CN1803794A - 苯并咪唑型质子泵抑止剂及其前体的改进制备和分离纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备苯并咪唑型质子泵抑制剂及其前体，如奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、艾普拉唑等的制备、分离和纯化方法。首次在拉唑类药物及其前体的合成过程中，通过加入了表面活性剂或相转移催化剂，加快反应速度，使反应更完全，反应效率和选择性好，产品更单一，易于产品的后处理。该方法克服了先有方法重现性差、产率和产物纯度不稳定的缺点，解决了后处理繁琐、结晶困难等问题。
Description
技术领域
本发明提供了一种制备苯并咪唑型质子泵抑制剂及其前体，如奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、艾普拉唑、泮多拉唑等的改进制备和分离纯化方法。
背景技术
以奥美拉唑(Omeprazole)为首的具有苯并咪唑结构的化合物，能抑制由任何刺激引起的胃壁细胞泌酸作用，是一类很好的抗溃疡药物。
1981年，US 4255431公开了奥美拉唑这类苯并咪唑化合物的制备方法，报道了5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑在二氯甲烷溶液中与间-氯过氧苯甲酸反应，生成奥美拉唑和间氯苯甲酸。随后有多个专利对苯并咪唑化合物的制备和分离纯化方法进行了改进。CN 91103923.6(WO 91/18895)将氧化步骤的溶剂体系改为二氯甲烷/水，体系pH值约定在8.0-8.6，其优点能让反应期间生成的间氯苯甲酸进入到含缓冲溶液的水相中，使生成的奥美拉唑不与酸接触，解决奥美拉唑在酸性介质中分解变质的问题，同时在后处理中通过加入甲酸烷基酯将奥美拉唑结晶分离。CN 96199057.0(WO 9722603)在CN 91103923.6(WO 91/18895)的基础上，在制备奥美拉唑的三步反应中，省去了分离或纯化中间体的步骤。
虽然通过在反应体系中引入缓冲溶液，让反应期间生成的间氯苯甲酸进入到含缓冲溶液的水相中，解决奥美拉唑在酸性介质中分解变质的问题。但我们在重复上述CN 91103923.6和CN 96199057.0的改进方法时，却发现很难重复出报道的收率，很难通过甲酸烷基酯析出奥美拉唑结晶，时常得不到产品，特别当反应规模放大后，更难得到产品。已有报道的方法重现性很差，仍然存在严重的不足。
究其原因有以下几点：其一，副产物间氯苯甲酸在两相体系中，并不能很快进入缓冲溶液的水相，这对奥美拉唑这类对酸极其敏感的化合物而言，依然会影响产品的稳定性和纯度。其二，所得目标产物为亚砜化合物，很容易与间氯过氧苯甲酸继续反应生成副产物砜，任何无法有效控制氧化剂量的操作，都可能导致亚砜过氧化或硫醚氧化不足，使产物不纯，大量副产物生成，低产率，重现性差。硫醚中间体不分离直接用于下步氧化，可能造成氧化剂量不准确，造成反应效率低下，反应不完全或过氧化。其三，其分离和纯化方法采用烷基甲酸酯调节体系pH的方法析出奥美拉唑固体，整个过程对温度、pH及所加晶种的纯度等条件要求苛刻，否则产物极难析出，且缓慢，同时还引入大量烷基甲酸盐。这造成重现性差，后处理时间较长，工艺繁琐复杂，大量盐残留等问题。
基于以上问题，仍需研究新的、更有效的苯并咪唑类化合物的制备和分离纯化方法。
近来，我们对水溶液胶束体系中的反应进行了研究(Deng JG等，J.Org.Chem，2005，70，9424)，发现表面活性剂在水相体系中形成胶束，类似一个微反应器，可以改变反应组分的解离电位和氧化还原性质，以及物理性质，从而改变反应的活性，最终导致反应体系的局部浓度加大，由此提高反应的选择性和效率，在很多反应中反应速度成几何增长(与均相反应相比)，使反应更单一、更完全，从而提高产物的纯度。Tascioglu S就表面活性剂在有机溶剂/水的体系中形成胶束体系，并由此带来的诸多不同性质做了详细的叙述(Tetrahedron Vol.52，1996，11113-11152)。
奥美拉唑的先有制备反应体系为有机溶剂/水，在其中加入表面活性剂可以符合形成胶束体系的条件。通过在反应体系中加入表面活性剂，有望改变体系的性质，提高体系的反应效率。将表面活性剂用于苯并咪唑型药物的制备没见文献报道。
奥美拉唑的先有制备反应体系为有机溶剂/水，通过加入相转移催化剂，有望让反应期间生成的间氯苯甲酸很快进入到含缓冲溶液的水相中，解决奥美拉唑在酸性介质中分解变质的问题。将相转移催化剂用于苯并咪唑型药物的制备没见文献报道。
专利CN 96199057.0在制备苯并咪唑化合物前体硫醚的反应中，通过加入相转移催化剂，促使反应在二氯甲烷/水的两相体系中易于进行。如果在其有机溶剂/水的反应体系中加入表面活性剂，同样可以符合形成胶束体系的条件，由此有望改变体系的性质，提高体系的反应效率。将表面活性剂用于苯并咪唑型药物硫醚前体的制备也没见文献报道。
发明内容
本发明提供了一种通过在有机溶剂/水的溶剂体系中加入表面活性剂或相转移催化剂，获得苯并咪唑类化合物的改进制备方法。由此方法制备目标产物，反应效率和选择性好，产品更单一，易于产品的后处理。该方法克服了先有方法重现性差、产率和产物纯度不稳定的缺点，解决了后处理繁琐、结晶困难等问题。
本发明提供了一种通过在有机溶剂/水的溶剂体系中加入表面活性剂，获得苯并咪唑型化合物前体硫醚的制备方法。该方法提高了反应效率，使反应速度加快，反应收率更高，产品质量更好。
以下为本发明方法的优点。
本发明通过在有机溶剂/水的溶剂体系中加入表面活性剂进行硫醚的氧化反应，提供苯并咪唑型化合物的制备方法。本发明的一个目的是通过体系中加入表面活性剂，使整个反应的效率明显提高，反应速度加快，使反应更完全。由此能有效地控制氧化剂的用量，使反应的选择性更好，避免砜的生成；使得产物纯度高，反应的后处理步骤简单。
本发明的另一个目的还使生成的副产物间氯苯甲酸能迅速地进入水相，避免对酸极其敏感的产物苯并咪唑型化合物的分解，使产物的纯度尽量不受影响。由此能提高产物的纯度，简化后处理步骤。
上述的优势，使本发明的重现性好，后处理简单易行，直接得到的产物不经重结晶，其纯度就能达到99％。
本发明通过在机溶剂/水的溶剂体系中加入相转移催化剂进行硫醚的氧化反应，提供苯并咪唑型化合物的制备方法。其目的使通过加入相转移催化剂，使生成的副产物间氯苯甲酸能迅速地进入水相，避免对酸极其敏感的产物苯并咪唑型化合物的分解，使产物的纯度尽量不受影响，提高了产物的纯度，使本发明的重现性好，后处理简单易行，直接得到的白色固体产物不经重结晶，其纯度就能达到99％。
本发明通过在两相体系中加入表面活性剂，提供了苯并咪唑型化合物前体硫醚的制备方法。其目的同样提高了反应效率，使反应速度加快，反应更完全，后处理简单，直接得到的产物不经重结晶，其纯度就能达到95％左右。
本发明提供了制备苯并咪唑型化合物(I)及其前体硫醚(II)的改进制备和分离纯化方法。
苯并咪唑型化合物(I)的制备是由硫醚中间体(II)氧化转变为它的亚砜衍生物，硫醚中间体(II)则由2-巯基-1H-苯并咪唑衍生物(III)与多取代的2-氯甲基吡啶盐酸盐衍生物(IV)发生偶联反应制得。
其中R1和R2彼此相同或不相同地选自氢、甲氧基、吡咯基或二氟甲氧基，R3、R4和R5彼此相同或不相同地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基或三氟乙氧基。
其特征在于改进方法包括以下步骤：
1)通式(I)的制备和分离纯化方法。
将间-氯过氧苯甲酸溶于有机溶剂如二氯甲烷或甲苯中，可选用醇帮助间-氯过氧苯甲酸溶解，在两相缓冲体系中将间-氯过氧苯甲酸溶液倒入等摩尔当量的硫醚(II)二氯甲烷或甲苯溶液中，两相缓冲溶液由有机溶剂如二氯甲烷或甲苯，和碳酸氢钠或碳酸氢钾水溶液组成。在表面活性剂或相转移催化剂的存在下，反应在0℃～25℃进行。
反应完成后，对于在所用有机溶剂中溶解度好的产物，可直接蒸干溶剂后加入少量三乙胺的有机相，所得固体于酮类溶剂中搅拌、过滤、干燥，得到白色的苯并咪唑化合物(I)，含量可达99％；对于在所用有机溶剂中溶解度不好的产物，可用对产物溶解性好的二氯甲烷将水相中的产物提取到有机相，蒸干有机相，所得固体于酮类溶剂中搅拌、过滤、干燥，得到白色的苯并咪唑化合物(I)。
适宜的表面活性剂包括但不限于阳离子型表面活性剂，如溴化十六烷基三甲基铵(CTAB)、十六烷基溴化吡啶鎓(CPB)，和阴离子型表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(SDS)，和中性表面活性剂，如聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)，和两性表面活性剂，如3-(二甲基十二烷基铵)丙基-1-磺酸钠(DDAPS)。优选的是阴离子型表面活性剂，特别优选为SDS。
适宜的相转移催化剂包括但不限于季胺盐，如四丁基溴化铵(TBAB)。
适宜的表面活性剂的量为1％～16％摩尔当量。适宜的相转移催化剂的量为1％～16％摩尔当量。
适宜的有机溶剂为与水不互溶的有机溶剂，如卤代烷，芳香烷烃。优选为二氯甲烷，甲苯。
适宜的纯化溶剂为C3～C5直链酮。优选为丁酮。
苯并咪唑型化合物或通式(I)的化合物是指包括所述化合物的中性形式和所述化合物的碱性盐形式。例如，碱性盐形式是Mg2+、Ca2+、Na+、K+或Li+盐，优选Mg2+或Na+盐。一些苯并咪唑型质子泵抑制剂的结构式列于下面：
雷贝拉唑
泮托拉唑
2)通式(II)的制备
将2-巯基-1H-苯并咪唑衍生物(III)的盐酸盐溶于氢氧化钠的乙醇/水溶液中，再加入等当量多取代的2-氯甲基吡啶盐酸盐衍生物(IV)，在表面活性剂存在下，在碱性条件下搅拌回流2小时反应。反应完成后，过滤，调pH＝7，用二氯甲烷萃取，蒸干有机层，在其中加丙酮，再加石油醚，搅拌均匀，冷冻，过滤，干燥，得硫醚(II)。
适宜的表面活性剂包括但不限于阳离子型表面活性剂，如溴化十六烷基三甲基铵(CTAB)、十六烷基溴化吡啶鎓(CPB)，或阴离子型表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(SDS)，或中性表面活性剂，如聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)，两性表面活性剂，如3-(二甲基十二烷基铵)丙基-1-磺酸钠(DDAPS)。优选为Triton X-100。
适宜的表面活性剂的量为1％～10％摩尔当量。
适宜的有机溶剂为各种有机溶剂。优选为乙醇。
适宜的纯化溶剂为C3～C5直链酮。优选为丙酮。
下列非限制性实施例更详细地描述了本发明。
奥美拉唑前体-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的合成：
对比实施例
根据CN 96199057.0(WO 9722603)的方法，进行了奥美拉唑前体-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的合成工艺。
对比实施例一：
在反应瓶中加入3.62g(0.02摩尔)5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，6mL水，1.63g(0.04摩尔)氢氧化钠，30mL乙醇，搅拌溶解后，加入3％摩尔当量的TBAB，加入4.44g(0.02摩尔)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，加热搅拌回流2小时。反应毕，过滤，滤液补加水，用36％的乙酸调pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有机层，蒸干有机层，加丙酮，再加石油醚，搅拌均匀，冷冻，过滤，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑3.99g，收率61.2％，含量95.3％。
对比实施例二：
在反应瓶中加入3.62g(0.02摩尔)5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，6mL水，1.63g(0.04摩尔)氢氧化钠，30mL乙醇，搅拌溶解后，加入3％摩尔当量的PhCH2N+(C2H5)3Cl，加入4.44g(0.02摩尔)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，加热搅拌回流2小时。反应毕，过滤，滤液补加水，用36％的乙酸调pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有机层，蒸干有机层，加丙酮，再加石油醚，搅拌均匀，冷冻，过滤，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑4.26g，收率65.3％，含量89.4％。
对比实施例三：
在反应瓶中加入3.70g(0.02摩尔)5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，6mL水，1.63g(0.04摩尔)氢氧化钠，30mL乙醇，搅拌溶解后，加入4.44g(0.02摩尔)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，加热搅拌回流2小时。反应毕，过滤，滤液补加水，用36％的乙酸调pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有机层，蒸干有机层，加丙酮，再加石油醚，搅拌均匀，冷冻，过滤，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑4.20g，收率64.4％，含量95％。
实施例
实施例一：
在反应瓶中加入3.62g(0.02摩尔)5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，6mL水，1.63g(0.04摩尔)氢氧化钠，30mL乙醇，搅拌溶解后，加入3％摩尔当量的SDS，加入4.44g(0.02摩尔)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，加热搅拌回流2小时。反应毕，过滤，滤液补加水，用36％的乙酸调pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有机层，蒸干有机层，加丙酮，再加石油醚，搅拌均匀，冷冻，过滤，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑4.47g，收率69.7％，含量95.6％。
实施例二：
在反应瓶中加入3.62g(0.02摩尔)5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，6mL水，1.63g(0.04摩尔)氢氧化钠，30mL乙醇，搅拌溶解后，加入5％摩尔当量的CTAB，加入4.44g(0.02摩尔)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，加热搅拌回流2小时。反应毕，过滤，滤液补加水，用36％的乙酸调pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有机层，蒸干有机层，加丙酮，再加石油醚，搅拌均匀，冷冻，过滤，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑4.29g，收率66.9％，含量94.5％。
实施例三：
在反应瓶中加入3.62g(0.02摩尔)5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，6mL水，1.63g(0.04摩尔)氢氧化钠，30mL乙醇，搅拌溶解后，加入3％摩尔当量的中性表面活性剂TritonX-100，加入4.44g(0.02摩尔)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，加热搅拌回流2小时。反应毕，过滤，滤液补加水，用36％的乙酸调pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有机层，蒸干有机层，加丙酮，再加石油醚，搅拌均匀，冷冻，过滤，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑5.65g，收率86.7％，含量98.9％
实施例四：
在反应瓶中加入3.62g(0.02摩尔)5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，6mL水，1.61g(0.04摩尔)氢氧化钠，30mL乙醇，搅拌溶解后，加入5％摩尔当量的中性表面活性剂TritonX-100，加入4.44g(0.02摩尔)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，加热搅拌回流2小时。反应毕，过滤，滤液补加水，用36％的乙酸调pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有机层，蒸干有机层，加丙酮，再加石油醚，搅拌均匀，冷冻，过滤，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑5.99g，收率93.4％，含量99.8％。
实施例五：
在反应瓶中加入204g(1.12摩尔)5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，水，90g(0.04摩尔)氢氧化钠，1000mL乙醇，搅拌溶解后，加入1.5％摩尔当量的中性表面活性剂TritonX-100，加入247g(1.12摩尔)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，再补加500ml乙醇，加热搅拌回流2小时。反应毕，过滤，滤液补加水，用36％的乙酸调pH＝7，用二氯甲烷萃取，水洗有机层，蒸干有机层，加丙酮，再加石油醚，搅拌均匀，冷冻，过滤，干燥，得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑326g，收率89.4％，含量99.8％。
实施例六：
雷贝拉唑前体-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代-1H-苯并咪唑的合成：
在反应瓶中加入4.8NaOH(0.12mol)，30mL水，150mL乙醇，1.1mLTritonX-100搅拌溶解后，加入2-巯基苯并咪唑9g(0.06mol)，搅拌溶解，得桔红色反应液，再加入2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐16g(0.06mol)，反应液颜色变浅加热搅拌回流0.5h。TLC检测反应完毕，减压蒸去乙醇，在残留物中加入120mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟(pH＝8-9)，有大量白色固体析出，用CH2Cl2萃取100mLX2次，水洗有机层，干燥，过滤，蒸干有机溶剂，得油状物，搅拌固化，再用95mL乙酸乙酯重结晶得2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代-1H-苯并咪唑的16g，收率78％，含量95％。
实施例七：
兰索拉唑前体-2-[3-甲基-4-(2，2，2三氟甲氧基)-2-吡啶]甲硫基-1H-苯并咪唑的合成：
在反应瓶中加入4.8NaOH(0.12mol)，30mL水，150mL乙醇，1.1mLTritonX-100搅拌溶解后，加入2-巯基苯并咪唑9.0g(0.06mol)，搅拌溶解，得桔红色反应液，再加入2-氯甲基-3-甲基-4-三氟甲氧基吡啶盐酸盐16.6g(0.0mol)，反应液颜色变浅加热搅拌回流0.5h。TLC检测反应完毕，减压蒸去乙醇，在残留物中加入120mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟(pH＝8-9)，有大量白色固体析出，过滤得粗品23.4g，，加入200mL乙酸乙酯重结晶得2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟甲氧基)-2-吡啶]甲硫基-1H-苯并咪唑17g，收率：80％，含量95％。
表1.实施例与对比实施例的比较
| 产物 | 编号 | 巯基咪唑 | 吡啶盐酸盐 | 添加物 | 产量 | 收率 | 含量a | |
| 奥美拉唑硫醚前体 | 对照实施例 | 3.6g | 4.44g | 3％TBAB | 3.99g | 61.2％ | 95.3％ | |
| 3.6g | 4.44g | 3％PhCH2N+(C2H5)3Cl- | 4.26g | 65.3％ | 89.4％ | |||
| 3.7 | 4.50 | - | 4.20g | 64.4％ | 95％b | |||
| 实施例 | 3.6g | 4.44g | 3％SDS | 4.54g | 69.7％ | 95.6％ | ||
| 3.6g | 4.44g | 5％CTAB | 4.29g | 66.9％ | 94.5％ | |||
| 3.6g | 4.44g | 3％Triton X-100 | 5.65g | 86.7％ | 98.9％ | |||
| 四 | 3.6g | 4.44g | 5％Triton X-100 | 5.99 | 93.4％ | 99.8％ | ||
| 五 | 204g | 247g | 1.5％Triton X-100 | 326 | 89.4％ | 99.8％ | ||
| 雷贝拉唑硫醚前体 | 实施例六 | 9g | 16g | 3％TritonX-100 | 16g | 78％ | 95％b | |
| 兰索拉唑硫醚前体 | 实施例七 | 9g | 16.6g | 3％TritonX-100 | 17g | 80％ | 95％b | |
a：HPLC测定含量。b：NMR测定的含量。
结果讨论
如表1所示将各实施例和对比实施例的结果进行比较，结果显示如下：
1.同不加任何添加剂或者添加相转移催化剂相比，添加表面活性剂能达到与之相当或更好的结果。
2.对不同的底物，适宜的表面活性剂可以使反应收率提高较大。两性表面活性剂Triton X-100，可以使奥美拉唑硫醚前体在保持含量95％以上的情况下，反应收率达到90％左右，收率提高20％以上。
奥美拉唑的制备
对照实施例
按照CN 91103923.6和CN 96199057.0(WO 9722603)的方法，重复了奥美拉唑合成工艺，结果如下：
对照实施例一
室温下，在50毫升的烧瓶中加入1.84克5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，0.12克TBAB，2.35克氢氧化钠的50％水溶液，50毫升二氯甲烷，于搅拌下，加入2.22克2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，加热回流2小时。停反应，将两相分离，水相用二氯甲烷洗三次，合并有机相。
将1.05克碳酸氢钾溶于9毫升水中，将其加到上述有机溶液中。将2.23克间氯过氧苯甲酸(77％w/w)溶于4毫升二氯甲烷和1毫升乙醇中。在0～5℃的条件下，向上述配制的二氯甲烷与碳酸氢钾水溶液的混合溶液中，缓慢滴加间氯过氧苯甲酸溶液，保持反应液的温度在5-10℃之间。滴加毕，加氢氧化钠调pH至10，将产物提取到水相中，分离两相，有机相用碱水溶液洗，合并水相。
向水相中加入1.2毫升甲酸甲酯，未见有产物析出。
对照实施例二
室温下，在50毫升的烧瓶中加入1.80克5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，0.12克TBAB，2.35克氢氧化钠的50％水溶液，50毫升二氯甲烷，于搅拌下，加入2.22克2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，加热回流2小时。停反应，将两相分离，水相用二氯甲烷洗三次，合并有机相。
将1.05克碳酸氢钾溶于9毫升水中，将其加到上述有机溶液中。将2.23克间氯过氧苯甲酸(77％w/w)溶于4毫升二氯甲烷和1毫升乙醇中。在0～5℃的条件下，向上述配制的二氯甲烷与碳酸氢钾水溶液的混合溶液中，于1小时缓慢滴加间氯过氧苯甲酸溶液，保持反应液的温度在5-10℃之间。滴加毕，加氢氧化钠调pH至12，将产物提取到水相中，分离两相，有机相用碱水溶液洗，合并水相，并且该水相在0～5℃继续搅拌半小时。
向水相中缓慢加入2毫升甲酸甲酯，调pH至10，撤去冰浴，使其缓慢升至室温，加入0.08克晶种。再缓慢加入1.5毫升甲酸甲酯调pH至9，继续搅拌2小时，过滤，用5毫升0.1％氨水，3毫升的甲醇洗固体，干燥，得产物0.26克，产率5.04％，经1H-NMR证实为奥美拉唑。
对照实施例三：
将11.1g(0.046摩尔)的间氯过氧苯甲酸(72％w/w)溶于40mL二氯甲烷，10mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将5.61g碳酸氢钾溶于46mL水，冷至0℃，备用；将15.1g(0.046摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于68mL二氯甲烷，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，缓慢滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液，保持反应液的温度在5-10℃之间。反应毕，补加水46mL，冷的50％氢氧化钠水溶液10mL，调pH至13.5，在0～5℃搅拌30分钟，分液，弃去有机层。继续在0～5℃搅拌1小时，同时缓慢滴加甲酸甲酯，调pH至10.7。撤去冰浴，继续搅拌，待温度升至室温，加入晶种0.23g。于半小时内缓慢滴加甲酸甲酯，调pH至9.0。此时水溶液变为红色，有少量固体析出，继续搅拌两小时。过滤，得类白色粉末，用40mL0.1％氨水/甲醇(1/1)溶液洗固体，干燥，得白色固体5.24g，收率33.0％，含量96％。
对照实施例四：
将11.2g(0.046摩尔)的间氯过氧苯甲酸(72％w/w)溶于40mL二氯甲烷，10mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将5.61g碳酸氢钾溶于46mL水，冷至0℃，备用；将15.4g(0.046摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于68mL二氯甲烷，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，缓慢滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液，保持反应液的温度在5-10℃之间。反应毕，补加水46mL，冷的50％氢氧化钠水溶液10mL，调pH至13.5，在0～5℃搅拌30分钟，分液，弃去有机层。继续在0～5℃搅拌1小时，同时缓慢滴加甲酸甲酯，调pH至10.7。撤去冰浴，继续搅拌，待温度升至室温，加入晶种0.23g。于半小时内缓慢滴加甲酸甲酯，调pH至9.0。此时水溶液变为红色，有少量固体析出，继续搅拌两小时。过滤，得类白色粉末，用40mL0.1％氨水/甲醇(1/1)溶液洗固体，干燥，得白色固体2.70g，收率17.0％，含量91.3％。
对照实施例五：
将37.2g(0.184摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于160mL二氯甲烷，40mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将22.5g碳酸氢钾溶于184mL水，冷至0℃，备用；将60.6g(0.184摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于272mL二氯甲烷，加入上述碳酸氢钾水溶液，冷至0～5℃，缓慢滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液，保持反应液的温度在5-10℃之间。反应毕，补加水184mL，冷的50％氢氧化钠水溶液10mL，调pH至13.5，在0～5℃搅拌30分钟，分液，弃去有机层。继续在0～5℃搅拌1小时，同时缓慢滴加甲酸甲酯，调pH至10.7。撤去冰浴，继续搅拌，待温度升至室温，加入晶种0.83g。于半小时内缓慢滴加甲酸甲酯，调pH至9.0。此时水溶液变为红色，有少量固体析出，继续搅拌两小时。过滤，得类白色粉末，用160mL0.1％氨水/甲醇(1/1)溶液洗固体，干燥，得白色固体8.51g，收率13.4％，含量74.9％。
对照实施例六：
在9mL甲苯与4mLEtOH的混合溶液中加入4.03g(0.02摩尔)间氯过氧苯甲酸(86％w/w)，溶解后，冷却至0℃，备用；在反应瓶中加入6.58g(1.0摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑，用60mL甲苯/6mL乙醇混和溶液溶解后，加入2.8g KHCO3与24mL水配制的缓冲溶液，再用冰浴冷却反应瓶至5-10℃，再缓慢滴加上述mCPBA溶液，保持反应液的温度在5-10℃之间。滴毕，再在冰浴下加入20mL水。用4NNaOH调节溶液pH值为13-14，分液，水层再用甲酸甲酯(5mL)调节pH至9左右，室温搅拌3h，过滤，滤饼用少量水洗涤，蒸空室温干燥3h，再在60℃下真空干燥1.5h，得5.0克固体，收率71％，含量98％。
实施例
实施例一：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入3％摩尔当量的TritonX-100，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mL×3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.14g，收率52.5％，含量96.7％。
实施例二：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入3％摩尔当量的DDPS，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.45g，收率63.9％，含量102.0％。
实施例三：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入3％摩尔当量的CPB，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mL3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.54g，收率68.8％，含量96.7％。
实施例四：
将4.05g(0.02摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于20mL二氯甲烷，5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将2.42g碳酸氢钾溶于20mL水，冷至0℃，备用；将6.52g(0.02摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于30mL二氯甲烷，加入1％摩尔当量的中性表面活性剂CTAB，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取10mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮15mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体4.47g，收率64.7％，含量96.9％。
实施例五：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入2％摩尔当量的CTAB，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.69g，收率74.5％，含量90.6％。
实施例六：
将4.05g(0.02摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于20mL二氯甲烷，5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将2.42g碳酸氢钾溶于20mL水，冷至0℃，备用；将6.52g(0.02摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于30mL二氯甲烷，加入3％摩尔当量的中性表面活性剂CTAB，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取10mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮15mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体5.74g，收率83.2％，含量101.8％。
实施例七：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，备用：冷至0℃。将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入4％摩尔当量的CTAB，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.69g，收率74.5％，含量86.7％。
实施例八：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入1％摩尔当量的SDS，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.90g，收率83.8％，含量94.5％。
实施例九：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入2％摩尔当量的SDS，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.86g，收率82.1％，含量95.7％。
实施例十：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入3％摩尔当量的SDS，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.86g，收率82.1％，含量95.9％。
实施例十一：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入4％摩尔当量的SDS，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.86g，收率82.1％，含量96.2％。
实施例十二：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入5％摩尔当量的SDS，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.94g，收率85.4％，含量95.3％。
实施例十三：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入6％摩尔当量的SDS，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.84g，收率81.0％，含量99.3％。
实施例十四：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入7％摩尔当量的SDS，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.83g，收率82.1％，含量99.3％。
实施例十五：
将42.3g(0.21摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于150mL二氯甲烷，75mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将24g碳酸氢钾溶于150mL水，冷至0℃，备用；将65.8g(0.2摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于250mL二氯甲烷，加入6％摩尔当量的SDS，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取100mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮150mL，于0℃左右避光搅拌1.5，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体60.2g，收率87.2％，含量99.09％。
实施例十六：
将84.6g(0.42摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于300mL二氯甲烷，150mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将48g碳酸氢钾溶于300mL水，冷至0℃，备用；将131.6g(0.4摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于500mL二氯甲烷，加入6％摩尔当量的SDS，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取200mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，蒸干有机相，加入丁酮300mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体120.7g，收率87.4％，含量99.23％。
实施例十七：
在9mL甲苯与4mLEtOH的混合溶液中加入4.03g(0.02moL)间氯过氧苯甲酸(86％w/w)，溶解后，冷却至0℃，备用；在反应瓶中加入6.58g(0.02moL)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑，表面活性剂SDS 0.348克(6％摩尔当量)，用60mL甲苯/6mL乙醇混和溶液溶解后，加入2.8g KHCO3与24mL水配制的缓冲溶液，再用冰浴冷却反应瓶至5-10℃，再缓慢滴加上述mCPBA溶液，保持反应液的温度在5-10℃之间。滴毕，再在冰浴下加入20mL水。用4NNaOH调节溶液pH值为13-14，分液，分液，水层用二氯甲烷提取，30mL×2次，合并有机层，蒸干，加入15mL丁酮，搅拌2-3h，过滤，用少量丁酮洗涤滤饼，真空干燥1.5h，得6.3克白色固体，收率91.3％，含量99.5％。
实施例十八：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入1％摩尔当量的TBAB，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.58g，收率70.0％，含量92.4％。
实施例十九：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.SmL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入2％摩尔当量的TBAB，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.57g，收率69.1％，含量97.9％。
实施例二十：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入3％摩尔当量的TBAB，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mL×3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.59g，收率70.0％，含量101.0％。
实施例二十一：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入4％摩尔当量的TBAB，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.64g，收率72.0％，含量97.1％。
实施例二十二：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入6％摩尔当量的TBAB，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.59g，收率70.0％，含量95.0％。
实施例二十三：
将1.35g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.80g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.17g(0.006摩尔)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入7％摩尔当量的TBAB，加入上述碳酸氢钾水溶液。0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色奥美拉唑固体1.62g，收率72.3％，含量95.7％。
雷贝拉唑的合成：
实施例二十四：
将1.110g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.72g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.01g(0.006摩尔)2-[(3-二甲基-4-3’-甲氧基-丙氧基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入6％.SDS，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至-45℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mLX3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丙酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色雷贝拉唑固体1.2g，收率57％，含量95.5％。
兰索拉唑的合成：
实施例二十五：
将1.110g(0.006摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于6mL二氯甲烷，1.5mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.72g碳酸氢钾溶于3mL水，冷至0℃，备用；将2.11g(0.006摩尔)2-[(3-二甲基-4-2’，2’，2’-三氟乙氧基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL二氯甲烷，加入6％mgSDS，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mL×3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丁酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色兰索拉唑固体1.53g，收率70％，含量94.1％。
艾普拉唑的合成：
实施例二十六：
将0.263g(0.00143摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于3mL二氯甲烷，0.75mL乙醇，冷至0℃左右，备用；将0.172g碳酸氢钾溶于1.5mL水，冷至0℃，备用；将0.500g(0.00143摩尔)5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲硫基]-1-氢-苯并咪唑溶于5mL二氯甲烷，加入6％SDS，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0～5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶液。反应毕，分液，用二氯甲烷萃取5mL×3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丙酮5mL，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑固体0.292g，收率56％，含量85.4％。
表2.实施例与对比实施例的比较
| 产物 | 编号 | 硫醚量(g) | 添加物 | 产量(g) | 收率(％) | 含量(％)c | |
| 奥美拉唑 | 对比实施例 | 一a二a三四五六b | --15.115.460.66.58 | ------ | -0.265.242.78.515.00 | -5.4331713.471 | -9691.374.998.0 |
| 实施例 | 一二三四五六七八九十十一 | 2.172.172.176.522.176.522.172.172.172.172.17 | 3％TritonX-1003％DDPS3％CPB1％CTAB2％CTAB3％CTAB4％CTAB1％SDS2％SDS3％SDS4％SDS | 1.141.451.544.471.695.741.691.901.861.861.86 | 52.563.968.864.774.583.274.583.882.182.182.1 | 96.710096.796.990.610086.794.595.795.9962 | |
| 十二十三十四十五十六十七b十八十九二十二十一二十二二十三 | 2.172.172.1765.8131.66.582.172.172.172.172.172.17 | 5％SDS6％SDS7％SDS6％SDS6％SDS6％SDS1％TBAB2％TBAB3％TBAB4％TBAB6％TBAB7％TBAB | 1.941.841.8360.2120.76.31.581.571.591.641.591.62 | 85.481.082.187.287.491.370.069.170.072.070.072.3 | 95.399.399.399.199.299.592.497.910097.195.095.7 | ||
| 雷贝拉唑 | 二十四 | 2.0 | 6％SDS | 1.2 | 57 | 95.5 | |
| 兰索拉唑 | 二十五 | 2.1 | 6％SDS | 1.53 | 70 | 94.1 | |
| 艾普拉唑 | 二十六 | 0.5 | 6％SDS | 0.292 | 56 | 85.4 |
a：由化合物(III)为起始原料，不分离中间体进行一步法反应。
b：以甲苯为溶剂。
C：HPLC测定含量。
结果讨论
如表2所示将各实施例和对比实施例的结果进行比较，结果显示如下：
1.重复专利CN 91103923.6和CN 96199057.0，在不同的反应规模，以二氯甲烷为溶剂时，通常的收率不大于33％，无法得到专利所述的75％-90％的收率，较大规模反应时，收率更低。
2.反应中加入表面活性剂时，在不同的溶剂体系中，反应的收率有明显提高。
3.按本发明，产物易得，后处理简单，反应重现性好，产物的收率在52-91％，含量大于92％。
4.在体系中加入阴离子表面活性剂SDS，产物的收率大于81％，含量大于94.5％以上。
5.以二氯甲烷为溶剂时，在体系中加入相转移催化剂，能得到70％左右的收率，大于90％的含量。并且产物易得，后处理简单，反应重现性好。
Claims (15)
1.一种制备通式(I)苯并咪唑型化合物的方法，
其中R1和R2彼此相同或不相同地选自氢、甲氧基、吡咯基或二氟甲氧基，R3、R4和R5彼此相同或不相同地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基或三氟乙氧基，
其特征在于所述该方法包括以下步骤：
步骤1：
使通式(II)化合物与间-氯过氧苯甲酸反应，其特征在于在有机溶剂和水的混和溶液中，加入1％～16％摩尔当量的表面活性剂或相转移催化剂，溶液的pH保持在7.5～8.5的条件下，将通式(II)化合物与等摩尔当量的间-氯过氧苯甲酸反应，上述反应完成后，分液，用二氯甲烷萃取水相，合并有机层，可直接蒸干加入少量三乙胺的有机相，所得固体于酮类溶剂中搅拌、过滤、干燥，得到通式(I)的苯并咪唑类衍生物；
步骤2：
2-巯基-1H-苯并咪唑衍生物(III)和等当量的多取代的2-氯甲基吡啶盐酸盐衍生物(IV)，在1％～10％摩尔当量表面活性剂存在下，在碱性条件下于有机溶剂和水的混合溶液中搅拌回流2小时，反应完成后，过滤，调pH＝7，用二氯甲烷萃取水相，蒸干有机层，在其中加入直链酮，再加石油醚，搅拌均匀，冷冻，过滤，干燥，得通式(II)的硫醚衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1的表面活性剂选于阳离子型表面活性剂，如溴化十六烷基三甲基铵、十六烷基溴化吡啶鎓，或阴离子型表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，或中性表面活性剂，如聚乙二醇辛基苯基醚，两性表面活性剂，如3-(二甲基十二烷基铵)丙基-1-磺酸钠。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1的相转移催化剂为季胺盐，如四丁基溴化铵。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1的有机溶剂为与水不互溶有机溶剂，如卤代烷，芳香烷烃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为甲苯。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1是在-5至25℃进行。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1所用的酮类溶剂为C3～C5直链酮。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述酮类溶剂为丁酮。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述其中通式(I)的苯并咪唑型化合物选自奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑和泮托拉唑。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤2的表面活性剂选于阳离子型表面活性剂，如溴化十六烷基三甲基铵、十六烷基溴化吡啶鎓，或阴离子型表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，或中性表面活性剂，如聚乙二醇辛基苯基醚，两性表面活性剂，如3-(二甲基十二烷基铵)丙基-1-磺酸钠。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述表面活性剂为聚乙二醇辛基苯基醚。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤2的直链酮为丙酮。
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