KR20040029966A - 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-１ｈ-벤즈이미다졸 - Google Patents

치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-１ｈ-벤즈이미다졸 Download PDF

Info

Publication number
KR20040029966A
KR20040029966A KR10-2003-7010217A KR20037010217A KR20040029966A KR 20040029966 A KR20040029966 A KR 20040029966A KR 20037010217 A KR20037010217 A KR 20037010217A KR 20040029966 A KR20040029966 A KR 20040029966A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
formula
methoxy
oxidation reaction
carried out
Prior art date
Application number
KR10-2003-7010217A
Other languages
English (en)
Inventor
아브루토브일리아
멘델로비시마리오아라
Original Assignee
테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 filed Critical 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Publication of KR20040029966A publication Critical patent/KR20040029966A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본발명은 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-lH-벤즈이미다졸을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-１Ｈ-벤즈이미다졸{PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHYL)SULFINYL-1H-BENZIMIDAZOLES}
본출원은 2001년 2월에 출원된 60/266,162의 가명세서 출원으로서 미국 35 U. S. C. 1.119 (e)의 이점을 청구한 것이다.
일부 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1H-벤드이미다졸은 공지된 위 양성자 펌프 억제제이다. 이들에는 오메프라졸(5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]-lH-벤즈이미다졸), 란조프라졸(2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸), 판토프라졸 (5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 및 라베프라졸(2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸등이 있다. 예컨대, 오메프라졸은 상업적으로 시판되는 위 궤양 치료용 양성자 펌프 억제제이다. 이 화합물은 유럽 특허 제5318호에 개시되어 있다.
이들 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1H-벤즈이미다졸의 보고된 합성법은 일반적으로 하기 화학식 A 화합물의 티오에스테르 부분을 형성하기 위해서 티오에르부분을 산화시키는 단계를 포함한다:
화학식 A
이러한 산화 반응을 수행하기 위해서 다양한 산화제를 사용하는 여러가지 방법들이 알려져 있다. 예컨대, 캐나다 특허 제1,263,119호는 바나듐 촉매상의 히드로겐 페록사이드(예, 바나듐 펜톡사이드, 나트륨 바나데이트 및 바나듐 아세틸아세토네이트)의 사용에 관해서 기재하고 있다. 캐나다 특허 제1,127,158호는 과산, 과산 에스테르, 오존등에 대해서 이와 유사하게 기재하고 있다. 유럽 특허 출원, 공개 변호 제533,264호는 산화제로서 마그네슘 모노페록시프탈레이트를 사용하는 것에 관하여 기재하고 있다. PCT 공개 번호 WO 91/18895호는 일반적으로 산화제로서 m-클로로벤조산의 사용에 관해서 기재하고 있다. 영국 특허 제2,069,492호는 일반적으로 치환된(페닐티오메틸)피리딘의 산화에 관해서 상술한 산과 기타 페록시산을 사용하는 것에 관해서 기재하고 있다.
산화제로서 t-부틸 하이드로페록시드(TBHP)를 사용하여 다양한 유기 산화 반응을 수행하는 것은 이미 제시되어왔다. Sharpless등의 Aldrichimica Acta 12: 63 (1979)는 산화제로서 THBP의 사용을 개시하고 있으며, 과산화 수소와 다른 기타 과산과의 비교내용을 제시하고 있다. Sharpless등은 VO(acac)2또는 Mo(CO)5촉매 존재하에 올레핀 알콜의 에폭시드화 반응에 TBHP를 사용할 것을 개시한다. 그러나,설파이트의 산화에 관해서는 기재하지 않았다.
설파이드를 설폭시드로 선택적으로 산화할 수있는 방법을 개발하기 위해서, Choudray 등은 J. Mol. 촉매, 75: L7-L12 (1992)에서 바나듐 탄주 점토의 존재하에 TBHP를 사용할 것을 제시하고 있다. 그 결과, 공지된 TBHP/바나듐 촉매의 산화보다 훨씬 우수한 설폰을 사용하는 것이 설폭시드로의 산화 선택도가 우수하다고 제시한다. VO(acac)2또는 V2O5의 사용한 결과 최종 생성물에서 설폭시드보다는 설폰이 우세한 것으로 나타났다.
따라서, 화학식 B의 티오에테르 부분을 화학식 A의 테오에스테스 부분으로 선택적으로 산화시키는데 있어서 효율적이면서 안전한 방법에 대한 열망이 오래동안 있어왔다. 본발명은 다양하게 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 효율적이면서 안전한 방법을 제공한다.
본발명은 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-lH-벤즈이미다졸을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
본발명은 하기 화학식 A의 티오에스테르 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 화학식 B의 티오에테르 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 B의 테오에테르 화합물의 선택적 산화 반응을 수행하므로써 화학식 A의 티오에스테르 화합물을 제조하는 것에 관한 것이다.
화학식 A
화학식 B
상기식에서 R1, R2및 R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 및 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시이며, R3는 수소 및 치환된 또는 비치환된 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
본발명은 화학식 B의 티오에테르 화합물과 Oxone(등록상표, 옥손 모노퍼설페이트)을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 A 화합물의 티오에스테르 화합물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
본발명은 바나딜(IV) 아세틸아세토네이트, 나트륨 메타바나데이트 및 바나듐 펜톡사이드로 구성된 군에서 선택되는 촉매의 존재하에 t-부틸 히드로페록사이드(TBHP)와 화학식 B의 티오에테르 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 A 화합물의 티오에스테르 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본발명의 제조방법에 따라 제조된 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1H-벤즈이미다졸은 상응하는 소량의 설폰만을 부산물로서 생성하면서 비교적 고수율의 바람직한 생성물을 산출한다.
본발명의 제1 목적은 무해한 산화제를 사용하여 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설포닐]벤즈이미다졸 소량만을 양산하면서 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]-lH-벤즈이미다졸(오메프라졸), 즉 상응하는 설폭시드를 선택적으로 생성하는, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]-lH-벤즈이미다졸(MPB)의 개선된 선택적 산화 반응을 제공하는 데 있다.
본발명의 제2 목적은 무해한 산화제를 사용하여 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-2-피리디닐]메틸]설포닐]-1H-벤즈이미다졸 소량만을 양산하면서 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(란조프라졸), 즉 상응하는 설폭시드를 선택적으로 생성하는, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 개선된 선택적 산화 반응을 제공하는 데 있다.
본발명의 제3 목적은 무해한 산화제를 사용하여 5-(디플루오로메톡시)-2-[[3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설포닐]-1H-벤즈이미다졸 소량만을 양산하면서 5-(디플루오로메톡시)-2-[[3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(판토프라졸), 즉 상응하는 설폭시드를 선택적으로 생성하는, 5-(디플루오로메톡시)-2-[[3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 개선된 선택적 산화 반응을 제공하는 데 있다.
본발명의 제4 목적은 무해한 산화제를 사용하여 5-메톡시-2[[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설포닐]-1H-벤즈이미다졸 소량만을 양산하면서 5-메톡시-2[[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 즉, 상응하는 설폭시드를 선택적으로 생성하는, 2[[[4-(3-메톡시-프로폭시)-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 개선된 선택적 산화를 제공하는 데 있다.
본발명의 제5 목적은 반응이 완결되었을때, 부산물인 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설포닐]-1H-벤즈이미다졸(SOMP)이 일반적으로 조 생성 혼합물중에 약 1 내지 약 4.5 중량% 범위로 존재하는 오메프라졸의 개선된 제조방법을 제공하는 데 있다.
본발명의 제6 목적은 반응이 완결되었을때, 부산물인 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-2-피리디닐]메틸]설포닐]-1H-벤즈이미다졸이 일반적으로 조 생성 혼합물중에 약 1 내지 약 4.5 중량% 범위로 존재하는 오메프라졸의 개선된 제조방법을 제공하는 데 있다.
본발명의 제7 목적은 반응이 완결되었을때, 부산물인 5-(디플루오로메톡시)-2-[[3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설포닐]-1H-벤즈이미다졸이 일반적으로 조 생성 혼합물중에 약 1 내지 약 4.5 중량% 범위로 존재하는 오메프라졸의 개선된 제조방법을 제공하는 데 있다.
본발명의 제8 목적은 반응이 완결되었을때, 부산물인 5-메톡시-2-[[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설포닐]-1H-벤즈이미다졸이 일반적으로 조 생성 혼합물중에 약 1 내지 약 4.5 중량% 범위로 존재하는 오메프라졸의 개선된 제조방법을 제공하는 데 있다.
정의: 본명세서에서는 다음의 약어들이 사용된다:
"VO(acac)2"는 바나듐 비스 아세틸아세토네이트를 말하며; "TBHP"는 t-부틸히드로페록사이드이고; "NaV03"는 나트륨 메타-바나데이트이며; "V205"는 바나듐 펜톡사이드이고; "MPB"는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]벤즈이미다졸이며; "OMP"는 오메프라졸이고; "SOMP"는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설포닐]-lH-벤즈이미다졸이며; "Oxone"은 듀폰에서 시판되는 것으로서, 활성 성분인 칼륨 페록시모노설페이트를 함유하는 산성, 백색의 그래뉼의 자유 유동성인 산화제의 상표명이고; "TBAB"는 가장 흔한 상 전이 촉매의 하나인 4차 암모늄 염인 t-부틸 암모늄 브로마이드이며; "거의 없는"이란 용어는 조 생성 혼합물중의 약 1 내지 약 4,5 중량% 미만으로 부산물인 설폰이 존재하는 것을 의미한다.
본발명은 하기 화학식 A의 티오에스테르 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 데, 이 방법은 화학식 B의 티오에테르 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 B의 티오에테르 화합물이 선택적으로 산화되므로써 화학식 A의 티오에스테르 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
화학식 A
화학식 B
상기식에서, R1, R2, 및 R4는 각기 수소, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 및 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되며, R3는 수소 및 치환된 또는 비치환된 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다
본발명은 화학식 A의 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-7-벤즈이미다졸(여기서, R1은 메틸이고; R2는 메톡시이며; R3는 메틸이고; R4는 메톡시임)인 것이 바람직하다. 이 화합물은 오메프라졸이다.
본발명은 화학식 A의 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-lH-벤즈이미다졸(여기서 Rl은 메틸; R2는 2-트리플루오로에톡시; R3는 수소; R4는 수소임)인 것이 바람직하다. 이 화합물은 란조프라졸이다.
본발명은 화학식 A의 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-lH-벤즈이미다졸(여기서 Rl은 메톡시; R2는 메톡시; R3는 수소 및 R4는 디플루오로메톡시임)인 것이 바람직하다. 이 화합물은 판토프라졸이다.
본발명은 화학식 A의 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-lH-벤즈이미다졸(여기서 Rl은 메틸; R2는 MeOCH2CH2CH20; R3는 수소; R4는 수소임)인 것이 바람직하다. 이화합물은 라베프라졸이다.
본발명의 한 구체예에 따르면, 산화 반응은 바나딜 비스-아세틸아세토에이트, 나트륨 메타-바나데이트 및 바나듐 펜톡사이드로 구성된 군에서 선택된 촉매의 존재하에 t-부틸 히드로페록사이드(TBHP)에 의해 수행된다.
본발명의 다른 구체예에 따르면, t-부틸 히드로페록사이드(TBHP):화합식 B의 화합물의 몰비는 약 1.15 내지 약 4.5의 범위에 있다. 화학식 A의 화합물은 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]-lH-벤즈이미다졸, 2[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-lH-벤즈이미다졸, 5-(디플루오로메톡시)-2-[[3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸, 및 2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 것이 바람직하다.
본발명의 다른 구체예에 따르면, 바나딜 비스-아세틸아세토네이트:화학식 B의 화합물은 약 0.01 내지 약 0.6이다.
본발명의 또 다른 구체예에 따르면, 촉매 존재하에 t-부틸 히드로페록사이드(TBHP)에 의한 산화 반응은 톨루엔, 저급 알칸올 및 에틸 아세테이트로 구성된 군에서 선택된 유기 용매중에서 수행된다.
본발명의 바람직한 구체예에 따르면, 산화 반응은 톨루엔, 저급 알칸올, 바람직하게는 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매중에서 수행되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 용매는 톨루엔 또는 이소프로판올이다.
화학식 A의 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-lH-벤즈이미다졸의 산화 반응은약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
화학식 A의 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1H-벤즈이미다졸의 산화 반응은 약 2시간 내지 약 10 시간에 걸쳐 수행된다.
또 다른 구체예에 따르면, 산화 반응은 Oxone (등록상표, 옥손 모노퍼설페이트)의 존재하에서 수행된다.
다른 구체예에 따르면, Oxone(등록상표, 옥손 모노페설페이트) 및 화학식 B의 화합물간의 몰비는 약 1.25 내지 약 1.6: 1이며, 가장 바람직하게는 약 1.4 내지 약 1.6: 1이다.
다른 구체예에 따르면, Oxone (등록상표, 옥손 모노설페이트)은 수성 유기 용매 존재하에 수행된다. 유기 용매는 상전이 촉매(예, TBAB) 존재하에 아세톤, 메탄올 또는 2상 시스템(CH2C12/H2O, 에틸 아세테이트/H20)인 것이 바람직하다.
화학식 A의 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1H-벤즈이미다졸의 산화 반응은(CH2C12/H2O) 및 (에틸 아세테이트/H20)에서 선택된 2상 시스템중에서 수행되는 것이 바람직하다.
화학식 A의 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1H-벤즈이미다졸의 산화 반응은 t-부틸 암모늄 브로마이드(TBAB) 존재하에 수행된다.
구체예에 따르면, Oxone(등록상표, 옥손 모노설페이트)는 약 2시간 내지 약 10시간에 걸쳐 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
본발명의 산화 조건은 화학식 A의 화합물을 생성하는데, 여기서 설폰 유도체의 양은 최종 생성물의 약 0.5% (wt/wt) 미만, 바람직하게는 0.2% (wt/wt) 미만인 것이 바람직하다.
본 방법에 개시된 바에 따라 제조된 순수한 생성물은 판토프라졸, 란조프라졸, 오메프라졸 및 라베프라졸을 포함한다.
본발명은 후술되는 비제한 실시예에 의해 구체화된다.
실시예 1
5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜l메틸]티오]-lH-벤즈이미다졸을 선택적으로 산화시켜 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐] 1H -벤즈이미다졸(오메프라졸)을 제조하는 방법
1.5 mg (0.6 몰)의 VO(acac)2를 실온에서 12 ml의 에탄올에 용해하였다. 용액을 교반하고, 3 g의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]벤즈이미다졸(MPB)을 첨가하였다. 1.5 ml의 수성 t-부틸 히드로페록사이드 (TBHP)(70%)를 5분간 16-17℃에서 첨가하였다. 산출된 용액을 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완결시킨 후에, 생성 혼합물을 약 15℃로 냉각하고 수성의 나트륨 메타비설페이트로 처리하였다. 생성된 고체를 여과 분리하고, 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하면 거의 백색 고체인 최종 생성물이 생성되었다(2.5 g, 수율 79%).
실시예 2
5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]- 1H -벤즈이디마졸을선택적으로 산화시켜 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐l- 1H -벤즈이미다졸(오메프라졸)을 제조하는 방법
5 ml 톨루엔중의 15 mg (0.6몰%)의 VO(acac)2를 30 ml중의 톨루엔 3g의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]벤즈이미다졸(MPB)에 약 5℃의 온도에서 첨가하였다. 톨루엔 (3M, 115%)중의 3.5 ml t-부틸 히드로페록사이드(TBHP)를 소적으로 가하면서 온도를 5℃ 내지 7℃로 유지시켰다. TBHP의 첨가가 끝났을때, 온도를 22℃로 올렸다. 반응을 완결하고(약 3 시간), 이후에 냉각된 생성 혼합물을 수성 나트륨 메타비설파이트로 처리하였다. 고체 생성물을 여과 분리하고, 냉각된 에틸 아세테이트로 세척한 후 오븐에서 건조하였다(수율 80.7%)
실시예 3
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]- 1H -벤즈이미다졸을 선택적으로 산화시켜 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]- 1H -벤즈이미다졸(란조프라졸)을 제조하는 방법
1.5 mg (0.6몰%)의 VO(acac)2을 실온에서 12 ml의 에탄올에 용해하였다. 이 용액을 교반하고, 3g의 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)--2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 첨가했다. 1.5 ml의 수성 t-부틸 히드로페록사이드(TBHP)(70%)를 5분간 16-17℃에서 첨가하고, 그 용액을 3시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 생성 혼합물을 약 15℃의 온도로 냉각하고, 수성나트륨 메타비설페이트로 처리하였다. 생성된 고체를 여과분리하고, 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하여 거의 백색에 가까운 고체인 최종 생성물(2.5 g, 수율 79%)을 얻었다.
실시예 4
5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]티오]-l H -벤즈디미다졸을 선택적으로 산화시켜 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]- lH -벤즈이미다졸(판토프라졸)을 제조하는 방법.
1.5 mg (0.6 몰%)의 VO (acac)2를 실온에서 12 ml의 에탄올에 용해하였다. 이 용액을 교반하고 3 g의 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 첨가했다. 1.5 ml의 수성 t-부틸 히드로페록사이드 (TBHP)(70%)를 5분간 16-17℃에서 첨가한 후, 용액을 3시간동안 교반했다. 반응을 완결한 후에, 생성 혼합물을 약 15℃로 냉각하고 수성 나트륨 메타비설파이트로 처리하였다. 생성된 고체를 여과 분리하고, 이를 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하면 거의 백색에 가까운 고체인 최종 생성물이 제공되었다(2.5 g, 수율 79%).
실시예 5
2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]티오]- 1H -벤즈이미다졸을 선택적으로 산화시켜 2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]설피닐]- 1H -벤즈이미다졸(라베프라졸)을 제조하는 방법
1.5 mg (0.6 몰%)의 VO(acac)2를 실온에서 12 ml의 에탄올에 용해하였다. 용액을 교반하고 3 g의 2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 첨가했다. 1.5 ml의 수성 t-부틸 히드로페록사이드 (TBHP)(70%)를 16-17℃에서 5분간 첨가했다. 용액을 3시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 생성 혼합물을 약 15℃로 냉각하고 수성 나트륨 메타비설페이트로 처리하였다. 생성된 고체를 여과분리하고, 냉각된 에틸 아세테이르로 세척하면 거의 백색 고체인 최종 생성물이 생성되었다(2.5 g, 수율 79%).
실시예 6
실험 조건의 변화와 수율
하기 표 1의 조건을 사용하여 실시예 1 및 2의 상술한 방법을 반복하여 다음과 같은 결과를 얻었다:
촉매 TBHP 용매 생성 혼합물의 HPLC 수율(%)
유형/양(몰%) 유형/양 MPB 오메프라졸 설폰
VO(acac)2/0.6 무수/115% 톨루엔 0.1 93.9 0.7 80.7
VO(acac)2/0.6 수성/115% 톨루엔 3.0 94.4 1.25 74.6
VO(acac)2/0.25 무수/150% 톨루엔 0.6 93.2 1.2 68.5
VO(acac)2/0.08 수성/150% i-PrOH 0.9 97.2 1.6 83.5
VO(acac)2/0.05 수성/150% MeOH 1.9 92.1 4.4 >50
VO(acac)2/0.05 수성/150% EtOH 0.7 95.6 3.3 63
V2O5실리카/0.05 수성/450% EtOH abs 13.4 82.6 2.4 >50
NaVO3/0.6 수성/115% EtOH abs 7.3 87.7 1.9 >50
실시예 7
캐나다 특허 제1,263,119호에 의해 개시된 방법과의 비교
66ml의 에탄올중에서 4 mg의 (0.06 몰%) VO(acac)2를 실온에서 9 g의 5-메톡시-2[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]-lH-벤즈이미다졸(MPB)의 현탁액에 첨가하였다. 35 ml의 35% 수성 히드로겐 페록사이드(150 몰%)를 실온에서 첨가하는데 발열반응은 아니었다. 그 혼합물을 교반하였다. 12 시간 후에, 반응 혼합물은 여전히 65%의 처리되지 않은 MPB와 32%만의 오메프라졸을 함유하였다. 반응 시간을 지연하여도 오메프라졸이 더 생성되지는 않았다
실시예 8
Oxone(등록상표), 5-메톡시-2[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸l티오l- lH -벤즈이미다졸을 선택적으로 산화시켜 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]- lH -벤즈이미다졸(오메프라졸)을 제조하는 방법.
3 g의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]벤즈이미다졸 (MPB), 3 g의 NaHC03및 20 ml의 수성 메탄올의 혼합물을 - 2℃로 냉각하고, 3.5 ml (5.69 mmol)의 Oxone(등록상표)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간동안 교반하고, 1 g(mmol)의 Oxone(등록상표)를 첨가하고, 1,5 시간동안 교반을 계속하였다. 20ml 물중의 0.8 g의 나트륨 메타비설파이트 용액을 5-10분간 소적으로 첨가하였다. 추가의 교반후에, 생성된 침전물을 여과하고, 물, 및, 50%의 수성 메탄올로 연속해서 세척하고 건조하였다.
수득량 2.7 grams, 84% (순도 98.1%), SOMP 0.15%.
실시예 9
실험 조건의 변화와 수율
하기 표 II에 주어진 조건을 사용하여 상술된 실시예 8의 반응을 반복하여 다음과 같은 결과를 얻었다 :
Oxone(등록상료)의 둥가량 용매 온도(℃) 시간(시) MPB(%) OMP(%) SOMP(%) 수율(%)
1.25 5% 아세톤 -10(210) 30.75 0.6 97.4 0.2 60.0
1.25 EA/H20/TBAB -0(5 2 0.2 94.1 - 50.7
1.25+0.35 5%MeOH -2(3 7.5 0.2 98.1 0.15 84.0
실시예 10
Oxone(등록상표), 2-[[[(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]- 1H -벤즈이미다졸을 선택적으로 산화시켜 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)2-피리디닐]메틸]설피닐]-lH-벤즈이미다졸(란조프라졸)을 제조하는 방법
3 g의 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸, 3 g의 NaHCO3및 20 ml의 수성 메탄올의 혼합물을 -2℃로 냉각하였다. 3.5 ml (5.69 mmol)의 Oxone(등록상표)을 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 4시간동안 교반한 후, 1 g(mmol)의 Oxone(등록상표)을 첨가하고, 1.5시간동안 교반했다. 20ml 물중의 0.8g의 나트륨 메타비설파이트 용액을 5-10분간 소적으로 첨가하였다. 추가의 교반후에 생성된 침전물을 여과하고, 물과 50%의 수성 메탄올로 연속 세척하고 건조하였다. 순도는 98.1%였다.
실시예 11
Oxone(등록상표), 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]티오]- lH -벤즈이미다졸을 선택적으로 산화시켜 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4 디메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐- 1H -벤즈이미다졸(판토프라졸)을 제조하는 방법
3 g의 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸, 3 g의 NaHCO3및 20 ml의 수성 메탄올의 혼합물을 -2℃로 냉각하고, 3.5 ml (5.69 mmol)의 Oxone(등록상표)을 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하고, 추가의 1g(mmol)의 Oxone(등록상표)를 첨가한 후 교반을 1.5시간동안 계속하였다. 20ml 물중의 0.8g의 나트륨 메타비설파이트 용액을 소적으로 5-10 분간 첨가했다. 추가의 교반후에 생성된 침전물을 여과하고, 물과 50% 수성 메탄올로 연속 세척한 후 건조하였다. 순도는 98.1% 였다.
실시예 12
Oxone(등록상표), 2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸l-2-피리디닐]메틸]티오]- 1H -벤즈이미다졸을 선택적으로 산화시켜 2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]설피닐- 1H -벤즈이미다졸(라베프라졸)을 제조하는 방법.
3 g의 2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸l-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸, 3 g의 NaHCO3및 20 ml의 수성 메탄올의 혼합물을 -2℃로 냉각하고, 3.5 ml (5.69 mmol) Oxone(등록상표)을 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하고, 추가의 1g(mmol)의 Oxone(등록상표)을 첨가한 후 교반을 1.5시간동안 계속하였다. 20ml 물중의 0.8g의 나트륨 메타비설파이트 용액을 소적으로 5-10 분간 첨가했다. 추가의 교반후에 생성된 침전물을 여과하고, 물과 50% 수성 메탄올로 연속 세척한 후 건조하였다. 순도는 98.1% 였다.
본발명의 다수의 구체예가 기술되었다. 본발명은 본원에 개시된 특정 구체에에 의해서만 그 영역이 제한되는 것은 아니다. 여러가지 변경 또한 본발명의 범주 및 정신을 벗어나지 않은 범주에서 가능하다. 본원에는 다양한 공개문헌등이 인용되었으며, 이들의 개시사항 그 전체는 본발명에 혼입된다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 B의 티오에테르 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 B의 티오에테르 화합물의 선택적 산화 반응을 수행하므로써 화학식 A의 티오에스테르 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 하기 화학식 A의 티오에스테르 화합물 제조방법.
    화학식 A
    화학식 B
    상기식에서 R1, R2, R4는 각각 수소, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 및 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되며, R3는 수소 및 치환된 또는 비치환된 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 산화 반응은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 산화 반응은 약 2시간 내지 약 10시간동안 수행되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1은 메틸이고, R2는 메톡시이며, R3는 메틸이고, R4는 메톡시인 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1은 메틸이고, R2는 2-트리플루오로에톡시이며; R3는 수소이고, R4는 수소인 것인 방법
  6. 제1항에 있어서, R1은 메톡시이고, R2는 메톡시이며, R3는 수소이고, R4는 디플루오로메톡시인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, R1은 메틸이며, R2는 MeOCH2CH2CH20이며, R3는 수소이고, R4는 수소인 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 산화제는 촉매 존재하의 t-부틸 히드로페록사이드인 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 촉매는 바나딜 비스-아세틸아세토네이트, 나트륨 메타-바나데이트 및 바나듐 펜톡사이드인 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, t-부틸 히드로페록사이드:화학식 B의 화합물의 몰비는 약 1.15 내지 약 4.5의 범위내로 존재하는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 촉매는 바나딜 비스-아세틸아세토네이트인 것인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 바나딜 비스-아세틸아세토네이트와 화학식 B의 화합물은 약 0.01 내지 약 0.6의 몰비로 존재하는 것인 방법.
  13. 제8항 내지 제12항중 어느 하나의 항에 있어서, 산화 반응은 유기 용매중에서 수행되는 것인 방법
  14. 제13항에 있어서, 유기 용매는 톨루엔, 저급 알칸올 및 에틸 아세테이트로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 산화 반응은 물의 존재하에 유기 용매중에서 수행되는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 산화제는 Oxone(등록상표)인 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, Oxone(등록상표)과 화학식 B 화합물의 몰비는 약 1.25-1.6: 약1인 것인 방법.
  18. 제16항 있어서, Oxone(등록상표)과 화학식 B 화합물의 몰비는 약 1.4-1.6: 약 1인 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 산화 반응은 수성 유기 용매중에서 수행되는 것인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 산화 반응은 아세톤 및 메탄올중 어느 하나 이상의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  21. 제16항에 있어서, 산화 반응은 약 5%의 수성 메탄올중에서 수행되는 것인 방법.
  22. 제16항에 있어서, 산화 반응은 (CH2Cl2/H2O) 및 (에틸아세테이트/H20)에서 선택된 2상 시스템중에서 수행되는 것인 방법.
  23. 제16항에 있어서, 산화 반응은 상-전이 촉매의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  24. 제16항에 있어서, 산화 반응은 t-부틸 암모늄 브로마이드의 존재하에서 수행되는 것인 방법
  25. 제1항, 제4항, 제8항, 또는 제16항에 따라 제조된, 설폰 부산물이 거의 없는 오메프라졸
  26. 제1항, 제5항, 제8항 또는 제16항에 따라 제조된, 설폰 부산물이 거의 없는 란조프라졸
  27. 제1항, 제6항, 제8항 또는 제16항에 따라 제조된, 설폰 부산물이 거의 없는 판토프라졸
  28. 제1항, 제7항, 제8항 또는 제16항에 따라 제조된, 설폰 부산물이 거의 없는 라베프라졸
KR10-2003-7010217A 2001-02-02 2002-02-04 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-１ｈ-벤즈이미다졸 KR20040029966A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26616201P 2001-02-02 2001-02-02
US60/266,162 2001-02-02
PCT/US2002/003225 WO2002062786A1 (en) 2001-02-02 2002-02-04 Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1h-benzimidazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040029966A true KR20040029966A (ko) 2004-04-08

Family

ID=23013433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7010217A KR20040029966A (ko) 2001-02-02 2002-02-04 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-１ｈ-벤즈이미다졸

Country Status (19)

Country Link
US (3) US7129358B2 (ko)
EP (2) EP1970374A1 (ko)
JP (1) JP2004524303A (ko)
KR (1) KR20040029966A (ko)
CN (3) CN1876647A (ko)
CA (1) CA2436467A1 (ko)
CZ (1) CZ20032351A3 (ko)
DE (1) DE02706135T1 (ko)
ES (1) ES2209678T1 (ko)
HR (1) HRP20030691A2 (ko)
HU (1) HUP0303144A3 (ko)
IS (1) IS6897A (ko)
MX (1) MXPA03006904A (ko)
NO (1) NO20033433L (ko)
PL (1) PL368563A1 (ko)
SK (1) SK10792003A3 (ko)
WO (1) WO2002062786A1 (ko)
YU (1) YU61103A (ko)
ZA (1) ZA200305652B (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU61103A (sh) * 2001-02-02 2006-05-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Postupci za produkciju supstituisanih 2-(2-piridilmetil) sulfinil-1h-benzimidazola
AU2003224779A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof
EP1467987A1 (en) * 2002-07-26 2004-10-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of lansoprazole and related compounds
AU2003258335A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A method for the purification of lansoprazole
DE60312953T2 (de) * 2002-11-18 2007-12-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stabiles lansoprazol, enthaltend mehr als 500 ppm bis zu 3000 ppm wasser und mehr als 200 ppm bis zu 5000 ppm alkohol
EP1572680A2 (en) 2002-12-19 2005-09-14 Eva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of pantoprazole sodium, known pantoprazole sodium hydrates, processes for their preparation.
CA2515130A1 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method of stabilizing lansoprazole
EP1601667A2 (en) * 2003-03-12 2005-12-07 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
EP1615913A2 (en) * 2003-06-10 2006-01-18 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for preparing 2-(pyridinyl)methyl sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
WO2006064249A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Cipla Limited Process for the preparation of pantoprazole sodium
EP1681056A1 (en) 2005-01-14 2006-07-19 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for preparing lansoprazole
EP1893602A2 (en) * 2005-05-06 2008-03-05 Medichem, S.A. Pantoprazole free acid form iii
CN1919844B (zh) * 2006-09-01 2010-05-12 武汉工程大学 水相氧化合成兰索拉唑的方法
US20100113527A1 (en) * 2008-09-30 2010-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of dexlansoprazole
WO2010134099A1 (en) * 2009-05-21 2010-11-25 Cadila Healthcare Limited One pot process for preparing omeprazole and related compounds
CN108623564B (zh) * 2017-03-17 2022-11-04 江苏豪森药业集团有限公司 一种雷贝拉唑类似物的制备方法
CN111072633A (zh) * 2019-12-19 2020-04-28 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法
CN112174934B (zh) * 2020-10-15 2023-12-22 成都百泉生物医药科技有限公司 一种奥美拉唑的合成方法及其合成设备

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
GB2069492B (en) 1980-02-20 1984-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Sulphur compounds
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
WO1993006097A1 (en) * 1991-09-20 1993-04-01 Merck & Co., Inc. Novel process for the preparation of anti-ulcer agents
ES2063705B1 (es) * 1993-06-14 1995-07-16 S A L V A T Lab Sa Intermedio para la sintesis de lansoprazol y su procedimiento de obtencion.
SK283805B6 (sk) * 1996-09-09 2004-02-03 Slovakofarma, A. S. Spôsob prípravy omeprazolu
SE9704183D0 (sv) 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New process
ATE260090T1 (de) * 1997-12-08 2004-03-15 Altana Pharma Ag Neue suppositoriumsform mit säureempfindliche wirkstoffe
GB9805558D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Knoll Ag Chemical process`
US6303787B1 (en) * 1998-05-27 2001-10-16 Natco Pharma Limited Intermediates and an improved process for the preparation of Omeprazole employing the said intermediates
SI20019A (sl) * 1998-07-13 2000-02-29 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola
JP4047993B2 (ja) * 1999-01-04 2008-02-13 理想科学工業株式会社 孔版印刷方法
US6245913B1 (en) * 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
ES2163372B1 (es) 2000-03-13 2003-05-01 Esteve Quimica Sa Procedimiento de oxidacion de un grupo tioeter a sulfoxido.
YU61103A (sh) 2001-02-02 2006-05-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Postupci za produkciju supstituisanih 2-(2-piridilmetil) sulfinil-1h-benzimidazola

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03006904A (es) 2004-12-06
ES2209678T1 (es) 2004-07-01
YU61103A (sh) 2006-05-25
CZ20032351A3 (cs) 2004-08-18
HRP20030691A2 (en) 2005-04-30
CA2436467A1 (en) 2002-08-15
JP2004524303A (ja) 2004-08-12
US20080091024A1 (en) 2008-04-17
CN1781918A (zh) 2006-06-07
HUP0303144A3 (en) 2007-08-28
EP1363901A4 (en) 2005-08-31
US20060293363A1 (en) 2006-12-28
CN1489585A (zh) 2004-04-14
EP1363901A1 (en) 2003-11-26
DE02706135T1 (de) 2004-05-19
CN100347167C (zh) 2007-11-07
SK10792003A3 (sk) 2004-07-07
US20030036554A1 (en) 2003-02-20
IS6897A (is) 2003-07-29
NO20033433D0 (no) 2003-08-01
PL368563A1 (en) 2005-04-04
NO20033433L (no) 2003-09-25
ZA200305652B (en) 2004-07-22
HUP0303144A2 (hu) 2004-03-01
EP1970374A1 (en) 2008-09-17
CN1876647A (zh) 2006-12-13
WO2002062786A1 (en) 2002-08-15
US7129358B2 (en) 2006-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060293363A1 (en) Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles
CA2450433C (en) Improved process for preparing benzimidazole-type compounds
AU2002321204A1 (en) Improved process for preparing benzimidazole-type compounds
KR100657094B1 (ko) 티오에테르기를 술폭사이드기로 산화하는 방법
US20040138466A1 (en) Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles
AU2002240242A1 (en) Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles
CZ20021467A3 (cs) Způsob výroby vředových terapeutik

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application