에서는 용매로서 메타크릴산 공중합체를 사용한 수분산액을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
바람직한 기계적 특성, 연질 및 경질의 장용코팅층을 얻기 위해, 장용코팅층은 제약상 허용 가능한 가소제를 함유할 수 있다. 이러한 가소제의 예로는 트리아세틴, 시트르산, 에스테르, 프탈산에스테르, 디부틸세바케이트, 세틸알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트 등을 들 수 있으며, 가소제의 양은 선택된 장용코팅층 중합체의 종류와 양, 선택된 가소제의 종류에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 또한, 코팅필름층의 두께를 증가시킴으로써 산에 민감한 활성물질의 산성 위액에 대한 저항성을 부여할 수 있다.
산에 민감한 활성물질을 산성 위액으로부터 보호하기 위해, 장용코팅층의 두께는 적어도 약 10㎛ 이상인 것이 바람직하다.
장용코팅층으로 피복된 펠렛 또는 정제용 핵정은 하나 이상의 상부 코팅층으로 더 피복될 수 있다. 그러나 제제의 안정성에 커다란 문제를 초래하지 않는 한, 추가의 코팅층 형성은 필요하지 않다.
이렇게 장용코팅이 실시된 제형의 외부층에 항생제를 코팅기제와 함께 코팅하여 구형의 펠렛 형태를 가지는 이중 펠렛 제제를 제조한다. 이 때, 항생제는 적당한 용매를 사용하여 완전히 용해시키거나, 미세한 입자를 함유하는 분산액으로 제조하여 첨가할 수 있다.
본 발명의 이중 펠렛 제제의 항생제로는 마크로라이드계 항생제, 이미다졸계 항생제 또는 테트라사이클린계 항생제로부터 선택되는 1∼2종을 사용할 수 있다.
상기한 마크로라이드계 항생제로는 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 아지스로마이신, 록시스로마이신 등을 들 수 있다.
상기한 이미다졸계 항생제로는 메트로니다졸, 아프로니다졸, 아조마이신, 벤조니다졸, 카르니다졸, 데메트리다졸, 에타니다졸, 플루니다졸, 미소니다졸, 니모라졸, 오르니다졸, 파니다졸, 로니다졸 , 티니다졸 등을 들 수 있다.
또한, 상기한 테트라사이클린계 항생제로는 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 독시사이클린, 글리코사이클린, 구아메사이클린, 리메사이클린, 메타사이클린, 산사이클린 등을 들 수 있다.
상기와 같은 방법으로 제조된 이중 펠렛 또는 이중 정제는 환자가 복용시 우선적으로 제제의 가장 외부층에 존재하는 항생제가 먼저 붕해되어 약물이 용출됨으로써 위장관 점막에 존재하는 헬리코박터파일로리에 작용하여 이를 사멸시키고, 복 용 후 일정시간이 경과하여 제형이 소장의 상부에 이르게 되면 가장 안쪽층에 함유된 프로톤펌프 저해제가 용출되어 위산분비 억제 등의 항궤양 작용을 하게 된다.
즉, 종래의 소화성 궤양 치료용 제제는 프로톤펌프 저해제와 항생제 등을 각각 복용해야 했기 때문에, 여러 번의 복용에 따른 불편함이 있었으나, 본 발명의 이중 펠렛 제제는 환자가 보다 편리하게 복용할 수 있을 뿐 아니라, 우수한 소화성 궤양의 치료효과를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 이중 펠렛 제제는 제제 전체중량 대비, 프로톤펌프 저해제 1∼4중량%, 항생제 30∼70중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 그 유도체 5∼15중량%, 알칼리화제 0.1∼7중량%, 폴리에틸렌글리콜 0.1∼2중량%, 장용코팅기제 2∼7중량% 및 불활성 설탕입자 15∼30중량%를 포함하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 이중 펠렛 제제는 제제 전체중량 대비, 프로톤펌프 저해제 1∼4중량%, 항생제 30∼70중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 그 유도체 5∼15중량%, 알칼리화제 0.1∼7중량%, 폴리에틸렌글리콜 0.1∼2중량%, 장용코팅기제 2∼7중량% 및 각종 부형제 15∼30중량%를 포함하여 제조할 수 있다.
본 발명에서는, 프로톤펌프 저해제를 제제 전체중량 대비 1∼10중량%까지 용해시켜 사용할 수 있으나, 약물의 안정성 및 최적효과의 발현을 위해서는 1∼4중량%까지 용해시켜 사용하는 것이 바람직하다. 이 때 사용할 수 있는 적당한 용매로는 아세톤, 에탄올, 디클로로메탄, 이소프로필알콜, 정제수 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다. 특히 가장 바람직한 용매는 아세톤으로서, 주약인 프로톤펌프 저해제의 30∼100배량을 사용하여 용해시키는 것이 바람직하다. 이때, 용매의 양이 주약의 30배량 미만일 경우, 약물의 완전한 용해를 기대할 수 없고, 100배량을 초과할 경우, 작업시간의 지연 및 약물의 불안정성이 초래될 수 있어 바람직하지 않다.
프로톤펌프 저해제의 안정성을 증가시키기 위한 알칼리화제로는 모든 종류의 알칼리 물질을 사용할 수 있으나, 인산일수소나트륨, 인산일수소칼륨, 탄산수소나트륨, 메글루민, 에탄올아민류 등이 바람직하고, 특히 본 발명의 이중 펠렛 제제의 제조에는 모노-, 디-, 트리-에탄올아민과 메글루민이 가장 바람직한 것으로 나타났다. 알칼리화제는 프로톤펌프 저해제와 알칼리화제의 비가 적어도 1:0.1∼1:5 정도가 되도록 첨가하는 것이 바람직하며, 특히 바람직하기로는 1:0.5∼1:3 정도인 것으로 나타났다. 첨가비가 1:0.1 미만일 경우, 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 증가시키기 위한 알칼리화제로서의 기능을 발휘하지 못하고, 1:5를 초과하면, 첨가된 알칼리화제가 필름의 건조시간을 지연시켜, 과립간 부착 현상이 발생하거나 심한 경우에는 덩어리로 뭉쳐지는 현상이 발생하므로 바람직하지 않다.
본 발명에서는 주약인 프로톤펌프 저해제가 위액과 같은 산성조건에 매우 불안정한 특성을 가지고 있으므로 보호코팅을 실시하는데, 보호코팅은 산 안정성 확보를 해 첨가되는 장용코팅기제에 대해 약물을 보호하기 위해 필요하다. 이러한 보호코팅에 사용되는 보호코팅기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 비롯한 그 유도체, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있으며, 제제 전체중량 대비 약 0.5∼4중량% 사용할 수 있다. 보호코팅기제가 전체중량 대비 0.5중량% 미만일 경우, 완전한 보호기능을 가질 수 없고, 4중량%를 초과하면, 작업시간의 지연 및 용출시간의 지연 등이 초래될 수 있어 바람직하지 않다.
본 발명의 이중 펠렛 제제를 제조하는 데에 있어 가장 중요한 것은 장용코팅층을 형성시키는 것인데, 이 장용코팅층은 제제의 가장 안쪽에 함유되어 있는 산 불안정성 약물인 프로톤펌프 저해제의 안정성에 매우 중요한 영향을 미친다. 본 발명의 이중 펠렛 제제의 제조에 있어서는, 적어도 장용코팅기제가 제제 전체중량 대비 2∼7중량% 정도가 되도록 장용코팅을 실시하여야 한다. 이렇게 장용코팅을 실시할 경우, 제제의 표면에 약 10㎛의 두께를 가지는 필름층이 형성되는데, 필름층의 두께가 10㎛보다 얇아지면, 산성용액에 대한 저항성을 나타내지 못하며, 10㎛보다 두꺼워지면, 작업시간의 지연 등이 초래되어 바람직하지 않다.
장용코팅이 완료된 제제의 외부층에는 항생제 함유층을 형성시켜주는데, 보통 항생제가 제제 전체중량 대비 30∼70중량% 함유되도록 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 이중 펠렛 제제의 제조에는 독일 Glatt사의 GPCG3 유동층 공정기가 사용되었으며, 이와 유사한 장비를 사용하여 제조할 수도 있다.
기기의 가동조건은 유입공기온도 50℃, 배출공기온도 40℃, 공기흐름량 7m/sec, 노즐의 직경 1.0mm, 분사압력 1.3bar, 코팅액 유입속도 25g/min로 조절한 다음, 각 공정을 실시하였다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 비교예를 통하여 더욱 자세히 설명한다. 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 예에 지나지 않으며, 본 발명의 보호범위를 제한하는 것은 아니다.
<실시예 1>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 아세톤 1000g에 알칼리화제인 메글루민을 10g 용해시키고, 이어서 오메프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅
코팅이 완료되면 에탄올 400g과 디클로로메탄 400g의 혼합액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 20g과 폴리에틸렌글리콜 6000 2g이 용해된 보호코팅액을 주약이 코팅된 펠렛에 연속적으로 분사하여 코팅한다.
장용코팅
아세톤 450g과 이소프로필알콜 450g의 혼합액에 유드라짓 L100 30g 및 트리에틸시트레이트 3g을 첨가하여 완전히 용해시킨 다음, 보호코팅이 완료된 펠렛에 분사하여 장용코팅을 실시한다.
주약 2 코팅
에탄올 1000g과 디클로로메탄 3000g의 혼합액에 클래리스로마이신 500g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 30g과 폴리에틸렌글리콜 6000 3g을 넣고 용해시켜 투명한 주약 코팅액을 제조한다. 코팅액을 장용코팅이 완료된 펠렛에 분사하여 주약 2가 코팅된 펠렛을 얻는다.
최종 필름코팅
에탄올 300g과 디클로로메탄 300g의 혼합액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 30g과 폴리에틸렌글리콜 6000 3g을 넣고 용해시킨 다음, 주약 1 및 2가 코팅된 펠렛에 최종적으로 코팅하여 이중 펠렛 제제를 제조한다.
<실시예 2>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 아세톤 1000g에 알칼리화제인 디에탄올아민 10g을 용해시키고, 이어서 오메프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시한다.
<실시예 3>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 인산일수소나트륨 10g을 정제수 100g에 용해시킨 다음 아세톤 900g에 넣어 용해시키고, 이어서 오메프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시한다.
<실시예 4>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 아세톤 1000g에 탈크 10g을 현탁하고, 이어서 오메프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시한다.
<실시예 5>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 211g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 아세톤 1000g에 알칼리화제인 메글루민 15g을 용해시키고, 이어서 란소프라졸 30g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시한다.
<실시예 6>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 211g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 아세톤 1000g에 알칼리화제인 디에탄올아민 15g을 용해시키고, 이어서 란소프라졸 30g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시한다.
<실시예 7>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 211g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 인산일수소나트륨 15g을 정제수 150g에 용해시킨 다음 아세톤 900g에 넣어 용해시키고, 이어서 란소프라졸 30g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시한다.
<실시예 8>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 211g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 아세톤 1000g에 탈크 10g을 현탁하고, 이어서 란소프라졸 30g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시한다.
<실시예 9>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 아세톤 1000g에 알칼리화제인 메글루민을 10g 용해시키고, 이어서 판토프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코 팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시한다.
<실시예 10>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 아세톤 1000g에 알칼리화제인 디에탄올아민 10g을 용해시키고, 이어서 판토프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시한다.
<실시예 11>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 인산일수소나트륨 10g을 정제수 100g에 용해시킨 다음 아세톤 900g에 넣어 용해시키고, 이어서 판토프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시한다.
<실시예 12>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 아세톤 1000g에 탈크 10g을 현탁하고, 이어서 판토프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시한다.
<비교예 1>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 231g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 아세톤 1000g에 오메프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시한다.
<비교예 2>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 아세톤 1000g에 란소프라졸 30g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시한다.
<비교예 3>
주약 1 코팅
유동층 공정기에 231g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시킨다. 동시에, 아세톤 1000g에 판토프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000을 2.5g을 넣고 완전히 용해시킨다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅한다.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시한다.
<실험예 1> : 오메프라졸/클래리스로마이신 복합제의 안정성 시험 및 비교평가
Figure 112003048328158-pat00001
* 함량변화 : 오메프라졸함량/클래리스로마이신함량
<실험예 2> : 란소프라졸/클래리스로마이신 복합제의 안정성 시험 및 비교평가
Figure 112003048328158-pat00002
* 함량변화 : 란소프라졸함량/클래리스로마이신함량
<실험예 3> : 판토프라졸/클래리스로마이신 복합제의 안정성 시험 및 비교평가
Figure 112003048328158-pat00003
* 함량변화 : 판토프라졸함량/클래리스로마이신함량
<실험예 4> : 제제의 용출시험 결과표
Figure 112003048328158-pat00004
본 발명에 의하면, 하나의 펠렛 내에 서로 분리된 층을 형성시키고, 이 분리된 층 내에 프로톤펌프 저해제와 항생제인 클래리스로마이신이 각각 함유되도록 하여, 제제 복용시 각각의 약물이 보다 안정된 형태로 체내의 각 부위에서 방출되도록 함으로써, 헬리코박터파일로리로부터 야기되는 소화성 궤양을 비롯한 각종 소화성 궤양의 치료효과를 극대화시킬 수 있는 이중 펠렛 제제가 제공된다.
본 발명에 의하면, 복용이 간편하고, 두 가지 이상의 유효성분을 투여하는 데 있어서 간단한 약량을 제공하며, 유효 성분이 적절한 시간 간격 및 적당한 양으로 활성화되도록 하여 유효 성분들 사이의 상호작용을 방지할 수 있는 헬리코박터파일로리로부터 야기되는 소화성 궤양을 비롯한 각종 소화성 궤양의 치료에 효과적인 이중 펠렛 제제 및 그의 제조방법이 제공된다.

Claims (11)

  1. 불활성 설탕입자로 이루어진 코어, 프로톤펌프 저해제 함유층, 보호코팅층, 장용코팅층, 항생제층 및 필름코팅층을 포함하는 다층 코팅된 펠렛의 제조방법에 있어서,
    코어 위에 코팅되는 프로톤펌프 저해제 함유층은 오메프라졸 또는 란소프라졸인 프로톤펌프 저해제; 메글루민, 디에탄올아민, 탈크 또는 인산일수소나트륨으로 이루어진 군에서 적어도 하나 선택되는 알칼리화제; 및 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 코팅기제를 포함하고,
    프로톤펌프 저해제 함유층 위에 코팅되는 보호코팅층은 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 코팅기제를 포함하고,
    보호코팅층 위에 코팅되는 장용코팅층은 메타크릴산 공중합체를 포함하고,
    장용코팅층 위에 코팅되는 항생제층은 클래리스로마이신을 포함하고,
    항생제층 위에 코팅되는 필름코팅층은 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 코팅기제를 포함하고,
    상기에서 프로톤펌프 저해제 함유층 코팅은 프로톤펌프 저해제, 알칼리화제 및 코팅기제를 함께 용해시킨 후 실시하는 것을 특징으로 하는 구형 다층 코팅된 펠렛의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 불활성 설탕입자는 전체 중량 대비 15~30중량%, 프로톤펌프 저해제는 1~4중량%, 알칼리화제는 0.1~7중량%, 항생제는 30~70중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 구형 다층 코팅된 펠렛의 제조방법.
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