CN112174934A - 一种奥美拉唑的合成方法及其合成设备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥美拉唑的合成方法及其合成设备，属于药物化学的技术领域。本发明采用奥美拉唑硫醚和双氧水为原料，在催化剂的作用下，于管式反应器中进行反应，反应结束后降温析晶即可获得奥美拉唑。本发明将奥美拉唑合成的规模提高至120kg/批，成功的解决了氧化合成奥美拉唑工艺无法大批量生产的问题，同时缩短了反应时间、简化了生产工艺。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种奥美拉唑的合成方法及其合成设备。
背景技术
奥美拉唑是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂,用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。其最后一步合成通常是对奥美拉唑硫醚进行氧化获得，其中氧化剂以双氧水最为清洁、经济。但氧化反应属于十八种重点监管危险工艺中的一种，其反应放热量大，积聚物料引发反应后易冲温失去控制。加之双氧水不稳定易降解，产物奥美拉唑热不稳定易变质，超温局部硫醚容易过氧化跨过亚砜到杂质砜结构，存在明显的安全风险和质量风险，所以传统的釜式反应其传热效率低，很难进行大批量生产。
目前报道的以及实际使用的氧化反应大都在不超过500L的反应釜中进行，批量不超过35kg，为保证质量安全和反应安全可控，一般反应温度都控制在-10～30℃以内。这直接导致了反应时间过长，间歇式反应后更换批次，清洁操作繁琐，成本高，效率低。
发明内容
针对现有技术中氧化合成奥美拉唑时无法大批量生产以及反应时间长等问题，本发明提供一种奥美拉唑的合成方法及其合成设备，以解决上述问题。本发明通过在管式反应器中进行奥美拉唑的合成，成功的解决了氧化合成奥美拉唑无法大批量生产的问题。
本发明的技术方案为：一种奥美拉唑的合成方法，反应方程式如下：
具体制备步骤如下：
(1)配置质量分数为20-50％双氧水，储存于贮存器Ⅰ中待用；
(2)配置质量分数为5-35％奥美拉唑硫醚的丙酮溶液，置于带控温搅拌的贮存器Ⅱ中，加入催化剂控温搅拌混匀，得混合液；
(3)将双氧水溶液和混合液分别用泵连续输入至管式反应器中进行反应，控制管式反应器温度20～60℃，搅拌转速150～450rpm，氮气保护保压0～0.5MPa，反应液在管式反应器停留时间0.5～30min；
(4)反应结束后，使步骤(3)所得反应液进入带控温搅拌的贮存器Ⅲ中，控温15～35℃，搅拌析晶，固液分离后对固体进行干燥，得奥美拉唑。
优选的，所述步骤(1)中双氧水的质量分数为20～35％。
优选的，所述步骤(2)中奥美拉唑硫醚的丙酮溶液中奥美拉唑的质量分数为20-25％。
优选的，所述步骤(2)中催化剂为偏钒酸钠、偏钨酸钠或铌酸钠。
优选的，所述步骤(2)中催化剂的粒度为100～400目。
优选的，所述步骤(2)中，贮存器Ⅱ的搅拌速度为12～160rpm，温度为25～50℃。
优选的，所述步骤(3)中使用的管式反应器为水平管式反应器。
优选的，所述步骤(3)中双氧水与奥美拉唑硫醚的丙酮溶液流速比为1g/min：10～20g/min。
优选的，所述步骤(3)中双氧水溶液通过计量柱塞泵输入至管式反应器中；混合液通过计量蠕动泵输入至管式反应器中。
一种用于合成奥美拉唑的设备，包括贮存器Ⅰ、贮存器Ⅱ、贮存器Ⅲ和管式反应器。所述贮存器Ⅰ和贮存器Ⅱ连接于管式反应器的同一端；所述贮存器Ⅲ连接于管式反应器的另一端；所述贮存器Ⅱ和贮存器Ⅲ设有夹层和搅拌器；所述贮存器Ⅰ和管式反应器通过管道连接，管道上设有计量柱塞泵和止回阀；所述贮存器Ⅱ和管式反应器通过管道连接，管道上设有计量蠕动泵和止回阀；所述管式反应器的外壁设有夹层；所述管式反应器设有氮气入口和放空阀；贮存器Ⅲ与管式反应器通过管道连接，管道上设有取样口和截止阀。
优选的，所述管式反应器的反应容积为1～100L。
优选的，所述放空阀为截止阀。
合成奥美拉唑时，将双氧水置于贮存器Ⅰ中；将奥美拉唑硫醚和丙酮置于贮存器Ⅱ中，控温搅拌均匀后，将贮存器Ⅰ和贮存器Ⅱ的反应液按照设定的速率泵入管式反应器中反应。反应结束后反应液转移至贮存器Ⅲ，在管式反应器和贮存器Ⅲ连接的管道上设置有取样口，可实时监控反应进程。反应液转移至贮存器Ⅲ后，降温析晶可得高纯度的奥美拉唑。
本发明的有益效果为：
本发明通过在管式反应器中进行奥美拉唑的合成，将奥美拉唑合成的规模提高至120kg，成功的解决了氧化合成奥美拉唑工艺无法大批量生产的问题。本发明采用了管式反应器作为反应的设备，加之选用的催化剂，反应时间由原来的4～12h缩短至0.5～30min，并且无需对反应液进行淬灭，反应结束后直接降温即可获得纯度99.5％以上的产品，极大了简化了工艺流程。
针对现有技术中氧化合成奥美拉唑时无法大批量生产以及反应时间长等问题，
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明合成设备的结构示意图；
图2是本发明实施例1的奥美拉唑粗品的HPLC检测图谱；
图3是本发明实施例2的奥美拉唑粗品的HPLC检测图谱；
图4是本发明实施例3的奥美拉唑粗品的HPLC检测图谱；
图5是本发明实施例5的奥美拉唑粗品的HPLC检测图谱；
图6是本发明对比例的奥美拉唑粗品的HPLC检测图谱。
图中，1-管式反应器，2-贮存器Ⅰ，3-贮存器Ⅱ，4-贮存器Ⅲ，5-计量柱塞泵，6-计量蠕动泵，7-止回阀，8-放空阀，9-取样口，10-氮气管道，11-截止阀。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
一种奥美拉唑的合成方法，具体步骤如下：
(1)配置120g质量分数为30％双氧水，储存于250ml反应瓶中待用；
(2)取400g奥美拉唑硫醚和1500g丙酮，加入到3L反应瓶中，加热至50～55℃搅拌溶清，然后控温25～45℃加入4g偏钒酸钠搅拌混匀，得混合液；
(3)启动管式反应器，设定搅拌速度230rpm，设定温度40～50℃，设定氮气保压0.2MPa，设定混合液进料速度为200g/min，设定双氧水进料速度为12.6g/min，待管式反应器条件稳定后，同时开启两台物料计量泵进料，反应液在反应器中停留2min以后出料，取样HPLC检测原料剩余8.62％；
(4)反应结束后，将步骤(3)所得反应液降温至15～20℃，析晶过滤，得奥美拉唑粗品366.1g，折纯收率：87.2％。
实施例1制备的奥美拉唑粗品HPLC检测数据如下表1：
表1-检测结果
| 峰号# | 保留时间min | 峰宽min | 峰面积mAU*s | 峰高mAU | 纯度％ |
| 1 | 1.517 | 0.1479 | 4.39833 | 3.97815e-1 | 0.0416 |
| 2 | 5.268 | 0.1554 | 2.99967 | 2.90558e-1 | 0.0284 |
| 3 | 12.840 | 0.3314 | 10556.7e4 | 487.27267 | 99.9300 |
| 总量 | 10564.1e4 | 487.96105 |
实施例1制备的奥美拉唑粗品纯度为99.93％。
实施例2
一种奥美拉唑的合成方法，具体步骤如下：
(1)配置190g质量分数为30％的双氧水，储存于500ml反应瓶中待用；
(2)取600g奥美拉唑硫醚和2250g丙酮，加入到5L反应瓶中，加热至50～55℃搅拌溶清，然后控温25～45℃加入6g偏钨酸钠搅拌混匀，得混合液；
(3)启动管式反应器，设定搅拌速度230rpm，设定温度40～50℃，设定氮气保压0.2MPa，设定混合液进料速度为200g/min，设定双氧水进料速度为13.3g/min，待管式反应器条件稳定后，同时开启两台物料计量泵进料，反应液在反应器中停留2min以后出料，取样HPLC检测原料剩余4.35％；
(4)反应结束后，将步骤(3)所得反应液降温至15～20℃，析晶过滤，得奥美拉唑粗品576.3g，折纯收率：91.5％。
实施例2制备的奥美拉唑粗品HPLC检测数据如下表2：
表2-检测结果
| 峰号# | 保留时间min | 峰宽min | 峰面积mAU*s | 峰高mAU | 纯度％ |
| 1 | 1.530 | 0.1479 | 4.62131 | 3.87815e-1 | 0.0441 |
| 2 | 5.385 | 0.1554 | 7.8489 | 3.06558e-1 | 0.0749 |
| 3 | 13.027 | 0.3314 | 1.04667e4 | 480.24277 | 99.881 |
| 总量 | 1.04791e4 | 480.93713 |
实施例2制备的奥美拉唑粗品纯度为99.88％。
实施例3
一种奥美拉唑的合成方法，具体步骤如下：
(1)配置1.32kg质量分数为30％的双氧水，储存于3L反应瓶待用；
(2)取4.0kg奥美拉唑硫醚和15kg丙酮，加入到30L反应瓶中，加热至50～55℃搅拌溶清，然后控温25～45℃加入40g铌酸钠搅拌混匀，得混合液；
(3)启动管式反应器，设定搅拌速度230rpm，设定温度40～50℃，设定氮气保压0.2MPa，设定混合液进料速度为200g/min，设定双氧水进料速度为13.9g/min，待管式反应器条件稳定后，同时开启两台物料计量泵进料，反应液在反应器中停留5min以后出料，取样HPLC检测原料剩余2.88％；
(4)反应结束后，将步骤(3)所得反应液降温至15～20℃，析晶过滤，得奥美拉唑粗品3.914kg，折纯收率：93.2％。
实施例3制备的奥美拉唑粗品HPLC检测数据如下表3：
表3-检测结果
| 峰号# | 保留时间min | 峰宽min | 峰面积mAU*s | 峰高mAU | 纯度％ |
| 1 | 1.511 | 0.1479 | 4.5581 | 3.86715e-1 | 0.0433 |
| 2 | 5.205 | 0.1554 | 5.6319 | 3.07558e-1 | 0.0535 |
| 3 | 12.821 | 0.3314 | 1.05167e4 | 480.18277 | 99.9032 |
| 总量 | 1.05269e4 | 480.87 |
实施例3制备的奥美拉唑粗品纯度为99.90％。
实施例4
一种用于合成奥美拉唑的设备，包括贮存器Ⅰ2、贮存器Ⅱ3、贮存器Ⅲ4和管式反应器1。所述贮存器Ⅰ2和贮存器Ⅱ3连接于管式反应器1的同一端；所述贮存器Ⅲ4连接于管式反应器1的另一端；所述贮存器Ⅱ3和贮存器Ⅲ4设有夹层和搅拌器；所述贮存器Ⅰ2和管式反应器1通过管道连接，管道上设有计量柱塞泵5和止回阀7；所述贮存器Ⅱ4和管式反应器1通过管道连接，管道上设有计量蠕动泵6和止回阀7；所述管式反应器1的外壁设有夹层；所述管式反应器1设有氮气入口10和放空阀8；贮存器Ⅲ4与管式反应器1通过管道连接，管道上设有取样口9和截止阀11。
实施例5
一种利用实施例4的设备合成奥美拉唑的方法，具体步骤如下：
(1)配置40.0kg质量分数为30％的双氧水，储存于贮存器Ⅰ(100L反应釜)待用；
(2)取120.0kg奥美拉唑硫醚和450kg丙酮，加入到贮存器Ⅱ(1000L反应釜)中，加热至50～55℃搅拌溶清，然后控温25～45℃加入1.20kg偏钒酸钠搅拌混匀，得混合液；
(3)启动管式反应器(10L)，设定搅拌速度180rpm，设定温度45～50℃，设定氮气保压0.2MPa，设定混合液进料速度为1.5kg/min，设定双氧水进料速度为105.3g/min，待管式反应器条件稳定后，同时开启两台物料计量泵进料，反应液在反应器中停留5min以后出料，取样HPLC检测原料剩余1.55％；
(4)反应结束后，将步骤(3)所得反应液在贮存器Ⅲ(1000L反应釜)中降温至15～20℃，析晶过滤，得奥美拉唑粗品118.9kg，折纯收率：94.4％。
实施例5制备的奥美拉唑粗品HPLC检测数据如下表4：
表4-检测结果
| 峰号# | 保留时间min | 峰宽min | 峰面积mAU*s | 峰高mAU | 纯度％ |
| 1 | 1.589 | 0.1479 | 2.7431 | 3.58715e-1 | 0.0257 |
| 2 | 5.338 | 0.1554 | 5.3475 | 3.06758e-1 | 0.0501 |
| 3 | 13.483 | 0.3314 | 1.06657e4 | 481.0297 | 99.9242 |
| 总量 | 1.06738e4 | 481.6951 |
实施例5制备的奥美拉唑粗品纯度为99.92％。
对比例
一种使用反应釜合成奥美拉唑的方法，具体步骤如下：
(1)配置12.0kg质量分数为30％的双氧水，储存于25L塑料桶中待用；
(2)向500L搪玻璃反应釜中加入150kg丙酮和40.0kg奥美拉唑硫醚，加热搅拌溶清，降温控温25～28℃稳定，加入0.40kg偏钨酸钠催化剂搅拌15min；
(3)缓慢加入配置好的30％双氧水，密切关注温度变化，当温度开始升高时开启冷冻水降温控温不超过33℃，继续控温28～32℃反应1小时，取样HPLC检测原料剩余7.34％；
(4)反应结束后，将反应液降温，析晶过滤，滤饼干燥后得奥美拉唑粗品36.7kg，收率：87.4％。
对比例制备的奥美拉唑粗品HPLC检测数据如下表5：
表5-检测结果
| 峰号# | 保留时间min | 峰宽min | 峰面积mAU*s | 峰高mAU | 纯度％ |
| 1 | 1.309 | 0.1479 | 1.37351 | 3.87625e-1 | 0.1389 |
| 2 | 5.152 | 0.1554 | 0.74726 | 2.98356e-1 | 0.07547 |
| 3 | 12.328 | 0.3314 | 0.98673e4 | 468.56897 | 99.78563 |
| 总量 | 0.98885e4 | 469.2549 |
对比例制备的奥美拉唑粗品纯度为99.78％。
由本发明的实施例5和对比例的对比可知，二者存在的最明显差别在于反应终点时原料奥美拉唑硫醚的剩余，而奥美拉唑硫醚的剩余量是由双氧水的投料量所决定的。使用管式反应器时可以实时的监测反应进程，进而根据取样口反应液的检测结果来调整双氧水的进料速度，这一点是釜式间歇反应所不具备。如果釜式反应进行补加双氧水的操作，一是由于氧化反应的特殊性，在补加双氧水时容易引起反应液局部过热和局部浓度过高，极易产生过氧化杂质(砜)，存在明显的质量风险。
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所述的保护范围为准。
Claims (8)
1.一种奥美拉唑的合成方法，其特征在于，反应方程式如下：
具体制备步骤如下：
(1)配置质量分数为20-50％双氧水，储存于贮存器Ⅰ中待用；
(2)配置质量分数为5-35％奥美拉唑硫醚的丙酮溶液，置于带控温搅拌的贮存器Ⅱ中，加入催化剂控温搅拌混匀，得混合液；
(3)将双氧水溶液和混合液分别用泵连续输入至管式反应器中进行反应，控制管式反应器温度20～60℃，搅拌转速150～450rpm，氮气保护保压0～0.5MPa，反应液在管式反应器停留时间0.5～30min；
(4)反应结束后，使步骤(3)所得反应液进入带控温搅拌的贮存器Ⅲ中，控温15～35℃，搅拌析晶，固液分离后对固体进行干燥，得奥美拉唑。
2.如权利要求1所述的一种奥美拉唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中双氧水的质量分数为20～35％。
3.如权利要求1所述的一种奥美拉唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中奥美拉唑硫醚的丙酮溶液中奥美拉唑的质量分数为20-25％。
4.如权利要求1所述的一种奥美拉唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中催化剂为偏钒酸钠、偏钨酸钠或铌酸钠。
5.如权利要求1所述的一种奥美拉唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中催化剂的粒度为100～400目。
6.如权利要求1所述的一种奥美拉唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，贮存器Ⅱ的搅拌速度为12～160rpm，温度为25～50℃。
7.如权利要求1所述的一种奥美拉唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中使用的管式反应器为水平管式反应器。
8.如权利要求1所述的一种奥美拉唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中双氧水与奥美拉唑硫醚的丙酮溶液流速比为1g/min：10～20g/min。
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