CN1214027C - [[(取代的吡啶基)甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

[[(取代的吡啶基)甲基]硫基]苯并咪唑衍生物(I)的获得方法，其中R1、R3和R4独立地为氢、有1至6个碳原子的烷基、烷氧基或氟代烷氧基，R2为硝基、卤素、有1至6个碳原子的烷氧基或卤代烷氧基、或-OR-(CH2)n-OR8，其中n为1和6之间的整数，R8代表氢或有1至6个碳原子的烷基，包括：a)使甲基吡啶的N-氧化物与活性羧酸酐或磺酸酐反应，和b)使步骤a)中生成的中间体与相应的巯基苯并咪唑反应。化合物(I)适用于合成[[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰]苯并咪唑衍生物，如奥美拉唑、lansoprazol、rabeprazol或pantoprazol。

Description

[[(取代的吡啶基)甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的制备方法
发明领域
本发明涉及适合在[[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰]苯并咪唑衍生物的合成中用作中间体的[[(取代的吡啶基}甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的制备方法。
发明背景
[[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基]苯并咪唑衍生物尤其是奥美拉唑、2-[[3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、lansoprazol、2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑、rabeprazol、2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑、和pantoprazol、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑是适用于治疗胃和十二指肠溃疡、Zollinger-Ellison综合症和回流食管炎的抗溃疡剂。
合成所述化合物中关键的中间体之一是通式(I)的[[(取代的吡啶基)甲基]硫基(thio)]苯并咪唑衍生物：
Figure C0180887900061
其中R1、R3和R4独立地为氢、有1至6个碳原子的烷基、有1至6个碳原子的烷氧基、或有1至6个碳原子的氟代烷氧基，和
R2为硝基、卤素、有1至6个碳原子的烷氧基、有1至6个碳原子的卤代烷氧基、或-OR-(CH2)n-OR8，其中n为1和6之间的整数(包括端值)，R8代表氢或有1至6个碳原子的烷基。
虽然已描述了许多获得所述式(I)化合物的方法，但最广泛使用的方法之一是基于2-甲基吡啶的衍生物(II)
与相应的巯基苯并咪唑(III)的偶联。
Figure C0180887900072
该文献描述其中X为卤素的式(II)化合物是通常选择用于进行此反应的中间体。
式(II)化合物的合成可通过几种方法进行，如：
-用三氯异氰脲酸、N-氯琥珀酰亚胺等作氯化剂使相应的甲基吡啶自由基卤化[ES2036948]；
-用例如甲状腺氨酰氯(thyonil chloride)作试剂适合的羟甲基吡啶的所述羟基被卤素取代[ES 2036948、EP174726、ES2036502]；
-用烷基或芳基磺酰氯或羧酸酰氯作试剂由相应2-甲基吡啶的N-氧化物(式(IV)化合物)合成：
其中R1为氢、R2为硝基和R3为甲基[ES 2060541]；或
-基于相应2-甲基吡啶的N-氧化物(式(IV)化合物)分两步合成，先用三氯异氰脲酸，然后加入氯化硫[ES 2036948]。
上述方法都存在严重缺陷：
-一般地，它们需要很多步骤，某些情况下使用非常刺激的试剂如在所述方法中形成盐酸的酰基氯；
-使用通常引起高度刺激的2-卤甲基吡啶的衍生物(其中X为卤素的式(II)化合物)，如2-氯甲基-3-甲基吡啶和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的4-硝基和4-(2，2，2-三氟乙氧基)衍生物；和
-在其中R2为硝基的式(IV)化合物的情况下，制备式(I)和(II)化合物的过程中生成其中R2为卤素(主要是氯，因为它是最常用的衍生物)副产物，它在低活性吡啶的情况下对此位置的亲核取代相当惰性。例如奥美拉唑的情况如此，这些副产物是很难除去的杂质。
发明概述
本发明涉及开发通式(I)的[[(取代的吡啶基}甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的另一种合成方法的问题，这些衍生物适合在[[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰]苯并咪唑衍生物的合成中用作中间体。
本发明公开的解决方案由一种方法组成，有连续地并可选地在相同反应介质中进行的两个步骤，包括相应甲基吡啶的N-氧化物与活性羧酸或磺酸的酐反应，和生成的中间体与相应巯基苯并咪唑反应。
本发明所公开方法的竞争性优点在于明显地减少合成步骤的数量，因成本比所述大多数方法降低而且生成的残余物含量降低而意味着工业利益有很大提高。
此外，相应甲基吡啶的N-氧化物与所述活性羧酸或磺酸酐反应后生成的中间体产生比其中X为卤素的式(II)化合物低得多的刺激或者几乎不存在刺激。而且，本发明提供的方法不必处理这些中间体，因为可使之在所述反应介质中反应。
另一竞争性优点在于所述制剂不含相应2-氯甲基吡啶的4-氯衍生物，它是某些情况如合成奥美拉唑中的重要杂质。
本发明的目的之一是通式(I)的[[(取代的吡啶基}甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的获得方法。
本发明另一目的是由通过本发明方法得到的通式(I)的化合物获得[[(取代的吡啶基}甲基]亚磺酰]苯并咪唑衍生物的方法。
本发明再一目的是通过相应甲基吡啶的N-氧化物与活性羧酸酐或磺酸酐反应生成的中间体，适合在通式(I)的[[(取代的吡啶基}甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的合成中用作中间体。获得所述中间体的方法是本发明的另一目的。
发明详述
本发明提供一种通式(I)的[[(取代的吡啶基)甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的获得方法(以下称为本发明方法)：
Figure C0180887900091
其中R1、R3和R4独立地为氢、有1至6个碳原子的烷基、有1至6个碳原子的烷氧基、或有1至6个碳原子的氟代烷氧基，和
R2为硝基、卤素、有1至6个碳原子的烷氧基、有1至6个碳原子的卤代烷氧基、或-OR-(CH2)n-OR8，其中n为1和6之间的整数(包括端值)，R8代表氢或有1至6个碳原子的烷基，
包括：
a)使通式(IV)的甲基吡啶的N-氧化物
其中R1、R2和R3如前面所述，
与(i)通式(R6CO)2O(其中R6为卤代烷基)的活性羧酸酐或(ii)通式(R7SO2)2O(其中R7为烷基、卤代烷基或可选地被烷基取代的芳基)的磺酸酐在有机溶剂中反应，提供通式(V)的中间体或相应的盐
Figure C0180887900101
其中R1、R2和R3如前面所述，
R5为OCOR6或OSO2R7，其中R6和R7如前面所述；和
b)使所述通式(V)的中间化合物与通式(III)的2-巯基苯并咪唑衍生物
其中R4如前面所定义，
在有机溶剂中在碱存在下反应，得到通式(I)的化合物。
此描述中，术语“有1至6个碳原子的氟代烷氧基”意指含有取代一或多种氢原子的一或多个氟原子的有1至6个碳原子的烷氧基，如2，2，2-三氟乙氧基或二氟甲氧基。同样，“有1至6个碳原子的卤代烷氧基”意指含有取代一或多个氢原子的一或多个卤原子(优选氟或氯)的有1至6碳原子的烷氧基。类似地，“卤代烷基”意指含有取代一或多个氢原子的一或多个卤原子(优选氟)的烷基。
本发明方法的步骤a)在有机溶剂如氯化溶剂或醚(优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或1，1，1-三氯乙烷)中在20和90℃之间(优选在60和84℃之间)的温度下进行。一实施方案中，所述活性羧酸酐是三氟乙酸酐，而另一实施方案中，所述磺酸酐是甲磺酸酐或甲苯磺酸酐。
需要时通式(V)的中间体可以与反应中所用酐对应的酸的盐形式分离，或者可使之在所述反应介质中与2-巯基苯并咪唑衍生物(III)反应。
本发明方法的步骤b)在有机溶剂如氯化溶剂、醚或醇(优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷或甲醇)中在10和40℃之间的温度下在碱(优选三乙胺或甲醇钠)存在下进行。需要时所得通式(I)的化合物可以固体形式分离，使之在水/醇中优选在短链醇中或在水/丙酮中沉淀。
通式(I)的化合物适合作为中间体用于合成[[(取代的吡啶基}甲基]亚磺酰]苯并咪唑衍生物，尤其是治疗活性的化合物如奥美拉唑、lansoprazol、rabeprazol和pantoprazol。为此，通过常规方法如在适合的溶剂中在钼催化剂存在下用氧化剂如过氧化氢或过碳酸钠使通式(I)的化合物中存在的硫醚基氧化成亚砜基。如果所述起点是其中R2为硝基或卤素的式(I)化合物，则在进行所述氧化之前用相应的烷氧基取代所述硝基或卤素。
优选的式(I)化合物是其中R1为氢或甲基；R2为硝基、氯、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-羟丙氧基或3-氯丙氧基；R3为甲基或甲氧基；和R4为氢、甲氧基或二氟甲氧基的那些。
式(V)化合物是本发明另一目的。这些化合物可通过式(IV)的甲基吡啶的N-氧化物与通式(R6CO)2O的活性羧酸酐或通式(R7SO2)2O的磺酸酐(其中R6和R7如前面所述)反应获得，需要时可以此反应中所用酐的相应酸的盐形式分离。
式(V)化合物适合在通式(I)的[[(取代的吡啶基}甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的合成中用作中间体。
一具体实施方案中，式(V)的中间体选自其中R1为氢或甲基；R2为硝基、氯、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-羟丙氧基或3-氯丙氧基；R3为甲基或甲氧基；和R5为三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的式(V)化合物。一具体实施方案中，式(V)化合物是其中R1为氢；R2为硝基；R3为甲基和R5为三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的式(V)化合物。另一实施方案中，式(V)化合物是其中R1为甲基；R2为硝基；R3为甲基和R5为三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的式(V)化合物。另一具体实施方案中，式(V)化合物是其中R1为氢；R2为硝基或氯；R3为甲氧基和R5为三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的式(V)化合物。
以下实施例用于说明本发明而不意味着其界限的限定。
实施例1
2-[[(3-甲基-4-硝基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑
使10g 2，3-二甲基-4-硝基吡啶的N-氧化物溶于50ml二氯甲烷，滴加18.7g三氟乙酸酐。加完后，加热回流4小时。反应结束后，蒸馏出过量的酐，加入所需二氯甲烷得到与第一步相同的溶剂比例。然后使之冷却至环境温度，加入12.9g三乙胺和8.9g 2-巯基苯并咪唑。使之保持在环境温度直至反应结束。使溶剂蒸发，加入50ml乙醇和40ml水。搅拌30分钟，过滤，得到7.8g(43％)所要产物。
实施例2
2-[[(3-甲基-4-硝基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑
使10g 2，3-二甲基-4-硝基吡啶的N-氧化物溶于100ml 1，2-二氯乙烷，加入15.5g甲磺酸酐。使之加热至60-70℃2小时。然后，加入4.5g三乙胺并保持在相同温度下直至反应结束。使之冷却至25-30℃，加入13.5g三乙胺和8.9g 2-巯基苯并咪唑。使之在环境温度保持2-3小时。第二步结束时，在减压下蒸馏出溶剂，加入50ml乙醇和38ml水。用氢氧化钠将pH校正至10.5-11，使之在环境温度下保持1小时。过滤和干燥，得到12.9g(72％)所要产物。
实施例3
2-甲磺酰氧甲基-3-甲基-4-硝基吡啶甲磺酸酯
使40g 2，3-二甲基-4-硝基吡啶的N-氧化物溶于400ml氯仿，加入82.9g甲磺酸酐。加完后，加热回流9小时。反应结束后，使之冷却至10℃，过滤固体。得到76.4g(94％)所要产物。
实施例4
2-[[(3-甲基-4-硝基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑
使20g 2-甲磺酰氧甲基-3-甲基-4-硝基吡啶甲磺酸酯悬浮在200ml氯仿中，冷却至5-10℃，然后加入13.3g三乙胺和8.78g 2-巯基苯并咪唑。使之加热至20℃3小时，反应结束时，在减压下使溶剂蒸发。向所述残余物中加入50ml乙醇和37ml水，用25％氢氧化钠碱化。过滤和干燥，得到14.4g(82％)所要产物。
实施例5
2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑
使2.5g 2，3-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的N-氧化物溶于25ml 1，2-二氯乙烷，加入4.1g甲磺酸酐。加热回流3小时。使之冷却至环境温度，加入3.73g三乙胺和1.7g 2-巯基苯并咪唑。使之保持在环境温度直至反应结束。在减压下脱除溶剂，用乙醇/水(1∶1)使残余物结晶。得到1.5g(38％)所要产物。
实施例6
2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑
在260g碳酸钾和342ml乙腈的混合物中加入228g 2，2，2-三氟乙醇。然后加入114g[2-[[(3-甲基-4-硝基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑]，加热回流12-15小时。反应结束后，过滤所述悬浮液，在减压下蒸出溶剂。加入137ml丙酮和547ml水，加热回流1小时。然后使之冷却和过滤，得到116g(86％)所要化合物。
实施例7
2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑
使10g 2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于50ml乙醇，加入0.3g钼酸铵。使溶液冷却至10℃，缓慢加入3.35g过碳酸钠，在相同温度下搅拌15小时。反应结束后，加入250ml水，用10％乙酸将混合物的pH调至10。搅拌1小时，滤出所得固体，用水洗涤，在真空烘箱中于60℃干燥，得到9.4glansoprazol(90％)。
实施例8
2-[[(3，5-二甲基-4-硝基-2-吡啶基)甲基]硫基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑
使10g 2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶的N-氧化物溶于100ml 1，2-二氯乙烷，加入19.1g甲磺酸酐。加热回流6小时。然后，使之冷却至15-20℃，加入22.3g三乙胺和8.9g 2-巯基苯并咪唑。使之在环境温度保持2-3小时。第二步结束后，在减压下蒸出溶剂，加入25ml甲醇。加热至回流，加入25ml水。然后使之冷却至环境温度，并保持2小时。然后过滤和干燥，得到14.7g(78％)所要产物。
实施例9
2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基}甲基]硫基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑
制备24g甲醇钠在60ml甲醇中的溶液，加入1.25g氯化三乙基苄铵和25g 2-[[(3，5-二甲基-4-硝基-2-吡啶基)甲基]硫基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑在40ml甲醇中的混合物中。然后加热回流6-10小时。反应结束后，加水，在二氯甲烷中萃取所述产物。使溶剂蒸发，得到10.6g(89％)所要化合物。
实施例10
2-甲磺酰氧甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶甲磺酸酯
使50g 2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶的N-氧化物溶于250ml氯仿，加入95.8g甲磺酸酐。加热回流4小时。反应结束后，在减压下蒸出溶剂，加入75ml异丙醇，使之冷却至5℃，过滤固体。得到82.4g(84％)所要产物。
实施例11
2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑
在-10℃下使275g 2-甲磺酰氧甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶甲磺酸酯悬浮在83g甲醇钠的1.37l甲醇溶液中。加入139g 2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑。使之加热至20℃6小时，加入250g甲醇钠，回流16小时。加入水，在二氯甲烷中萃取。在减压下脱除溶剂，得到油，使之溶于468ml甲醇，得到在溶液中的648g(92％)所要产物。
实施例12
2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑
使30g 2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑溶于150ml甲醇，加入0.9g钼酸铵。使之冷却至10℃，缓慢加入11.7g过碳酸钠，在此温度下保持15小时，然后缓慢加入450ml水，用10％乙酸将pH调至8.6。所得固体用水和丙酮洗涤。在真空烘箱中于30-35℃干燥后，得到25.4g奥美拉唑(81％)。
实施例13
2-甲磺酰氧甲基-3-甲氧基-4-硝基吡啶甲磺酸酯
使510g 2-甲基-3-甲氧基-4-硝基吡啶的N-氧化物溶于5ml氯仿。加入625mg甲磺酸酐，加热回流6小时。在减压下蒸发至干，加入3ml异丙醇。使之冷却至-5℃，过滤固体。得到666mg(67％)所要产物。
实施例14
5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑
在0℃下使2.0g 2-甲磺酰氧甲基-3-甲氧基-4-硝基吡啶甲磺酸酯悬浮在0.60g甲醇钠的10ml甲醇溶液中。加入1.2g 5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑。加热至20℃3小时，加入1.80g甲醇钠，回流12小时。使残余物溶于水，用二氯甲烷萃取。加水，用乙酸中和，然后在减压下蒸发至干，得到1.82g(67％)所要产物。
实施例15
4-氯-2-甲磺酰氧甲基-3-甲氧基吡啶甲磺酸酯
使310mg 4-氯-2-甲基-3-甲氧基吡啶的N-氧化物溶于3.1ml氯仿。加入625mg甲磺酸酐，加热回流17小时。在减压下蒸发至干，加入1ml异丙醇。使之冷却至-5℃，过滤固体。得到294mg(47％)所要产物。
实施例16
2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑
使280mg 4-氟-2-甲磺酰氧甲基-3-甲氧基吡啶甲磺酸酯悬浮在1.5ml甲醇中，冷却至0℃。加入0.31ml三乙胺和135mg 5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑。使之加热至20℃5小时，在减压下蒸发至干。使残余物溶于氯仿，用10％碳酸氢钠和2％乙酸洗涤。分离有机相，在减压下使溶剂蒸发，得到253mg(81％)所要产物。
实施例17
2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑
使200mg 2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑溶于1ml甲醇，加入224mg甲醇钠。加热回流24小时。冷却至20℃，然后加入10ml氯仿，用10％碳酸氢钠和2％乙酸洗涤。分离有机相，在减压下使溶剂蒸发，得到116mg(61％)所要产物。
实施例18
5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑
使310mg 5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于1.5ml甲醇，加入12mg钼酸铵。使溶液冷却至5℃，加入0.11g过碳酸钠，在相同温度下搅拌4小时。反应结束后，加入3ml水，然后加热至20℃，用乙酸将混合物的pH调至7.5。用5ml二氯甲烷萃取所述混合物，分离有机相，然后用10ml水洗涤。在减压下使溶剂蒸发，得到274mg pantoprazol(88％)。
实施例19
2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑
使50.0g 2-[[(3-甲基-4-硝基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、69.0g碳酸钾悬浮于150ml 3-甲氧基-1-丙醇和50ml异丙醇中。将所述混合物加热至85℃48小时，冷却至20℃。加入1.5l氯仿，并过滤所得悬浮液。将所述氯仿溶液用水洗涤，分离有机相，在减压下蒸发至干。得到棕色油，通过柱色谱法提纯，得到6.5g(11％)所要产物。
实施例20
2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑
使23g 2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于11.5ml甲醇，加入90mg钼酸钠。使溶液冷却至5℃，加入0.87g过碳酸钠，在相同温度下搅拌6小时。反应结束后，加入22ml水。加热至20℃，用乙酸将所述混合物的pH调至7.5。用50ml二氯甲烷萃取所述混合物，分离有机相，用100ml水洗涤。在减压下使溶剂蒸发，得到2.0g rabeprazol(产率：81％)。
实施例21
2-[[[4-(3-羟丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑
使20.0g 2-[[(3-甲基-4-硝基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和27.6g碳酸钾悬浮于60ml 1，3-丙二醇中。将所述混合物加热至60℃29小时，然后冷却至20℃。加入200ml水、160ml二氯甲烷和80ml甲醇，分离有机相，再用二氯甲烷萃取所述水相。使有机萃取液混合，加入200ml水和25％氢氧化钠至pH14。分离有机相，用100ml水萃取两遍。使水萃取液混合，加入10％盐酸至pH6.5；加入150ml二氯甲烷和150ml甲醇，分离有机相，在减压下蒸发至干，得到6.41g(29％)所要产物。
实施例22
2-[[[4-(3-羟丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑
使2.2g 2-[[[4-(3-羟丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于11.5ml甲醇，加入90mg钼酸铵。使溶液冷却至5℃，加入0.87g过碳酸钠，在相同温度下搅拌6小时。反应结束后，加入22ml水。加热至20℃，用乙酸将所述混合物的pH调至7.5。用150ml二氯甲烷萃取所述混合物，分离有机相。在减压下使溶剂蒸发，得到2.0g(86％)所要产物。

Claims (22)

1.一种通式(I)的[[(取代的吡啶基)甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的获得方法，
Figure C018088790002C1
其中R1、R3和R4独立地为氢、有1至6个碳原子的烷基、有1至6个碳原子的烷氧基、或有1至6个碳原子的氟代烷氧基，和
R2为硝基、卤素、有1至6个碳原子的烷氧基、有1至6个碳原子的卤代烷氧基、或-O-(CH2)n-OR8，其中n为1和6之间的整数，包括端值，R8代表氢或有1至6个碳原子的烷基，
包括：
a)使通式(IV)的甲基吡啶的N-氧化物
其中R1、R2和R3如前面所述，
与(i)通式(R6CO)2O的活性羧酸酐或(ii)通式(R7SO2)2O的磺酸酐在有机溶剂中反应，其中R6为卤代烷基，R7为烷基、卤代烷基或可选地被烷基取代的芳基，提供通式(V)的中间体或相应的盐
Figure C018088790002C3
其中R1、R2和R3如前面所述，
R5为OCOR6或OSO2R7，其中R6和R7如前面所述；和
b)使所述通式(V)的中间体与通式(III)的2-巯基苯并咪唑衍生物
Figure C018088790003C1
其中R4如前面所定义，
在有机溶剂中在碱存在下反应，得到通式(I)的化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述步骤a)中所用有机溶剂选自氯化溶剂和醚。
3.权利要求2的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或1，1，1-三氯乙烷。
4.权利要求1的方法，其中步骤a)在20和90℃之间的温度下进行。
5.权利要求4的方法，其中步骤a)在60和84℃之间的温度下进行。
6.权利要求1的方法，其中所述活性羧酸酐是三氟乙酸酐。
7.权利要求1的方法，其中所述磺酸酐是甲磺酸酐或甲苯磺酸酐。
8.权利要求1的方法，其中所述步骤b)中所述有机溶剂选自氯化溶剂、醚和醇。
9.权利要求8的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷或甲醇。
10.权利要求1的方法，其中所述通式(V)的中间体在与步骤a)中所用相同的反应介质中与通式(III)的2-巯基苯并咪唑衍生物反应。
11.权利要求1的方法，其中所述通式(V)的中间体或其相应的盐在与通式(III)的2-巯基苯并咪唑衍生物反应之前分离。
12.权利要求1的方法，其中步骤b)在10和40℃之间的温度下进行。
13.权利要求1的方法，其中所述碱是三乙胺或甲醇钠。
14.权利要求1的方法，其中通过在水/醇或水/丙酮中沉淀以固体形式分离所述通式(I)的化合物。
15.一种有治疗活性的[[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰]苯并咪唑衍生物的获得方法，包括使通过权利要求1至14之任一方法获得的通式(I)的[[(取代的吡啶基)甲基]硫基]苯并咪唑衍生物中存在的硫醚基氧化。
16.权利要求15的方法，其中所述[[(取代的吡啶基)甲基]硫基]苯并咪唑衍生物是其中R2为硝基或卤素的通式(I)的化合物，所述方法包括在进行所述通式(I)化合物中存在的硫基的氧化之前用相应的烷氧基取代所述硝基或卤素，得到其中R2为有1至6个碳原子的烷氧基、有1至6个碳原子的卤代烷氧基、或-O-(CH2)n-OR8的通式(I)化合物，其中n为1和6之间的整数，包括端值，R8代表氢或有1至6个碳原子的烷基。
17.一种通式(V)的化合物及其相应的盐
其中：
R1和R3独立地为氢、有1至6个碳原子的烷基、或有1至6个碳原子的烷氧基；
R2为硝基、卤素、有1至6个碳原子的烷氧基、有1至6个碳原子的卤代烷氧基、或-O-(CH2)n-OR8，其中n为1和6之间的整数，包括端值，R8代表氢或有1至6个碳原子的烷基；和
R5为OCOR6或OSO2R7，其中R6为卤代烷基，R7为烷基、卤代烷基或可选地被烷基取代的芳基，
条件是当R5是OCOR6时，R1和R3不为甲基，R2不是甲氧基。
18.权利要求17的化合物，其中R1为氢或甲基；R2为硝基、氯、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-羟丙氧基或3-氯丙氧基；R3为甲基或甲氧基；和R5为三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
19.权利要求17的化合物，其中R1为氢；R2为硝基；R3为甲基和R5为三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
20.权利要求17的化合物，其中R1为甲基；R2为硝基；R3为甲基和R5为三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
21.权利要求17的化合物，其中R1为氢；R2为硝基或氯；R3为甲氧基和R5为三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
22.权利要求17至21之任一的通式(V)化合物的获得方法，包括使通式(IV)的甲基吡啶的N-氧化物
Figure C018088790005C1
其中：
R1和R3独立地为氢、有1至6个碳原子的烷基、或有1至6个碳原子的烷氧基；
R2为硝基、卤素、有1至6个碳原子的烷氧基、有1至6个碳原子的卤代烷氧基、或-O-(CH2)n-OR8，其中n为1和6之间的整数，包括端值，R8代表氢或有1至6个碳原子的烷基；
与(i)通式(R6CO)2O的活性羧酸酐或(ii)通式(R7SO2)2O的磺酸酐在有机溶剂中反应，其中R6为卤代烷基，R7为烷基、卤代烷基或可选地被烷基取代的芳基。
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