UA44890C2 - Спосіб одержання фармацевтичної лікарської форми для перорального введення - Google Patents

Спосіб одержання фармацевтичної лікарської форми для перорального введення Download PDF

Info

Publication number
UA44890C2
UA44890C2 UA96114336A UA96114336A UA44890C2 UA 44890 C2 UA44890 C2 UA 44890C2 UA 96114336 A UA96114336 A UA 96114336A UA 96114336 A UA96114336 A UA 96114336A UA 44890 C2 UA44890 C2 UA 44890C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkaline
fact
salt
coating
proton pump
Prior art date
Application number
UA96114336A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Пер Йохан ЛУНДБЕРГ
Курт Льовгрен
Original Assignee
Астразенека Аб
Астра АБ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20397154&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA44890(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб, Астра АБ filed Critical Астразенека Аб
Publication of UA44890C2 publication Critical patent/UA44890C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Abstract

Спосіб одержання фармацевтичної лікарської форми для перорального введення, яка містить матеріал серцевини, до складу якого входить інгібітор протонного насосу та один або більше лужних реагентів, а також водорозчинний розділювальний шар та шар ентеросолюбільного покриття, причому водорозчинний розділювальний шар утворюється in situ як водорозчинна сіль між полімерним ентеросолюбільним покриттям та лужним реагентом.

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім фармацевтическим препаратам, содержащим чувствительньсе к 2 воздействию кислоть гетероциклические соеєдинения, которьіе ингибируют секрецию кислоть! в желудке, и которье в дальнейшем будут именоваться ингибиторами протонньїх насосов. Новье препарать! предназначень для перорального использования. Кроме того, настоящее изобретение относится к новому способу по лучения таких препаратов, а также к их новому применению в медицине.
Предпосьілкисоздания изобретения
Ингибиторами протонньїх насосов являются, например, соединения общей формульі 1:
Ней - Х -,9 - Неї 1 1 2 где: Не 1 представляет собой:
КУ | ві или А сч що о
М в 6 (ав)
М о р тан 4 (ее) р у «І ї у й с ; «
М - / Щ " Ж / щі й й и
Кк, М і ра р | г - . "» Н 1») , ії т - сн -- или р. 72 ї рай со К ро где: М в бензимидазольной части означаєт, что один из атомов углерода, замещенньїх Ко-Ко, может бьть, ісе) но необязательно, заменен на атом азота без каких-либо заместителей; о Ку, Е» и Кз, которье могут бьіть одинаковьмми или различньіїми, вьібирают из водорода; алкильной группь!; алкокси-группь, необязательно замещенной // фтором; алкилтио/группьї; алкоксиалкокси/группь; диалкиламино/группьї; пиперидино-группьї; морфолинсхХгруппь; галогена; фенильной группь; и дв фенилакокси/группь;
Ку и Кб, которне могут бьіть одинаковьми или различньіми, вьібирают из водорода, алкильной группь! и
Ф) аралкильной группь; ко Кб представляет собой водород, галоген, трифтор-метильную группу, алкильную группу и алкокси группу;
Ке-Ко, которье могут бьїть одинаковьми или различньми, вьібирают из водорода; алкильной группь; бо алкокси группьі; галогена; галогеналкокси группьі; алкилкарбонильной группьі; алкоксикарбонильной группь; оксазолильной группьі; трифтор-алкильной группьї; либо смежньсе группьі! Ко-Ко образуют кольцевье структурь, которьсе могут бьїть, кроме того, замещенньми;
Ко является водородом; либо Кб и Кз, взятьіе вместе, образуют алкиленовую цепь; и
К44 и Ко, которье могут бьіть одинаковьми или различньіми, вьібирают из водорода, галогена и алкильной в5 Группьі; причем, алкильнье группь, алкокси группьі и их части могут бьїть разветвленньми и прямьми
С.-Со-цепями, или составлять циклоалкильньсе группьї, например, циклоалкилалкильную группу. -Д-
Примерами ингибиторов протонньїх насосов, имеющих формулу 1, являются:
Оси» сна Є На
М
ОТО,
Л СН» в А. Омепразол
Н сч
Ос На і) о, я й «бен Ї ій с ШІ з ста 775 си п З « | ші с ї» Н
Сг»
Сг» со о 50 о (Ф) юю бо б5 й ОСН.СЕ, м що сн, ще, ї
М М сн-- 5 М Ланзопразол
Н с 7 Осн, о
ОСН, («в») і ос Пк в й (2,0) "Осн 5 фія ч з5 М Пантопразол « « 40 Н о, с з ч 45 СН - - осн (о) о 20 о 0; ка ОО зв сН.-- о 75 М Парипразол
Й
Нн , й о
Й оМ і СН.- с диф Деминопразол б ниж М сн,
Н
СН м
СН, СН, се 2 осн, о о » й Ї и: 2
М сн, -5 що - со « | « н й « - с 4 й ї 9 м й сно зх 4 о т / с Н со 50 (з Є й С о Нз ко й СН, а- о й пкт Н й й
Нус а З: р На осв, -8 с 18 й М ся з я
Ос й й а Й
М /4 М о зо Си, 5 Ф
М (ее) «І | «
Ингибиторьі! протонньїх насосов, используемье в лекарственньїх формах настоящего изобретения, могут « присутствовать в виде нейтрального соеєдинения или в виде щелочной соли, например, соли Ма 2", Са?", З7З , с Маг», К" или їі", а предпочтительно, соли Ма2". Кроме того, в тех случаях, где зто возможно, виішеуказаннье соединения могут бьіть использовань! в рацемической форме или в форме их, в основном, чистьїх знатиомеров, :з» либо в форме щелочньїх солей зтих рацематов или отдельньїх знатиомероа.
Подходящие ингибиторь протонньх насосов описань, например, в ЕР-А1-0005129,
ЕР-А1-174726, ЕР-д1-166287, ЗВ 2163747 и МУ090/06925, М/091/19711, МуУ091/19712, а особенно подходящими їз являются соединения, описаннье в М/094/27988 и М/095/01977.
Как уже упоминалось вьіше, зти ингибиторь! протонньїх насосов могут бьіть использованьі для подавления о секреции кислотьі в желудке у млекопитающих и человека. В более широком смьісле, зти соединения могут
Го! бьїть использованьі для предупреждения и лечения заболеваний, ассоциированньіїх с секрецией кислоть! в 5р Желудке млекопитающих и человека, например, таких заболеваний, как гастроззофагеальньй рефлюкс, гастрит, ік дуоденит, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки. Кроме того, указаннье соединения могут бьть оз использованьії для лечения других желудочно-кишечньїх заболеваний, при которьїх желательно подавление секреции кислотьі в желудке, например, у пациентов, проходящих курс лечения нестеро-идньми противовоспалительньми средствами (НСПВС), у пациентов с сиптоматическими желудочно-пищеводньми ов рефлюкс-заболеваниями и у пациентов с гастриномой. Зти соединения могут бьіть также использовань! в случаях, когда пациенту требуется тщательньй уход, в случае острого кровотечения в верхних отделах
Ф) желудочно-кишечного тракта; перед и после хирургической операции для предупреждения проникновения ка желудочной кислотьі в дьїхательнье пути и для предупреждения и лечения стрессовьїх язв. Кроме того указаннье соединения могут бьіть использованьії для лечения инфекций, вьізьіваемьхх бактериями Неїісобасіег, бо М связанньх с зтими инфекциями заболеваний.
Однако, рассматриваеємье ингибиторьі протонньїх насосов подвержень! деградации/трансформации в кислотной реактивной и нейтральной среде. Такая деградация катализируется кислотньмми соединениями, а позтому ингибиторь! протонньїх насосов могут бьіть стабилизированьі путем их смешивания со щелочньми соединениями. 65 Что касаєтся стабильности ингибиторов протонньїх насосов, то совершенно очевидно, что ингибитор протонного насоса, используемьйй в виде твердой пероральной лекарственной формьї, должен бьіть защищен от контакта с кисльім желудочньїм соком и активное соединение должно бьіть доставлено в ин-тактной форме в ту часть желудочно-кишечного тракта, где рН является менее кислотньім, нейтральньім или щелочньм, и где может происходить бьістрая абсорбция фармацевтически активного соединения, т.е., ингибитора протонного насоса.
Найлучшим способом защить! ингибиторов протонньїх насосов от контакта с кислотньім желудочньм соком является нанесение на зту фармацевтическую форму слоя знтеросолюбиль-ного покрьітия. Такие препарать, содержащие различнье чувствительнье к воздействию кислоть! соединения и покрьїтье знтеросолюбильньм покрьтием, описаньі в О5Б-А 4 853 230. Зти препаратьь имеют центральную часть, состоящую из щелочного 7/0 заполнителя и активного соединения; разделительньй слой; и слой знтеросолюбильного покрьттия.
Однако, обьічнье знтеротпобильнье покрьїтия содержат соединения, имеющие кислотнье группьі. При покрьїтии таким знтеросолюбильнь!м слоем соединение, не обладающее устойчивостью к воздействию кислоть, может бьістро разлагаться при прямом или непрямом контакте с кислотньми группами,что приводит к обесцвечиванию активного соединения и к потере его количества с течением времени. Обесцвечивания /5 активного соединения можно избежать, если между ядром препарата, содержащим восприимчивьй к кислоте ингибитор насоса, и слоем знтеросолюбильного покрьітия нанести разделительньй слой. Так, например, во многих патентньїх заявках описан разделительньій слой, которьій бьіл нанесен между ядром, содержащим фармацевтически активное соединение, и слоем знтеросолюбильного покрьїтия. См., например, 05 -А 4 786 505, ЕР МО 277 741 й ЕРУУО 342 522. Известная техника нанесения, по крайней мере, двух различньїх слоев на го ядро таблетки или на таблетку, содержащую восприймчивое к действию кислоть! соединение, является достаточно сложной, а позтому необходимо разработать новьіе способь! и композиции, которьіе позволили бь упростить изготовление покрьїтьїх знтеросолю-бильньм слоем изделий, содержащих чувствительньюе к действию кислоть! соединения.
Краткое описание изобретения с
В одном из своих аспектов соединение настоящего изобретения относится к новой фармацевтической лекарственной форме, изготовленной в виде таблетки с знтеросолюбильнь!м покрьїтием. Альтернативно, могут і) бьїть полученьії отдельно покрьїтье знтеросолюбильньм слоем гранульі), которье могут бьть включень! в капсулу, саше, или многократную стандартную лекарственную форму, изготовленную в виде таблеток.
Настоящее изобретение отличается тем, что в нем между щелочньім ядром, содержащим фармацевтически о зо активное и восприйимчивое к действию кислоть! соединение, и слоем знтеросолюбильного покрьітия имеется разделительньй слой, которьій включаєт в себя водорастворимую соль полимерного знтеросо-любильного б» покрьїттия. со
Во втором своем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения двух функционально отличающихся слоев в одной стадии изготовления. В зтом способе получают разделительньй слой, - з5 бодержащий водорастворимую соль полимерного знтеросолюбильного покрьтия, а таюке слой самого «г знтеросолюбильного покрьтия.
Таким образом, настоящее изобретение позволяет упростить получение изделий с знтеросолюбильньм покрьтием, имеющих разделительньй слой между ядром и слоем знтеросолюбильного покрьїтия, и полученньйх в соответствии с новьім способом изготовления указанньїх лекарственньїх форм. Согласно зтому способу, « 70 разделительньй слой образуется іп зйи при реакциий между полимерньм знтеросолюбильньм покрьтием й в с щелочньім материалом ядра, содержащего фармацевтически активное соединение.
Краткое описание рисунков ;» На фиг.1 представлена фотография поперечного сечения таблетки, изготовленной в соответствии с настоящим изобретением, раскрьтом в настоящем описании.
На фиг.2 дан схематический чертеж, сделанньій с фотографии, представленной на фиг.1. Как видно из рис., ї5» таблетка имеет слой знтеросолюбильного покрьїтия (3), которьій нанесен на ядро из щелочного материала (1), содержащее фармацевтически активное соединение. Между слоем знтеросо-любильного покрьїтия (3) и ядром ве (1) находится разделительньй слой (2). На фотографии разделительньій слой (2) вбіделен флуоресцентной о окраской.
Подробное описание изобретения і, Целью настоящего изобретения является получение нового фармацевтического препарата, покрьттого о знтеросолюбиль-ньім слоем и содержащего в своей центральной части ингибитор протонного насоса, одно или несколько щелочньїх реактивньїх соединений, и, необязательно, фармацевтически приемлемье наполнители; причем, указанньй фармацевтический препарат имеет водорастворимьй разделительньй слой и слой ов Ззнтеросолюбильного покрьтия, центральная часть указанного препарата является щелочной; а разделительньй слой между полимерньм знтеросолюбильнькм покрьтием и ядром, содержащим щелочное
Ф) реакционноспособное соединение (или соединения) образуется іп зйш в виде соли. ка Другой целью настоящего изобретения является новьій способ получения указанньїх фармацевтических препаратов, покрьїтьїх знтеросолюбильньм слоем и содержащих центральную часть, включающую в себя бо МНнгибитор протонного насоса; причем зти фармацевтические препаратьь имеют разделительньй слой, находящийся между знтеросолюбильньім полимернь!м покриьітием и центральной частью, содержащей одно или несколько щелочньїх соединений, и образующийся іп зйШ в виде соли в процессе реакции, которая при нанесений знтеросолюбильного покрьїтия - протекает между полимером (или полимерами) знтеросолюбильного покрьїтия и одним или несколькими щелочньіми реактивньіми соединениями центральной части. 65 Новая фармацевтическая лекарственная форма настоящего изобретения более детально охарактеризована ниже. Зта лекарственная форма представляет собой спрессованнье таблетки или отдельнье ядра (в виде небольших таблеток, мелкого драже, гранул или шариков), содержащие ингибитор протонного насоса в виде рацемата или одного отдельного знантиомера, либо щелочной соли зтого соединения или одного из его знантиомеров. Зти таблетки или отдельнье ядра, которье также содержат одно или несколько щелочньх реактивньїх соединений, способньх образовьшать водорастворимую соль при реакции с материалом знтеросолюбильного покрьітия, покриівают одним или несколькими слоями знтеросолюбильного покрьтия.
Разделительньй слой образуется іп зіш в результате реакции между полимером (или полимерами) знтеросолюбильного покрьтия и щелочного реактивного соеєдинения (или соединениями) сердцевинь! в процессе нанесения знтеросолюбильного покрьтия. 70 Материал для центральной части таблетки, покриітой знтеросолюбильнь!м покрьітием, может бьіть получен двумя способами. В первом способе отдельнье частиць! могут бьіть покрьіть! ингибитором протонного насоса, щелочньм реактивньм соединением (или соединениями) и нужньми наполнителями, в результате чего получают материал для сердцевинь! лекарственной формьі, содержащий щелочнье реактивнье соединения; а во втором способе щелочной материал для сердцевиньі препарата может бьіть получен в виде, в основном, 7/5 Гомогенньїх центральньхх ядер или таблеток, содержащих ингибитор протонногонасоса и щелочное реактивное соединение (или соединения).
Щелочное реактивное соединение (или соединения), присутствующее в материале центральной части или сердцевине таблетки и необходимое для реакции іп зйи с полимером знтеросолюбильного покрьтия, представляет собой соединение, способное образовьшать водорастворимую соль с о полимером 2о знтеросолюбильного покрьтия. Такими щелочньми реактивньми соединениями являются, например, аминокислоть!, такие как лизин, - аргинин, орнитин, гистидин; органические буфернье соединения, такие как трометамин (те. Трис-буфер); М-аминосахара, такие как М-метил-О-глюкамин (т.е.Меглюмин),
М-зтил-О-глюкамин (т.е. Зглюмин), глюкозамин, динатрий-М-стеароил-глютамат, гетероциклические аминовье производньє, такие как пиперазин или его гексагидрат, М-метилпиперазин, морфолин, с 28 1-(2-гидроксизтил)пирролидин, щелочнье соли лимонной кислотьі, винной кислоть!, капроновой кислоть! или жирньїх кислот; фосфать!, силикатьї или карбонать! щелочньїх металлов; гидроксидь! натрия, калия, магния, і) кальция или алюминия; и органические аминь, такие как зтиламин, ди-циклогексиламин или тризтаноламин; или щелочнье соли аммония .
Материал для сердцевиньії препарата должен бьть щелочньм материалом, т.е. количество щелочного о зо реактивного соединения (или соединений), присутствующего в сердцевине, должно бьїть достаточньм для образования соли между полимером (или полимерами) знтеросолюбильного покрьїтия и указанньм щелочньм б» соединением (или соединениями). со
Так, например, концентрация щелочного реактивного соединения (или соединений) в сердцевине (перед нанесением полимерного знтеросолюбильного покрьїтия) составляет приблизительно от 0,1ммоль на один - з5 грамм сухих ингредиентов в содержащей щелочь части сердцевинь! до около 15ммоль/г, а предпочтительно «г более, чем 0,Зммоль/г сухих ингредиентов в содержащей щелочь части сердцевинь.
Верхний предел указанного диапазона ограничен лишь необходимостью включать в состав щелочного материала сердцевиньі! фармацевтически активньй ингредиент и наполнители, такие как связующие вещества, и т.п. Концентрация щелочного реактивного соединения (или соединений) может бьїть проиллюстрирована « спедующим образом. Материал для сердцевинь! препарата, в которьій, например, предусматриваеєется включить 7-3) с 109омасс, ингибитора протонного насоса и 59омасс, наполнителей (связующих веществ, поверхностно-активньх веществ и т.п.), будет содержать 8590омасс, щелочного реактивного соединения. Зто означает, что в случаеє, ;» если щелочньмм реактивньм соединением является бикарбонат натрия, которьій имеет довольно низку молекулярную массу (84а.е.), то концентрация щелочного соединения в сердцевине будет составлять 85/84/1000
Х 1000, т.е. приблизительно 9,9ммоль/г в содержащей щелочь части или содержащем щелочь слое. ї5» На полученньїй материал сердцевинь! или таблетки наносят один или несколько слоев знтеросолюбильного покрьтия, используя стандартную технику нанесения водньх покрьтий. Для зтого материал для о знтеросолюбильного покрьїтия диспергируют и/или растворяют в водном наполнителе. В качестве полимера о (или полимеров) для знтеросолюбильного покрьїтия может бьть использовано одно или несколько (взятьх 5о отдельно или в комбинации друг с другом) соединений,таких как сополимерь! метакриловой кислоть, і, ацетофталат целлюлозь, фталат гидроксипропилметилцеллюлозьі, ацетосукцинат о гидроксипропилметилцеллюлозьі, поливинилацетофталат, ацето-триметиллитат целлюлозь, карбоксиметилотилцеллюлоза,шеллак., или другие подходящие полимерь!.
Для достижения нужньїх механических свойств слоя знтеросолюбильного покрьтия, таких как зластичность и св твердость, зтот слой может содержать фармацевтически приемлемье пластификаторь. Количество пластификатора для каждого препарата с знтеросолюбильньм покрьтием должно бьіть оптимизировано в (Ф, соответствии с вьібранньм полимером для знтеросолюбильного покрьттия, с вьібранньім пластификатором и с ка наносимьїм количеством указанного полимера. Механические свойства знтеросолюбильного покрьїтия являются особенно важньіми для многократной стандартной лекарственной формь! в виде таблеток, поскольку отдельнье бо частиць, покриьїтье знтеросолюбильньм слоем, должнь! вьідерживать спрессовьівание в таблетки с получением унифицированной лекарственной формь без какого-либо заметного влияния на кислотостойкость лекарственной формьі. Подходящими пластификаторами являются, например, (но не ограничиваются ими) триацетин, сложнье зфирь лимонной кислоть, сложнье зфирь фталевой кислотьі, дибутилсеба-цат, цетиловьй спирт, полизтиленгликоли, полисорбать! или другие пластификаторь!. 65 Получение материала для сердцевиньї, содержащего ингибитор протонного насоса и щелочное реактивное соединение, более подробно описаньі ниже. Ядра, отдельно покрьїтье знтеросолюбильнь!м покрьітием, могут бьїть изготовленьї различньіми способами.
Активное соединение, т.е. ингибитор протонного насоса, используемое в виде рацемата или одного из знантиомеров, либо в качестве щелочной соли указанного соединения или одного из его знантиомеров, и смешанной с щелочньм реактивньм соединением (или соединениями), наносят на ядра и подвергают дальнейшей обработке.
Ядра, на которне наносят активнье соединения, могут бьіть нерастворимьми частицами, содержащими различньсе оксидьї, целлюлозу, органические полимерь и другие материаль, взятьіе отдельно или в смеси друг с другом; либо водорастворимьми частицами, содержащими различнье неорганические соли, сахара, мелкое 7/0 драже и другие материаль,, взятье отдельно или в смеси друг с другом. Кроме того, зти ядра могут содержать активное соединение в виде кристаллов, агломератов, спрессованньх частиц и т.п. Размер зтих ядер не имеет решающего значения для целей настоящего изобретения, однако, он может варьироваться приблизительно от 0,1 до 2мм.
Ядра, покрьїтье слоем активного соединения, получают либо путем нанесения слоя порошка или раствора /5 Ссуспензии, используемого для грануляции, либо путем распьіления с помощью установки, используемой для нанесения покрьїтий.
Перед нанесением покрьїттий на указаннье ядра, активное соединение смешивают со щелочньїм реактивнь!м соединением (или соединениями) и с другими компонентами для улучшения технологических свойств и для получения нужной концентрации активного соединения. Такими другими фармацевтическими компонентами го Ммогут бьть наполнители, связующие вещества, смазьвающие овещества, дезинтеграторь, поверхностно-активнье вещества и другие фармацевтически приемлемье добавки. В качестве связующих веществ могут бьть использовань), например, целлюлозь), такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирродон, сахара, крахмаль! и другие фармацевтически приемлемье соединения, обладающие когезионньмми свойствами. Подходящими с г поверхностно-активньіми веществами (ПАВ) являются фармацевтически приемлемне соединения, относящиеся к группе нейоногенньїх или ионогенньїх ПАВ, например, лаурил-сульфат натрия или полисорбать!. і)
Альтернативно, активное соединениє, смешанное с щелочньм реактивньм соединением (или соединениями), может бьіть включено в таблетки или отдельнье ядра. Указаннье таблетки или их ядра могут бьіть полученьї путем прессования (зкструзии) сфероидизации или комкования с использованием стандартного (су зо технологического оборудования. Изготовленньюе таблетки могут бьіть затем покрьіть! слоем дополнительньх ингредиентов, содержащих активное соединение и щелочное реак-дционноспособное соединение, и/или они Ме могут бьіть использованьії для последующей обработки. со
Для сстабилизации активное соединение может бьть, но необязательно, смешано с щелочньм фармацевтически приемлемьм соединением (или соединениями). Такими соединениями являются (но не « з5 ограничиваются ими) вьішеуказаннье щелочнье реактивнье соединения либо другие известнье щелочнье «г реактивнье соединения, обьічно используемьсе в качестве стабилизаторов для восприиймчивьїх к воздействию кислоть! соединений.
Альтернативно, вьішеуказанньй материал для сердцевиньі! препарата, содержащий щелочное реактивное соединение,может бьіть получен методом осушки распьілением или методом отверж-дения распьілением. «
Полученньій щелочной материал сердцевинь в виде таблеток или гранул покрьівают водной дисперсией или пт») с водньім раствором полимера знтеросолюбильного покрьїтия путем распьіления. Параметрь! зтого процесса,
Й такие как температура подаваемого воздуха, расход воздуха, расход распьленного воздуха и скорость и?» распьіления, могут бьіїть скорректированьі в соответствии с применяемой установкой, а также с конкретно используемьім полимером (или полимерами) для знтеросолюбильного покрьїтия. Температура подаваеємого воздуха должна бьть такой, чтобьі полимер (или полимерьї) знтеросолюбильного покрьітия не забивался в ї5» сопло распьілителя.
Более подробно настоящее изобретение описано в нижеследующих примерах, которне, однако, не должнь! ве рассматриваться как некое ограничение обьема изобретения.
Го! Пример!1
Таблетки, содержащие лансопразол и аргинин, получали способом, описанньм ниже. Сначала сухие ік ингредиентьї тщательно смешивали, а затем гранулировали с раствором в лабораторном смесителе. о Осушенньсе грануль! смешивали со смазьвающими веществами и т.п. в конечной стадий смешивания. для гранулирования (приблизительно на 4000 таблеток) о 000 м 11111111
Ї-аргинин (при пропусканий через сито 120 меш.) 365,4г "ТИ Пи и НО и 000000 Мижрокристаллическая целлюлеза | ЗВО во
Полученньй раствор вьіливали в предварительно перемешанную порошкообразную массу при 65 перемешиваний. Сьрье гранульї вьісушивали на химической тарелке в сушильном шкафу. Сухие грануль! измельчали путем пропускания Через 1,0мм-сито. Полученнье гранульй смешивали со следующими ингредиентами: ; в лабораторном смесителе, а затем спрессовьівали в таблетки имеющие размер 7мм в диаметре и массу приблизительно 125мг. Полученнье таблетки содержали лансопразол в количестве 1Омг на одну таблетку. 70 Затем зти таблетки покрьівали путем напьления дисперсией знтеросолюбильного покрьїтия, определенной ниже, с использованием установки Вюрстера с псевд( сжиженньм слоем. й
ПИ вх, 6,Зг
Единственная стадия нанесения покрьїтия приводила к получению таблеток, имеющих два полимерньх слоя с различньіми характеристиками. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде. На фиг.1, полученной с помощью конфокальной лазерной сканирующей микроскопии (СІ ЗМ) , показано поперечное сечение таблетки, где разделительньйй слой легко обнаруживаєется какслой, имеющий интенсивную СМ флуоресценцию. о
В процессе нанесения покрьїтия произвольно образуется іп зйи разделительньій слой в виде соли между щелочньїм реактивньім соединением и полимерньім знтеросолюбильньїм покрьітием.
Пример2
Материал для сердцевинь! таблетки, содержащий магниевую соль (-)-омепразола и щелочного соединения | «в) трометамина(- трис-буфер), получали путем зкструзии и сфероидизации. Фу
Порошкообразную массу размешивали в лабораторном смесителе, а затем добавляли воду. с
Порошкообразная смесь Концентрация (ммоль/г сухих ингредиентов в щелочном растворе для сердцевинь! 0000 ви МИ и ит вот
Аг
Бі ННІ
Зоо « юю 00000000 0000100 Порошжюбряжий мани! яв 111110 З о шЕтЯ 60000000 : » сантипуаз) Бг ни чн
Порошкообразную смесь смешивали с водой, а затем сьірую массу размешивали до получения нужной ї- консистенции. їз Зксрузию осуществляли с помощью зкструдера с отверстиями сопла 1,0мм. Зкструдат формовали в грануль! на сферо-идизаторе, а затем осушали в установке с псевдоожиженньм слоем. со 200г полученньїх гранул покрьівали путем напьіления дисперсией знтеросолюбильного покрьїтия, описанного с 50 ниже, с использованием установки Вюрстера с псевдоожиженньм слоем. о о Единственная стадия нанесения покрьїтия приводила к получению гранул с двумя полимерньіми слоями, іме) имеющими различнье характеристики. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде. В процессе нанесения покрьїтия произвольно образовьівался іп зіш разделительньй слой в бо виде соли между щелочньм реактивнь!м сосединением и полимерньім знтеросолюбильньм покрьїтием.
Таким образом бьіли получень! грануль! с знтеросолюбильнь!м покрьтием, имеющие разделительньй слой.
Зтими гранулами могут бьіть заполнень!ї капсульі или саше, предназначеннье для перорального введения.
Примерз
Материал для сердцевиньй таблетки, содержащий омепра-зол и М-метил-О-глюкамин (- меглюмин), 65 получали путем зкструзий и сфероидизации нижеописанной композиции с использованием той же самой процедурьі, приведенной в Примерег;
маю юю 1
ПИ оо Ши ПН
БО,Ог ши кт или
С атридтиколяткрахмала вот 0 еурилоульфатнятия 51000 о о Водаідоотютї/11111111111
Полученнье сухие грануль! сердцевиньі напьіляли дисперсией знтеросолюбильного покрьїтия, описанного ниже, с использованием установки Вюрстера с псевдоожиженньм слоем. і 20 Единственная стадия нанесения покрьітия приводила к получению таблеток, имеющих два полимерньмх слоя с различньми характеристиками. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как и внешний слой, но растворялся в воде. В процессе нанесения покрьїтия произвольно образовьівался іп зи разделительньй слой в виде соли между щелочньїм реактивньїм соединением и полимерньім знтеросолюбильнь!м покрьітием.
Полученньми гранулами, имеющими разделительньй слой и слой знтеросолюбильного покрьїтия, могут с 25 бить заполненьі жесткие желатиновье капсульі или саше, предназначеннье для перорального введения. о
Примері
Материал для сердцевиньії таблетки, содержащий магниевую соль омепразола и Н-метил-0-глюкамин (меглюмин), получали путем нанесения покрьтия на сахарнье сферические ядра с помощью установки
Вюрстера с псевлоожиженньм слоем. Для зтих целей использовали следующие компоненть!: о 30
Ф
00 Очищенняяводао/ о со
С вюдввюмеююву ж ч босі ШІ ПН 35 2г 0,37 чІ
С епоюин 34 пи: НН дог 11 Мелюедраже,// БЮТ « 40 -
Сначала воду и зтанол смешивали, а затем в полученном растворе растворяли с гидроксипропилметилцеллюлозу. М-метил-О-глюкамин и магниевую соль омепразола растворяли путем :з» суспендирования в растворе. Сахарнье сферические ядра (мелкое драже) использовали в качестве исходного продукта для получения материала для сердцевиньі таблетки. Перистальтический насос использовали для нанесения суспензии, осуществляемого со скоростью 3З,9г/мин. їх Аппарат Вюрстера снабжен 6б0о-миллиметровой вьісокоинсер-ционной трубкой, имеющей диаметр 50мм и расположенной так, чтобьії ниже ее оставался зазор 10мм. Сопло распьілителя имело отверстия 0,8мм. Расход ве распьіляемого воздуха составлял 2,Знм У/час, а давление воздуха составляло 1,9бар. Температура подаваємого о воздуха составляла 50ОС, а расход воздуха составлял 4Зм3/час.
После стадии получения сердцевиньії 100 граммов полученного материала сердцевинь! покрьівали ее, оболочкой путем напьіления дисперсии знтеросолюбильного покрьітия, описанной ниже, с использованием той о же самой установки, которая бьіла использована в стадии получения сердцевиньі. з о з ееврцня протон неону 14 Аг бо
Сначала тризтилцитрат растворяли в воде, а затем добавляли лаурилсульфат натрия. Ацетосукцинат гидроксипропил-метилцеллюлозьї! диспергировали в растворе, а затем добавляли тальк. Дисперсию подавали со скоростью З,8г/мин. в Температура подаваемого воздуха составляла 42 ос, а расход воздуха составлял 4Онм З/час. Расход распьіленного воздуха составлял 2нмЗ/час. при давлениийи 1,7бар.
После завершения распьіления температуру воздуха на входе повьшали до 60 С, и полученньій продукт вьідерживали при зтой температуре приблизительно в течение 5 минут.
Зта единственная стадия покрьїтия знтеросолюбильной оболочкой приводила к получению сердцевинь, Ммеющей два слоя полимерного покрьітия с различньми свойствами. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой,но растворялся в воде. Присутствие внутреннего слоя бьіло подтверждено путем исследования поперечного сечения сердцевиньі, полученной, как описано в зтом примере, с использованием конфокальной лазерной микроскопийи со сканированием.
В процессе вьішеописанной стадии покрьттия спонтанно іп зіш образуется разделительньй слой в виде соли /о между щелочньм реактивньм соединением и полимерньїм знтеросолю-бильньм покрьітием.
Примербо
Для получения сферических центральньх ядер, содержащих пантопразол, использовали роторньй гранулятор. В качестве исходного материала использовали инертнье сахарнье сферь! (нонпарель - мелкое драже), имеющие средний диаметр 0,6-0,71мм. Зти сахарнье сферь! покрьівали смесью порошка, описанной /5 Ниже, путем распьіления 5905-ного раствора ТПМЦ (6 сантипуаз) в воде.
Полученньій материал для сердцевиньі, содержащий пантопразол, осушали в течение 16 часов в вакууме при 409С, а затем просеивали с получением гранул диаметром от 0,бмм до 1,25мм. 7 0 паразлоззмаюючююй 00000000 00 ар вумаючювй 11110000 001100 удрузний факмалаовмаєсчяєтя 11000000
Митрокаталлическая целлюлюта Зв мас чяєттй 110000 о 250г материала сердцевинь), полученного вьшеописанньм способом, покрьвали путем распьіления іа дисперсией знтеросолю-бильного покрьиітия с помощью аппарата Вюрстера с псевдоожи-женньм слоем. Зту (3 дисперсию получали путем добавления в установленном порядке, при перемешивании нижеуказанньх ингредиентов. в « « ; ікони з 49,2г - ;»
Бьіли полученьі гранульї с знтеросолюбильньм покрьтием, имеющие водорастворимьй разделительньй слой. Зтими гранулами могут бьіть наполненьї капсульі! или саше для перорального введения.
Примерб е Таблетки диаметром бмм, содержащие 20мг омепразола, бьли полученьй путем смешивания и «г» гранулирования порошка из сухих ингредиентов с водой в смесителе Кенвуда. Для зтой процедурь! бьіли использованьі следующие соединения: (ее) ю маю 2100 пшжкмния вв
Пісні ШЕ НН
ЗБ, ог
БО шиті поливиниллирролядан 00002111
З інв НН У ПІ 20,0г де) вувати 0024 вв 00 ищенаявода додат ють 111110 най ен НІЛ около 50,0г 1,0г
Сухие ингредиенть в виде порошка, за исключением З5Е смешивали до гомогенности. Зту смесь увлажняли ве водой и сьірую массу осушали на химической тарелке в сушильном шкафу. Полученнье грануль! размальівали так, чтобьї они проходили через сито с размером отверстий 0О0,8мм. Затем с использованием того же самого смесителя Кенвуда, зти грануль! смешивали со смазьівающим веществом 55БЕ.
Ядра, имеющие среднюю массу 101мг, спрессовьівали на таблеточной машине с пуансонами диаметром бмм.
После стадиий получения сердцевиньі 50 граммов полученного материала покрьівали оболочкой путем напьіления водной дисперсии знтеросолюбильного покрьїтия, описанной ниже, с использованием установки
Вюрстера с псевдоожиженньм слоем. а ввввиво ШИ 144 г 9
В результате зтой единственной стадии покрьїтия знтеро-солюбильной оболочкой получали ядро, имеющее два слоя полимерного покрьїтия с различньмми свойствами. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде.
Пример7
Таблетки диаметром 7мм, содержащие омепразол и динат-рийбифосфат, получали путем смешивания и гранулирования сухих порошкообразньхх ингредиентов с водньмм раствором, содержащим лаурилсульфат натрия, в смесителе Кенвуда. Для зтой процедурь! бьіли использованьі! следующие ингредиенть!: се о аю в ши ши нн
Мирокристаплическаяцеллюлея) 13000000
ПОП т НН ПО о бор моо7 777 112 со - з5 - «
Сухие ингредиенть! в виде порошка, за исключением З5Е размешивали до гомогенности. Полученную смесь - с увлажняли сначала жидкостью для гранулирования, а затем водой до получения массь! нужной консистенции. ч Сьірую массу осушали на химической тарелке в сушильном шкафу. Полученнье грануль! размальвали так, -» чтобьі они проходили через сито с отверстиями размером 0,8 мм, а затем полученнье грануль! смешивали со смазьвающим веществом З5Е и дезинтегрирующим агентом, т.е. сшитьм поливинилпирролидономМм с использованием того же самого смесителя Кенвуда. ї Ядра, имеющие среднюю омассу 13Омг, спрессовьівали на таблетировочной машине с пуансонами їз диаметром 7мм.
После стадии получения указанньїх ядер 50г полученньїх ядер покрьівали оболочкой путем нанесения (ог) (посредством распьіиления) водной дисперсиий знтеросолюбильного покрьїтия, описанной ониже, с с 50 использованием аппарата Вюрстера с псевдо-ожиженньїм слоем. о о поліно 14 Аг т во В результате зтой единственной стадии покрьїтия знтеро-солюбильной оболочкой получали ядра, имеющие два слоя полимерного покрьїтия с различньіми свойствами. Внутренний слой, как внешний слой, не растворялся в ацетоне, но растворялся в воде. В процессе вьішеописанной стадии покрьїтия спонтанно іп зіш образовьівался разделительньй слой в виде соли между щелочньм реактивньм соединением и полимерньм знтеро-солюбильньі!м покрьітием. в5 Сравнительнье примерь! 1 и 2
Таблетки плацебо диаметром бмм получали путем смешивания и гранулирования сухих порошкообразньх ингредиентов с водой в смесителе Кенвуда. Для зтой процедурь! бьіли использованьі следующие ингредиенть!: слое) 0 поршюю мання вт мія 00000000 інн НЕ ПР ННЯ ПОЛЯ 38,5 38, 5г
С ежоютюї 01000008
ПИ Прі пса ШО ПНЯ ПОН
АБг
Псіісіна ПР ШИ" ПНЯ ПОН 1,0г 1,0г
Сухие ингредиенть! за исключением З5Е смешивали до получения гомогенной смеси. Зту смесь увлажняли водой и сьірую массу осушали на химической тарелке в сушильном шкафу. Полученнье грануль! измельчали так, чтобьї они проходили через сито с отверстиями размером 0,8мм. Затем указаннье грануль! смешивали со смазьвающим веществом З5Е, используя вьішеупомянутьй смеситель Кенвуда.
Ядра, имеющие среднюю омассу 93-94г, спрессовьвали на таблетировочной машине с пуансонами 2о диаметром бмм.
После стадий формирования ядер 50 граммов полученньїх ядер (отдельно) покрьівали оболочкой путем нанесения распьіилением водной дисперсии знтеросолюбильного покрьітия, описанной ниже, с использованием аппарата Вюрстера с псевдо-ожиженньїм слоем. с зв о о
Ацетосукцинат гидроксипропил-метилцеллюлозні (І Є) нн Я Ф со
Зти сравнительнье примерь! показали, что присутствие щелочного материала в сердцевине композиции /«ф необходимо для формирования спонтанно образующегося іп звіш разделительного слоя.
В сравнительном примере 1 единственная стадия покрьїтия оболочкой приводит к получению ядер, З имеющих лишь один слой покрьїтия, которьій растворяется в ацетоне. При зтом спонтанного образования разделительного слоя не наблюдалось.
В сравнительном примере 2 единственная стадия покрьїтия оболочкой приводит к получению ядер, « имеющих два слоя полимерного покрьїтия с различньми свойствами. Внутренний слой не растворялся в - т0 ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде. В процессе вьішеуказанной стадии покрьітия спонтанно іп с зі образовьівался разделительньїй слой в виде соли между щелочньім реактивньім соединением и полимером з» знтеро-солюбильного покрьтия.
Присутствие внутреннего слоя бьло подтверждено путем исследования поперечного сечения ядер, полученньїх в Сравнительном примере 2, с помощью конфокальной лазерной сканирующей микроскопии..В противоположность зтому, при исследований поперечного сечения ядра, полученного в Сравнительном е примере 1, внутреннего слоя обнаружено не бьло. «г» Найлучший способ осуществления настоящего изобретения бьіл проиллюстрирован в Примерах 1 и 2.
Различнье активнье соединения, т.е. ингибиторь! протонньїх насосов, бьіли полученьі в соответствии с со описаниями приведенньїми в патентньїх документах, упомянутьх на стр. 6 настоящей заявки. о 50

Claims (17)

«2 Формула винаходу
1. Способ получения фармацевтической лекарственной формьї! для перорального введения, содержащей 22 материал сердцевинь, которьій включает ингибитор протонного насоса и один или более щелочньїх реагентов, ГФ) а также водорастворимьій разделительньій слой и слой знтеросолюбильного покрьїтия, отличающийся тем, что получают щелочной реагент материала сердцевиньї, включающий ингибитор протонного насоса и, по о меньшей мере, один щелочной реагент, которьій покривают полимерньм знтеросолюбильньм покрьтием, разделительньй слой образуется іп зіш как водорастворимая соль между полимерньм знтеросолюбильньм 60 покрьтием (покрьітиями) и щелочньїм реагентом (реагентами).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтическая лекарственная форма необязательно содержит фармацевтически приемлемье наполнители.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанньіе щелочньсе реагенть! вьібирают из группьі, включающей щелочное органическое соединение, гидроксид щелочного металла, соль щелочного металла фосфорной, бо угольной или кремниевой кислот либо щелочную аммониевую соль.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что щелочньїм реагентом является гидроксид щелочного металла или соль щелочного металла фосфорной, угольной или кремниевой кислот либо щелочная аммониевая соль.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что щелочньм реагентом является щелочное органическое боединение, например аминокислота или ее соль; щелочной амин или его производное; либо щелочная соль слабой органической кислоти.
6. Способ по п. З, отличающийся тем, что указанньм щелочньм органическим соединением является аминокислота, например лизин, аргинин, орнитин или гистидин либо щелочной амин или его производное, например М-метил-О-глюкамин или трометамин. 70
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочнье реагенть! присутствуют в концентрации более чем 0,1 ммоль на 1 грамм сухих ингредиентов в щелочной части сердцевинь.
8. Способ по п.ї7, отличающийся тем, что полимерное знтеросолюбильное покрьтие (покрьїтия) представляет производное (производнье) гидроксипропилцеллюлозь, например ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозь.
9. Способ по п.1ї7, отличающийся тем, что полимерное знтеросолюбильное покрьтие представляет сополимер метакриловой кислотьі/ метиловьїх зфиров метакриловой кислоть.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является соединение общей формульї! 1 или его фармацевтически приемлемая соль, или его чистьій знантиомер в нейтральной форме или в форме щелочной соли: о 1 Ї Неї: - Х - 5 - Нес», д где Неї представляет: о
В. или ,; й їз Ки шо о || | | Кк. Ф зюуй р со 2 т 5 « Не представляет: т или или Хх- или « дю где М в бензимидазольной части означает, что один из атомов углерода, замещенньх Ке-Ко, -о необязательно, замещен атомом азота без каких-либо заместителей; с Ку, К» и Кз, которье могут бьіть одинаковьми или различньіми, вьібирают из водорода; алкила; алкокси, :з» необязательно замещенной фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенила и фенилалкокси; КЕ, и Кв, одинаковне или различньве, вьібирают из водорода, алкила и аралкила; їз 15 Ке представляет водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси; Ке-Ко, одинаковне или различньсе вьібирают из водорода,
т. алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, со алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила, либо смежнье группь! Ко-Ко образуют кольцевье структурь, которье могут бьіть замещенньми; се) 50 Кіо являются водородом; либо К 30 и Кз, взятье вместе, образуют алкиленовую цепь; и К 44 и Кз, о одинаковье или различньсе, вьібирают из водорода, галогена или алкила; и алкильньсе группьі, алкокси-группь! и их части могут бьїть разветвленньми и прямьми С 4-Со-цепями или включают циклоалкильнье группьї, например циклоалкилалкильную группу.
11. Способ по п.1. отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является омепразол или его 59 щелочная соль. ГФ)
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является чистьій знантиомер 7 омепразола или его щелочная соль.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является ланзопразол, один из его чистьїх знантиомеров или его фармацевтически приемлемая соль. бо
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является пантопразол, один из его чистьїх знантиомеров или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочной реагент материала сердцевиньі представляет собой отдельнье гранульі, предназначеннье для получения капсул или многодозовой лекарственной формь! в виде таблеток. 65
16 Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочной реагент материала сердцевинь! представляет собой таблетку.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что отдельнье грануль, покрьїтье знтеросолюбильньім покрьітием, спрессовьівают в многодозовую лекарственную форму в виде таблеток.
5 . Кк К-4 . . . нов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «в) (о) (ее) « « -
с . и? щ» щ» (ее) с (42) іме) 60 б5
UA96114336A 1995-02-09 1996-02-09 Спосіб одержання фармацевтичної лікарської форми для перорального введення UA44890C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9500478A SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 New pharmaceutical formulation and process
PCT/SE1996/000161 WO1996024338A1 (en) 1995-02-09 1996-02-09 New pharmaceutical formulation and process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44890C2 true UA44890C2 (uk) 2002-03-15

Family

ID=20397154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96114336A UA44890C2 (uk) 1995-02-09 1996-02-09 Спосіб одержання фармацевтичної лікарської форми для перорального введення

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6013281A (uk)
EP (2) EP0752851B1 (uk)
JP (1) JP3881377B2 (uk)
KR (1) KR100405586B1 (uk)
CN (1) CN1182841C (uk)
AT (1) ATE218327T1 (uk)
BR (1) BR9605121A (uk)
CA (1) CA2186037C (uk)
CZ (1) CZ291720B6 (uk)
DE (1) DE69621523T2 (uk)
DK (1) DK0752851T3 (uk)
EE (1) EE03379B1 (uk)
ES (1) ES2179175T3 (uk)
FI (1) FI119141B (uk)
HK (1) HK1008302A1 (uk)
HU (1) HUP9603112A3 (uk)
IS (1) IS1884B (uk)
MX (1) MX9604497A (uk)
NO (1) NO315925B1 (uk)
NZ (1) NZ301424A (uk)
PL (1) PL184433B1 (uk)
PT (1) PT752851E (uk)
RU (1) RU2170090C2 (uk)
SE (1) SE9500478D0 (uk)
SK (1) SK281202B6 (uk)
TR (1) TR199600785T1 (uk)
UA (1) UA44890C2 (uk)
WO (1) WO1996024338A1 (uk)
ZA (1) ZA961078B (uk)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
AU731186B2 (en) * 1997-03-13 2001-03-29 Hexal Ag Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino acid/cyclodextrin combinations
AU7375598A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
CN1268137A (zh) 1997-07-03 2000-09-27 杜邦药品公司 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
HUP0100043A2 (hu) * 1997-12-08 2001-08-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Savérzékeny hatóanyagot tartalmazó új gyógyszerforma
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
KR100627614B1 (ko) 1998-04-20 2006-09-25 에자이 가부시키가이샤 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
DE69930648T2 (de) 1998-08-12 2006-12-21 Altana Pharma Ag Orale darreichungsform für pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole
US7094426B2 (en) * 1998-08-27 2006-08-22 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US7365047B1 (en) 1999-09-28 2008-04-29 The Regents Of The University Of California Use of pentagastrin to inhibit gastric acid secretion or as a diuretic
US6228400B1 (en) * 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US6926907B2 (en) * 2001-06-01 2005-08-09 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20040180087A1 (en) * 2001-06-21 2004-09-16 Boyong Li Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
JP2005500307A (ja) * 2001-06-21 2005-01-06 アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド プラバスタチンを含む安定な徐放性薬剤組成物
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20030235628A1 (en) * 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
ATE404179T1 (de) * 2001-09-28 2008-08-15 Mcneil Ppc Inc Darreichungsformen mit kern und äusserer hülle
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
KR100592511B1 (ko) * 2002-12-30 2006-07-03 안경섭 벤즈이미다졸 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의염을 활성물질로 하는 안정성이 강화된 방출제어형 제제및 그 제조방법
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
JP2006518751A (ja) * 2003-02-20 2006-08-17 サンタラス インコーポレイティッド 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物
EP1602362B1 (en) * 2003-03-12 2016-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
CA2523218A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of acid-labile active ingredients and process for making same
EP1648417A4 (en) * 2003-07-18 2010-01-20 Santarus Inc PHARMACEUTICAL FORMULATION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL ACIDITY RELATED DISORDERS
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
MXPA06000529A (es) * 2003-07-18 2006-08-11 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas utiles para inhibir la secrecion de acido y metodos para elaborarlas y utilizarlas.
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
EP1677770A2 (en) * 2003-10-31 2006-07-12 Dexcel Ltd. Stable lansoprazole formulation
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005046634A2 (de) * 2003-11-14 2005-05-26 Siegfried Generics International Ag Magensaftresistente verabreichungsform
HU227317B1 (en) * 2003-11-25 2011-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Enteric coated tablet containing pantoprazole
KR100581967B1 (ko) * 2003-12-18 2006-05-22 한국유나이티드제약 주식회사 소화성 궤양 치료를 위한 프로톤펌프 저해제와클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제 및 그의제조방법
US20070141150A1 (en) * 2003-12-30 2007-06-21 Raghupathi Kandarapu Pharmaceutical composition
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
EP1755566A2 (en) * 2004-06-15 2007-02-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
WO2006009602A2 (en) 2004-06-16 2006-01-26 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US20050287185A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-29 David Wong Extended release oxybutynin formulation
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
AU2006213439A1 (en) * 2005-01-03 2006-08-17 Lupin Limited Pharmaceutical composition of acid labile substances
KR100570446B1 (ko) * 2005-02-14 2006-04-12 지엘팜텍 주식회사 산 불안정성 약리활성물질 함유 장용성 경구용 제제 및 이의 제조방법
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
GB0514926D0 (en) * 2005-07-20 2005-08-24 Huntleigh Technology Plc Bed assembly
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
WO2007078271A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007099433A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Wockhardt Ltd Delayed release dosage form of pantoprazole or salt thereof
JP5844028B2 (ja) 2006-04-04 2016-01-13 ケージー アクキュイシチオン エルエルシー 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形
DE102006017896A1 (de) † 2006-04-13 2007-10-25 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Leflunomid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
MX2009004475A (es) 2006-10-27 2009-08-12 Univ Missouri Composiciones que comprenden agentes acido labiles que inhiben la bomba de protones, por lo menos otro agente farmaceuticamente activo y metodos de uso de las misma.
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
BRPI0721654B8 (pt) * 2007-05-07 2022-07-05 Evonik Roehm Gmbh formas de dosagem sólida compreendendo um revestimento entérico com liberação acelerada do fármaco, seu método de fabricação e uso
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
WO2009136398A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
DE102008045339A1 (de) * 2008-09-01 2010-03-04 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutisches Pellet
US9220698B2 (en) 2008-09-09 2015-12-29 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
EA201290026A1 (ru) 2009-06-25 2012-07-30 Астразенека Аб Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid)
EP2445344A4 (en) * 2009-06-25 2013-01-23 Pozen Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF A PATIENT REQUIRED BY ASPIRIN THERAPY
JP5691142B2 (ja) * 2009-07-17 2015-04-01 ニプロ株式会社 ベンズイミダゾール系注射剤
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
CN102085188B (zh) * 2011-01-14 2013-01-02 寿光富康制药有限公司 一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法
UA115139C2 (uk) 2011-12-28 2017-09-25 Поузен Інк. Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту
WO2013141827A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Enteric coated solid pharmaceutical compositions for proton pump inhibitors
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
EP2933002A1 (en) 2014-04-11 2015-10-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR102227486B1 (ko) * 2017-06-30 2021-03-12 롯데정밀화학 주식회사 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
ZA861026B (en) * 1985-02-13 1986-09-24 Ciba Geigy Ag Pesticidal compositions
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
SE9002206D0 (sv) * 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
WO1991019712A1 (en) * 1990-06-20 1991-12-26 Aktiebolaget Astra Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
TW359614B (en) * 1993-08-31 1999-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Composition containing benzimidazole compounds for rectal administration
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
HUT78132A (hu) * 1994-07-08 2000-06-28 Astra Aktiebolag Omeprazol magnéziumsóját tartalmazó új orális gyógyszerforma
ES2316333T3 (es) * 1994-07-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Forma de dosificacion en tabletas constituida por unidades multiples.
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process

Also Published As

Publication number Publication date
SK126196A3 (en) 1997-10-08
DE69621523T2 (de) 2003-01-30
PL184433B1 (pl) 2002-10-31
IS4359A (is) 1996-09-17
NO964271D0 (no) 1996-10-08
SK281202B6 (sk) 2001-01-18
ES2179175T3 (es) 2003-01-16
FI119141B (fi) 2008-08-15
HUP9603112A3 (en) 2001-12-28
CN1182841C (zh) 2005-01-05
CZ291896A3 (en) 1997-07-16
CA2186037A1 (en) 1996-08-15
EE9600148A (et) 1997-04-15
NZ301424A (en) 1998-07-28
JP3881377B2 (ja) 2007-02-14
DE69621523D1 (de) 2002-07-11
IS1884B (is) 2003-08-15
RU2170090C2 (ru) 2001-07-10
KR100405586B1 (ko) 2004-05-31
EP1174136A3 (en) 2003-04-23
FI964028A0 (fi) 1996-10-08
NO315925B1 (no) 2003-11-17
HUP9603112A2 (en) 1997-08-28
PL316685A1 (en) 1997-02-03
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09
WO1996024338A1 (en) 1996-08-15
EP0752851A1 (en) 1997-01-15
CN1146720A (zh) 1997-04-02
AU4683996A (en) 1996-08-27
US20020012676A1 (en) 2002-01-31
TR199600785T1 (tr) 1997-08-21
DK0752851T3 (da) 2002-09-16
ATE218327T1 (de) 2002-06-15
HK1008302A1 (en) 1999-05-07
US20020086029A1 (en) 2002-07-04
CA2186037C (en) 2002-04-16
US20030113375A1 (en) 2003-06-19
NO964271L (no) 1996-10-08
EE03379B1 (et) 2001-04-16
AU695774B2 (en) 1998-08-20
FI964028A (fi) 1996-10-08
JPH09511768A (ja) 1997-11-25
ZA961078B (en) 1997-08-11
US20040234594A1 (en) 2004-11-25
EP0752851B1 (en) 2002-06-05
BR9605121A (pt) 1997-10-14
CZ291720B6 (cs) 2003-05-14
EP1174136A2 (en) 2002-01-23
PT752851E (pt) 2002-11-29
US6013281A (en) 2000-01-11
MX9604497A (es) 1997-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44890C2 (uk) Спосіб одержання фармацевтичної лікарської форми для перорального введення
EP0502556B1 (en) Use of specific core material and layers to obtain pharmaceutical formulations stable to discolouration of acid labile compounds
EP2596791B1 (en) Stable solid preparations
EP1459737B1 (en) Granules containing acid-unstable chemical in large amount
AU2005239838B2 (en) Pharmaceutical dosage form comprising pellets as well as its manufacturing process
AU2010200905B2 (en) Dosage form containing pantoprazole as active ingredient
HU198396B (en) Process for production of globular particles containing nucleus and medical active substances
ES2375269T3 (es) Preparado farmacéutico en forma de una pasta que comprende un ingrediente activo l�?bil ante los �?cidos.
WO1998050019A1 (en) Stable oral pharmaceutical dosage forms
PL196163B1 (pl) Nowa postać leku do podawania doustnego związków aktywnych nietrwałych w środowisku kwaśnym, zastosowanie jednostek związku aktywnego do wytwarzania leku do podawania doustnego oraz sposób wytwarzania nowej postaci leku do podawania doustnego
JPH09502741A (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の錠剤形の剤形
JPH09511767A (ja) 新規な経口用の医薬使用形態
EA028217B1 (ru) Разрушающаяся во рту таблетка (варианты)
JP2004155773A (ja) 安定な固形製剤
KR102494141B1 (ko) 프로톤 펌프 저해제 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
AU695774C (en) New pharmaceutical formulation and process
JP2003192579A (ja) 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
KR960015143B1 (ko) 벤즈이미다졸유도체를 함유하는 신규 경구형 제제 및 그 제조방법
KR100399524B1 (ko) 신규경구제약학상제형