PL196163B1 - Nowa postać leku do podawania doustnego związków aktywnych nietrwałych w środowisku kwaśnym, zastosowanie jednostek związku aktywnego do wytwarzania leku do podawania doustnego oraz sposób wytwarzania nowej postaci leku do podawania doustnego - Google Patents

Nowa postać leku do podawania doustnego związków aktywnych nietrwałych w środowisku kwaśnym, zastosowanie jednostek związku aktywnego do wytwarzania leku do podawania doustnego oraz sposób wytwarzania nowej postaci leku do podawania doustnego

Info

Publication number
PL196163B1
PL196163B1 PL341055A PL34105598A PL196163B1 PL 196163 B1 PL196163 B1 PL 196163B1 PL 341055 A PL341055 A PL 341055A PL 34105598 A PL34105598 A PL 34105598A PL 196163 B1 PL196163 B1 PL 196163B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
active compound
acid
oral administration
proton pump
labile
Prior art date
Application number
PL341055A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341055A1 (en
Inventor
Rudolf Linder
Rango Dietrich
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26042262&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL196163(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE1997154324 external-priority patent/DE19754324A1/de
Priority claimed from DE1998122549 external-priority patent/DE19822549A1/de
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of PL341055A1 publication Critical patent/PL341055A1/xx
Publication of PL196163B1 publication Critical patent/PL196163B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A61K9/025—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules characterised by shape or structure, e.g. hollow layered, coated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Nowa posta c leku do podawania doustnego zwi azków aktywnych, nietrwa lych w srodowisku kwa snym, zawieraj aca zwi azek aktywny nietrwa ly w srodowisku kwa snym b ed acy nietrwa lym w sro- dowisku kwa snym inhibitorem pompy protonowej, sol a nietrwa lego w srodowisku kwa snym inhibitora pompy protonowej z zasad a albo wodzianem soli nietrwa lego w srodowisku kwa snym inhibitora pom- py protonowej z zasad a i dodatki farmaceutyczne, znamienna tym, ze zawiera wiele oddzielnych jednostek zwi azku aktywnego, przy czym w ka zdej oddzielnej jednostce zwi azku aktywnego, zwi azek aktywny nietrwa ly w srodowisku kwa snym jest otoczony, przez mieszanin e zawieraj ac a, co najmniej jeden sterol i co najmniej jeden polimer. 16. Sposób wytwarzania nowej postaci leku do podawania doustnego okre slonej w zastrz. 1, zna- mienny tym, ze przynajmniej jeden sterol i przynajmniej jeden polimer rozpuszcza si e w odpowiednim rozpuszczalniku, zwi azek aktywny nietrwa ly w srodowisku kwa snym przeprowadza si e w zawiesin e w tym roztworze, po czym suszy si e rozpryskowo otrzyman a zawiesin e, a uzyskane poszczególne jednostki zwi azku aktywnego miesza si e z odpowiednimi dodatkami farmaceutycznymi. PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy dziedziny technologii farmaceutycznej i opisuje nową postać leku do podawania doustnego zawierającą aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym, w szczególności inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym. Wynalazek dotyczy również zastosowania jednostek związku aktywnego do wytwarzania leku do podawania doustnego oraz sposobu wytwarzania nowej postaci leku do podawania doustnego.
Ogólnie znane są leki podawane doustnie w postaci powlekanych tabletek lub peletek, które zawierają związki aktywne nietrwałe w środowisku kwaśnym, powleczone warstwą dojelitową zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego, która gwałtownie rozpuszcza się w środowisku zasadowym jelit po przejściu przez żołądek. Przykładami takich związków są inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym (inhibitory H+/K+ ATPazy), w szczególności pirydyno-2-ilo-metylosulfinylo-1H-benzimidazole, takie jak ujawniono na przykład w opisach patentowych EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 i EP-A-0 268 956. Związki te ze względu na swoje działanie hamujące aktywność H+/K+ ATPazy mają bardzo duże znaczenie, jako środki aktywne, stosowane w leczeniu chorób, których powodem jest zwiększone wydzielanie kwasu żołądkowego. Przykładami takich, dostępnych na rynku związków aktywnych z tej grupy są: 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: omeprazol), 3-difluorometoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: pantoprazol), 2-(3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: lanzoprazol) i 2-{[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylopiryd-2-ylo]metylosulfinylo}-1M-benzoimidazol (INN: rabeprazol).
Ze względu na silną tendencję związków aktywnych nietrwałych w środowisku kwaśnym, do rozkładu w środowisku obojętnym a w szczególności w środowisku kwaśnym, z utworzeniem jaskrawo zabarwionych produktów rozkładu, konieczne jest zabezpieczanie związków aktywnych przed działaniem kwasów i wilgoci oraz przed zniszczeniem przez niepożądane oddziaływanie z dodatkami i zaróbkami farmaceutycznymi poprzez zastosowanie odpowiedniej postaci podawania. W przypadku pirydyno-2-ilo-metylosulfinylo-1H-benzimidazoli charakteryzujących się znaczną nietrwałością w środowisku kwaśnym, aby możliwe było ich podawanie doustne, związki te muszą być wprowadzane do rdzenia tabletki lub do peletek w formie soli alkalicznych, na przykład w postaci soli sodowych lub wraz z substancjami alkalicznymi. Ze względu na fakt, że możliwymi substancjami do powlekania warstwami zabezpieczającymi przed działaniem soku żołądkowego, są związki mające wolne grupy karboksylowe, powstaje problem, gdyż warstwa dojelitowa zabezpieczająca przed działaniem soku żołądkowego, w wyniku występowania wewnątrz tabletki środowiska zasadowego zaczyna się rozpuszczać lub co gorsza jest już rozpuszczona i wolne grupy karboksylowe warstwy zabezpieczającej przed działaniem soku żołądkowego wzmagają rozkładanie związków aktywnych. Dlatego konieczne jest dostarczenie pośredniej warstwy izolującej (dodatkowe powlekanie) pomiędzy warstwą dojelitową zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego a zasadowym rdzeniem tabletki lub peletki. W opisie patentowym EP-A-4 244 380, sugeruje się przed nałożeniem warstwy zabezpieczającej przed działaniem soku żołądkowego, powlekanie rdzeniem tabletki, które zawiera związek aktywny w połączeniu ze związkiem alkalicznym lub solą alkaliczną, przynajmniej jedną warstwą nie mającą właściwości kwasowych, obojętnymi substancjami dopuszczalnymi farmaceutycznie, które rozpuszczają się lub gwałtownie rozpadają się w wodzie. Warstwa pośrednia lub warstwy pośrednie działają jako strefy buforujące, w których protony przemieszczające się dyfuzyjnie do środka z zewnątrz mogą oddziaływać z jonami wodorotlenowymi dyfundującymi na zewnątrz zasadowego rdzenia tabletki. W celu podniesienia pojemności buforowej warstwy pośredniej, sugeruje się wprowadzenie substancji buforujących do warstwy pośredniej (warstw pośrednich). Praktycznie, stosując ten sposób można otrzymać kompozycje, które są stabilne jedynie do pewnego stopnia. Jednakże stosunkowo grube warstwy pośrednie są konieczne, aby uniknąć nieatrakcyjnych przebarwień, które występują nawet w przypadku nieznacznego rozkładu związków aktywnych. Ponadto konieczny jest znaczny wkład sił i środków w czasie produkcji, aby unikn ąć ś ladów wilgoci.
W opisie patentowym EP-A-0 519 365, przedstawiono kompozycję dla zwią zku aktywnego pantoprazolu w postaci alkalicznego rdzenia tabletki pokrytego rozpuszczalną w wodzie warstwą pośrednią i warstwą dojelitową zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego, w której poprawioną stabilność uzyskano w wyniku zastosowania poliwinylopirolidonu i/lub hydroksypropylometylocelulozy jako środka wiążącego dla alkalicznego rdzenia tabletki.
PL 196 163 B1
W opisie patentowym EP-A-0 342 522, ujawniono kompozycję dla wra ż liwych na dzia łanie kwasu, benzoimidazoli, w której pomiędzy alkaliczny rdzeń tabletki a warstwę dojelitową zabezpieczającą przed sokiem żołądkowym umieszczono warstwę pośrednią, która złożona jest z jedynie słabo rozpuszczalnego w wodzie materiału tworzącego błonę, takiego jak etyloceluloza lub poli(octan winylu) i zawieszonego w nim, sł abo rozpuszczalnego w wodzie materiał u nieorganicznego lub organicznego o bardzo małych ziarnach, takiego jak, na przykład: tlenek magnezu, tlenek krzemu lub estry sacharozy i kwasów tłuszczowych.
W opisie patentowym EP-A-0 277 741 opisano sferyczne ziarna lub granulki mające rdzeń, który jest pokryty napylonym proszkiem, który zawiera nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę i związek benzoimidazolowy o właściwościach przeciwwrzodowych. Ziarna te mogą być powlekane środkiem powlekającym zabezpieczającym przed działaniem soku żołądkowego.
W opisach patentowych WO96/01623, WO96/01624 i WO96/01625 przedstawiono kompozycję dla inhibitorów H+/K+ ATPazy nietrwałych w środowisku kwaśnym, w których peletki związku aktywnego wraz z dodatkami tabletkowymi są sprasowywane w celu uzyskania tabletki. Peletki składają się z rdzeni, zawierają inhibitory H+/K+ ATPazy nietrwałe w środowisku kwaśnym wraz ze związkami alkalicznym lub w postaci soli alkalicznych. Rdzenie peletek są powlekane co najmniej jedną warstwą, przy czym przynajmniej jedna warstwa ma właściwości zabezpieczające przed działaniem soku żołądkowego. Warstwa zabezpieczająca przed działaniem soku żołądkowego w tym przypadku musi być mechanicznie utworzona w taki sposób, aby w czasie sprasowywania otrzymać tabletki odporne na działanie kwasów, tak aby nie wpłynąć niekorzystnie na peletki. Wspominano również, że sposób otrzymywania rdzeni granulek może być prowadzony w wyniku suszenia rozpryskowego.
W opisie patentowym WO-97/25030 opisano sposób przeróbki wymienionych powyżej granulek, w celu otrzymania tabletek musujących.
Jak wykazano w wymienionym powyżej stanie techniki, sposób otrzymywania doustnych postaci podawania leków zawierających związki aktywne nietrwałe w środowisku kwaśnym, wymaga skomplikowanych technicznie procesów.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowej postaci leków do podawania doustnego związków aktywnych nietrwałych w środowisku kwaśnym, w której związek aktywny, nietrwały w środowisku kwaśnym nie musi być chroniony przez żadną warstwę zabezpieczającą przed sokiem żołądkowym i który może być otrzymywany bez kosztownych środków technicznych.
Niespodziewanie okazało się, że rozwiązanie według wynalazku można osiągnąć stosując postać podawania, która obejmuje wiele osobnych cząstek związku aktywnego.
Przedmiotem wynalazku jest nowa postać leku do podawania doustnego związków aktywnych, nietrwałych w środowisku kwaśnym, zawierająca związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym będący nietrwałym w środowisku kwaśnym inhibitorem pompy protonowej, solą nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą albo wodzianem soli nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą i dodatki farmaceutyczne.
Istotą wynalazku jest to, że nowa postać leku zawiera wiele oddzielnych jednostek związku aktywnego, przy czym w każdej oddzielnej jednostce związku aktywnego, związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym jest otoczony, przez mieszaninę zawierającą, co najmniej jeden sterol i co najmniej jeden polimer.
Korzystnie, nietrwały w środowisku kwaśnym inhibitor pompy protonowej stanowi pantoprazol, omeprazol, lansoprazol lub rabeprazol.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, nietrwały w środowisku kwaśnym inhibitor pompy protonowej stanowi ezomeprazol.
W jeszcze innym korzystnym wariancie wynalazku, nietrwały w środowisku kwaś nym inhibitor pompy protonowej stanowi półtorawodzian pantoprazolu sodu.
Korzystnie, sól nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą stanowi sól sodu, potasu, magnezu albo wapnia.
Korzystnie, nietrwały w środowisku kwaśnym inhibitor pompy protonowej jest czystym enancjomerem.
Korzystnie, nowa postać leku jest w formie tabletki, tabletki musującej, proszku w saszetce, tabletki powlekanej albo kapsułki.
Korzystnie, wielkość cząstek oddzielnych jednostek związku aktywnego jest mniejsza niż 200 μm.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, wielkość cząstek oddzielnych jednostek związku aktywnego jest mniejsza niż 100 μm.
PL 196 163 B1
W jeszcze innym korzystnym wariancie wynalazku, wielkość czą stek oddzielnych jednostek związku aktywnego zawiera się między 4 a 20 μm.
Korzystnie, sterol stanowi cholesterol, lanosterol, ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brassikasterol i kampesterol lub ich mieszaniny.
Korzystnie, polimer stanowi poliwinylopirolidon, kopolimer winylopirolidon/octan winylu, poli(octan winylu), etyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, ester celulozy lub ich mieszaniny.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, polimer stanowi etyloceluloza.
Korzystnie, oddzielna jednostka związku aktywnego zawiera od 10 do 50% wagowych związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym, od 10 do 50% wagowych polimeru oraz od 10 do 40% wagowych sterolu.
Przedmiotem wynalazku jest także, zastosowanie jednostek związku aktywnego, nietrwałego w środowisku kwaśnym, będącego nietrwałym w środowisku kwaśnym inhibitorem pompy protonowej, solą nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą albo wodzianem soli nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą, w których związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym jest otoczony przez mieszaninę zawierającą co najmniej jeden sterol i co najmniej jeden polimer do wytwarzania leku do podawania doustnego.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej postaci leku do podawania doustnego według wynalazku.
Istotą wynalazku jest to, że przynajmniej jeden sterol i przynajmniej jeden polimer rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym przeprowadza się w zawiesinę w tym roztworze, po czym suszy się rozpryskowo otrzymaną zawiesinę, a uzyskane poszczególne jednostki związku aktywnego miesza się z odpowiednimi dodatkami farmaceutycznymi.
Rozmiar cząsteczki w poszczególnych jednostkach korzystnie wynosi mniej niż 200 μm, korzystnie mniej niż 100 μm. Korzystnie, rozmiar cząsteczki zawiera się w przedziale od 2 μm do 50 μm, szczególnie korzystnie w przedziale od 4 μ^ι do 20 μm.
Związki aktywne nietrwałe w środowisku kwaśnym zgodnie z ideą obecnego wynalazku oznaczają, w szczególności inhibitory pomp protonowych nietrwałych w środowisku kwaśnym.
W szczególności nożna wymienić następujące, wchodzące w zakres niniejszego wynalazku, inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym (inhibitory ATPazy H+/K+): podstawione piryd-2-ylometylosulfinylo-1H-benzoimidazole, takie jak ujawnione w opisach patentowych EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 i EP-A-0 268 956. Korzystnie, można tutaj wymienić: 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimerylo-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: omeprazol), 3-difluorometoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: pantoprazol), 2-(3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: lanzoprazol) i 2-{[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylopiryd-2-ylo]metylosulfinylo}-1M-benzoimidazol (INN: rabeprazol).
Innymi inhibitorami pomp protonowych nietrwałych w środowisku kwaśnym są na przykład: podstawione fenylometylosulfinylo-1H-benzoimidazole, cykloheptapirydylo-9-ylosulfinylo-1H-benzoimidazole lub piryd-2-ylometylosulfinylotienoimidazole, które ujawniono w opisach patentowych DE-A-35 31 487, EP-A-0 434 999 lub EP-A-0 234 485. Jako przykład można wymienić: 2-[2-(N-izobutylo-N-metyloamino)benzylosulfinylo)benzoimidazol (INN: leminoprazol) i 2-(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklo-hepta[b]pirydylo-9-ylosulfinylo)-1H-benzoimidazol (INN: nepaprazol).
Inhibitory pomp protonowych są związkami chiralnymi. Określenie inhibitor pomp protonowych nietrwały w środowisku kwaśnym obejmuje również czyste enancjomery inhibitorów pomp protonowych nietrwałych w środowisku kwaśnym i ich mieszaniny w każdym stosunku mieszania, włącznie z racematami. Enancjomerycznie czyste inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym zostały ujawnione na przykład, w opisie patentowym WO 92/08716. Jako przykład można wymienić ezomeprazole.
Inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym są obecne tutaj jako wolne związki, lub korzystnie w postaci soli z zasadami. Przykładami takich soli z zasadami, które można wymienić są: sole sodu, potasu, magnezu lub wapnia. Jeśli jest to pożądane, sole inhibitorów pomp protonowych nietrwałych w środowisku kwaśnym z zasadami mogą również być obecne w postaci uwodnionej. Taki wodzian soli inhibitorów pomp protonowych nietrwałych w środowisku kwaśnym z zasadami ujawniono, na przykład, w opisie patentowym WO 91/19710.
Szczególnie korzystnymi inhibitorami pomp protonowych nietrwałymi w środowisku kwaśnym, które można wymienić są: pantoprazol sodu i pantoprazol sodu półtorawodzian (= pantoprazol sodu x 1,5 H2O).
PL 196 163 B1
Sterol oznacza korzystnie fitosterol lub zoosterol. Jako przykład można wymienić następujące fitosterole: ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brassikasterol i kampesterol. Jako przykłady zoosteroli można wymienić: cholesterol i lanosterol. Jeśli jest to pożądane, mogą również być obecne mieszaniny steroli.
Jako polimer stosuje się korzystnie polimer mający grupy niekwasowe. Jako przykład można wymienić następujące polimery: poliwinylopirolidon (np. Kollidon 17, 30 i 90, BASF), kopolimer winylopirolidon/octan winylu i poli(octan winylu). Ponadto można wymienić etery celulozowe, takie jak na przykład, metyloceluloza, etyloceluloza (Etocel) i hydroksypropylometyloceluloza oraz estry celulozy (np. ftalan octanu celulozy). Jeśli jest to pożądane również mogą być obecne mieszaniny polimerów.
Alkohol tłuszczowy jest korzystnie prostym, nasyconym lub nienasyconym alkoholem pierwszorzędowym mającym 10-30 atomów węgla. Jako przykład można wymienić następujące alkohole tłuszczowe: alkohol cetylowy, alkohol mirystylowy lub alkohol stearylowy. Jeśli jest to pożądane, mogą również być obecne mieszaniny alkoholi tłuszczowych.
Ilość (w % wagowych) związku aktywnego w oddzielnej jednostce związku aktywnego korzystnie wynosi 1-90%. W przypadku jednostek, w których przynajmniej jedna cząsteczka związku aktywnego otoczona jest mieszaniną przynajmniej jednego sterolu i przynajmniej jednego polimeru, ilości sterolu i polimeru wynoszą w każdym przypadku korzystnie 5-80%. Korzystnie, ilość związku aktywnego wynosi 10-50%, ilość sterolu wynosi 10-40% i ilość polimeru wynosi 10-50%.
W przypadku jednostek, w których przynajmniej jedna pojedyncza cząsteczka zwią zku aktywnego jest otoczona przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym, korzystnie ilość związku aktywnego wynosi 2-70% a ilość alkoholu tłuszczowego wynosi 30-98%.
W przypadku jednostek, w których przynajmniej jedna pojedyncza cząsteczka związku aktywnego jest otoczona przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym i przynajmniej jednym sterolem, korzystnie ilość związku aktywnego wynosi 2-70%, ilość alkoholu tłuszczowego wynosi 20-90% i ilość sterolu wynosi 8-50%.
W przypadku jednostek, w których przynajmniej jedna pojedyncza cząsteczka związku aktywnego jest otoczona przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym i przynajmniej jednym polimerem, korzystnie ilość związku aktywnego wynosi 10-60%, ilość alkoholu tłuszczowego wynosi 10-50% i ilość polimeru wynosi 10-40%.
W przypadku jednostek, w których przynajmniej jedna cząsteczka związku aktywnego, otoczona jest przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym, przynajmniej jednym polimerem i przynajmniej jednym sterolem, korzystnie ilość składnika aktywnego wynosi 2-70%, ilość alkoholu tłuszczowego wynosi 20-85%, ilość polimeru wynosi 2-25% i ilość sterolu wynosi 10-50%.
Możliwe jest dla specjalisty w dziedzinie, ze względu na jego bądź jej wiedzę z danej dziedziny, wybranie najlepszego odpowiedniego sterolu, polimeru i alkoholu tłuszczowego, w zależności od stosowanego związku aktywnego.
Poszczególne cząstki związku aktywnego mogą być otrzymywane korzystnie przez suszenie rozpryskowe. Korzystnie suszenie rozpryskowe jest stosowane jako sposób otrzymywania poszczególnych cząstek związku aktywnego, w których związek aktywny jest otoczony mieszaniną przynajmniej jednego sterolu i przynajmniej jednego polimeru. Suszenie rozpryskowe ma miejsce w odpowiednim rozpuszczalniku. Odpowiednim rozpuszczalnikiem do suszenia rozpryskowego są korzystnie te rozpuszczalniki, w których rozpuszczalne są sterol i polimer, podczas gdy związek aktywny jest nierozpuszczalny.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami mogą również być mieszaniny rozpuszczalników.
Jeśli jako związek aktywny zastosowany jest inhibitor pompy protonowej nietrwały w środowisku kwaśnym, zwłaszcza podstawiony piryd-2-ylometylosulfinylo-1H-benzoimidazol, odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład, węglowodory, chlorowane pochodne węglowodorów i octan etylu. Można wymienić następujące węglowodory: w szczególności, proste lub rozgałęzione alkany lub w innym rozwiązaniu, cykloalkany.
Przykładami prostych alkanów są pentan, heksan i heptan. Przykładami rozgałęzionych alkanów, które można wymienić są 2-metylopentan i 3-metylopentan. Przykładami cykloalkanów które można wymienić są cykloheksan i cyklopentan. Jeśli jest to pożądane, również mogą być stosowane mieszaniny węglowodorów takie jak, na przykład, frakcja eterowa ropy naftowej. Jako chlorowane pochodne węglowodorów można wymienić: chloroform i korzystnie dichlorometan.
Specjalista w dziedzinie na podstawie swojej wiedzy z dziedziny suszenia rozpryskowego i, jeśli to konieczne, na podstawie zwykłych prób, może w zależności od zastosowanego związku aktywnego, wybrać najlepsze odpowiednie sterole, polimery i rozpuszczalniki.
PL 196 163 B1
Do suszenia rozpryskowego, sterol i polimer rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, po czym tworzy się w nich zawiesinę związku aktywnego. Otrzymana zawiesina jest następnie rozpylana w suszarce rozpryskowej.
Suszenie rozpryskowe prowadzi się w sposób znany per se. Szczegółowa prezentacja tej techniki znajduje się w publikacjach K. Masters, Spray Drying Handbook, 5th edition 1991, i J. Broadhead,
S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev, Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). Zasada suszenia rozpryskowego opiera się na rozbijaniu roztworu lub zawiesiny produktu, który jest suszony z utworzeniem bardzo małych kropelek i wysuszeniu ich gorącym strumieniem gazu. Stały składnik pozostający po wyparowaniu rozpuszczalnika jest oddzielany od strumienia gazu przy pomocy odpylacza cyklonowego i/lub elementu filtrującego, a następnie zbierany.
Możliwymi gazami do suszenia są w szczególności powietrze i korzystnie azot. Temperatura gazu przy wlocie zależy od rozpuszczalnika.
Rozmiar cząsteczki związku aktywnego stosowanego w procesie suszenia rozpryskowego korzystnie wynosi mniej niż 100 μm korzystnie mniej niż 40 μm. Korzystnie, rozmiar cząsteczki zawiera się w przedziale od 1-20 μm, szczególnie korzystnie w przedziale od 3-15 μ^ι. Rozmiar cząsteczki związku aktywnego może na przykład być otrzymywana w wyniku mielenia związku aktywnego w odpowiednim młynie.
Oddzielne jednostki związku aktywnego, mogą następnie służyć jako podstawa do produkcji postaci leku do podawania doustnego według wynalazku. Przykładami postaci leku do podawania doustnego według wynalazku, w jakich może być podawana kompozycja mogą być: roztwory, zawiesiny, emulsje, żele, tabletki, tabletki musujące, proszki w saszetkach, powlekane tabletki lub kapsułki. Odpowiednie do danej postaci podawania, dodatki farmaceutyczne są znane specjaliście w dziedzinie. Niespodziewanie okazało się, że wymienione powyżej postacie podawania leku, mogą być podawane bez warstwy zabezpieczającej przed działaniem soku żołądkowego, a mimo to uzyskuje się działanie terapeutyczne po podaniu doustnym.
Postacie leku do podawania doustnego według wynalazku zwierają związki aktywne nietrwałe w środowisku kwaśnym w dawkach tradycyjnie stosowanych w leczeniu odpowiednich chorób. Postacie leku do podawania doustnego według wynalazku obejmujące inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym są odpowiednie do leczenia i zapobiegania tych wszystkich chorób, w których stosuje się piryd-2-ylometylosulfinylo-1H-benzoimidazole. Zwłaszcza postacie leku do podawania doustnego będące przedmiotem wynalazku, mogą być stosowane do leczenia chorób żołądka. Zatem, postacie leku do podawania doustnego według wynalazku zawierają pomiędzy 1 a 500 mg, korzystnie pomiędzy 5 i 60 mg, inhibitora pompy protonowej nietrwałego w środowisku kwaśnym.
Można wymienić na przykład następujące tabletki lub kapsułki, które zawierają 10, 20, 40 lub 50 mg półtorawodzianu pantoprazolu sodu. Dzienne dawki (np. 40 mg związku aktywnego) mogą w tym przypadku być podawane jako dawki jednorazowe lub dawki wielokrotne przy pomocy postaci dawkowania według wynalazku.
Postacie leku do podawania doustnego zawierające związki nietrwałe w środowisku kwaśnym według wynalazku mogą również być łączone z innymi związkami aktywnymi, zarówno w połączeniach ustalonych jak i wolnych. Połączenie ustalone odnosi się do postaci podawania, w której wszystkie związki aktywne są obecne w jednej, pojedynczej dawce.
Połączenie wolne oznacza w tym znaczeniu postać podawania, w której związki aktywne są podawane oddzielnie, jako pojedyncze jednostki dawkowania. W odniesieniu do postaci podawania doustnego zawierających inhibitory pomp protonowych można wymienić połączenia ze związkiem skierowanym przeciwko mikroorganizmom lub lekami NSAID (przeciwzapalne leki niesteroidowe). Szczególnie należy podkreślić połączenie ze środkami aktywnymi przeciwko mikroorganizmom, które mogą być stosowane do zwalczania Helicobacter pylori (H. pylori).
Przykładami odpowiednich składników aktywnych przeciwko mikroorganizmom (skuteczne przeciwko Helicobacter pylori) są związki wymienione w europejskim zgłoszeniu patentowym nr. EP-A-282131. Te związki aktywne obejmują sole bizmutowe (takie jak cytrynian tripotasowo bizmutowy lub zasadowy salicylan bizmutu), sulfonamidy, nitrofurany (takie jak nitrofurazon, nitrofurantoina lub furazolidon), metronidazol, tynidazol, nimorazol lub antybiotyki. Jako przykład w tym zakresie można wymienić następujące antybiotyki, które są połączone według poszczególnych klas związków aktywnych: aminoglikozydy, takie jak gentamycyna, neomycyna, kanamycyna, amikacyna lub streptomycyna; antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, azytromycyna, klarytromycyna, klindamycyna lub rifampicylina; penicyliny, takie jak penicylina G, penicylina V, ampicylina, mezlocylina lub amoksycylin; polipeptydy,
PL 196 163 B1 takie jak bacitracyna lub polimyksyna; tetracykliny, takie jak tetracyklina, chlorotetracyklina, oksytetracyklina, minocyklina lub doksycyklina; karbapenemy, takie jak imipenem, lorakarbef, meropenem lub panipenem; cefalosporyny, takie jak cefaleksyna, cefoksytyna, cefuroksym aksetylu, cefotataksym, cefpodoksym proksetylu, cefaklor, cefadroksyl lub cefalotyna: inhibitory girasy, takie jak ciprofloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna lub perfloksacyna; lub różne inne antybiotyki, takie jak chloramfenikol. Szczególnie warte podkreślenia w związku z powyższym jest również połączenie wielu składników o aktywności skierowanej przeciwko mikroorganizmom, na przykład połączenie soli bizmutowych i/lub tetracykliny z metronidazolem, lub połączenie amoksycyliny lub klarytromycyny z metronidazolem i amoksycyliny z klarytromycyna.
Szczególnie warte podkreślenia w tym zakresie jest również podawanie inhibitorów pomp protonowych w połączeniu z wieloma składnikami przeciwko mikroorganizmom, na przykład w połączeniu z solami bizmutu i/lub tetracyklina z metronidazolem lub w połączeniu amoksycyliny lub klarytromycyny lub z metronidazolem.
Sposób otrzymywania nowych postaci leku do podawania doustnego według wynalazku jest opisane na podstawie przykładów poniżej. Poniższe przykłady jedynie obrazują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
7,0 g cholesterolu i 5,0 g Etocelu rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu. W otrzymanym roztworze utworzono zawiesinę 5,0 g półtorawodzianu pantoprazolu sodu. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (Βϋ^ϊ Mini Spray Dryer B191). Warunki suszenia rozpryskowego: gazem suszącym jest azot, temperatura przy wlocie 51°C; wydajność pompy 10%. Otrzymano biały proszek, o dużej plastyczności prasowalniczej.
P r z y k ł a d 2
5,0 g cholesterolu i 5,0 g Kollidonu 17 rozpuszczono w 80 ml dichlorometanu, 5,0 g omeprazolu magnezu zawieszono w otrzymanym roztworze. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (Βϋ^ΐ Mini Spray Dryer B191). Warunki suszenia rozpryskowego; gazem suszącym jest azot. Temperatura przy wlocie 51°C; wydajność pompy 10%. Otrzymano biały proszek, o dużej plastyczności prasowalniczej.
P r z y k ł a d 3
5,0 g cholesterolu i 8,0 g poliwidonu 17 PF rozpuszczono w 60 ml dichlorometanu. W otrzymanym roztworze utworzono zawiesinę 5,0 g półtorawodzianu pantoprazolu sodu. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (Βϋ^ί Mini Spray Dryer B191). Warunki suszenia rozpryskowego: gazem suszącym jest azot, temperatura przy wlocie 52°C; wydajność pompy 12%. Otrzymano biały proszek, o dużej plastyczności prasowalniczej.
P r z y k ł a d 4
5,0 g cholesterolu i 8,0 g poliwidonu 17 PF oraz 2,0 g etylocelulozy rozpuszczono w 60 ml dichlorometanu. W otrzymanym roztworze utworzono zawiesinę 5,0 g półtorawodzianu pantoprazolu sodu. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (Brichi Mini Spray Dryer B191). Warunki suszenia rozpryskowego: gazem suszącym jest azot, temperatura przy wlocie 52°C; wydajność pompy 12%. Otrzymano biały proszek, o dużej plastyczności prasowalniczej.
P r z y k ł a d 5
5,0 g β-sitosterolu, 8,0 g poliwidonu 17 PF oraz 2,0 g etylocelulozy rozpuszczono w 60 ml dichlorometanu. W otrzymanym roztworze utworzono zawiesinę 5,0 g półtorawodzianu pantoprazolu sodu. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (BLichi Mini Spray Dryer B191). Warunki suszenia rozpryskowego: gazem suszącym jest azot, temperatura przy wlocie 52°C; wydajność pompy 12%. Otrzymano biały proszek o dużej plastyczności prasowalniczej.
Preparaty otrzymane według przykładów 1 do 5 zawierają cząsteczki o rozmiarach w granicach 10-40 μm. Poprzez zmianę warunków suszenia rozpryskowego możliwe jest, na przykład, otrzymanie większych lub mniejszych cząstek.
Otrzymywanie postaci leku do podawania doustnego
P r z y k ł a d A (granulki)
134,7 g mannitolu, 30 g Kollidonu 30 i 20 g ksantanu zmieszano na sucho. Mieszaninę poddano granulacji z wodą w granulatorze ze złożem fluidalnym. Otrzymano granulki mające rozmiar cząstek 0,8-1,5 mm, które zmieszano z kompozycją (15,3 g) otrzymaną według przykładu 1. Otrzymaną w ten sposób mieszaniną wypełniano torebki lub sprasowywano otrzymując tabletki, jeśli było to pożądane w połączeniu z innymi dodatkami farmaceutycznymi w sposób znany specjaliście w dziedzinie.
PL 196 163 B1
P r z y k ł a d B
Ilość odpowiadającą 22,6 mg półtorawodzianu pantoprazolu sodu w kompozycji w postaci proszku opisanej w przykładzie 5, zmieszano z odpowiednią ilością laktozy. Do tej mieszaniny dodano środki smakowe według indywidualnego smaku i wypełniono nią miniaturowe torebki (saszetki), tak aby każda zawierała pojedynczą dawkę.
Z zawartości miniaturowych torebek tworzy się zawiesinę w szklance wody przy jednoczesnym mieszaniu, w celu przygotowania zawiesiny do podania doustnego.
P r z y k ł a d C
Ilość odpowiadającą 45,2 mg półtorawodzianu pantoprazolu sodu w kompozycji w postaci proszku opisanej w przykładzie 1, zmieszano z odpowiednią ilością laktozy. Do tej mieszaniny dodano mieszaninę kwasu cytrynowego i węglanu sodu. Po dodaniu odpowiedniego środka smarującego (np. sterylofumaranu sodu) i odpowiednich środków smakowych, mieszaninę bezpośrednio (bez dalszej granulacji) sprasowano w celu uzyskania tabletek musujących. Jedna tabletka jest przeznaczona do wrzucenia do jednej szklanki wody, w celu uzyskania zawiesiny do picia po rozpadnięciu się tabletki.
P r z y k ł a d D
Ilość odpowiadającą 45,2 mg półtorawodzianu pantoprazolu sodu w kompozycji w postaci proszku opisanej w przykładzie 4 zmieszano z odpowiednią ilością laktozy (o dużej plastyczności prasowalniczej) w celu poprawienia właściwości plastyczności prasowalniczej. Mieszaniną wypełniono odpowiedniej wielkości kapsułki z twardej żelatyny, wraz z odpowiednim, towarzyszącym lekiem takim jak antybiotyk (np. amoksycylina dla usunięcia Helicobacter pylori) lub leki NSAID (niesteroidowe leki przeciwzapalne) w dostępnych postaciach dawkowania.

Claims (16)

1. Nowa postać leku do podawania doustnego związków aktywnych, nietrwałych w środowisku kwaśnym, zawierająca związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym będący nietrwałym w środowisku kwaśnym inhibitorem pompy protonowej, solą nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą albo wodzianem soli nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą i dodatki farmaceutyczne, znamienna tym, że zawiera wiele oddzielnych jednostek związku aktywnego, przy czym w każdej oddzielnej jednostce związku aktywnego, związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym jest otoczony, przez mieszaninę zawierającą, co najmniej jeden sterol i co najmniej jeden polimer.
2. Nowa postać leku do podawania doustnego wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e nietrwał y w środowisku kwaśnym inhibitor pompy protonowej stanowi pantoprazol, omeprazol, lansoprazol lub rabeprazol.
3. Nowa postać leku do podawania doustnego wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e nietrwał y w środowisku kwaś nym inhibitor pompy protonowej stanowi ezomeprazol.
4. Nowa postać leku do podawania doustnego wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e nietrwał y w ś rodowisku kwaś nym inhibitor pompy protonowej stanowi pół torawodzian pantoprazolu sodu.
5. Nowa postać leku do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że sól nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą stanowi sól sodu, potasu, magnezu albo wapnia.
6. Nowa postać leku do podawania doustnego wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e nietrwał y w ś rodowisku kwaś nym inhibitor pompy protonowej jest czystym enancjomerem.
7. Nowa postać leku do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w formie tabletki, tabletki musuj ą cej, proszku w saszetce, tabletki powlekanej albo kapsuł ki.
8. Nowa postać leku do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że wielkość cząstek oddzielnych jednostek związku aktywnego jest mniejsza niż 200 μm.
9. Nowa postać leku do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że wielkość cząstek oddzielnych jednostek związku aktywnego jest mniejsza niż 100 μm.
10. Nowa postać leku do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że wielkość cząstek oddzielnych jednostek związku aktywnego zawiera się między 4 a 20 μm.
11. Nowa postać leku do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że sterol stanowi cholesterol, lanosterol, ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brassikasterol i kampesterol lub ich mieszaniny.
PL 196 163 B1
12. Nowa postać leku do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że polimer stanowi poliwinylopirolidon, kopolimer winylopirolidon/octan winylu, poli(octan winylu), etyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, ester celulozy lub ich mieszaniny.
13. Nowa postać leku do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że polimer stanowi etyloceluloza.
14. Nowa postać leku do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że oddzielna jednostka związku aktywnego zawiera od 10 do 50% wagowych związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym, od 10 do 50% wagowych polimeru oraz od 10 do 40% wagowych sterolu.
15. Zastosowanie jednostek związku aktywnego, nietrwałego w środowisku kwaśnym, będącego nietrwałym w środowisku kwaśnym inhibitorem pompy protonowej, solą nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą albo wodzianem soli nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą, w których związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym jest otoczony przez mieszaninę zawierającą co najmniej jeden sterol i co najmniej jeden polimer do wytwarzania leku do podawania doustnego.
16. Sposób wytwarzania nowej postaci leku do podawania doustnego określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że przynajmniej jeden sterol i przynajmniej jeden polimer rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym przeprowadza się w zawiesinę w tym roztworze, po czym suszy się rozpryskowo otrzymaną zawiesinę, a uzyskane poszczególne jednostki związku aktywnego miesza się z odpowiednimi dodatkami farmaceutycznymi.
PL341055A 1997-12-08 1998-12-08 Nowa postać leku do podawania doustnego związków aktywnych nietrwałych w środowisku kwaśnym, zastosowanie jednostek związku aktywnego do wytwarzania leku do podawania doustnego oraz sposób wytwarzania nowej postaci leku do podawania doustnego PL196163B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1997154324 DE19754324A1 (de) 1997-12-08 1997-12-08 Neue Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff
DE1998122549 DE19822549A1 (de) 1998-05-20 1998-05-20 Neue Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff
PCT/EP1998/008036 WO1999029320A1 (en) 1997-12-08 1998-12-08 Novel administration form comprising an acid-labile active compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341055A1 PL341055A1 (en) 2001-03-26
PL196163B1 true PL196163B1 (pl) 2007-12-31

Family

ID=26042262

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341055A PL196163B1 (pl) 1997-12-08 1998-12-08 Nowa postać leku do podawania doustnego związków aktywnych nietrwałych w środowisku kwaśnym, zastosowanie jednostek związku aktywnego do wytwarzania leku do podawania doustnego oraz sposób wytwarzania nowej postaci leku do podawania doustnego
PL98341054A PL195266B1 (pl) 1997-12-08 1998-12-08 Jednostka związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym, sposób jej otrzymywania, czopki zawierające aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym oraz sposób ich otrzymywania

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98341054A PL195266B1 (pl) 1997-12-08 1998-12-08 Jednostka związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym, sposób jej otrzymywania, czopki zawierające aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym oraz sposób ich otrzymywania

Country Status (16)

Country Link
US (5) US6328993B1 (pl)
EP (4) EP1371361B1 (pl)
JP (2) JP4612184B2 (pl)
AT (3) ATE303809T1 (pl)
AU (2) AU748209B2 (pl)
CA (2) CA2312493C (pl)
DE (3) DE69821976T2 (pl)
DK (2) DK1037607T3 (pl)
EE (2) EE04576B1 (pl)
ES (4) ES2392684T3 (pl)
HU (2) HUP0100043A2 (pl)
IL (3) IL136249A0 (pl)
PL (2) PL196163B1 (pl)
PT (1) PT1037607E (pl)
SI (2) SI1037634T1 (pl)
WO (2) WO1999029320A1 (pl)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
DK1037607T3 (da) * 1997-12-08 2004-06-21 Altana Pharma Ag Hidtil ukendt suppositoriumsform, der omfatter en syrelabil aktiv forbindelse
ATE293981T1 (de) * 1998-09-21 2005-05-15 Amato Pharm Prod Ltd System zur oralen wirkstoffabgabe zur steigerung der bioverfügbarkeit von aktiviertem glycyrrhetin
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
YU86001A (sh) * 1999-06-07 2004-07-15 Altana Pharma Ag. Novi preparat i oblik, u kojem se daje lek, koji sadrži aktivno jedinjenje labilno prema kiselini
SE9902386D0 (sv) * 1999-06-22 1999-06-22 Astra Ab New formulation
KR100647901B1 (ko) * 1999-07-09 2006-11-17 보령제약 주식회사 세파클러-함유 서방성 약제조성물 및 그의 제조방법
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
JP4241041B2 (ja) * 2000-12-07 2009-03-18 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸分解性活性成分を含有するペースト形の医薬品製造物
AU2002234545A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labileactive ingredient
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
SK10792003A3 (sk) * 2001-02-02 2004-07-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Spôsob výroby substituovaných 2-(2-pyridylmetyl) sulfinyl -1H-benzimidazolov
SE0100822D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method II to obtain microparticles
JP4310605B2 (ja) * 2001-05-25 2009-08-12 大塚製薬株式会社 医薬用組成物
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
PT1411900E (pt) * 2001-06-01 2010-10-11 Pozen Inc Composições farmacêuticas para a entrega coordenada de aines
GB0120123D0 (en) * 2001-08-17 2001-10-10 Upperton Ltd Preparation of microparticles
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
WO2004004690A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Abbott Laboratories Liquid dosage forms of proton pump inhibitors
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
JP2006518751A (ja) * 2003-02-20 2006-08-17 サンタラス インコーポレイティッド 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
SI1606261T1 (sl) 2003-03-10 2010-03-31 Nycomed Gmbh Novi postopek za pripravo roflumilasta
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
EP2112920B1 (en) * 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
TWI398273B (zh) * 2003-07-18 2013-06-11 Santarus Inc 用於抑制酸分泌之醫藥調配物及其製備及使用之方法
MXPA06000524A (es) * 2003-07-18 2006-08-11 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar desordenes gastrointestinales provocados por acido.
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050089502A1 (en) * 2003-08-21 2005-04-28 Todd Schansberg Effervescent delivery system
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
EP1667681A4 (en) * 2003-10-03 2009-09-30 Astron Res Pvt Ltd NEW TRANSMUCOSAL ADMINISTRATION SYSTEM
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
JP2007513147A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 押し出し機を使用して、好ましくはポロキサマーとグリセリドを含有する多粒子結晶性医薬組成物を製造するための噴霧凝結方法
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
CN1889931A (zh) * 2003-12-04 2007-01-03 辉瑞产品公司 利用挤压器制备优选含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子阿奇霉素组合物的喷雾－冻凝方法
ATE399536T1 (de) * 2003-12-04 2008-07-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
US6984403B2 (en) 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
EP1694304A2 (en) * 2003-12-04 2006-08-30 Pfizer Products Inc. Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes
CA2547597A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
EP1718303A4 (en) * 2004-02-10 2010-09-01 Santarus Inc COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG
US20050214370A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-29 Sarama Robert J Stable coating agent comprising sterol
US8968768B2 (en) * 2004-03-29 2015-03-03 Wyeth Llc Phytosterol nutritional supplements
US20050214383A1 (en) 2004-03-29 2005-09-29 William Bubnis Multi-vitamin and mineral nutritional supplements
AU2005249367A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060034934A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-16 Deguise Matthew L Agglomeration of sterol particles
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
WO2006053383A1 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Anadis Ltd Bioactive compositions
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
US8663694B2 (en) * 2005-03-16 2014-03-04 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
EP1747776A1 (en) * 2005-07-29 2007-01-31 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising granular pantoprazole
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
WO2007112581A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
AU2007278986B2 (en) 2006-07-25 2010-09-16 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
CA2764963C (en) 2009-06-25 2016-11-01 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
EP2338477A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-29 bene-Arzneimittel GmbH Suppository comprising pantoprazole
US20130177651A1 (en) * 2010-09-03 2013-07-11 Pharmaterials Limited Pharmaceutical Composition Suitable for Use in a Dry Powder Inhaler
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
WO2012171540A1 (en) * 2011-06-15 2012-12-20 Bene-Arzneimittel Gmbh Suppository comprising pantoprazole comprised in pellets with a cellulose core
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US20160361322A1 (en) 2015-06-15 2016-12-15 Lipocine Inc. Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US11559530B2 (en) 2016-11-28 2023-01-24 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
EP3824296A4 (en) 2018-07-20 2022-04-27 Lipocine Inc. LIVER DISEASE
CN117338729B (zh) * 2023-12-06 2024-02-13 山东国邦药业有限公司 一种硫氰酸红霉素可溶性颗粒及其制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB931147A (en) * 1959-10-23 1963-07-10 Olin Mathieson Sustained release pharmaceutical preparations and methods for their manufacture
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
NL193682C (nl) * 1987-05-14 2000-07-04 Glaxo Group Ltd Beklede cefuroximaxetilsamenstelling.
JP2694361B2 (ja) * 1989-02-09 1997-12-24 アストラ アクチエボラグ 抗菌剤
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
DE4035455A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
SE502569C2 (sv) * 1991-05-31 1995-11-13 British Tech Group Användning av en immunologiskt inert matris av en sterol och saponiner som kan bilda sfäriska nanopartiklar med snäv storleksfördelning som läkemedelsbärare, partiklar, komposition samt kit
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
JPH05194224A (ja) * 1992-09-17 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
TW359614B (en) * 1993-08-31 1999-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Composition containing benzimidazole compounds for rectal administration
ATE192932T1 (de) * 1993-09-09 2000-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Formulierung enthaltend einen antibakteriellen und einen antiulcus wirkstoff
JPH07145053A (ja) * 1993-11-25 1995-06-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 坐 剤
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
PT1078628E (pt) * 1994-07-08 2009-01-27 Astrazeneca Ab Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas
GB2290965A (en) * 1994-07-11 1996-01-17 Therapicon Srl Multiple layer capsules for drugs
FR2725623A1 (fr) * 1994-10-18 1996-04-19 Flamel Tech Sa Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
DE19539361A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
FR2740686B1 (fr) 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600071D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
GB9710800D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
DK1037607T3 (da) * 1997-12-08 2004-06-21 Altana Pharma Ag Hidtil ukendt suppositoriumsform, der omfatter en syrelabil aktiv forbindelse
SE9704869D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
DE19848849A1 (de) 1998-10-22 2000-04-27 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formen, enthaltend eine biologisch aktive Substanz

Also Published As

Publication number Publication date
US6328993B1 (en) 2001-12-11
ES2216351T3 (es) 2004-10-16
SI1037634T1 (sl) 2006-02-28
ES2249849T3 (es) 2006-04-01
ATE260090T1 (de) 2004-03-15
EE200000329A (et) 2001-08-15
DE69842173D1 (de) 2011-04-21
JP4612184B2 (ja) 2011-01-12
DE69821976D1 (de) 2004-04-01
DE69821976T2 (de) 2004-12-16
AU751066B2 (en) 2002-08-08
DE69831504D1 (de) 2005-10-13
WO1999029299A1 (en) 1999-06-17
US6884437B2 (en) 2005-04-26
ATE500815T1 (de) 2011-03-15
PL341055A1 (en) 2001-03-26
CA2310585A1 (en) 1999-06-17
JP2001525355A (ja) 2001-12-11
HUP0100065A2 (hu) 2001-08-28
HUP0100043A2 (hu) 2001-08-28
DK1037634T3 (da) 2005-12-19
EP1525882A1 (en) 2005-04-27
CA2312493A1 (en) 1999-06-17
CA2312493C (en) 2007-03-06
US6607742B2 (en) 2003-08-19
SI1037607T1 (en) 2004-08-31
AU2413099A (en) 1999-06-28
EE200000331A (et) 2001-08-15
PT1037607E (pt) 2004-07-30
WO1999029320A1 (en) 1999-06-17
US20040022854A1 (en) 2004-02-05
JP4546643B2 (ja) 2010-09-15
ES2392684T3 (es) 2012-12-12
EP1037634B1 (en) 2005-09-07
PL195266B1 (pl) 2007-08-31
US6569453B2 (en) 2003-05-27
US6383510B1 (en) 2002-05-07
EP1037607A1 (en) 2000-09-27
CA2310585C (en) 2005-08-23
AU748209B2 (en) 2002-05-30
ES2362418T3 (es) 2011-07-05
PL341054A1 (en) 2001-03-26
EE04800B1 (et) 2007-04-16
EP1525882B1 (en) 2012-08-08
JP2001525366A (ja) 2001-12-11
DE69831504T2 (de) 2006-06-14
EP1037607B1 (en) 2004-02-25
AU2160099A (en) 1999-06-28
ATE303809T1 (de) 2005-09-15
EE04576B1 (et) 2006-02-15
IL136249A0 (en) 2001-05-20
EP1371361A1 (en) 2003-12-17
EP1371361B1 (en) 2011-03-09
DK1037607T3 (da) 2004-06-21
EP1037634A1 (en) 2000-09-27
US20020090397A1 (en) 2002-07-11
US20020025342A1 (en) 2002-02-28
IL136285A0 (en) 2001-05-20
IL136249A (en) 2007-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196163B1 (pl) Nowa postać leku do podawania doustnego związków aktywnych nietrwałych w środowisku kwaśnym, zastosowanie jednostek związku aktywnego do wytwarzania leku do podawania doustnego oraz sposób wytwarzania nowej postaci leku do podawania doustnego
US7785630B2 (en) Preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
JP5009482B2 (ja) 酸に不安定な活性成分を含有する懸濁液の形の製薬製剤
CZ20002122A3 (cs) Léková forma

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 381731

Country of ref document: PL

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091208