CN1489585A - 取代的2-(2-吡啶基甲基)亚磺酰基-1h-苯并咪唑化合物的生产方法 - Google Patents

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Abstract

公开了制备取代的2－(2－吡啶基甲基)亚磺酰基－1H－苯并咪唑化合物的改进方法。

Description

取代的2-(2-吡啶基甲基)亚磺酰基-1H- 苯并咪唑化合物的生产方法
参照相关申请书
本发明要求于2001年2月2日提交的序号为60/266162、类别为35 U.S.C.§1.119(e)的临时专利申请书的权利。
发明领域
本发明涉及制备取代的2-(2-吡啶基甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑化合物的新型方法。
发明背景
已知几种取代的2-(2-吡啶基甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑化合物为胃质子泵抑制剂。这些化合物包括奥美拉唑(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)、兰索拉唑(2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)、潘妥拉唑(5-(二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)和雷贝拉唑(2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)。例如，奥美拉唑是一种市售的质子泵抑制剂，用于治疗胃溃疡。该化合物公开于欧洲专利No.5318中。
已报道的这些取代的2-(2-吡啶基甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑化合物的合成大抵都包括将硫醚部分氧化以形成式A所示的化合物中的硫酯部分。
Figure A0280448500051
已知有各种不同的方法采用不同的氧化剂来进行该氧化反应。例如，加拿大专利NO.1,263,119描述了在钒催化剂(如五氧化二钒、钒酸钠、乙酰丙酮络钒)表面用过氧化氢的方法，加拿大专利NO.1,127,158同样描述了高酸、高酯、臭氧等的应用。公开号为NO.533,264的欧洲专利申请中描述了单过邻苯二甲酸镁作为氧化剂的应用，公开号为NO.WO91/18895的PCT专利描述了间氯过氧苯甲酸作为氧化剂的应用。英国专利No.2,069,492一般地描述了该酸和其它过氧酸在氧化取代的(苯硫甲基)吡啶中的应用。
人们已经建议在进行各种有机氧化时采用叔丁基过氧化氢(TBHP)作为氧化剂。Sharpless等在Aldrichimica Acta 12：63(1979)中综述了TBHP作为氧化剂的应用并与氢过氧化物和其它过酸进行了比较。Sharpless等描述了在催化剂VO(acac)2或Mo(CO)5存在下对烯醇环氧化时TBHP的应用，但没有硫化物氧化的描述。
在努力开发一种选择性地将硫代物氧化为亚砜的方法中，Choudray等在J.Mol.Catalysts，75：L7-L12(1992)中描述了在柱状矾土存在下TBHP的应用。结果表明上述催化剂优先氧化成亚砜而不是氧化成砜的选择性远远强于已知的TBHP/钒催化剂。使用VO(acac)2或V2O5导致在终产物中主要产物是砜而不是亚砜。
长期以来，人们都感觉需要一种高效安全的方法用于选择性地将式B中的硫醚部分氧化为式A中的硫酯部分。本发明提供了制备各种取代的2-(2-吡啶基甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑化合物的高效安全的方法。
发明概述
本发明提供了一种制备式A所示的硫酯化合物的方法：
其中，R1，R2和R4分别选自氢，取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的低级烷氧基；R3选自氢和取代或未取代的低级烷基。
本方法包括将式B所示的硫醚化合物与氧化剂反应，将式B所示的硫醚化合物进行选择性氧化形成式A所示的硫酯化合物：
其中，R1到R4与式A相同。
本发明还提供了一种制备式A所示的硫酯化合物的方法，包括将式B所示的硫醚化合物与Oxone(过硫酸氢钾制剂)反应。
本发明还提供了一种制备式A所示的硫酯化合物的方法，包括将式B所示的硫醚化合物与叔丁基过氧化氢(TBHP)在催化剂的存在下反应，该催化剂选自四乙酰丙酮络氧钒IV，偏钒酸钠和五氧化二钒。
以本发明方法制备的取代的2-(2-吡啶基甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑化合物可以较高的收率得到想要的化合物，只得到少量的副产物即相应的砜。
本发明的目的之一就是提供一种选择性氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(MPB)的改进的方法。本方法采用一种无害的氧化剂，选择性地得到了5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)，也就是说，得到了相应的亚砜，而仅得到少量的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑。
本发明的另一目的是提供一种选择性氧化2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)的改进方法。本方法采用一种无害的氧化剂，选择性地得到了2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(兰索拉唑)，也就是说，得到了相应的亚砜，而仅得到少量的2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑。
本发明的另一目的是提供一种选择性氧化5-(二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)的改进方法。本方法采用一种无害的氧化剂，选择性地得到了5-(二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(潘妥拉唑)，也就是说，得到了相应的亚砜，而仅得到少量的5-(二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑)。
本发明的另一目的是提供一种选择性氧化2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的改进方法。本方法采用一种无害的氧化剂，选择性地得到了5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(雷贝拉唑)，也就是说，得到了相应的亚砜，仅得到少量的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑。
本发明的另一目的是提供一种制备奥美拉唑的改进方法，当该反应完成时，副产物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑(SOMP)的量典型在约1％-4.5％之间(按粗品混合物的重量计)。
本发明的另一目的是提供兰索拉唑的改进方法，当反应完成时，副产物2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑的量典型地在约1％~4.5％之间(按粗品混合物的重量计)
本发明的另一目的是提供一种制备潘妥拉唑的改进方法，当该反应完成时，副产物5-(二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑的量典型在约1％-4.5％之间(按粗品混合物的重量计))。
本发明的另一目的是提供一种制备雷贝拉唑的改进方法，当该反应完成时，副产物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]碘酰基]-1H-苯并咪唑的量典型在约1％-4.5％之间(按粗品混合物的重量计)。
发明详述
定义：如下文中用到的，用到了下列简写：“VO(acac)2”是二乙酰丙酮钒；“TBHP”是叔丁基过氧化氢；“NaVO3”是偏钒酸钠；“V2O5”是五氧化二钒；“MPB”是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]苯并咪唑；“OMP”是奥美拉唑；“SOMP”是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑)“Oxone”指代Du Pont公司的一种氧化剂的商品名，其是一种酸性、白色颗粒状、可自由流动的固体，其中包含活性成分过硫酸氢钾制剂；“TBAB”是溴化叔丁基铵，其为一种季铵盐，是最常用的相转移催化剂之一；“基本没有”指副产物砜的量按粗品混合物的量计，少于约1％-4.5％。
本发明提供了一种制备式A所示的硫酯化合物的方法：
其中，R1，R2和R4分别选自氢，取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的低级烷氧基；R3选自氢和取代或未取代的低级烷基。
本方法包括将式B所示的硫醚化合物与氧化剂反应，将式B所示的硫醚化合物进行选择性氧化以形成式A所示的硫酯化合物。
其中，R1到R4与式A相同。
优选地，本发明提供了制备式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑化合物，其中，R1是甲基；R2是甲氧基；R3是甲基；R4是甲氧基。该化合物是奥美拉唑。
优选地，本发明提供了制备式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑化合物，其中，R1是甲基；R2是2-三氟乙氧基；R3是氢；R4是氢。该化合物是兰索拉唑。
优选地，本发明提供了制备式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑化合物，其中，R1是甲氧基；R2是甲氧基；R3是氢；R4是二氟甲氧基。该化合物是潘妥拉唑。
优选地，本发明提供了制备式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑化合物，其中，R1是甲基；R2是MeOCH2CH2CH2O；R3是氢；R4是氢。该化合物是雷贝拉唑。
依据一个实施方案，氧化是在催化剂存在下用叔丁基过氧化氢(TBHP)完成的，该催化剂选自二乙酰丙酮络氧钒，偏钒酸钠和五氧化二钒。优选催化剂为二乙酰丙酮络氧钒。
依据另一个实施方案，叔丁基过氧化氢和式B化合物的摩尔比在约1.15-4.5的范围内。优选地，式A化合物包括5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)，5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑和2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑。
依据另一个实施方案，二乙酰丙酮络氧钒和式B化合物的摩尔比为约0.01到0.6。
依据另一个实施方案，用叔丁基过氧化氢(TBHP)在催化剂存在下进行的氧化是在有机溶剂中进行的，有机溶剂选自甲苯、低级链烷醇和乙酸乙酯。
本发明另一个优选实施方案是氧化反应在有机溶剂如甲苯、低级链烷醇优选异丙醇或乙酸乙酯中进行。最优选的溶剂是甲苯或异丙醇。
式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亚砜基-1H-苯并咪唑的氧化优选在约-10℃-30℃进行。
式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亚砜基-1H-苯并咪唑的氧化优选在约2-10小时内完成。
依据另一个实施方案，氧化反应在Oxone(过硫酸氢钾制剂)存在下进行。
依据另一个实施方案，Oxone(过硫酸氢钾制剂)与化合物B的摩尔比是约1.25-1.6∶1，最优选为约1.4-1.6∶1。
依据另一个实施方案，由Oxone(过硫酸氢钾制剂)进行的氧化反应在含水有机溶剂中进行，有机溶剂优选丙酮、甲醇或在相转移催化剂(如TBAB)存在下的两相体系(CH2Cl2/H2O，乙酸乙酯/H2O)，更优选该氧化反应在约5％甲醇水溶液中进行。
式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亚砜基-1H-苯并咪唑的氧化优选在选自CH2Cl2/H2O和乙酸乙酯/H2O的两相体系中进行。
式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亚砜基-1H-苯并咪唑的氧化优选在溴化叔丁基铵(TBAB)存在下进行。
依据另-个实施方案，由Oxone(过硫酸氢钾制剂)进行的氧化反应优选在约-10℃-30℃下在约2-10小时内完成。
在本发明的氧化条件下得到式A的化合物，其中砜类衍生物的量少于终产物量的约0.5％(重量百分比)，优选少于0.2％(重量百分比)。
优选，根据公开方法制备的纯产品包括潘妥拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑和雷贝拉唑。
现在本发明将通过下列非限制性实例来举例说明。
实施例
                         实施例1
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑选择性氧化成5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)
在室温下将1.5mg(0.6％摩尔)VO(acac)2溶于12ml乙醇中，搅拌下向溶液中加入3g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]苯并咪唑(MPB)，在16-17℃下在5分钟内向溶液中加入1.5ml叔丁基过氧化氢(TBHP)(70％)将该溶液搅拌3小时。反应完成后，将反应液冷至约15℃并用偏硫酸氢钠水溶液处理。滤出固体产物，用冷乙酸乙酯洗得到类白色固体即为终产物。(2.5g，收率：79％)。
                         实施例2
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑选择性氧化成5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)
在约5℃下向3g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]苯并咪唑(MPB)在30ml甲苯中的悬浮液中加入15mg(0.6％摩尔)VO(acac)2在5ml甲苯中的溶液。逐滴加入3.5ml叔丁基过氧化氢(TBHP)的甲苯溶液(〔3M，115％〕，反应液温度保持在5-7℃。加毕TBHP，将反应液温度升至22℃，使反应逐渐完成(大约3小时)，然后用偏硫酸氢钠水溶液处理冷却的产品混合物。滤出固体产品，用冷乙酸乙酯洗，干燥箱干燥。(收率：80.7％)
                         实施例3
将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑选择性氧化成2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(兰索拉唑)
在室温下将1.5mg(0.6％摩尔)VO(acac)2溶于12ml乙醇中，搅拌下向溶液中加入3g 2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，在16-17℃下在5分钟内向溶液中加入1.5ml叔丁基过氧化氢(TBHP)(70％)，并将该溶液搅拌3小时。反应完成后，将反应液冷至约15℃并用偏硫酸氢钠水溶液处理。滤出固体产物，用冷乙酸乙酯洗得到类白色固体即为终产物。(2.5g，收率：79％)。
                         实施例4
将5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)选择性氧化成5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)(潘妥拉唑)
在室温下将1.5mg(0.6％摩尔)VO(acac)2溶于12ml乙醇中，搅拌下向溶液中加入3g 5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)，在16-17℃下在5分钟内向溶液中加入1.5ml叔丁基过氧化氢(TBHP)(70％)，并将该溶液搅拌3小时。反应完成后，将反应液冷至约15℃并用偏硫酸氢钠水溶液处理。滤出固体产物，用冷乙酸乙酯洗得到类白色固体即为终产物。(2.5g，收率：79％)。
                         实施例5
将2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑选择性氧化成2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(雷贝拉唑)
在室温下将1.5mg(0.6％摩尔)VO(acac)2溶于12ml乙醇中，搅拌下向溶液中加入3g2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，在16-17℃下在5分钟内向溶液中加入1.5ml叔丁基过氧化氢(TBHP)(70％)，并将该溶液搅拌3小时。反应完成后，将反应液冷至约15℃并用偏硫酸氢钠水溶液处理。滤出固体产物，用冷乙酸乙酯洗得到类白色固体即为终产物。(2.5g，收率：79％)。
                         实施例6
实施条件和收率的变化
采用下表I所示的条件重复了实施例1和2的方法，得到如下结果。
                                               表I
催化剂 TBHP   溶剂         产物混合物的HPLC  收率％
类型/量 (mol％) 类型/量  MPB 奥美拉唑   砜
VO(acac)2/0.6 干燥/115％   甲苯  0.1  93.9  0.7  80.7
VO(acac)2/0.6 水溶液/115％   甲苯  3.0  94.4  1.25  74.6
VO(acac)2/0.25 干燥/150％   甲苯  0.6  93.2  1.2  68.5
VO(acac)2/0.08 水溶液/150％   i-PrOH  0.9  97.2  1.6  83.5
VO(acac)2/0.05 水溶液/150％   MeOH  1.9  92.1  4.4 ＞50
VO(acac)2/0.05 水溶液/150％   EtOH  0.7  95.6  3.3  63
V2O5silica/0.05 水溶液/450％   EtOH abs  13.4  82.6  2.4 ＞50
 NaVO3/0.6 水溶液/115％   EtOH abs  7.3  87.7  1.9 ＞50
                         实施例7
与加拿大专利1,263,119公开的方法进行比较
在室温下下向9g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(MPB)在66ml乙醇中的悬浮液中加入4mg(0.06％摩尔)VO(acac)2，在室温下向反应液中加入35ml 35％过氧化氢水溶液(150％mol)，无明显放热。然后搅拌混合物。12小时后反应混合物中仍包含65％的未反应的MPB，只有32％的奥美拉唑。延长反应时间没有使奥美拉唑进一步生成。
                         实施例8
用Oxone将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑选择性氧化成5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)
将3g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]苯并咪唑(MPB)，3gNaHCO3和20ml甲醇水溶液的混合物冷至-2℃，加入3.5ml(5.69mmol)Oxone。将混合物在0℃搅拌4小时，再加入1g(mmol)Oxone，继续搅拌1.5小时。在5-10分钟内逐滴向反应液中加入0.8g偏亚硫酸氢钠在20ml水中的溶液。进一步搅拌后，滤出最终的沉淀物，按次序用水和50％甲醇水溶液洗涤，干燥。
得到2.7g产品，84％(纯度98.1％)，SOMP 0.15％
                         实施例9
实验条件和收率的改变
采用下表II所示的条件重复了实施例8的方法，得到如下结果。
                                        表II
    Oxone(相当于)   溶剂   温度(℃)   时间(小时)     ％MPB   ％OMP   ％SOMP    产率％
    1.25   5％丙酮   -10(210     30.75     0.6   97.4    0.2     60.0
    1.25   EA/H2O/TBAB   -0(5   2     0.2   94.1    -     50.7
    1.25+0.35   5％MeOH   -2(3   7.5     0.2   98.1    0.15     84.0
                         实施例10
用Oxone将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑选择性氧化成2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(兰索拉唑)
将3g 2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，3gNaHCO3和20ml甲醇水溶液的混合物冷至-2℃，加入3.5ml(5.69mmol)Oxone。将混合物在0℃搅拌4小时，再加入1g(mmol)Oxone，继续搅拌1.5小时。在5-10分钟内逐滴向反应液中加入0.8g偏亚硫酸氢钠在20ml水中的溶液。进一步搅拌后，滤出最终的沉淀物，按次序用水和50％甲醇水溶液洗涤，干燥。纯度为98.1％。
                         实施例11
用Oxone将5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)选择性氧化成5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)(潘妥拉唑)
将3g 5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)，3gNaHCO3和20ml甲醇水溶液的混合物冷至-2℃，加入3.5ml(5.69mmol)Oxone。将混合物在0℃搅拌4小时，再加入1g(mmol)Oxone，继续搅拌1.5小时。在5-10分钟内逐滴向反应液中加入0.8g偏亚硫酸氢钠在20ml水中的溶液。进一步搅拌后，滤出最终的沉淀物，按次序用水和50％甲醇水溶液洗涤，干燥。纯度为98.1％。
                         实施例12
用Oxone将2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑选择性氧化成2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(雷贝拉唑)
将3g 2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，3gNaHCO3和20ml甲醇水溶液的混合物冷至-2℃，加入3.5ml(5.69mmol)Oxone。将混合物在0℃搅拌4小时，再加入1g(mmol)Oxone，继续搅拌1.5小时。在5-10分钟内逐滴向反应液中加入0.8g偏亚硫酸氢钠在20ml水中的溶液。进一步搅拌后，滤出最终的沉淀物，按次序用水和50％甲醇水溶液洗涤，干燥。纯度为98.1％。
上面已经描述了本发明的许多实施方案。本发明并不受这里所描述的特殊实施方案的范围限制。应当理解，在不偏离本发明范围和精神的条件下，可以进行各种改进。这里引用了许多出版物，其公开内容在这里以其全体引入作为参考。

Claims (28)

1.一种制备式A的硫酯化合物的方法：
Figure A0280448500021
其中，R1，R2和R4分别选自氢，取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的低级烷氧基；R3选自氢和取代或未取代的低级烷基；该方法包括将式B所示的硫醚化合物与氧化剂反应，以便将式B所示的硫醚化合物进行选择性氧化形成式A所示的硫酯化合物：
Figure A0280448500022
其中，R1到R4与式A相同。
2.权利要求1的方法，其中氧化反应的温度约为-10℃-30℃。
3.权利要求1的方法，其中氧化反应的时间约为2-10小时。
4.权利要求1的方法，其中R1是甲基；R2是甲氧基；R3是甲基而R4是甲氧基。
5.权利要求1的方法，其中R1是甲基；R2是2-三氟乙氧基；R3是氢而R4是氢。
6.权利要求1的方法，其中R1是甲氧基；R2是甲氧基；R3是氢而R4是二氟甲氧基。
7.权利要求1的方法，其中R1是甲基；R2是MeOCH2CH2CH2O；R3是氢而R4是氢。
8.权利要求1的方法，其中氧化剂是在催化剂存在下的叔丁基过氧化氢。
9.权利要求8的方法，其中催化剂选自二乙酰丙酮络氧钒，偏钒酸钠和五氧化二钒。
10.权利要求8的方法，其中叔丁基过氧化氢与式B化合物的摩尔比的范围约为1.15-4.5。
11.权利要求8的方法，其中催化剂是二乙酰丙酮络氧钒。
12.权利要求8的方法，其中二乙酰丙酮络氧钒与式B化合物的摩尔比约为0.01-0.6。
13.权利要求8-12任一项的方法，其中氧化反应在有机溶剂中进行。
14.权利要求13的方法，其中有机溶剂选自甲苯、低级链烷醇和乙酸乙酯。
15.权利要求13的方法，其中氧化反应是在水存在下在有机溶剂中进行的。
16.权利要求1的方法，其中氧化剂是Oxone。
17.权利要求16的方法，其中Oxone与式B化合物的摩尔比约为1.25-1.6∶1。
18.权利要求16的方法，其中Oxone与式B化合物的摩尔比约为1.4-1.6∶1。
19.权利要求16的方法，其中氧化反应在含水有机溶剂中进行。
20.权利要求16的方法，其中氧化反应在丙酮和甲醇其中之一或其混合物中进行。
21.权利要求16的方法，其中氧化反应在5％的甲醇水溶液中进行。
22.权利要求16的方法，其中氧化反应在选自(CH2Cl2/H2O)和(乙酸乙酯/H2O)的两相体系中进行。
23.权利要求16的方法，其中氧化反应在相转移催化剂存在下进行。
24.权利要求16的方法，其中氧化反应在溴化叔丁基铵存在下进行。
25.如权利要求1、4、8或16任一项制备的奥美拉唑，其基本上没有副产物砜。
26.如权利要求1、5、8或16任一项制备的兰索拉唑，其基本上没有副产物砜。
27.如权利要求1、6、8或16任一项制备的潘妥拉唑，其基本上没有副产物砜。
28.如权利要求1、7、8或16任一项制备的雷贝拉唑，其基本上没有副产物砜。
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