JP2001525366A - 酸不安定な活性化合物を含有する新規の投与形 - Google Patents

酸不安定な活性化合物を含有する新規の投与形

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Abstract

(57)【要約】 酸不安定な活性化合物のための新規投与形が記載されている。この新規の投与形は、腸溶層を有しておらず、経口投与に適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、製薬技術の分野に関するものであり、かつ酸不安定な活性化合物、
殊に酸不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する新規投与形を記載している。新
規の投与形は、経口投与に適している。更に、本発明は、また、前記投与形の製
造法および前記投与形の製造に使用することのできる製剤に関する。
【０００２】 先行技術 酸不安定な活性化合物を含有する経口投与形、例えば錠剤またはペレット剤を
、胃の通過後に腸のアルカリ性媒体中に急速に溶解する腸溶コーティングで被覆
することは、一般に公知である。そのような酸不安定な活性化合物の一例は、酸
不安定なプロトンポンプ阻害剤（Ｈ+／Ｋ+ＡＴＰアーゼ阻害剤）、殊に、例えば
、欧州特許出願公開第０００５１２９号、同第０１６６２８７号、同第０１７４
７２６号および同第０２６８９５６号明細書に開示されているようなピリジン−
２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。これらは、増
大した胃酸分泌から生じる疾病の治療において、そのＨ+／Ｋ+ＡＴＰアーゼ阻害
作用のために極めて重要である。この群からのすでに商業的に入手可能な活性化
合物の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピ
リジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプ
ラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリ
ジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプ
ラゾール）、２−［（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ
：ランソプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メ
チルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（
ＩＮＮ：ラベプラゾール）である。
【０００３】 中性の環境および、殊に酸性の環境中で分解し、その際、強く変色した分解生
成物が形成されるその強い傾向のために、また、この場合には、活性化合物を酸
および水分から、ならびに望ましくない薬剤学的助剤との相互作用による破壊か
ら保護することが、経口製剤には必要である。強く酸不安定なピリジン−２−イ
ルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの場合には、更に、これらを
、そのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩として、またはアルカリ性物質と一
緒に、錠剤核またはペレット剤に加工する必要がある。腸溶コーティングに可能
な物質が、遊離カルボキシル基を有するものであるので、腸溶コーティングが、
内部のアルカリ性物質のために、分解し始めるか、または内部から外へと溶解し
、かつ、遊離カルボキシル基が活性化合物の分解を促進するという問題が生じる
。従って、腸溶コーティングおよびアルカリ性の錠剤核またはペレット剤の間を
隔離する中間層（サブコーティング）を提供することが必要である。欧州特許出
願公開第０２４４３８０号明細書には、活性化合物をアルカリ性化合物と一緒に
またはアルカリ性塩として、水溶性であるかまたは水中で急速に崩壊する少なく
とも１つの層の非酸性で不活性の薬剤学的に認容性の物質とを含有する核を、腸
溶層を塗布する前に、被覆することが提案されている。中間層は、外側から中へ
と拡散する水素イオンがアルカリ性核の外側に拡散するヒドロキシルイオンと反
応することができるｐＨ緩衝帯域として作用する。中間層の緩衝能力を増大させ
るために、中間層に緩衝物質を配合することが提案されている。実地上、この方
法により、特別な範囲で安定である製剤を得ることが可能である。しかしながら
、相対的に厚い中間層が、僅かに分解するに過ぎない場合でさえ生じる、魅力的
ではない変色を回避するのに必要である。その上、微量の水分を回避するために
製造中に多大な努力がなされなければならない。
【０００４】 欧州特許出願公開第０５１９３６５号明細書には、水溶性中間層および腸溶層
で被覆したアルカリ性核の原則に基づく活性化合物であるパントプラゾールのた
めの製剤が提案されており、その際、改善された安定性が、アルカリ性核のため
のバインダとしてポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの使用により達成されている。
【０００５】 欧州特許出願公開第０３４２５２２号明細書には、酸感受性のベンズイミダゾ
ールのための製剤が開示されており、その際、アルカリ性核および腸溶コーティ
ングの間には、水に微溶性のフィルム形成材料、例えばエチルセルロースまたは
ポリビニルアセテート、およびその中に懸濁した水に微溶性の微粒の無機材料ま
たは有機材料、例えば酸化マグネシウム、酸化ケイ素またはショ糖脂肪酸エステ
ルから構成されている中間層が位置している。
【０００６】 欧州特許出願公開第０２７７７４１号明細書には、低置換ヒドロキシプロピル
セルロースおよび抗潰瘍活性を有するベンズイミダゾール化合物を含有する噴霧
粉末で被覆されている核を有する球状の細粒剤(grain)または顆粒剤が記載され ている。これらの細粒剤は、腸溶コーティング剤で被覆されていてよい。
【０００７】 国際特許出願公表第９６／０１６２３号、同第９６／０１６２４号および同第
９６／９１６２５号明細書には、酸不安定なＨ+／Ｋ+ＡＴＰアーゼ阻害剤のため
の投与形が記載されており、その際、活性化合物のペレット剤は錠剤助剤と一緒
に圧縮されて錠剤が得られる。ペレット剤は、酸不安定なＨ+／Ｋ+ＡＴＰアーゼ
阻害剤をアルカリ性化合物と一緒に、またはアルカリ性塩として含有する核から
なる。ペレット剤の核は、１つまたはそれ以上の層で被覆されており、その際、
少なくとも１つの層は、腸溶性を有する。腸溶層は、この場合、錠剤を得る圧縮
に関連してペレット剤の耐酸性が反対に作用するように機械的に構成されていな
ければならない。ペレット剤の核の製造が、噴霧乾燥により達成することができ
ることが挙げられる。
【０００８】 国際特許出願公表第９７／２５０３０号明細書には、上記のペレット剤を加工
して沸騰錠が得られることが記載されている。
【０００９】 上記の先行技術に示されているように、酸不安定な活性化合物の経口投与形の
製剤が、技術的に複雑な工程を必要とする。
【００１０】 本発明の記載 本発明の課題は、酸不安定な活性化合物が腸溶コーティングにより保護されて
いる必要はなく、かつ大きな技術的努力をせずに製造できる酸不安定な活性化合
物のための新規の安定な経口投与形を提供することである。
【００１１】 本発明は、酸不安定な活性化合物および薬剤学的助剤からなる経口投与形に関
するものであり、その際、助剤は、腸溶層（腸溶コーティング）の形成に適して
いない。有利に、経口投与形中の活性化合物は、複数の個々の活性化合物ユニッ
トの形で存在する。
【００１２】 別の対象は、特許請求の範囲に従う。
【００１３】 本発明の意味で、複数の個々の活性化合物ユニットは、少なくとも活性化合物
粒子が存在する複数の個々の単位（多重の個々のユニット）である。有利に、個
々のユニット中には、活性化合物は、少なくとも１つのステロールおよび少なく
とも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコールによる
か、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーお
よび／または少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれている。
【００１４】 本発明の別の対象は、少なくとも１つの薬剤学的助剤および複数の個々の活性
化合物ユニットからなる、酸不安定な活性化合物のための経口投与形であり、そ
の際、個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物は、少なくとも１つ
のステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１
つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少
なくとも１つのポリマーおよび／または少なくとも１つのステロールの混合物に
より取り囲まれている。
【００１５】 本発明の好ましい対象は、少なくとも１つの薬剤学的助剤および複数の個々の
活性化合物ユニットからなる、酸不安定な活性化合物のための経口投与形であり
、その際、個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物は、少なくとも
１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物により取り囲まれて
いる。
【００１６】 本発明の別の対象は、酸不安定な活性化合物を含有する活性化合物ユニットで
あり、その際、酸不安定な活性化合物が、少なくとも１つのステロールおよび少
なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコールに
よるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマ
ーおよび／または少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれている
。
【００１７】 個々のユニットの粒径は、有利に２００μｍ未満、好ましくは１００μｍ未満
である。有利に、粒径は、２μｍ〜５０μｍ、特に有利に４〜２０μｍの範囲内
にある。
【００１８】 本発明の意味で、酸不安定な化合物は、殊に、酸不安定なプロトンポンプ阻害
剤である。
【００１９】 本発明の意味で、挙げることのできる酸不安定なプロトンポンプ阻害剤（Ｈ+ ／Ｋ+ ＡＴＰアーゼ阻害剤）は、殊に、置換されたピリジン−２−イルメチル スルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、例えば、欧州特許出願公開第０００
５１２９号、同第０１６６２８７号、同第０１７４７２６号、同第０１８４３２
２号、同第０２６１４７８号および同第０２６８９５６号明細書に開示されてい
るようなものである。有利に、本明細書中では、５−メトキシ−２−［（４−メ
トキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−
［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１−ベンズ
イミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［（３−メチル−４−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１
Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）および２−｛［４−（３
−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル
｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）が挙げられうる。
【００２０】 更に、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、例えば置換されたフェニルメチルス
ルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、シクロへプタピリジン−９−イルスル
フィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはピリジン−２−イルスルフィニルチ
エノイミダゾールは、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３５３１４８７号、欧州
特許出願公開第０４３４９９９号または同第０２３４４８５号明細書に開示され
ている。一例に、２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルス
ルフィニル］ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：レミノプラゾール）および２−（４
−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへプタ［ｂ］ピリジ
ン−９−イルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ネパプラゾ
ール）を挙げることができる。
【００２１】 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤はキラル化合物である。また、用語「酸不安
定なプロトンポンプ阻害剤」は、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の純粋なエナ
ンチオマーおよびラセミ体を含む任意の混合比中のその混合物を包含する。エナ
ンチオマー純粋な、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤は、例えば国際特許出願公
表第９２／０８７１６号明細書に開示されている。エソメプラゾールは、一例と
して挙げることができる。
【００２２】 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤は、本明細書中において、それ自体または有
利に塩基とのその塩の形で存在している。挙げることのできる塩基との塩の例は
、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。また
、所望の場合には、塩基との、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩は、水和形
で存在していてもよい。塩基との、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩のその
ような水和物は、例えば国際特許出願公表第９１／１９７１０号明細書に開示さ
れている。
【００２３】 挙げることのできる特に好ましい酸不安定なプロトンポンプ阻害剤は、パント
プラゾールナトリウムおよびパントプラゾールナトリウムセスキハイドレート（
＝パントプラゾールナトリウム×１．５Ｈ2Ｏ）である。
【００２４】 ステロールは、有利にフィトステロールまたは動物ステロールである。一例と
して挙げることのできるフィトステロールは、エルゴステロール、スチグマステ
ロール、シトステロール、ブラシカステロールおよびカンペステロールである。
一例として挙げることのできる動物ステロールは、コレステロールおよびラノス
テロールである。また、所望の場合には、ステロールの混合物が存在していても
よい。
【００２５】 ポリマーは、有利に、非酸性基を有するポリマーである。一例として挙げるこ
とのできるポリマーは、ポリビドン（例えばＢＡＳＦからのコリドン(Kollidon)
１７、３０および９０）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマーおよ
びポリビニルアセテートである。更に、セルロースエーテル、例えばメチルセル
ロース、エチルセルロース（エトセル(Ethocel)）およびヒドロキシプロピルメ チルセルロースおよびセルロースエステル（例えば酢酸フタル酸セルロース）が
挙げられうる。また、所望の場合には、ポリマーの混合物が存在していてもよい
。
【００２６】 脂肪アルコールは、有利に、炭素原子１０〜３０個を有する線状の飽和または
不飽和の第一アルコールである。一例として挙げることのできる脂肪アルコール
は、セチルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールであ
る。また、所望の場合には、脂肪アルコールの混合物が存在していてもよい。
【００２７】 個々の活性化合物ユニット中の活性化合物の量（質量％）は、有利に１〜９０
％である。少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つのステ
ロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物により取り囲まれているユニッ
トの場合には、ステロールの量およびポリマーの量は、その都度、有利に５〜８
０％である。有利に、活性化合物の量は１０〜５０％であり、ステロールの量は
１０〜４０％であり、かつポリマーの量は１０〜５０％である。
【００２８】 少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つの脂肪アルコー
ルにより取り囲まれているユニットの場合には、有利に活性化合物の量は２〜７
０％であり、脂肪アルコールの量は３０〜９８％である。
【００２９】 少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つの脂肪アルコー
ルおよび少なくとも１つのステロールにより取り囲まれているユニットの場合に
は、有利に活性化合物の量は２〜７０％であり、脂肪アルコールの量は２０〜９
０％であり、かつステロールの量は８〜５０％である。
【００３０】 少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つの脂肪アルコー
ルおよび少なくとも１つのポリマーにより取り囲まれているユニットの場合には
、有利に活性化合物の量は１０〜６０％であり、脂肪アルコールの量は１０〜５
０％であり、かつポリマーの量は１０〜４０％である。
【００３１】 少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つの脂肪アルコー
ル、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つのステロールにより取り囲
まれているユニットの場合には、有利に活性成分の量は２〜７０％であり、脂肪
アルコールの量は２０〜８５％であり、ポリマーの量は２〜２５％であり、かつ
ステロールの量は１０〜５０％である。
【００３２】 当業者には、彼らの専門知識のために、活性化合物に応じて最適なステロール
およびポリマーを選択することも可能である。
【００３３】 個々の活性化合物ユニットは、例えば、噴霧凝固（噴霧固化）により、または
有利に噴霧乾燥により製造されてよい。有利に噴霧乾燥は、個々の活性化合物ユ
ニットの製造に使用され、その際、活性化合物は、少なくとも１つのステロール
および少なくとも１つのポリマーの混合物により取り囲まれている。噴霧乾燥は
、適した溶剤から行なう。噴霧乾燥に適した溶剤は、有利に、ステロールおよび
ポリマーが可溶であるのに対して、活性化合物には不溶であるものである。また
、適した溶剤は、溶剤混合物であってよい。
【００３４】 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、殊に置換されたピリジン−２−イルメチル
スルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールが活性化合物として使用される場合に
は、適した溶剤は、例えば炭化水素、塩素化炭化水素および酢酸エチルである。
挙げることのできる炭化水素は、殊に、線状または分枝状のアルカンまたは選択
的にはシクロアルカンである。線状アルカンの例は、ペンタン、ヘキサンおよび
ヘプタンである。挙げることのできる分枝状アルカンの例は、２−メチルペンタ
ンおよび３−メチルペンタンである。挙げることのできるシクロアルカンの例は
、シクロヘキサンおよびシクロペンタンである。所望の場合には、炭化水素の混
合物、例えば石油エーテルもまた、使用されてよい。塩素化炭化水素として、ク
ロロホルムおよび有利にジクロロメタンが挙げられうる。
【００３５】 当業者には、噴霧乾燥の分野において、および必要に応じて、常用の試験を用
いて、彼らの専門知識のために、使用される活性化合物に応じて、最適なステロ
ール、ポリマーおよび溶剤を選択することができる。
【００３６】 噴霧乾燥のためには、ステロールおよびポリマーは、適した溶剤中に溶解され
、活性化合物はその中に懸濁される。所望の場合には、活性化合物は、最初に懸
濁され、ついでステロールおよびポリマーが溶解されてよい。得られた懸濁液は
、ついで噴霧乾燥機中に噴霧される。
【００３７】 噴霧乾燥は、公知の方法で実施される。この技術の詳細な紹介は、K. Masters
, Spray Drying Handbook, 第5版, 1991およびJ. Broadhead, S. K. Edmond Ron
an, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Ph
arm. 18, 1169 (1992)中に見出される。噴霧乾燥の原理は、乾燥すべき生成物の
溶液または懸濁液を微細な液滴に分解し、それをガスの熱流を用いて乾燥させる
ことからなる。溶剤の蒸発後に残留する固体成分は、サイクロンを用いておよび
／またはフィルターユニットによりガス流から分離され、集められる。
【００３８】 可能な乾燥ガスは、殊に、空気および有利に窒素である。ガス入口温度は、溶
剤に依存する。
【００３９】 本発明の別の対象は、適した溶剤中のステロールおよびポリマーの溶液中の、
酸不安定な活性化合物の懸濁液の噴霧乾燥により入手可能な、酸不安定な活性化
合物、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーを含む製剤
である。
【００４０】 有利に、噴霧凝固は、個々の活性化合物ユニットの製造に使用され、その際、
活性化合物は、少なくとも１つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも１
つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび／または少なくとも
１つのステロールの混合物により取り囲まれている。
【００４１】 噴霧凝固のためには、脂肪アルコールは融解され、所望の場合には、ポリマー
および／またはステロールは、その中に溶解されて均質な溶液が得られる。つい
で、活性化合物は溶液中に懸濁される。得られる懸濁液は、噴霧乾燥機中に噴霧
される。
【００４２】 噴霧凝固は、公知方法で実施される。この技術の詳細な紹介は、例えば、P. B
. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984)中に見出され る。
【００４３】 本発明の別の対象は、溶液、所望の場合には、脂肪アルコール中のポリマーお
よび／またはステロールの溶液中の、酸不安定な化合物の懸濁液の噴霧凝固によ
り入手可能な、酸不安定な活性化合物、少なくとも１つの脂肪アルコールまたは
少なくとも１つの脂肪アルコールと少なくとも１つのポリマーおよび／またはス
テロールの混合物からなる製剤である。
【００４４】 噴霧乾燥または噴霧凝固法に使用される活性化合物の粒径は、有利に１００μ
ｍ未満、好ましくは４０μｍ未満である。有利に、粒径は、１〜２０μｍ、特に
有利に３〜１５μｍの範囲内にある。例えば、活性化合物のこのような粒径は、
適したミル中で活性化合物を粉砕することにより達成されることができる。
【００４５】 また、引続き、製剤と呼ばれる個々の活性化合物ユニットは、本発明による経
口投与形の製造のための基剤として使用されることができる。製剤に加工される
ことのできる本発明による経口投与形の例は、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、錠
剤、沸騰錠、サッシェ中の散剤、被覆された錠剤またはカプセル剤である。当業
者には、彼らの知識をもとにして、所望の投与形に適した助剤が十分公知である
。投与形のためには、意外なことに、腸溶コーティングを省略することが可能で
あり、これにもかかわらず、経口投与における治療作用を達成することができる
。
【００４６】 本発明による経口投与形は、適した障害の処置のために常用の用量の、酸不安
定な活性化合物を含有する。酸不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する本発明
による経口投与形は、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールが使用される場合の処置または予防のための全ての疾病の処置および
予防に適している。殊に本発明による経口投与形は、胃の疾病の処置に使用され
ることができる。従って、本発明による経口投与形は、酸不安定なプロトンポン
プ阻害剤１〜５００ｍｇ、有利に５〜６０ｍｇを含有する。挙げることのできる
例は、パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート１０ｍｇ、２０ｍｇ、４
０ｍｇまたは５０ｍｇを含有する錠剤またはカプセルである。一日量（例えば活
性化合物４０ｍｇ）は、この場合には、本発明による経口投与形を用いて、単一
投与の形でまたは複数の投与で投与されてよい。
【００４７】 また、本発明による酸不安定な化合物を含有する経口投与形は、他の活性化合
物と、固定した組合せまたは自由な組合せで組み合わされていてよい。これに関
連して、固定した組合せは、全ての活性化合物が単一単位用量で存在する場合の
投与形に関する。これに関連して、自由な組み合わせは、活性化合物が別個の用
量単位で存在する場合の投与形に関する。酸不安定なプロトンポンプ阻害剤を含
有する経口投与形に関連して、抗微生物活性化合物またはＮＳＡＩＤｓ（非ステ
ロイド系抗炎症薬）との組合せを挙げることができる。殊に、ヘリコバクター・
ピロリ(H. pylori)の制御に使用されることのできる抗微生物活性化合物との組 合せが挙げられうる。
【００４８】 適した抗微生物活性成分（ヘリコバクター・ピロリに対して活性）の例は、欧
州特許出願公開第２８２１３１号明細書に列挙されている。これらの活性成分は
、例えば、ビスマス塩（例えば次クエン酸ビスマスまたは次サリチル酸ビスマス
）、スルホンアミド、ニトロフラン（例えばニトロフラゾン、ニトロフラントイ
ンまたはフラゾリドン）、メトロニダゾール、チニダゾール、ニモラゾールまた
は抗生物質を含む。これに関連して挙げることのできる抗生物質の例は、特別な
種類の活性成分：アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、カ
ナマイシン、アミカシンまたはストレプトマイシン；マクロライド、例えばエリ
スロマイシン、アジスロマイシン(azithromycin)、クラリスロマイシン、クリン
ダマイシンまたはリファンピシン；ペニシリン、例えばペニシリンＧ、ペニシリ
ンＶ、アンピシリン、メズロシリンまたはアモキシシリン；ポリペプチド、例え
ばバシトラシンまたはポリミキシン；テトラサイクリン、例えばテトラサイクリ
ン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリンまたは
ドキシサイクリン；カルバペネム、例えばイミペネム、ロラカルベフ(loracarbe
f)、メロペネム(meropenem)またはパニペネム(panipenem)；セファロスポリン、
例えばセファレキシン、セフォキシチン、セフロキシム・アクセチル、セフォタ
キシム、セフポドキシム・プロクセチル、セファクロール、セファドロキシルま
たはセファロチン；ジャイレース阻害剤、例えばシプロフロキサシン(ciproflox
acin)、ノルフロキサシン、オフロキサシンまたはペフロキサシン(pefloxacin) ；または他の異なる抗生物質、例えばクロロアムフェニコールに従って分類され
る。これに関連して、殊に、複数の抗微生物活性成分の組合せ、例えばビスマス
塩および／またはテトラサイクリンとメトロニダゾールの組合せ、またはアモキ
シシリンもしくはクラリスロマイシンとメトロニダゾールの組合せおよびアモキ
シシリンとクラリスロマイシンとの組合せが言及に値する。
【００４９】 また、これに関連して、殊に、プロトンポンプ阻害剤を、複数の抗微生物活性
成分と一緒に、例えばビスマス塩および／またはテトラサイクリンと、メトロニ
ダゾールとの組合せ、またはアモキシシリンもしくはクラリスロマイシンとの、
またはメトロニダゾールとの組合せで投与することが言及に値する。
【００５０】 本発明による投与形の製造は、以下に一例として記載されている。以下の例は
、本発明を、これを制限することなくより詳細に説明する。
【００５１】 噴霧乾燥による製剤の製造 例１ コレステロール７．０ｇおよびエトセル(Ethocel)５．０ｇを、ジクロロメタ ン１００ｍｌ中に溶解させ、パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート５
．０ｇを溶液中に懸濁させる。懸濁液を、実験室用噴霧乾燥機（Buechi Mini Sp
ray Dryer Ｂ１９１）中で噴霧乾燥させる。噴霧条件：乾燥ガス窒素、入口温度
５１℃；ポンプ出力１０％。白色の易流動性粉末が得られる。
【００５２】 例２ コレステロール５．０ｇおよびコリドン(Kollidon)１７ ５．０ｇをジクロロ
メタン８０ｍｌ中に溶解させる。オメプラゾールマグネシウム５．０ｇを溶液中
に懸濁させる。懸濁液を実験室用噴霧乾燥機(Buechi Mini Spray Dryer Ｂ１９ １）中で噴霧乾燥させる。噴霧条件：乾燥ガス窒素、入口温度５１℃；ポンプ出
力１０％。白色の易流動性粉末が得られる。
【００５３】 例３ コレステロール５．０ｇおよびポリビドン１７ＰＦ ８．０ｇをジクロロメタ
ン６０ｍｌ中に溶解させる。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート５
．０ｇを溶液中に懸濁させる。懸濁液を実験室用噴霧乾燥機（Buechi Mini Spra
y Dryer Ｂ１９１）中で噴霧乾燥させる。噴霧条件：乾燥ガス窒素、入口温度５
２℃；ポンプ出力１２％。白色の易流動性粉末が得られる。
【００５４】 例４ コレステロール５．０ｇおよびポリビドン１７ＰＦ ８．０ｇおよびエチルセ
ルロース２．０ｇをジクロロメタン６０ｍｌ中に溶解させる。パントプラゾール
ナトリウムセスキハイドレート５．０ｇを溶液中に懸濁させる。懸濁液を実験室
用噴霧乾燥機（Buechi Mini Spray Dryer Ｂ１９１）中で噴霧乾燥させる。噴霧
条件：乾燥ガス窒素、入口温度５２℃、ポンプ出力１２％。白色の易流動性粉末
が得られる。
【００５５】 例５ β−シトステロール５．０ｇ、ポリビドン１７ＰＦ ８．０ｇおよびエチルセ
ルロース１．０ｇをジクロロメタン６０ｍｌ中に溶解させる。パントプラゾール
ナトリウムセスキハイドレート５．０ｇを溶液中に懸濁させる。懸濁液を実験室
用噴霧乾燥機（Buechi Mini Spray Dryer Ｂ１９１）中で噴霧乾燥する。噴霧条
件：乾燥ガス窒素、入口温度５２℃；ポンプ出力１２％。白色の易流動性粉末が
得られる。
【００５６】 例１〜５により得られた製剤は、１０〜４０μｍの範囲の粒径を有する。噴霧
条件の変法により、例えば、より大きな粒子またはより小さな粒子を得ることも
可能である。
【００５７】 噴霧凝固による製剤の製造 例６ セチルアルコール１００ｇを６５℃に加熱する。パントプラゾールナトリウム
セスキハイドレート５０ｇをゆっくりと添加する。混合物を均質な懸濁液が得ら
れるまで撹拌し、噴霧乾燥機中のノズルを介して引き続き噴霧する。
【００５８】 例７ ステアリルアルコール８０ｇおよびエチルセルロース１０ｇを７０℃に加熱し
、澄明な溶液が得られるまで撹拌する。パントプラゾールナトリウムセスキハイ
ドレート４０ｇを添加し、撹拌する。均質な懸濁液を噴霧乾燥機中で噴霧凝固さ
せる。
【００５９】 投与形の製造 例Ａ（グラニュール） マンニトール１３４．７ｇ、コリドン(Kollidon)３０ ３０ｇおよびキサンタ
ン２０ｇを乾式混合する。混合物を、流動層造粒機中で、水で粒状化する。粒径
０．８〜１．５ｍｍを有する顆粒剤が得られ、これは例１により得られる製剤（
１５．３ｇ）と混合される。従って、得られた混合物をサッシェに充填するか、
または当業者に公知の方法で、−所望の場合には、別の錠剤助剤と一緒に−圧縮
して錠剤が得られる。
【００６０】 例Ｂ 例５に記載されているような散剤製剤のパントプラゾールナトリウムセスキハ
イドレート２２．６ｍｇに相応する量を、適した量のラクトースと混合する。こ
の混合物を、個々の風味に応じて矯味し、それぞれ個々の一回量を含むように小
袋（サッシェ(Sachets)）中に充填する。１つのサッシェの内容物を、撹拌下に コップ１杯の水道水中に分散させて経口摂取のための懸濁液を得た。
【００６１】 例Ｃ 例１に記載されているような散剤製剤のパントプラゾールナトリウムセスキハ
イドレート４５．２ｍｇに相応する量を、適した量のラクトースと混合する。こ
の混合物を、クエン酸および炭酸カルシウムの混合物と組み合わせる。適した潤
滑剤（例えばナトリウムステアリルフマレート）の添加および適した矯味後に、
混合物を直接に（更に粒状化せずに）沸騰錠に圧縮する。１つの錠剤をコップ１
杯の水の中に投入すると、錠剤の崩壊後に飲用懸濁液が得られる。
【００６２】 例Ｄ 例４に記載されているように散剤製剤のパントプラゾールナトリウムセスキハ
イドレート４５．２ｍｇに相応する量を、粉末流動性の改善のための適した量の
（急速流動(fast flowing)）ラクトースと混合する。この混合物を、抗生物質（
例えばヘリコバクター・ピロリ根治のためのアモキシシリン）またはＮＳＡＩＤ
ｓ（非ステロイド系抗炎症薬）のような適した並行投薬と共に、入手可能な用量
形で、適した大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ランゴ ディートリヒ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ イム ティーアガルテン 16 Ｆターム(参考） 4C076 AA37 BB01 CC16 CC50 DD37 DD70 EE08 EE16 EE32 EE33 FF63 FF68 4C086 AA01 AA02 BC39 GA08 MA52 NA03 ZA68 ZC02 ZC80

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 酸不安定な活性化合物および薬剤学的助剤からなる酸不安定
    な活性化合物のための経口投与形において、 助剤が腸溶層の形成に適していないことを特徴とする、酸不安定な活性化合物の
    ための経口投与形。
  2. 【請求項２】 活性化合物が、複数の個々の活性化合物ユニットの形で存在
    し、かつ前記ユニットが２００μｍ未満の粒径を有する、請求項１記載の経口投
    与形。
  3. 【請求項３】 活性化合物が、複数の個々の活性化合物ユニットの形で存在
    し、かつ前記ユニットが１００μｍ未満の粒径を有する、請求項１記載の経口投
    与形。
  4. 【請求項４】 活性化合物が、複数の個々の活性化合物ユニットの形で存在
    し、かつ前記ユニットが４〜２０μｍの範囲の粒径を有する、請求項１記載の経
    口投与形。
  5. 【請求項５】 薬剤学的助剤および複数の個々の活性化合物ユニットからな
    る酸不安定な活性化合物のための経口投与形において、 個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物が、少なくとも１つのステ
    ロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂
    肪アルコールによるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくと
    も１つのポリマーおよび／または少なくとも１つのステロールの混合物により取
    り囲まれていることを特徴とする、酸不安定な活性化合物のための経口投与形。
  6. 【請求項６】 個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物が、少
    なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物により取り
    囲まれている、請求項５記載の経口投与形。
  7. 【請求項７】 酸不安定な活性化合物が、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤
    である、請求項１または５記載の投与形。
  8. 【請求項８】 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾール、オ
    メプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾールであ
    る、請求項１または５記載の投与形。
  9. 【請求項９】 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾールナト
    リウムセスキハイドレートである、請求項１または５記載の投与形。
  10. 【請求項１０】 ステロールが、コレステロール、ラノステロール、エルゴ
    ステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカステロール、カン
    ペステロールまたはその混合物である、請求項５記載の投与形。
  11. 【請求項１１】 ポリマーが、ポリビドン、ビニルピロリドン／ビニルアセ
    テートコポリマー、ポリビニルアセテート、メチルセルロース、エチルセルロー
    ス、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースエステルまたはその混合物であ
    る、請求項５記載の投与形。
  12. 【請求項１２】 脂肪アルコールが、セチルアルコール、ミリスチルアルコ
    ール、ステアリルアルコールまたはその混合物である、請求項５記載の投与形。
  13. 【請求項１３】 酸不安定な活性化合物が、少なくとも１つのステロールお
    よび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコ
    ールによるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つの
    ポリマーおよび／または少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれ
    ている、経口投与形の製造のための酸不安定な活性化合物を含有する活性化合物
    ユニットの使用。
  14. 【請求項１４】 請求項１または５記載の経口投与形を製造する方法におい
    て、 酸不安定な活性化合物が、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つの
    ポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコールによるか、または
    少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび／また
    は少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれている酸不安定な活性
    化合物からなる製剤を、適した薬学的助剤と混合することを特徴とする、請求項
    １または５記載の経口投与形の製造法。
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