CN1875018A - 制备噻唑烷二酮的方法 - Google Patents

制备噻唑烷二酮的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1875018A
CN1875018A CNA200480032105XA CN200480032105A CN1875018A CN 1875018 A CN1875018 A CN 1875018A CN A200480032105X A CNA200480032105X A CN A200480032105XA CN 200480032105 A CN200480032105 A CN 200480032105A CN 1875018 A CN1875018 A CN 1875018A
Authority
CN
China
Prior art keywords
thiazolidinedione
solution
alkali
suspension
pioglitazone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200480032105XA
Other languages
English (en)
Inventor
S·南比亚尔
A·C·皮塞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of CN1875018A publication Critical patent/CN1875018A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供了一种还原噻唑烷二酮前体的噻唑烷二酮结构部分的5－位上的环外双键的方法，该方法包括下列步骤：a)在含有碱的非醚溶剂介质中制备噻唑烷二酮前体的溶液或悬浮液，和b)将该溶液或悬浮液与连二亚硫酸盐源混合。优选的溶剂介质包括含水N，N－二甲基甲酰胺。连二亚硫酸钠是优选的连二亚硫酸盐源。特别是，本申请公开了吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮的制备方法。

Description

制备噻唑烷二酮的方法
本发明涉及一种包括噻唑烷二酮前体的还原步骤的制备噻唑烷二酮化合物的新方法。更具体来讲，本发明涉及具有抗高血糖性质的噻唑烷二酮化合物的制备。
抗高血糖噻唑烷二酮化合物代表一类主要通过降低患有非胰岛素依赖性糖尿病患者的胰岛素抗性而起作用的药物。因此抗高血糖噻唑烷二酮化合物通常用作治疗II型糖尿病以及与胰岛素抗性相关的其它疾病的各种药物制剂中的活性物质。
吡格列酮(5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，根据Merck Index/第13版/专题号7533，CAS登记号：111025-46-8)具有下式I的结构：
并且用作作为口服抗高血糖试剂的药物制剂中的活性物质。吡格列酮目前作为吡格列酮盐酸盐市售(5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮单盐酸盐)。
罗格列酮(5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，根据Merck Index/第13版/专题号8346，CAS登记号：122320-73-4)和曲格列酮(5-((4-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，根据Merck Index/第13版/专题号9838，CAS登记号：97322-87-7)是用于治疗II型糖尿病以及与胰岛素抗性相关的其它疾病的其它抗高血糖噻唑烷二酮化合物。
可以由在噻唑烷二酮结构部分的5-位上具有环外碳碳双键的噻唑烷二酮前体进行制备吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮的方法。在该方法中，例如将碳碳双键氢化为碳碳单键以形成抗高血糖噻唑烷二酮化合物；尤其是，已知可以采用在负载催化剂上的催化氢化。
例如在美国专利5,952,509中公开了一种制备吡格列酮的方法。大多数已知的方法都包括涉及例如上述催化剂或者例如使用钴离子的高要求方法。这些方法采用较贵和/或关于其处理存在生态上受到质疑的试剂，并且该试剂通常与高压氢气结合使用，该试剂的处理要求昂贵的安全措施和专门的反应设备。
公开的日本专利申请9-213107公开了在5-苄基-2，4-噻唑烷二酮衍生物的生产中使用连二亚硫酸盐与醚溶剂。
令人意外的是，本发明的发明人发现可以以简单和成本有效的方式避免使用醚溶剂而将噻唑烷二酮前体还原成相应的抗高血糖噻唑烷二酮化合物，这使其从工业和生态的角度来说更有吸引力。
因此一方面，本发明提供了一种还原噻唑烷二酮前体的噻唑烷二酮结构部分的5-位上的环外双键的方法，该方法包括下列步骤：
a)在含有碱的非醚溶剂介质中制备噻唑烷二酮前体的溶液或悬浮液，和
b)将该溶液或悬浮液与连二亚硫酸盐源混合。
连二亚硫酸盐源可以包括连二亚硫酸钠、连二亚硫酸锂、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸钙、连二亚硫酸镁、连二亚硫酸四烷基铵或连二亚硫酸胍盐。
不希望受到任何特定机理或理论的限制，本发明的申请人认为连二亚硫酸盐源起到还原剂的作用。
可以在升高的温度下将噻唑烷二酮前体在含有碱的溶剂介质中的溶液或悬浮液与连二亚硫酸盐源混合。
另一方面，本发明方法可以进一步包括分离还原的噻唑烷二酮前体。
再一方面，本发明提供了一种包括还原噻唑烷二酮前体(特别是吡格列酮、罗格列酮或曲格列酮的噻唑烷二酮前体)的噻唑烷二酮结构部分的5-位上的环外双键的制备抗高血糖噻唑烷二酮化合物的方法，该方法包括下列步骤：
a)在含有碱的非醚溶剂介质中制备噻唑烷二酮前体的溶液或悬浮液，并且将该溶液或悬浮液加热到约40℃至100℃的温度，
b)将该溶液或悬浮液与选自连二亚硫酸钠、连二亚硫酸锂、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸钙、连二亚硫酸镁、连二亚硫酸四烷基铵或连二亚硫酸胍盐的连二亚硫酸盐源混合，得到反应混合物，
c)在约40℃至100℃的温度下维持反应混合物约1-10小时，和
d)作为游离碱分离所得的抗高血糖噻唑烷二酮化合物。
在分离抗高血糖噻唑烷二酮化合物以前可以将反应混合物冷却到约0℃至30℃。
申请人指出“非醚”溶剂表示不含有或基本上不含有任何-C-O-C-键的溶剂。任何存在的醚溶剂(即具有-C-O-C-键的溶剂)都仅以痕量存在，基于溶剂介质的总量例如为至多约5重量％，例如0.1-3重量％，例如2、1.5、1或0.5重量％或更少。
本发明因此提供了一种涉及包括上述步骤的还原吡格列酮前体(5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮)的步骤以及分离吡格列酮游离碱的制备吡格列酮的方法。
在另一方面，本发明提供了一种涉及包括上述步骤的还原罗格列酮前体(5-(4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮)的步骤以及分离罗格列酮游离碱的制备罗格列酮的方法。
在再一方面，本发明提供了一种涉及包括上述步骤的还原曲格列酮前体(5-(4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮)的步骤以及分离曲格列酮游离碱的制备曲格列酮的方法。
在本发明的又一方面，在此描述的选择性还原方法可以在相转移催化剂存在下进行。
取决于选择的噻唑烷二酮前体，在此描述的方法可以产生游离碱形式的相应抗高血糖噻唑烷二酮化合物，其例如以结晶形式以高产率和高纯度得到。
抗高血糖噻唑烷二酮化合物的游离碱可以通过已知方法进一步提纯和/或转化为其衍生物，例如转化为药学上可接受的盐，例如在吡格列酮的情况下转化为盐酸盐，或者例如在罗格列酮的情况下转化为马来酸盐。
在此使用的“噻唑烷二酮前体”应当理解为指为制备抗高血糖噻唑烷二酮化合物的方法中的中间体且具有噻唑烷二酮结构部分的化合物，所述方法例如如美国专利5,952,509中公开的方法，该文献在此引入作为参考。
优选的噻唑烷二酮前体是在结构上不同于相应的抗高血糖噻唑烷二酮化合物本身的前体，区别在于优选的噻唑烷二酮前体在噻唑烷二酮结构部分的5-位具有环外双键。
优选的噻唑烷二酮前体可以具有被保护的官能团，例如被保护的羟基。
上述环外双键的选择性还原以及如果存在的话保护基团的脱除产生随后可以从反应混合物中分离出来的抗高血糖噻唑烷二酮化合物。
具有下式II的化合物5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮
Figure A20048003210500081
是吡格列酮的优选噻唑烷二酮前体的实例，其可以根据Saito等人在美国专利5,952,509中或者在公开的欧洲专利申请EP 0 816 340中所公开方法来制备。
化合物5-(4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮是罗格列酮的优选噻唑烷二酮前体的实例，并且例如公开于美国专利5,002,953。
化合物5-(4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮或者其羟基被保护的衍生物是曲格列酮的优选噻唑烷二酮前体的实例，其例如公开于J.Crossy等人，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters 9，第3439页，1999。
在一个实施方案中，本发明方法按如下进行：
通过将噻唑烷二酮前体，例如吡格列酮的优选噻唑烷二酮前体，例如5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮与5-100体积的合适溶剂介质以及与1-30摩尔当量、优选5-15摩尔当量的合适碱混合而制备溶液或悬浮液。摩尔当量表示“相比于所用噻唑烷二酮前体”的值。
合适的碱包括碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂，碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠，有机仲胺或叔胺，如哌啶，或者脒，如DBU(即1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯)。优选的碱包括碳酸钠或碳酸钾。
合适的溶剂介质可以包括含水介质，其包括水或水和一种或多种非醚有机溶剂的混合物，其中水与一种或多种有机溶剂的比可以为10∶1至1∶10(体积)。因此溶剂介质可以包括溶剂和共溶剂。
合适的有机溶剂包括醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；烷基酯，例如乙酸乙酯；芳族烃，例如甲苯或二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；或脲类，例如尿素或四烷基脲，如四甲基脲。优选的溶剂介质是N，N-二甲基甲酰胺和水。
本发明的申请人发现使用溶剂介质DMF/水能够以可再现的方式使不饱和前体以通常低于0.1重量％的量存在于最终产物中。这一点特别重要，因为在实践上不可能通过已知的提纯方法以经济的方式从还原产物中分离出不饱和前体。已经观察到在其它溶剂混合物中，前体的不良溶解性经常引起该前体的不希望发生和未预料到的沉淀，这使得还原不可再现。
DMF∶水的比可以为1∶1至1∶10，例如1∶2至1∶4(体积)。
随后将所得的噻唑烷二酮前体、碱和溶剂介质的混合物加热到约40℃至100℃、优选约50℃至90℃、最优选约60℃至80℃的升高的温度。
在上述的升高的温度下，可以经几分钟至2小时的时间、优选经约30分钟至1小时的时间分批或者例如作为溶液、优选水溶液滴加而加入1-30摩尔当量、优选5-20摩尔当量(相比于所用噻唑烷二酮前体)的连二亚硫酸盐源。随后在还原过程中将所得反应混合物维持在上述升高的温度下，根据采用的温度持续约1-10小时，例如如果温度维持在约80℃下则持续约1-3小时。
合适的连二亚硫酸盐源包括连二亚硫酸钠、连二亚硫酸锂、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸钙、连二亚硫酸镁、连二亚硫酸铝或连二亚硫酸四烷基铵，如连二亚硫酸四乙基铵，或连二亚硫酸胍盐。优选的连二亚硫酸盐源是连二亚硫酸钠。
在此所述的还原过程结束后，将还原的噻唑烷二酮前体从反应混合物中分离出来。
根据使用的溶剂或溶剂混合物，可以冷却反应混合物以引发或增强结晶。冷却程序可以分步进行，例如在第一步中冷却到约50℃的温度，随后冷却到约30℃至0℃的温度，优选冷却到约10℃的温度。或者，冷却程序的进行可以提供基本上恒定的降温速率。
根据使用的溶剂介质和碱，如果需要，可以通过例如加入乙酸，例如50-60％(体积)的乙酸水溶液将pH值调节到约2至8，优选约5至6，最优选约6。
随后可以通过传统方法如过滤、洗涤和真空干燥收集形成的沉淀物。
所得的抗高血糖噻唑烷二酮化合物的游离碱如吡格列酮游离碱可以例如以结晶形式得到，并且具有良到优的产率，例如约55-90％，例如70-90％(相对于相应噻唑烷二酮前体)，以及还具有高纯度，例如其由HPLC纯度定义的纯度关于杂质为约80-98％并且取决于使用的溶剂或溶剂混合物。
如果还原方法在优选的溶剂混合物，即N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物中进行，纯度通常可以超过95％，并且可以将所得的吡格列酮游离碱直接转化为吡格列酮盐酸盐。
在另一个实施方案中，上述还原方法可以在相转移催化剂存在下进行。合适的相转移催化剂可以例如包括四丁基卤化铵、四乙基卤化铵或苄基三丁基卤化铵。在此使用的“卤化物”应当理解为表示相应化合物的溴化物、氯化物或氟化物。
本发明描述的还原方法是高选择性的，这意味着可以形成仅仅少量副产物，并且副产物通常可以在抗高血糖噻唑烷二酮化合物碱的随后处理中除去，形成所述碱和/或其衍生物的提纯形式，例如在吡格列酮的情况下形成盐酸盐形式。
抗高血糖噻唑烷二酮化合物的游离碱可以通过已知方法进一步提纯，例如通过用醇溶剂研制，或者通过例如使用有机溶剂如二烷或N，N-二甲基甲酰胺作为结晶溶剂的标准结晶程序。
在本发明的另一方面，可以任选在上述提纯步骤后通过已知方法将此处所述方法得到的吡格列酮游离碱加工成盐酸盐或其它药学上可接受的盐。
在优选的实施方案中，通过在例如约40-70℃的温度下将由本发明还原方法得到的吡格列酮游离碱的晶体溶解于溶剂中，例如溶解于醇如乙醇，例如1-10体积、优选1-6体积的乙醇中以及通过下列步骤而将该游离碱转化为其盐酸盐形式：
a)通过加入氢氯酸如盐酸，例如1-10体积，优选1-6体积的2N HCl，或者
b)通过加入含有乙醇的氢氯酸如乙醇氢氯酸，例如1-10体积，优选1-6体积的约20％(重量/体积)的乙醇氢氯酸，
并且随后通过逐渐冷却将盐酸盐从所得溶液中结晶出来以获得纯的吡格列酮盐酸盐，其纯度例如为大于98％的HPLC纯度。
可以通过已知方法，例如通过从选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酸、甲醇、乙二醇、异丙醇和叔丁醇的溶剂中再结晶而进一步提纯如上得到的吡格列酮盐酸盐。
此外，吡格列酮盐酸盐可以如Sodha等人，Arzneim.-Forschung/DrugRes.40(I)，第1期，1990，第37页所公开那样从乙醇中再结晶。
通过由本发明得到的吡格列酮游离碱的上述转化而得到的吡格列酮盐酸盐对应于已知的无水结晶形式I。
形式I的吡格列酮盐酸盐可以采用已知方法转化为已知的结晶的吡格列酮形式II。
在本发明的另一个方面，可以任选在吡格列酮游离碱的上述提纯步骤之后通过已知方法，例如美国专利5,741,803中所述的方法，将此处所述方法得到的罗格列酮游离碱加工成其马来酸盐或其它药学上可接受的盐形式。
在优选的实施方案中，通过本发明方法得到的罗格列酮游离碱可以通过下列步骤转化为其马来酸盐形式：
a)将游离碱的晶体溶解于溶剂如丙酮，例如10-14体积，优选10-11体积的丙酮中，以及
b)加入例如溶解于10-15体积丙酮中的马来酸，
c)将如此得到的反应混合物加热到约50-60℃，
并且随后通过逐渐冷却将马来酸盐从所得溶液中结晶出来以获得纯的罗格列酮马来酸盐，其纯度例如为大于98％的HPLC纯度。
在另一个优选的实施方案中，可以通过下列步骤将由本发明方法得到的罗格列酮游离碱转化为其马来酸盐形式：
a)将游离碱的晶体和马来酸溶解于或悬浮于溶剂如乙醇中，
b)在约沸点的温度下加热悬浮液，
c)任选用木炭或硅藻土处理混合物，
d)过滤，
e)冷却溶液并且将马来酸盐结晶，以及任选
f)分离并干燥罗格列酮马来酸盐。
可以通过已知方法进一步提纯如上所述得到的罗格列酮马来酸盐，例如通过从选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酸、甲醇、乙二醇、异丙醇和叔丁醇的溶剂中结晶。
根据本发明得到的抗高血糖噻唑烷二酮化合物的游离碱及其衍生物，例如吡格列酮盐酸盐或罗格列酮马来酸盐可以用于生产可用于治疗患有II型糖尿病或者其中胰岛素抗性是根本的病理生理学机理的疾病的患者的药物组合物。
本发明的其它方面包括：
使用在此描述的方法得到的吡格列酮游离碱在转化为吡格列酮盐酸盐或其它药学上可接受的盐形式中的用途；
使用在此描述的方法得到的抗高血糖噻唑烷二酮化合物在生产用于对需要给药的哺乳动物给药的药物中的用途；
使用在此描述的方法得到的吡格列酮游离碱或盐酸盐在生产用于对需要给药的哺乳动物给药的药物中的用途；
使用在此描述的方法得到的罗格列酮游离碱在转化为罗格列酮马来酸盐或其它药学上可接受的盐形式中的用途；以及
连二亚硫酸盐源在非醚溶剂介质存在下选择性还原噻唑烷二酮前体的噻唑烷二酮结构部分的5-位上的环外双键以得到相应的噻唑烷二酮化合物中的用途。
本发明方法在环境大气压下进行。
以下是本发明方法的举例说明。所有温度以摄氏度给出并且未校正。
实施例1：
使用碳酸钠作为碱和二烷与水的1∶1混合物作为溶剂介质制备吡格列酮游离碱
在圆底烧瓶中将5g 5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮加入19.5g碳酸钠在75ml水中的溶液中，然后加入75ml二烷。然后在搅拌下将所得混合物加热到约80℃。在约80℃下在约60分钟内滴加28g连二亚硫酸钠在150ml水中的溶液。在约80℃下搅拌反应混合物约1小时，然后冷却到约50℃并随后在约50℃下搅拌约1小时，然后冷却到约10℃。用50ml 60％(体积)的乙酸水溶液将pH值调节到约6，然后在约10℃下搅拌反应混合物约30分钟。过滤形成的沉淀物，用100ml水洗涤，并且在约65℃下在真空烘箱内干燥约8小时后，收集标题化合物。
产率(结晶的吡格列酮游离碱)：4.1g(相对于5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮为82重量％)
HPLC纯度：97.2％
实施例2：
使用碳酸钾作为碱和二烷与水的1∶2混合物作为溶剂介质制备吡格列酮游离碱
条件和程序如实施例1，但使用15.6g碳酸钾而不是19.5g碳酸钠，使用150ml而不是75ml二烷，以及使用14.7g连二亚硫酸钠在75ml水中的溶液而不是28g连二亚硫酸钠在150ml水中的溶液。
产率(结晶的吡格列酮游离碱)：4.1g(相对于5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮为82重量％)
HPLC纯度：97.2％
实施例3：
使用碳酸钾作为碱和乙酸乙酯与水的混合物作为溶剂介质制备吡格列酮游离碱
条件和程序如实施例2，但使用乙酸乙酯与水的1∶2混合物，即75ml乙酸乙酯与150ml水的混合物而不是二烷与水的混合物作为溶剂介质。
产率(结晶的吡格列酮游离碱)：3.5g(相对于5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮为70重量％)
HPLC纯度：90％
实施例4：
使用碳酸钾作为碱和N，N-二甲基甲酰胺与水的混合物作为溶剂介质制备吡格列酮游离碱
条件和程序如实施例2，但使用N，N-二甲基甲酰胺与水的1∶6混合物，即25ml N，N-二甲基甲酰胺与150ml水的混合物而不是二烷与水的混合物作为溶剂介质。
产率(结晶的吡格列酮游离碱)：3.6g(相对于5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮为72重量％)
HPLC纯度：98％
实施例5：
使用碳酸钾作为碱和水作为溶剂介质制备吡格列酮游离碱
条件和程序如实施例2，但使用225ml水而不是二烷与水的混合物作为溶剂介质。
产率(结晶的吡格列酮游离碱)：3.7g(相对于5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮为74重量％)
HPLC纯度：89％
实施例6：
使用碳酸钠作为碱、甲苯与水的混合物作为溶剂介质以及四丁基溴化铵作为相转移催化剂制备吡格列酮游离碱
条件和程序如实施例1，但使用甲苯与水的1∶3混合物，即75ml甲苯与225ml水的混合物而不是二烷与水的混合物作为溶剂介质，并且在加热所得混合物以前将0.5g四丁基溴化铵加入圆底烧瓶中。
产率(结晶的吡格列酮游离碱)：4.9g(相对于5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮为98重量％)
HPLC纯度：80％
实施例7：
使用碳酸钾作为碱、乙酸乙酯与水的混合物作为溶剂介质以及四丁基溴化铵作为相转移催化剂制备吡格列酮游离碱
条件和程序如实施例6，但使用15.6g碳酸钾而不是碳酸钠，以及使用乙酸乙酯与水的1∶2混合物，即75ml乙酸乙酯与150ml水的混合物而不是甲苯与水的混合物作为溶剂介质。
产率(结晶的吡格列酮游离碱)：3.5g(相对于5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮为70重量％)
HPLC纯度：90％
实施例8
使用乙醇氢氯酸由吡格列酮游离碱制备吡格列酮盐酸盐
在圆底烧瓶中将6g由实施例1得到的5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，即吡格列酮的结晶游离碱加入24ml乙醇和12ml乙醇氢氯酸(20％(重量/体积))中。在搅拌下将所得混合物加热到约65℃，并随后搅拌约15分钟，然后在约2小时内逐渐冷却到约30℃，在约30℃下再搅拌1小时，并随后进一步冷却到约10℃并搅拌约1小时。过滤形成的沉淀物，用30ml乙醇洗涤，吸干，并且在约65℃下真空干燥约10小时后，收集标题化合物。
产率(结晶的吡格列酮盐酸盐)：5.7g(相对于结晶的吡格列酮游离碱为95重量％)
HPLC纯度：99.5％
实施例9
使用2N HCl和乙醇由吡格列酮游离碱制备吡格列酮盐酸盐
条件和程序如实施例8，但使用乙醇与2N HCl的1∶1混合物，即18ml乙醇和18ml 2N HCl的混合物而不是乙醇与乙醇氢氯酸的混合物。
产率(结晶的吡格列酮盐酸盐)：5.4g(相对于结晶的吡格列酮游离碱为90重量％)
HPLC纯度：99.5％
实施例10：
使用乙醇提纯吡格列酮盐酸盐
在圆底烧瓶中将6g由实施例8得到的结晶的吡格列酮盐酸盐加入120ml乙醇中。在搅拌下将所得混合物加热到约80℃，随后搅拌约30分钟，然后在约2小时内逐渐冷却到约30℃，在约30℃下再搅拌约1小时，然后进一步冷却到约10℃并搅拌约1小时。过滤形成的沉淀物，用30ml乙醇洗涤，吸干，并且在约65℃下真空干燥约10小时后，收集标题化合物。
产率(提纯的结晶吡格列酮盐酸盐)：5.4g(相对于结晶的吡格列酮盐酸盐为90重量％)
HPLC纯度：99.9％
实施例11：
制备纯的5-(4-(N-(2-吡啶基)-N-甲基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮(罗格列酮不饱和碱)
在圆底烧瓶中在室温下将850ml N-甲基氨基乙醇加入100g 2-氯吡啶中，在搅拌下将反应混合物加热到约120℃并且加热约24小时。由TLC监测反应进程。在反应完成后，在约80℃下在高真空中蒸除过量的N-甲基氨基乙醇。然后将残余物冷却到约室温，然后用水(200ml)骤冷并搅拌约30分钟。然后用二氯甲烷(2*300ml)萃取含水混合物。然后用水(2*100ml)洗涤有机层，在10g硫酸钠上干燥，然后在约50℃下真空浓缩，得到127g油状的吡啶基乙醇。
在约室温下在约60分钟内将在325ml二甲基甲酰胺中的127g吡啶基乙醇滴加到93.75g氢氧化钾在650ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中，并且搅拌所得的反应混合物约60分钟，然后在约60分钟内滴加在325ml二甲基甲酰胺中的104g 4-氟苯甲醛。在约40℃下搅拌反应混合物约24小时。由TLC监测反应进程。
在反应完成后，将反应混合物冷却到约室温，然后用2.54L水骤冷并搅拌约30分钟。用2*508ml二氯甲烷萃取，然后用3*1.2L水洗涤有机层，在25g硫酸钠上干燥，然后在大约45℃下真空浓缩，得到182g油状的吡啶基苯甲醛。
将910ml甲苯加入到182g吡啶基苯甲醛的溶液中，然后加入83g 2，4-噻唑烷二酮和催化量的乙酸哌啶盐。然后回流所得的混合物约5小时，并使用迪安-斯达克装置除去水。然后将所得的混合物冷却到约室温，过滤分离的固体，吸干，得到201g 5-(4-(N-(2-吡啶基)-N-甲基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮。
然后通过在约室温下使用1000ml二甲基甲酰胺搅拌约1小时而提纯吸干的物质。然后将悬浮液冷却到约0-5℃并在此温度下搅拌约2-3小时，然后过滤，用甲醇洗涤，并在大约70℃下真空干燥约10小时，得到160.8g纯的5-(4-(N-(2-吡啶基)-N-甲基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮。
实施例12
制备纯的5-(4-(N-(2-吡啶基)-N-甲基)乙氧基)苯基)甲基-2，4-噻唑烷二酮(罗格列酮碱)
在圆底烧瓶中，将5g 5-(4-(N-(2-吡啶基)-N-甲基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮加入14g碳酸钾在25ml水中的溶液中，然后加入25ml二甲基甲酰胺。然后在搅拌下将所得溶液加热到约80℃。在约80℃下在约60分钟内滴加9g连二亚硫酸钠在90ml水中的溶液。在约80℃下搅拌反应混合物约2小时，然后冷却到约50℃。随后在约50℃下搅拌约2小时，然后冷却到约10℃，然后搅拌反应混合物约2小时。过滤形成的沉淀物，用100ml水洗涤，并且在约65℃下在真空烘箱内干燥约8小时后，收集标题化合物。
产率(结晶的罗格列酮游离碱)：3.0g(相对于5-(4-(N-(2-吡啶基)-N-甲基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮为60重量％)
HPLC分析：99％
实施例13：
由5-(4-(N-(2-吡啶基)-N-甲基)乙氧基)苯基)甲基-2，4-噻唑烷二酮制备5-(4-(N-(2-吡啶基)-N-甲基)乙氧基)苯基)甲基-2，4-噻唑烷二酮马来酸盐
将4.0g 5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮和1.31g马来酸的混合物搅拌到37ml无水乙醇中并在沸点下加热至得到澄清溶液。加入0.4g木炭并在5分钟后过滤热溶液，在搅拌下使其冷却到室温。在4℃的制冷机中静置17小时后，过滤沉淀的产物并且在50℃下真空干燥20小时，得到3.9g(73％)产物。
下表A显示罗格列酮(ROS-90)和前体5-(4-(N-(2-吡啶基)-N-甲基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮(缩写为“ROS-60”)的HPLC分析。对于乙醇/水、甲醇/水和DMF/水溶剂介质，未反应的前体量很少。使用的反应条件如上，或类似于上述反应参数。HPLC结果是面积％。
表A
编号   每g ROS-60的溶剂比   溶剂介质   HPLC分析面积％
  ROS-60(g)   共溶剂(ml)   水(ml)   共溶剂   溶剂   ROS-90   ROS-60
  A1   5   25   115   水   水   95.09   3.5
  A2   5   25   115   THF   水   96.53   2.59
  A3   5   25   115   乙醇   水   97.21   0.1
  A4   5   25   115   甲醇   水   91.9   0.13
  A5   5   25   115   二烷   水   93.35   1.08
  A6   5   25   115   DMF   水   99.1   0.05
实验：吡格列酮
参考实施例1：
由5-乙基-2-吡啶乙醇制备5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮
在室温下将10g 5-乙基-2-吡啶乙醇、10.2ml三乙胺和75ml甲苯加入圆底装置中。然后在1小时内由滴液漏斗加入6.16ml甲磺酰氯。在室温下搅拌反应混合物1小时然后用水洗涤。将22.6ml PEG200、13.6g碳酸钾和12g 4-羟基苯甲醛加入甲苯层中并在80℃下搅拌反应混合物4小时。将反应混合物冷却到室温并用1N碱洗涤然后用水洗涤。蒸除甲苯得到油状的4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，向其中加入甲醇、吡咯烷然后是2，4-噻唑烷二酮。在50℃下搅拌反应混合物6小时，然后冷却到10℃。在10℃下继续搅拌2小时，过滤混合物，得到5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮。用甲醇洗涤湿饼。
产率：11g(相对于5-乙基-2-吡啶乙醇为110重量％)
HPLC纯度：98％
参考实施例2：
使用碳酸钾作为碱和N，N-二甲基甲酰胺与水的混合物作为溶剂介质制备吡格列酮游离碱
在圆底烧瓶中将10g 5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮加入23.4g碳酸钾在270ml水中的溶液中。然后在搅拌下将所得混合物加热到约80℃。在约80℃下在约60分钟内滴加29.5g连二亚硫酸钠在150ml水中的溶液。然后加入150ml N，N-二甲基甲酰胺并且在约80℃下搅拌反应混合物约3小时，冷却到约10℃，然后在约10℃下搅拌反应混合物约30分钟。过滤沉淀物，用100ml水洗涤，并且在约65℃下在真空烘箱内干燥约8小时后，收集标题化合物。
产率：5.5g(相对于5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮为55重量％)
HPLC纯度：99％(PG-60＜0.05％)
参考实施例3：
使用碳酸钾作为碱和乙醇与水的混合物作为溶剂介质制备吡格列酮游离碱
在圆底烧瓶中将10g 5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮加入23.4g碳酸钾在150ml水中的溶液中。然后在搅拌下将所得混合物加热到约80℃。在约80℃下在约60分钟内滴加29.5g连二亚硫酸钠在100ml水中的溶液。加入50ml乙醇并且在约80℃下搅拌反应混合物约3小时，冷却到约10℃，并且在约10℃下搅拌反应混合物约30分钟。过滤沉淀物，用100ml水洗涤，并且在约65℃下在真空烘箱内干燥约8小时后，收集标题化合物。
产率：5.5g(相对于5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮为55重量％)
HPLC纯度：97％(PG-60～0.3％)
参考实施例4：
使用碳酸钾作为碱和甲醇与水的混合物作为溶剂介质制备吡格列酮游离碱
在圆底烧瓶中将10g 5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮加入23.4g碳酸钾在150ml水中的溶液中。然后在搅拌下将所得混合物加热到约80℃。在约80℃下在约60分钟内滴加29.5g连二亚硫酸钠在100ml水中的溶液。加入50ml甲醇并且在约65℃下搅拌反应混合物约3小时，冷却到约10℃，并且在约10℃下搅拌约30分钟。过滤沉淀物，用100ml水洗涤，并且在约65℃下在真空烘箱内干燥约8小时后，收集标题化合物。
产率：5.2g(相对于5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮为52重量％)
HPLC纯度：95％(PG-60～0.5％)
参考实施例5：
使用碳酸钾作为碱和四氢呋喃与水的混合物作为溶剂介质制备吡格列酮游离碱
在圆底烧瓶中将10g 5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮加入23.4g碳酸钾在270ml水中的溶液中。然后在搅拌下将所得混合物加热到约80℃。在约80℃下在约60分钟内滴加29.5g连二亚硫酸钠在150ml水中的溶液。加入150ml四氢呋喃并且在约65℃下搅拌反应混合物约3小时，冷却到约10℃，并且在约10℃下搅拌约30分钟。过滤沉淀物，用100ml水洗涤，并且在约65℃下在真空烘箱内干燥约8小时后，收集标题化合物。
产率：4.4g(相对于5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮为44重量％)
HPLC纯度：99％(PG-60～0.5％)
参考实施例6：
使用碳酸钾作为碱和1，4-二烷与水的混合物作为溶剂介质制备吡格列酮游离碱
在圆底烧瓶中将10g 5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮加入23.4g碳酸钾在200ml水中的溶液中。然后在搅拌下将所得混合物加热到约80℃。在约80℃下在约60分钟内滴加29.5g连二亚硫酸钠在100ml水中的溶液。加入150ml 1，4-二烷，在约80℃下搅拌反应混合物约3小时，冷却到约10℃，然后在约10℃下搅拌约30分钟。过滤沉淀物，用100ml水洗涤，并且在约65℃下在真空烘箱内干燥约8小时后，收集标题化合物。
产率：5.0g(相对于5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮为50重量％)
HPLC纯度：96％(PG-60～1％)
下表B显示吡格列酮(PG-90)和前体5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮(缩写为“PG-60”)的HPLC分析。与醚/水溶剂介质相比，对于DMF/水溶剂介质而言，未反应前体的量很少。使用的反应条件如上，或类似于上述反应参数。HPLC结果是面积％。
表B
对使用连二亚硫酸钠和使用水
作为溶剂的还原所使用的共溶剂的对比结果
  PG-60(g)   溶剂(ml)   共溶剂(ml)   HPLC(面积％)
  PG-60   PG-90
  B1   70   水   2940   DMF   1050   0.04   98.77
  B2   60   水   2520   DMF   900   0.03   97.49
  B3   70   水   2940   DMF   1050   0.03   98.4
  B4   70   水   2940   DMF   1050   0.03   97.71
  B5   30   水   1260   DMF   450   0.05   97.67
  B6   70   水   2940   DMF   1050   0.04   98.54
  B7   5   水   125   甲醇   25   0.50   94.51
  B8   5   水   125   甲醇   25   0.58   90.45
  B9   5   水   130   乙醇   25   0.30   97.63
  B10   5   水   125   乙醇   25   0.28   96.99
  B11   6   水   252   THF   90   0.38   99.11
  B12   6   水   180   1，4-二烷   90   1.09   96.42
抗高血糖噻唑烷二酮化合物，例如吡格列酮、罗格列酮或曲格列酮，例如它们的游离碱形式如本发明所述通过在没有醚存在下使用连二亚硫酸盐源来选择性还原相应的优选噻唑烷二酮前体的制备涉及从经济角度和生态角度看都存在吸引力的新还原方法。
本发明还原方法对于噻唑烷二酮前体的还原显示出与目前已知的方法相同或类似的选择性，并且产生抗高血糖噻唑烷二酮化合物(例如吡格列酮游离碱和盐酸盐)的相同或类似的高产率和高纯度。然而，本发明方法提供了使用商业上易于获得、便宜、生态学上“不危险”并且避免潜在的危险处理的反应试剂的优点。
使用连二亚硫酸钠和含水DMF溶剂介质的本发明反应特别具有吸引力。与目前已知的方法相比，前体的转化显著更完全。

Claims (24)

1.一种还原噻唑烷二酮前体的噻唑烷二酮结构部分的5-位上的环外双键的方法，该方法包括下列步骤：
a)在含有碱的非醚溶剂介质中制备噻唑烷二酮前体的溶液或悬浮液，和
b)将该溶液或悬浮液与连二亚硫酸盐源混合。
2.如权利要求1所要求的方法，其中溶剂介质包括含有水或水与一种或多种有机溶剂的混合物的含水介质。
3.如权利要求2所要求的方法，其中有机溶剂包括醇、烷基酯、芳族烃、卤代烃、酰胺、脲或其混合物。
4.如权利要求2或3所要求的方法，其中有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物。
5.如前述权利要求中任何一项所要求的方法，其中连二亚硫酸盐源包括连二亚硫酸钠、连二亚硫酸锂、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸钙、连二亚硫酸镁、连二亚硫酸四烷基铵或连二亚硫酸胍盐。
6.如前述权利要求中任何一项所要求的方法，其中连二亚硫酸盐源是连二亚硫酸钠。
7.如权利要求1所要求的方法，其中碱包括碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，有机仲胺或叔胺或者脒。
8.如权利要求7所要求的方法，其中碱包括碳酸钠或碳酸钾。
9.如前述权利要求中任何一项所要求的方法，该方法在相转移催化剂存在下进行。
10.如权利要求9所要求的方法，其中相转移催化剂包括四丁基卤化铵、四乙基卤化铵或苄基三丁基卤化铵。
11.如前述权利要求中任何一项所要求的方法，其中噻唑烷二酮前体是5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)次甲基)-2，4-噻唑烷二酮。
12.如前述权利要求中任何一项所要求的方法，其中噻唑烷二酮前体是5-(4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)次甲基)-2，4-噻唑烷二酮。
13.如前述权利要求中任何一项所要求的方法，其中在升高的温度下将噻唑烷二酮前体在含有碱的溶剂介质中的溶液或悬浮液与连二亚硫酸盐源混合。
14.如前述权利要求中任何一项所要求的方法，进一步包括分离还原的噻唑烷二酮前体的步骤。
15.一种制备抗高血糖噻唑烷二酮化合物的方法，包括还原相应的噻唑烷二酮前体的噻唑烷二酮结构部分的5-位上的环外双键，该方法还包括下列步骤：
a)在含有碱的非醚溶剂介质中制备噻唑烷二酮前体的溶液或悬浮
液，并且将该溶液或悬浮液加热到约40℃至100℃的温度，
b)将该溶液或悬浮液与选自连二亚硫酸钠、连二亚硫酸锂、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸钙、连二亚硫酸镁、连二亚硫酸四烷基铵或连二亚硫酸胍盐的连二亚硫酸盐源混合，得到反应混合物，
c)在约40℃至100℃的温度下维持反应混合物约1-10小时，和
d)作为游离碱分离所得的抗高血糖噻唑烷二酮化合物。
16.如权利要求15所要求的方法，其中抗高血糖噻唑烷二酮化合物是吡格列酮、罗格列酮或曲格列酮。
17.一种制备吡格列酮的方法，该方法包括下列步骤：
a)在含有碱的非醚溶剂介质中制备5-(4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮的溶液或悬浮液，并且将该溶液或悬浮液加热到约60℃至80℃的温度，
b)将该溶液或悬浮液与连二亚硫酸钠混合，得到反应混合物，
c)在约60℃至80℃的温度下维持反应混合物约1-3小时，和
d)作为游离碱分离吡格列酮。
18.一种制备罗格列酮的方法，该方法包括下列步骤：
a)在含有碱的非醚溶剂介质中制备5-(4-(N-(2-吡啶基)-N-甲基)乙氧基)苯基)次甲基-2，4-噻唑烷二酮的溶液或悬浮液，并且将该溶液或悬浮液加热到约60℃至80℃的温度，
b)将该溶液或悬浮液与连二亚硫酸钠混合，得到反应混合物，
c)在约60℃至80℃的温度下维持反应混合物约1-3小时，和
d)作为游离碱分离罗格列酮。
19.如权利要求15-18中任何一项所要求的方法，其中在分离抗高血糖噻唑烷二酮化合物以前将反应混合物冷却到约0-30℃。
20.由权利要求1-11和13-17中任何一项所要求的方法得到的吡格列酮游离碱在转化为吡格列酮盐酸盐或其它药学上可接受的盐形式中的用途。
21.由权利要求1-19中任何一项所要求的方法得到的抗高血糖噻唑烷二酮化合物在生产用于对需要给药的哺乳动物给药的药物中的用途。
22.由权利要求1-11和13-17中任何一项所要求的方法得到的吡格列酮游离碱或盐酸盐在生产用于对需要给药的哺乳动物给药的药物中的用途。
23.由权利要求1-11和13-16中任何一项或18所要求的方法得到的罗格列酮游离碱在转化为罗格列酮马来酸盐或其它药学上可接受的盐形式中的用途。
24.连二亚硫酸盐源在非醚溶剂介质存在下选择性还原噻唑烷二酮前体的噻唑烷二酮结构部分的5-位上的环外双键以得到相应的噻唑烷二酮化合物中的用途。
CNA200480032105XA 2003-10-28 2004-10-27 制备噻唑烷二酮的方法 Pending CN1875018A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0325174.1A GB0325174D0 (en) 2003-10-28 2003-10-28 Organic compounds
GB0325174.1 2003-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1875018A true CN1875018A (zh) 2006-12-06

Family

ID=29725528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200480032105XA Pending CN1875018A (zh) 2003-10-28 2004-10-27 制备噻唑烷二酮的方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7511148B2 (zh)
EP (1) EP1682539B1 (zh)
JP (1) JP2007512240A (zh)
CN (1) CN1875018A (zh)
AT (1) ATE458734T1 (zh)
AU (1) AU2004291257B2 (zh)
CA (1) CA2543831C (zh)
DE (1) DE602004025723D1 (zh)
GB (1) GB0325174D0 (zh)
WO (1) WO2005049610A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112047936A (zh) * 2020-09-07 2020-12-08 上海阿达玛斯试剂有限公司 一种罗格列酮的制备方法
CN114471656A (zh) * 2022-01-21 2022-05-13 浙江大学 适用于选择性加氢制备吡格列酮的催化剂及其制备和应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5383123B2 (ja) * 2008-09-02 2014-01-08 株式会社トクヤマ ピオグリタゾン塩酸塩の製造方法
CN101973988B (zh) * 2010-09-28 2012-07-04 山东金城医药化工股份有限公司 一种吡咯列酮的制备方法
WO2012153312A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of pioglitazone
US8552195B2 (en) * 2011-08-05 2013-10-08 Taiwan Biotech Co., Ltd. Method for making donepezil
US20150004144A1 (en) 2011-12-02 2015-01-01 The General Hospital Corporation Differentiation into brown adipocytes
CN105224483B (zh) * 2014-06-11 2019-11-12 西安中兴新软件有限责任公司 数据传输方法、电子设备及通用串行总线设备

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952509A (en) 1996-06-27 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of benzaldehyde compounds
JPH1149763A (ja) 1997-08-07 1999-02-23 Sankyo Co Ltd ５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体の製法
WO2002051823A1 (en) * 2000-12-26 2002-07-04 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of rosiglitazone maleate

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112047936A (zh) * 2020-09-07 2020-12-08 上海阿达玛斯试剂有限公司 一种罗格列酮的制备方法
CN112047936B (zh) * 2020-09-07 2023-11-21 上海阿达玛斯试剂有限公司 一种罗格列酮的制备方法
CN114471656A (zh) * 2022-01-21 2022-05-13 浙江大学 适用于选择性加氢制备吡格列酮的催化剂及其制备和应用
CN114471656B (zh) * 2022-01-21 2023-04-11 浙江大学 适用于选择性加氢制备吡格列酮的催化剂及其制备和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP1682539B1 (en) 2010-02-24
EP1682539A1 (en) 2006-07-26
JP2007512240A (ja) 2007-05-17
CA2543831C (en) 2012-05-29
WO2005049610A1 (en) 2005-06-02
AU2004291257A1 (en) 2005-06-02
GB0325174D0 (en) 2003-12-03
CA2543831A1 (en) 2005-06-02
DE602004025723D1 (de) 2010-04-08
US20070276012A1 (en) 2007-11-29
US7511148B2 (en) 2009-03-31
ATE458734T1 (de) 2010-03-15
AU2004291257B2 (en) 2008-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1044236C (zh) 含取代二嗪基噁唑烷酮类化合物及含其的药物组合物和用途
CN100347164C (zh) 苯并呋喃基衍生物及其应用
CN1914202A (zh) 1－(2s,3s)－2－二苯甲基－n－(5－叔丁基－2－甲氧基苄基)奎宁环－3－胺的制备方法
CN1244579C (zh) 一釜法合成2－噁唑烷酮衍生物
CN101068782A (zh) 合成4－(3－磺酰基苯基)－哌啶类的方法
CN1756734A (zh) 谷氨酸衍生物和焦谷氨酸衍生物的制造方法和新型的制造用中间体
CN1167764A (zh) 苯并吖嗪衍生物或其盐和含有它们的药物组合物
CN101056853A (zh) 异吲哚衍生物的制备方法
CN1061035C (zh) 苯基链烷醇胺衍生物及其制备方法和用途
CN1105358A (zh) N-取代氨杂双环庚烷衍生物，其制备方法以及用途
CN1047866A (zh) N-杂芳基-嘌呤-6-胺的制备方法及其药用
CN1875018A (zh) 制备噻唑烷二酮的方法
CN1196730A (zh) 具有增强的抗糖尿病活性的穴糖酮的新的多晶型形式及其制备方法
CN1083430C (zh) 咔唑酮衍生物
CN1065866A (zh) 酚2-哌啶子基-1-链烷醇的前体酯
CN1166629C (zh) 新型苯磺酰胺化合物、其制备方法和含有其的药物组合物
CN1094930C (zh) 喹喔啉及其制备方法与应用
CN1025030C (zh) 吡喃并苯并噁二唑的旋光拆分方法
CN1030611C (zh) 形式ii地红霉素的制备方法
CN1168715C (zh) 新的苯磺胺化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1178934C (zh) 苯并呋喃衍生物
CN1869033A (zh) R－硫辛酸的氨基丁三醇盐的新的变性体及其制备方法
CN1314888A (zh) 奥沙奈丹的晶型
CN1146568C (zh) 新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1235897C (zh) 具有抗肿瘤活性的4－β－胺基－类糖侧链－4－脱氧－4’－去甲表鬼臼毒素衍生物及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20061206

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned