CN1196730A - 具有增强的抗糖尿病活性的穴糖酮的新的多晶型形式及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
穴糖酮的新的多晶型形式以及制备穴糖酮的多晶型形式的方法。穴糖酮的多晶型形式可用于治疗糖尿病。
Description
发明背景
本发明涉及穴糖酮的新的多晶型/假多晶型形式的制备以及制备各种穴糖酮的多晶型/假多晶型形式的方法。穴糖酮(troglitazone)是5-[[4-[3(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，具有如下所示的结构式I。通过本发明方法制备的多晶型是比目前已知的穴糖酮活性更强的抗糖尿病药物。
(I)
在多种用于治疗糖尿病的药物中，噻唑烷二酮衍生物非常重要并且被认为是比磺酰脲类更好的有效成分。Sankyo Co.Ltd.，Japan(日本专利60-051189/澳大利亚专利570067)于1983年报道了具有导致血糖正常作用的穴糖酮，它是这类噻唑烷二酮中的一种并从此在本领域受到关注。
以前，确信含有磺酰脲的口服糖尿病药物可以降低血液中糖的水平(降低血糖)，但它们不能有效地预防/减少与糖尿病相关的并发症如白内障、神经病变、视网膜病等，它们通常是糖尿病伴随的慢性疾病。醛糖还原酶是将人和动物体内的醛糖还原成相应多元醇的酶，所述多元醇随后贮存或聚集在糖尿病患者的肾、外周神经、眼晶状体内并引起上述并发症。
为了预防/治疗糖尿病的慢性并发症，目前在世界范围内进行着研究。迄今所知的穴糖酮目前被认为是最有效的抗糖尿病药物之一，它具有多种活性，不仅可以作用于糖尿病本身，而且还可以减少甘油三酯并作用于上述并发症。所述穴糖酮的确是导致血糖正常的抗糖尿病试剂类型中的首选药物。
在药物工业中最近形成的趋势是研究药物的多晶现象以及一种药物的不同多晶型形式的活性差异。术语多晶现象包括不同的外观、晶型、晶体/液晶/非晶体(无定形)形式。研究后令人非常感性趣的是，许多抗生素、抗菌素、镇定药等表现出多晶现象，并且给定药物的某些/一种多晶型形式比其它多晶型的生物利用度更好，从而表现出更高的活性。舍曲林、苯脲噻唑、雷尼替丁、磺胺噻唑、吲哚美辛等是具有多晶现象的药物的一些重要例子。
发明概述
Sankyo Co.Ltd.，Japan在其年报(Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.，46，1-57页，1994)中报道了通过X-射线结晶学分析确定的非对映异构体的相对构型，并报道了穴糖酮的晶体和分子结构正在准备中。该报道并未指出穴糖酮以不同的多晶型形式存在的可能性/观察资料。目前也无关于这些资料的公开文献。药物的多晶现象是目前非常热门的课题，这可以从大量授权的专利得到证实。例如，美国专利5248669讨论了舍曲林盐酸盐的五种多晶型形式，EP 014590记载了苯脲噻唑的四种多晶型形式。EP 490648和EP022527也是关于药物的多晶现象。由于以前未对穴糖酮的多晶现象进行过研究，并且由于目前药物多晶现象领域令人感性趣，促使我们进行该研究。我们的观察和结果形成了本发明的主题。
由于我们对于寻找有效的抗糖尿病药物的不懈研究，我们发现可将穴糖酮制成具有抗糖尿病活性的不同多晶型形式。在研究过程中，我们准备并研究了穴糖酮的至少六种多晶型形式。我们将这些多晶型指定为形式1、2、3、4、5和6。
本发明涉及穴糖酮具有多晶现象的观察结果，该结果至今尚未有过报道。多晶型形式1、2、3和6是通过不同的重结晶方法得到，而多晶型形式4和5是通过熔融/加热多晶型形式1、2、3和6中的任意一种得到。穴糖酮粗品的缓慢重结晶得到多晶型形式1。相反，同一穴糖酮粗品的迅速重结晶得到多晶型形式2。将该99％高压液相色谱(HPLC)纯的形式2缓慢重结晶得到多晶型形式3。当多晶型形式1、2、3和6熔融时，得到玻璃样/透明物质，将其充分研磨得到细粉末。该浅黄色粉末不产生任何X-射线衍射(XRD)峰。它可能是无定形/液晶形式的。将该无定形/液晶形式指定为形式4。令人感性趣的是，将该非晶体形式4在130℃等温加热时得到晶体形式，将其指定为形式5。
经核磁共振(NMR)、紫外(UV)和质谱数据证实，所有这些多晶型形式在溶液中是相同的。相反，固态的技术如差示扫描热量法(DSC)、粉末X-术语衍射学(XRD)和红外波谱(IR)则显示了这些形式之间的不同。
多晶型形式1和多晶型形式3的DSC分别在约180℃和约186℃(图1和2)各有一个熔化吸热。多晶型形式2在165-190℃区域的熔化吸热前，在110-120℃的温度区域内表现出吸热(此后称为峰1)，如图3所示。还观察到当将多晶型形式2加热至150℃并冷却时，记录的DSC差示热分析图显示出峰1的减弱和消失(如图4和5所示)，表明多晶型形式2完全/部分转变成了另一种多晶型形式。热重量分析法(TG)-质谱研究证实，多晶型形式2中出现的峰1并不是由于挥发性物质引起的，因为在TG中没有重量损失并且用质谱分析从TG溢出的气体时未检测到物质。然而，并不排除由多晶型混合物构成该多晶型形式2的可能性。令人感性趣的是，多晶型形式4的DSC研究(图6)显示在约57℃的少量吸热，在约100-130℃放热和在约177℃的熔化吸热。在57℃的吸热可能是由于相转移/失去某些挥发性物质。在约100-130℃放热是由于结晶化，而在约177℃吸热是由于熔化。因此，在理论上，如果将无定形/液晶多晶型形式4在约130℃加热，将形成结晶形式。有理由预期当将无定形/液晶多晶型形式4在约130℃加热时可形成结晶。事实上，当将多晶型形式4在约130℃加热时，形成了结晶并且该物质的DSC仅显示出在约177℃的熔化吸热(图7)，表明不存在相转移和液晶性质的消失。将由此得到的新的晶体形式指定为多晶型形式5。DSC研究还表明多晶型形式4不仅是非晶体/液晶的，并且在性质上是亚稳态的。多晶型形式4活性增强的一个可能的原因是由于非晶体/液晶形式的热力学不稳定的特性。多晶型形式6显示出在约105℃的单一熔化吸热(图8)。
晶体多晶型显示1、2、3、5和6的XRD彼此不同(图9-13)，而多晶型4显示无XRD图形，证实了其无定形/液晶的特性(图14)。图15给出了形式1、2、3、5和6的粉末X-射线衍射图形以便于比较。
在仔细研究后发现，形式1至6在溴化钾中的红外吸收图谱各不相同。图谱分别在图16-21中说明。还给出了形式1-6重叠的IR图谱(图22)和局部放大图(图23-26)。这些图谱的定性比较(图22-26)显示了如下差别。
a.形式2和6在约3650cm-1显示出中等强度的吸收带，而其它物质未观察到吸收(图23)。
b.形式1在约3450cm-1显示出强吸收并带有肩峰，而形式3和5的吸收无肩峰。相反，形式2在约3550cm-1显示吸收带，而形式4在约3500cm-1显示吸收带(图23)。
c.形式1和2在约3300cm-1有弱吸收，形式3有强吸收带而其它物质无吸收(图23)。
d.形式1和3在约2980cm-1有强吸收并在约2925cm-1带有肩峰，而形式2、4和5在2980cm-1仅有弱峰并且无肩峰。形式6在该区域无吸收(图23)。
e.所有形式在约1750cm-1和约1700cm-1有吸收。仅形式5在这些波数上带有肩峰，而形式1在仅在后一峰上带有肩峰(图24)。
f.形式2和6在约1255cm-1有强峰，而其它物质在约1240cm-1有强峰(图25)。
g.形式3在约700cm-1有弱峰而其它物质无吸收(图26)。
h.形式6显示3个弱的吸收带，而其它物质无明显吸收(图26)。
附图概述
图1.是形式1的特征性差示扫描热量法的差示热分析图。
图2.是形式3的特征性差示扫描热量法的差示热分析图。
图3.是形式2的特征性差示扫描热量法的差示热分析图。
图4.是表明加热后峰1减弱的形式2的特征性差示扫描热量法的差示热分析图。
图5.是表明加热后峰1消失的形式2的特征性差示扫描热量法的差示热分析图。
图6.是形式4的特征性差示扫描热量法的差示热分析图。
图7.是形式5的特征性差示扫描热量法的差示热分析图。
图8.是形式6的特征性差示扫描热量法的差示热分析图。
图9.是形式1的特征性X-射线粉末衍射图。
图10.是形式2的特征性X-射线粉末衍射图。
图11.是形式3的特征性X-射线粉末衍射图。
图12.是形式5的特征性X-射线粉末衍射图。
图13.是形式6的特征性X-射线粉末衍射图。
图14.是形式4的特征性X-射线粉末衍射图。
图15.是形式1、2、3、5、6的多图线X-射线粉末衍射图。
图16.是形式1在溴化钾(KBr)中的特征性红外吸收图谱。
图17.是形式2在KBr中的特征性红外吸收图谱。
图18.是形式3在KBr中的特征性红外吸收图谱。
图19.是形式4在KBr中的特征性红外吸收图谱。
图20.是形式5在KBr中的特征性红外吸收图谱。
图21.是形式6在KBr中的特征性红外吸收图谱。
图22.是形式1、2、3、4、5、6的多图线红外吸收图谱(4000-500cm-1)。图22-26的通用颜色代号：黑-形式1；橙-形式2；红-形式3；紫-形式4；蓝-形式5；绿-形式6。
图23.是形式1、2、3、4、5、6的多图线红外吸收图谱(3800-2400cm-1)。
图24.是形式1、2、3、4、5、6的多图线红外吸收图谱(1800-1500cm-1)。
图25.是形式1、2、3、4、5、6的多图线红外吸收图谱(1500-1100cm-1)。
图26.是形式1、2、3、4、5、6的多图线红外吸收图谱(1125-500cm-1)。
发明详述
因此，本发明提供制备说明书附图中所示式I的穴糖酮的多晶型形式1的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行色谱分离，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂和/或中等极性的有机溶剂，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)将得到的溶液在24-72小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到穴糖酮的多晶型形式1，可通过如下数据对其进行表征：
DSC：在179.3℃吸热(从169.3℃开始)(图1)；
X射线粉末衍射(2θ)：
5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24，19.70，21.20，21.42，22.32，23.40，23.70，24.06，24.36，26.26.(图9)
红外吸收带(cm-1)： 3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)，1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(m)，1244(s)，1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720(w)，509(w).(图16)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
根据本发明的另一方面，本发明提供制备式I的穴糖酮的新的多晶型形式2的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂和/或中等极性的有机溶剂，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)在得到的溶液中进行刮擦，并同时将溶液以2-10℃/分钟的速度在10-30分钟内迅速冷却至0到-20℃，以沉淀出穴糖酮的多晶型形式2，可将其通过如下数据表征：
DSC：在110.1℃(从102.4℃开始)和175.1℃(从155.9℃开始)吸热(图3)；
X射线粉末衍射(2θ)：
5.40，10.24，10.70，11.70，12.18，12.44，12.66，13.20，15.60，16.02，16.50，17.58，18.16，18.82，19.62，20.40，20.64，21.44，22.22，23.30，23.68，24.16，24.44，26.54，27.82，29.20，31.48(图10)
红外吸收带(cm-1)： 3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m)，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w)，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，511(w)(图17)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
根据本发明的另一个实施方案，本发明提供制备式I的穴糖酮的新的多晶型形式3的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂和/或中等极性的有机溶剂，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)在得到的溶液中进行刮擦，并同时将溶液以2-10℃/分钟的速度在10-30分钟内迅速冷却至0到-20℃，以沉淀出穴糖酮的多晶型形式2，
(v)将步骤(iv)中得到的穴糖酮的多晶型形式2溶于有机极性溶剂和/或中等极性的有机溶剂，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(vi)将得到的溶液在蒸气浴上加热并将该溶液在24-72小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，以结晶出穴糖酮的多晶型形式3，可将其通过如下数据表征：
DSC：在185.8℃吸热(从175.4℃开始)(图2)；
X射线粉末衍射(2θ)：
5.45，11.76，13.24，15.63，16.03，17.58，18.13，19.66，21.42，23.37，23.67，24.45，26.53.(图11)
红外吸收带(cm-1)： 3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w) 1747(m)，1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)，1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)，722(w)，510(w)(图18)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
根据本发明的另一个实施方案，本发明提供制备式I的穴糖酮的新的多晶型形式4的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂和/或中等极性的有机溶剂，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)将得到的溶液在24-72小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到穴糖酮的多晶型形式1，
(v)将该产物过滤并加热熔融，
(vi)将熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(vii)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4，可通过如下数据表征：
DSC：在56.6℃吸热，在110.4℃放热(从93.6℃开始)，在177.1℃吸热(从153.7℃开始)(图6)；
X射线粉末衍射(2θ)：由于其无定形的性质，无衍射峰(图14)；
红外吸收带(cm-1)： 3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m)，1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m)，1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)，827(w)，715(w)，664(w)，512(w)(图19)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
根据本发明的又一个实施方案，本发明提供制备式I的穴糖酮的新的多晶型形式4的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂和/或中等极性的有机溶剂，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)在得到的溶液中进行刮擦，并同时将溶液以2-10℃/分钟的速度在10-30分钟内迅速冷却至0到-20℃，以沉淀出穴糖酮的多晶型形式2，
(v)将该产物过滤并加热熔融，
(vi)将步骤(v)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(vii)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4，可将其通过前述方法所列的数据进行表征。
根据本发明的又一个实施方案，本发明提供制备式I的穴糖酮的新的多晶型形式4的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂和/或中等极性的有机溶剂，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)在得到的溶液中进行刮擦，并同时将溶液以2-10℃/分钟的速度在10-30分钟内迅速冷却至0到-20℃，以沉淀出穴糖酮的多晶型形式2，
(v)将步骤(iv)中得到的穴糖酮的多晶型形式2溶于有机极性溶剂和/或中等极性的有机溶剂，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(vi)将得到的溶液加热优选在蒸气浴上并将该溶液在24-72小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，以结晶出穴糖酮的多晶型形式3，
(vii)将该产物过滤并加热熔融，
(viii)将步骤(vii)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(ix)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4，可将其通过前述方法所列的数据进行表征。
根据本发明的又一个实施方案，本发明提供制备式I的穴糖酮的新的多晶型形式5的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂和/或中等极性的有机溶剂，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)将得到的溶液在24-72小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到穴糖酮的多晶型形式1，
(v)将穴糖酮的多晶型形式1过滤并加热熔融，
(vi)将步骤(v)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(vii)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4，
(viii)将步骤(vii)中得到的穴糖酮的多晶型形式4在60-170℃的范围内等温加热5分钟至4小时，然后在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，随后研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式5，可将其通过如下数据表征：
DSC：在180.5℃吸热(从157.9℃开始)(图7)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.56，11.02，11.58，15.38，15.80，16.42，18.08，18.34，21.06，21.84，22.14，23.32.(图12)
3462(w)，
红外吸收带(cm-1)：3211(w)，3060(w)，2921(w)1756(m)，1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)，1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718(w)，665(w)，564(w)，509(w)(图20).
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
根据本发明的又一个实施方案，本发明提供制备式I的穴糖酮的新的多晶型形式5的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂和/或中等极性的有机溶剂，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)在得到的溶液中进行刮擦，并同时将溶液以2-10℃/分钟的速度在10-30分钟内迅速冷却至0到-20℃，以沉淀出穴糖酮的多晶型形式2，
(v)将该产物过滤并加热熔融，
(vi)将步骤(v)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(vii)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4，
(viii)将步骤(vii)中得到的穴糖酮的多晶型形式4在60-170℃的范围内等温加热5分钟至4小时，然后在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，随后研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式5，可将其通过前述步骤中所列数据进行表征。
根据本发明的又一个实施方案，本发明提供制备式I的穴糖酮的新的多晶型形式5的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂和/或中等极性的有机溶剂，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)在得到的溶液中进行刮擦，并同时将溶液以2-10℃/分钟的速度在10-30分钟内迅速冷却至0到-20℃，以沉淀出穴糖酮的多晶型形式2，
(v)将步骤(iv)中得到的穴糖酮的多晶型形式2溶于有机极性溶剂和/或中等极性的有机溶剂或它们的混合物，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(vi)将得到的溶液加热，优选在蒸气浴上并将该溶液在24-72小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，以结晶出穴糖酮的多晶型形式3，
(vii)将穴糖酮的多晶型形式3过滤并加热熔融，
(viii)将步骤(vii)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(ix)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4，
(x)将步骤(ix)中得到的穴糖酮的多晶型形式4在60-170℃的范围内等温加热5分钟至4小时，然后在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，随后研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式5，可将其通过前述步骤中所列数据进行表征。
根据本发明的又一个实施方案，本发明提供制备式I的穴糖酮的新的多晶型形式6的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂和/或中等极性的有机溶剂并向得到的溶液中加入有机非极性溶剂，
(iv)在得到的溶液以10℃/分钟的速度迅速冷却到约5℃并将温度在约5℃下保持10-16小时，以生成穴糖酮的多晶型形式6，可将其通过如下数据表征：
DSC：在105.4℃吸热(从94.8℃开始)(图8)；
X射线粉末衍射(2θ)： 8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68，14.04，14.70，14.74，15.00，15.58，18.52，18.84，19.48，19.74，20.24，20.58，21.38，21.56，22.18，23.20，23.30，23.62，24.10，25.16，27.76，27.86，28.88，28.92，29.12，31.02(图13)
红外吸收带(cm-1)：3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)，1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)，1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，828(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w)(图21)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
根据本发明的又一个实施方案，本发明提供制备式I的穴糖酮的新的多晶型形式4的方法，该方法包括：
(i)将上述任一方法制备的穴糖酮的多晶型形式5加热熔融，
(ii)将步骤(i)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(iii)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4，可将其通过前述方法中所列数据进行表征。
根据本发明的又一个实施方案，本发明提供制备式I的穴糖酮的新的多晶型形式4的方法，该方法包括：
(i)将通过上述方法制备的穴糖酮的多晶型形式6加热熔融，
(ii)将步骤(i)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(iii)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4，可将其通过前述数据进行表征。
根据本发明的又一个实施方案，本发明提供制备式I的穴糖酮的新的多晶型形式5的方法，该方法包括：
(i)将上述方法制备的穴糖酮的多晶型形式6加热熔融，
(ii)将步骤(i)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(iii)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4，
(iv)将步骤(iii)中得到的穴糖酮的多晶型形式4在60-170℃的范围内等温加热5分钟至4小时，然后在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，随后研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式5，可将其通过前述方法中所列数据进行表征。
有机极性和/或中等极性溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、1，4-二氧六环、甲乙酮、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、二乙醚、苯等，非极性溶剂选自己烷、庚烷、环己烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯等。
通过下列实施例对本发明进行详细说明，提供所述实施例仅是用来说明，不应理解为是对本发明范围的限定。制备本发明新的多晶型形式的原料-约70％HPLC纯度的穴糖酮粗品的制备方法实施例-1
将70g乙基-3-[4-(6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基-甲氧基)苯基]-2-氯丙酸酯、13.12g硫脲和80.2ml环丁砜在氮气流下于115-120℃反应80分钟。随后，向其中加入656.2ml乙酸、218.7ml浓盐酸和109.4ml水并将得到的混合物在85-90℃下继续加热12小时。将反应混合物冷却至室温并加入196.8g碳酸氢钠，当二氧化碳溢出停止后，高真空蒸除溶剂。向残余物中加入体积比为10∶1的苯和乙酸乙酯的混合物并将粗产物用等体积饱和碳酸氢钠水溶液和水的混合物洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸除溶剂。将得到的粗产物用50％乙酸乙酯-己烷从硅胶柱上迅速洗脱得到40g HPLC纯度为约67-70％的所需5-{(4-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并吡喃-2-基-甲氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮(穴糖酮)。继续洗脱硅胶柱进一步得到HPLC纯度为约70％的5-[4-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并吡喃-2-基-甲氧基)苄基]-2-亚氨基噻唑烷-4-酮。
实施例2-4说明穴糖酮的多晶型形式1的制备方法实施例-2
将55g按照实施例-1所述方法制得的穴糖酮粗品吸附在60-120目的硅胶上，首先用己烷在索格利特提取器上提取，然后用苯提取。己烷提取液主要含有弱极性杂质，苯提取液含有所需产物。将苯提取液浓缩并干燥以除去痕量的苯。将胶状物质加入二氯甲烷中并剧烈搅拌以得到澄清溶液。将溶液在室温下放置48小时得到40g＞99％纯的穴糖酮多晶型形式1。实施例-3
将15.5g按照实施例-1所述方法制备的5-[4-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并吡喃-2-基-甲氧基)苄基]-2-亚氨基噻唑烷-4-酮加入到225ml乙酸、75ml浓盐酸和40ml水的混合物中并将该混合物回流12小时。将反应混合物冷却至室温并加入66.2g碳酸氢钠，当二氧化碳溢出停止后，高真空蒸除溶剂。向残余物中加入体积比为10∶1的苯和乙酸乙酯的混合物并将粗产物用等体积饱和碳酸氢钠水溶液和水的混合物洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸除溶剂。将得到的粗产物用50％乙酸乙酯-己烷从硅胶柱上迅速洗脱得到12.5g HPLC纯度为约67-70％的所需5-{(4-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并吡喃-2-基-甲氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮(穴糖酮)。
将5g由此得到的穴糖酮粗品加入约1ml丙酮中，加入约100ml苯并在蒸汽浴上加热直至固体完全溶解。将该澄清溶液过滤并将其在48小时内以0.1-1℃/分钟的速度冷却至室温，得到2.5g＞99％纯的穴糖酮多晶型形式1。实施例-4
将5g按照实施例-1所述方法制得的穴糖酮粗品加入约100ml苯中并在蒸汽浴上加热直至固体完全溶解，然后将澄清溶液在约36小时内以0.1-1℃/分钟的速度冷却至室温，得到2.5g＞99％纯的穴糖酮多晶型形式1。
实施例5-8说明穴糖酮的多晶型形式2的制备方法实施例-5
将55g按照实施例-1所述方法制得的穴糖酮粗品吸附在60-120目的硅胶上，首先用己烷在索格利特提取器上提取，然后用苯提取。己烷提取液主要含有弱极性杂质，苯提取液含有所需产物。将苯提取液浓缩并干燥以除去痕量的苯。将胶状物质加入二氯甲烷中并剧烈搅拌以得到澄清溶液。将溶液在15分钟内以10℃/分钟的速度迅速冷却至-10℃并刮擦溶液得到40g＞99％纯的穴糖酮多晶型形式2。实施例-6
将15.5g按照实施例-1所述方法制备的5-[4-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并吡喃-2-基-甲氧基)苄基]-2-亚氨基噻唑烷-4-酮加入到225ml乙酸、75ml浓盐酸和40ml水的混合物中并将该混合物回流12小时。将反应混合物冷却至室温并加入66.2g碳酸氢钠，当二氧化碳溢出停止后，高真空蒸除溶剂。向残余物中加入体积比为10∶1的苯和乙酸乙酯的混合物并将粗产物用等体积饱和碳酸氢钠水溶液和水的混合物洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸除溶剂。将得到的粗产物用50％乙酸乙酯-己烷从硅胶柱上迅速洗脱得到12.5g HPLC纯度为约67-70％的所需5-{(4-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并吡喃-2-基-甲氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮(穴糖酮)。
将5g由此得到的穴糖酮粗品加入约1ml丙酮中，加入约100ml苯并在蒸汽浴上加热直至固体完全溶解。将溶液在15分钟内以10℃/分钟的速度迅速冷却至-10℃并刮擦溶液得到2.5g＞99％纯的穴糖酮多晶型形式2。实施例-7
将5g按照实施例-1所述方法制得的穴糖酮粗品加入约100ml苯中并在蒸汽浴上加热直至固体完全溶解。将溶液在15分钟内以10℃/分钟的速度迅速冷却至-10℃并刮擦溶液得到40g＞99％纯的穴糖酮多晶型形式2。实施例-8
将5g按照实施例-1所述方法制得的穴糖酮粗品和5ml丙酮加入100ml圆底烧瓶内并用磁力搅拌器搅拌至所有固体溶于丙酮。真空下于50℃彻底蒸除丙酮，然后向胶状残余物中加入约25ml二氯甲烷并在5℃搅拌0.5-1小时。加入约50ml石油醚并刮擦容器壁。继续在5℃下搅拌1小时。滤出固体并干燥得到2.7g＞99％纯的穴糖酮多晶型形式2。
实施例9说明穴糖酮的多晶型形式3的制备方法实施例-9
将10g按照实施例-8所述方法制得的穴糖酮的多晶型形式2溶于25ml丙酮并彻底除去溶剂。向胶状物中加入约50ml苯并在蒸汽浴上加热15-30分钟。将澄清溶液在24小时内以1℃/分钟的速度冷却至5℃得到5g＞99％纯的穴糖酮多晶型形式3。
实施例10-14说明穴糖酮的多晶型形式4的制备方法实施例-10
将5g按照实施例-2所述方法制得的穴糖酮的多晶型形式1加热熔融并将得到的透明薄片压碎，以接近定量的收率得到穴糖酮多晶型形式4的黄白色细粉末。该产物表现出典型的液晶/无定形性实施例-11
将5g按照实施例-5所述方法制得的穴糖酮的多晶型形式2加热熔融并将得到的透明薄片压碎，以接近定量的收率得到穴糖酮多晶型形式4的黄白色细粉末，该产物与实施例-10所得产物在各方面均相同。实施例-12
将5g按照实施例-9所述方法制得的穴糖酮的多晶型形式3加热熔融并将得到的透明薄片压碎，以接近定量的收率得到穴糖酮多晶型形式4的黄白色细粉末，该产物与实施例-10和11所得产物在各方面均相同。实施例-13
将5g穴糖酮的多晶型形式5加热熔融并将得到的透明薄片压碎，以接近定量的收率得到穴糖酮多晶型形式4的黄白色细粉末，该产物与实施例10-12所得产物在各方面均相同。实施例-14
将5g穴糖酮的多晶型形式6加热熔融并将得到的透明薄片压碎，以接近定量的收率得到穴糖酮多晶型形式4的黄白色细粉末，该产物与实施例10-13所得产物在各方面均相同。
实施例15-19说明穴糖酮的多晶型形式5的制备方法实施例-15
将5g按照实施例-1所述方法制得的穴糖酮的多晶型形式1加热熔融并将得到的透明薄片压碎，以接近定量的收率得到穴糖酮多晶型形式4的黄白色细粉末。将由此得到的穴糖酮多晶型形式4在60-170℃的温度范围内、优选130℃下等温加热5分钟至4小时，以0.1-1℃/分钟的速度冷却至室温并将得到的物质压碎，以得到接近定量的收率得到穴糖酮多晶型形式5。实施例-16
将5g按照实施例-5所述方法制得的穴糖酮的多晶型形式2加热熔融并将得到的透明薄片压碎，以接近定量的收率得到穴糖酮多晶型形式4的黄白色细粉末。将由此得到的穴糖酮多晶型形式4在60-170℃的温度范围内、优选130℃下等温加热5分钟至4小时，以0.1-1℃/分钟的速度冷却至室温并将得到的物质压碎，以得到接近定量的收率得到穴糖酮多晶型形式5。实施例-17
将5g按照实施例-9所述方法制得的穴糖酮的多晶型形式3加热熔融并将得到的透明薄片压碎，以接近定量的收率得到穴糖酮多晶型形式4的黄白色细粉末。将由此得到的穴糖酮多晶型形式4在60-170℃的温度范围内、优选130℃下等温加热5分钟至4小时，以0.1-1℃/分钟的速度冷却至室温并将得到的物质压碎，以得到接近定量的收率得到穴糖酮多晶型形式5。实施例-18
将5g按照实施例-11所述方法制得的穴糖酮的多晶型形式4，在60-170℃的温度范围内、优选130℃下等温加热5分钟至4小时，以0.1-1℃/分钟的速度冷却至室温并将得到的物质压碎，以得到接近定量的收率得到穴糖酮多晶型形式5。实施例-19
将5g穴糖酮的多晶型形式6加热熔融并将得到的透明薄片压碎，以接近定量的收率得到穴糖酮多晶型形式4的黄白色细粉末。将由此得到的穴糖酮多晶型形式4在60-170℃的温度范围内、优选130℃下等温加热5分钟至4小时，以0.1-1℃/分钟的速度冷却至室温并将得到的物质压碎，以得到接近定量的收率得到穴糖酮多晶型形式5。
实施例20-21说明穴糖酮的多晶型形式6的制备方法实施例-20
将5g按照实施例-1所述方法制得的穴糖酮粗品溶于25ml丙酮并向其中加入100ml苯。将由此得到的澄清溶液以10℃/分钟的速度迅速冷却至5℃并在5℃下放置12小时，得到2.5g＞99.0％纯的穴糖酮多晶型形式6。实施例-21
将15.5g按照实施例-1所述方法制备的5-[4-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并吡喃-2-基-甲氧基)苄基]-2-亚氨基噻唑烷-4-酮加入到225ml乙酸、75ml浓盐酸和40ml水的混合物中并将该混合物回流12小时。将反应混合物冷却至室温并加入66.2g碳酸氢钠，当二氧化碳溢出停止后，高真空蒸除溶剂。向残余物中加入体积比为10∶1的苯和乙酸乙酯的混合物并将粗产物用等体积饱和碳酸氢钠水溶液和水的混合物洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸除溶剂。将得到的粗产物用50％乙酸乙酯-己烷从硅胶柱上迅速洗脱得到12.5g HPLC纯度为约67-70％的所需5-{(4-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并吡喃-2-基-甲氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮(穴糖酮)。
将5g由此得到的穴糖酮粗品溶于25ml丙酮并向其中加入100ml苯。将由此得到的澄清溶液以10℃/分钟的速度迅速冷却至5℃并在5℃下放置12小时，得到2.5g＞99.0％纯的穴糖酮多晶型形式6。
本发明的优点
穴糖酮的多晶型形式活性更强/更易被生物利用。
就降低血浆血糖和血浆甘油三酯而言，易于在制剂产生更高的活性/生物利用度。
Claims (45)
1.式I的穴糖酮的多晶型形式1，
可通过如下数据表征：
DSC：在179.3℃吸热(从169.3℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70；and
红外吸收带(cm-1)：3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)，1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(m)，1244(s)，1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720(w)，509(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
2.式I的穴糖酮的多晶型形式2，可通过如下数据表征：
DSC：在110.1℃(从102.4℃开始)和175.1℃(从155.9℃开始)吸热；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.42，10.24，10.72，11.58，11.72，15.60，17.56，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38；和
红外吸收带(cm-1)：3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m)，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w)，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，511(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
3.式I的穴糖酮的多晶型形式3，
可通过如下数据表征：
DSC：在185.8℃吸热(从175.4℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.12，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51；和
红外吸收带(cm-1)：3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)，1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)，1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)，722(w)，510(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
4.式I的穴糖酮的多晶型形式4，
可通过如下数据表征：
DSC：在56.6℃吸热，在110.4℃放热(从93.6℃开始)，在177.1℃吸热(从153.7℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)：由于其无定形的性质，无衍射峰；
红外吸收带(cm-1)： 3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m)，1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m)，1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)，827(w)，715(w)，664(w)，512(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
5.式I的穴糖酮的多晶型形式5，可通过如下数据表征：
DSC：在180.5℃吸热(从157.9℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12，18.34，21.06，21.90，23.34，23.58；和
红外吸收带(cm-1)： 3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)，1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)，1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718(w)，665(w)，564(w)，509(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
6.式I的穴糖酮的多晶型形式6，可通过如下数据表征：
DSC：在105.4℃吸热(从94.8℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68，15.58，18.84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18；和
红外吸收带(cm-1)：3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)，1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)，1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，828(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
7.含有式I的穴糖酮的多晶型形式1以及可药用载体、稀释剂或溶剂的药物组合物，
所述多晶型形式1可通过如下数据表征：
DSC：在179.3℃吸热(从169.3℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70；和
红外吸收带(cm-1)：3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)，1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(m)，1244(s)，1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720(w)，509(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
8.含有式I的穴糖酮的多晶型形式2以及可药用载体、稀释剂或溶剂的药物组合物，
所述多晶型形式2可通过如下数据表征：
DSC：在110.1℃(从102.4℃开始)和175.1℃(从155.9℃开始)吸热；
X射线粉末衍射(2θ)：
5.42，10.24，10.72，11.58，11.72，15.60，17.56，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38；和
红外吸收带(cm-1)：3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m)，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w)，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，511(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
9.含有式I的穴糖酮的多晶型形式3以及可药用载体、稀释剂或溶剂的药物组合物，
所述多晶型形式3可通过如下数据表征：
DSC：在185.8℃吸热(从175.4℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.12，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51；和
红外吸收带(cm-1)：3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)，1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)，1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)，722(w)，510(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
10.含有式I的穴糖酮的多晶型形式4以及可药用载体、稀释剂或溶剂的药物组合物，所述多晶型形式4可通过如下数据表征：
DSC：在56.6℃吸热，在110.4℃放热(从93.6℃开始)，在177.1℃吸热(从153.7℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)：由于其无定形的性质，无衍射峰；
红外吸收带(cm-1)：3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m)，1696(s)，1610(w)，1583(w)1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m)，1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)，827(w)，715(w)，664(w)，512(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
11.含有式I的穴糖酮的多晶型形式5以及可药用载体、稀释剂或溶剂的药物组合物，所述多晶型形式5可通过如下数据表征：
DSC：在180.5℃吸热(从157.9℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12，18.34，21.06，21.90，23.34，23.58；和
红外吸收带(cm-1)：3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)，1685(s)，1610(w)，1583，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)，1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718(w)，665(w)，564(w)，509(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
12.含有式I的穴糖酮的多晶型形式6以及可药用载体、稀释剂或溶剂的药物组合物，所述多晶型形式6可通过如下数据表征：
DSC：在105.4℃吸热(从94.8℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68，15.58，18.84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18；和
红外吸收带(cm-1)：3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)，1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)，1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，828(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
13.用于治疗糖尿病的药物，所述药物含有式I的穴糖酮的多晶型形式1以及可药用载体、稀释剂或溶剂，
所述多晶型形式1可通过如下数据表征：
DSC：在179.3℃吸热(从169.3℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70；和
红外吸收带(cm-1)：3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)，1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(m)，1244(s)，1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720(w)，509(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
14.用于治疗糖尿病的药物，所述药物含有式I的穴糖酮的多晶型形式2以及可药用载体、稀释剂或溶剂，
所述多晶型形式2可通过如下数据表征：
DSC：在110.1℃(从102.4℃开始)和175.1℃(从155.9℃开始)吸热；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.42，10.24，10.72，11.58，11.72，15.60，17.56，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.3 8；和
红外吸收带(cm-1)：3106(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m)，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w)，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，511(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
15.用于治疗糖尿病的药物，所述药物含有式I的穴糖酮的多晶型形式3以及可药用载体、稀释剂或溶剂，
所述多晶型形式3可通过如下数据表征：
DSC：在185.8℃吸热(从175.4℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.12，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51；和
红外吸收带(cm-1)：3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)，1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)，1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)，722(w)，510(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
16.用于治疗糖尿病的药物，所述药物含有式I的穴糖酮的多晶型形式4以及可药用载体、稀释剂或溶剂，所述多晶型形式4可通过如下数据表征：
DSC：在56.6℃吸热，在110.4℃放热(从93.6℃开始)，在177.1℃吸热(从153.7℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)：由于其无定形的性质，无衍射峰；
红外吸收带(cm-1)： 3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m)，1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m)，1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)，827(w)，715(w)，664(w)，512(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
17.用于治疗糖尿病的药物，所述药物含有式I的穴糖酮的多晶型形式5以及可药用载体、稀释剂或溶剂，
所述多晶型形式5可通过如下数据表征：
DSC：在180.5℃吸热(从157.9℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)：
5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12，18.34，21.06，21.90，23.34，23.58；和
红外吸收带(cm-1)：3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)，1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)，1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718(w)，665(w)，564(w)，509(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
18.用于治疗糖尿病的药物，所述药物含有式I的穴糖酮的多晶型形式6以及可药用载体、稀释剂或溶剂，
所述多晶型形式6可通过如下数据表征：
DSC：在105.4℃吸热(从94.8℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68，15.58，18.84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18；和
红外吸收带(cm-1)：3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)，1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)，1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，828(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
19.式I的穴糖酮的多晶型形式1用于治疗糖尿病的用途，
所述多晶型形式1可通过如下数据表征：
DSC：在179.3℃吸热(从169.3℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70；和
红外吸收带(cm-1)：3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)，1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(m)，1244(s)，1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720(w)，509(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
20.式I的穴糖酮的多晶型形式2用于治疗糖尿病的用途，
所述多晶型形式2可通过如下数据表征：
DSC：在110.1℃(从102.4℃开始)和175.1℃(从155.9℃开始)吸热；
X射线粉末衍射(2θ)：
5.42，10.24，10.72，11.58，11.72，15.60，17.56，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38；和
红外吸收带(cm-1)：3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m)，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w)，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，511(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
21.式I的穴糖酮的多晶型形式3用于治疗糖尿病的用途，
所述多晶型形式3可通过如下数据表征：
DSC：在185.8℃吸热(从175.4℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.12，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51；和
红外吸收带(cm-1)：3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)，1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)，1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)，722(w)，510(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
22.式I的穴糖酮的多晶型形式4用于治疗糖尿病的用途，所述多晶型形式4可通过如下数据表征：
DSC：在56.6℃吸热，在110.4℃放热(从93.6℃开始)，在177.1℃吸热(从153.7℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)：由于其无定形的性质，无衍射峰；
红外吸收带(cm-1)： 3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m)，1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m)，1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)，827(w)，715(w)，664(w)，512(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
23.式I的穴糖酮的多晶型形式5用于治疗糖尿病的用途，所述多晶型形式5可通过如下数据表征：
DSC：在180.5℃吸热(从157.9℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12，18.34，21.06，21.90，23.34，23.58；和
红外吸收带(cm-1)：3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)，1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)，1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718(w)，665(w)，564(w)，509(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
24.式I的穴糖酮的多晶型形式6用于治疗糖尿病的用途，
所述多晶型形式6可通过如下数据表征：
DSC：在105.4℃吸热(从94.8℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68，15.58，18.84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18；和
红外吸收带(cm-1)：3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)，1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)，1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，828(m)，723(w)，673(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
25.式I的穴糖酮的多晶型形式1用于生产治疗糖尿病的药物的用途，所述多晶型形式1可通过如下数据表征：
DSC：在179.3℃吸热(从169.3℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70；和
红外吸收带(cm-1)： 3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)，1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(m)，1244(s)，1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720(w)，509(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
26.式I的穴糖酮的多晶型形式2用于生产治疗糖尿病的药物的用途，所述多晶型形式2可通过如下数据表征：
DSC：在110.1℃(从102.4℃开始)和175.1℃(从155.9℃开始)吸热；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.42，10.24，10.72，11.58，11.72，15.60，17.56，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38；和
红外吸收带(cm-1)：3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m)，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w)，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，511(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
27.式I的穴糖酮的多晶型形式3用于生产治疗糖尿病的药物的用途，所述多晶型形式3可通过如下数据表征：
DSC：在185.8℃吸热(从175.4℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.12，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51；和
红外吸收带(cm-1)：3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)，1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)，1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)，722(w)，510(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
28.式I的穴糖酮的多晶型形式4用于生产治疗糖尿病的药物的用途，
所述多晶型形式4可通过如下数据表征：
DSC：在56.6℃吸热，在110.4℃放热(从93.6℃开始)，在177.1℃吸热(从153.7℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)：由于其无定形的性质，无衍射峰；
红外吸收带(cm-1)： 3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m)，1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m)，1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)，827(w)，715(w)，664(w)，512(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
29.式I的穴糖酮的多晶型形式5用于生产治疗糖尿病的药物的用途，
所述多晶型形式5可通过如下数据表征：
DSC：在180.5℃吸热(从157.9℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12，18.34，21.06，21.90，23.34，23.58；和
红外吸收带(cm-1)：3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)，1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)，1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718(w)，665(w)，564(w)，509(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
30.式I的穴糖酮的多晶型形式6用于生产治疗糖尿病的药物的用途，
所述多晶型形式6可通过如下数据表征：
DSC：在105.4℃吸热(从94.8℃开始)；
X射线粉末衍射(2θ)： 5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68，15.58，18.84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18；和
红外吸收带(cm-1)：3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)，1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)，1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，828(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w)
其中：w＝弱，m＝中等，s＝强。
31.制备权利要求1的穴糖酮的多晶型形式1的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行色谱分离，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂、中等极性的有机溶剂或它们的混合物，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)将得到的溶液在24-72小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到穴糖酮的多晶型形式1。
32.制备权利要求2的穴糖酮的多晶型形式2的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂、中等极性的有机溶剂或它们的混合物，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)在得到的溶液中进行刮擦，并同时将溶液以2-10℃/分钟的速度在10-30分钟内迅速冷却至0到-20℃，以沉淀出穴糖酮的多晶型形式2。
33.制备权利要求3的穴糖酮的多晶型形式3的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂、中等极性的有机溶剂或它们的混合物，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)在得到的溶液中进行刮擦，并同时将溶液以2-10℃/分钟的速度在10-30分钟内迅速冷却至0到-20℃，以沉淀出穴糖酮的多晶型形式2，
(v)将步骤(iv)中得到的穴糖酮的多晶型形式2溶于有机极性溶剂、中等极性的有机溶剂或它们的混合物，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(vi)将得到的溶液加热并将该溶液在24-72小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，以结晶出穴糖酮的多晶型形式3。
34.制备权利要求4的穴糖酮的多晶型形式4的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂、中等极性的有机溶剂或它们的混合物，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)将得到的溶液在24-72小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到穴糖酮的多晶型形式1，
(v)将穴糖酮的多晶型形式1过滤并加热熔融，
(vi)将熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(vii)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4。
35.制备权利要求4的穴糖酮的多晶型形式4的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂、中等极性的有机溶剂或它们的混合物，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)在得到的溶液中进行刮擦，并同时将溶液以2-10℃/分钟的速度在10-30分钟内迅速冷却至0到-20℃，以沉淀出穴糖酮的多晶型形式2，
(v)将穴糖酮的多晶型形式2过滤并加热熔融，
(vi)将步骤(v)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(vii)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4。
36.制备权利要求4的穴糖酮的多晶型形式4的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂、中等极性的有机溶剂或它们的混合物，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)在得到的溶液中进行刮擦，并同时将溶液以2-10℃/分钟的速度在10-30分钟内迅速冷却至0到-20℃，以沉淀出穴糖酮的多晶型形式2，
(v)将步骤(iv)中得到的穴糖酮的多晶型形式2溶于有机极性溶剂、中等极性的有机溶剂或它们的混合物，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(vi)将得到的溶液加热并将该溶液在24-72小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，以结晶出穴糖酮的多晶型形式3，
(vii)将穴糖酮的多晶型形式3过滤并加热熔融，
(viii)将步骤(vii)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(ix)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4。
37.制备权利要求5的穴糖酮的多晶型形式5的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂、中等极性的有机溶剂或它们的混合物，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)将得到的溶液在24-72小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到穴糖酮的多晶型形式1，
(v)将穴糖酮的多晶型形式1过滤并加热熔融，
(vi)将步骤(v)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(vii)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4，
(viii)将步骤(vii)中得到的穴糖酮的多晶型形式4在60-170℃的范围内等温加热5分钟至4小时，然后在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，随后研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式5。
38.制备权利要求5的穴糖酮的多晶型形式5的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂、中等极性的有机溶剂或它们的混合物，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)在得到的溶液中进行刮擦，并同时将溶液以2-10℃/分钟的速度在10-30分钟内迅速冷却至0到-20℃，以沉淀出穴糖酮的多晶型形式2，
(v)将穴糖酮的多晶型形式1过滤并加热熔融，
(vi)将步骤(v)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(vii)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4，
(viii)将步骤(vii)中得到的穴糖酮的多晶型形式4在60-170℃的范围内等温加热5分钟至4小时，然后在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，随后研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式5。
39.制备权利要求5的穴糖酮的多晶型形式5的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂、中等极性的有机溶剂或它们的混合物，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(iv)在得到的溶液中进行刮擦，并同时将溶液以2-10℃/分钟的速度在10-30分钟内迅速冷却至0到-20℃，以沉淀出穴糖酮的多晶型形式2，
(v)将步骤(iv)中得到的穴糖酮的多晶型形式2溶于有机极性溶剂、中等极性的有机溶剂或它们的混合物，然后将得到的溶液与有机非极性溶剂一起加热，
(vi)将得到的溶液加热并将该溶液在24-72小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，以结晶出穴糖酮的多晶型形式3，
(vii)将穴糖酮的多晶型形式3过滤并加热熔融，
(viii)将步骤(vii)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(ix)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4，
(x)将步骤(ix)中得到的穴糖酮的多晶型形式4在60-170℃的范围内等温加热5分钟至4小时，然后在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，随后研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式5。
40.制备权利要求6的穴糖酮的多晶型形式6的方法，该方法包括：
(i)用已知方法合成穴糖酮的粗品，
(ii)将步骤(i)中得到的穴糖酮粗品进行柱色谱，以得到HPLC纯度在60-70％范围内的部分纯化的穴糖酮，
(iii)将步骤(ii)中得到的部分纯化的穴糖酮溶于有机极性溶剂、中等极性的有机溶剂或它们的混合物并向得到的溶液中加入有机非极性溶剂，
(iv)在得到的溶液以10℃/分钟的速度迅速冷却到约5℃并将温度在约5℃下保持10-16小时，以生成穴糖酮的多晶型形式6。
41.制备权利要求4的穴糖酮的多晶型形式4的方法，该方法包括：
(i)将穴糖酮的多晶型形式5加热熔融，
(ii)将步骤(i)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(iii)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4。
42.制备权利要求4的穴糖酮的多晶型形式4的方法，该方法包括：
(i)将穴糖酮的多晶型形式6加热熔融，
(ii)将步骤(i)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(iii)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4。
43.制备权利要求5的穴糖酮的多晶型形式5的方法，该方法包括：
(i)将穴糖酮的多晶型形式6加热熔融，
(ii)将步骤(i)的熔融物在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，得到光泽透明的物质，
(iii)将透明物质研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式4，
(iv)将步骤(iii)中得到的穴糖酮的多晶型形式4在60-170℃的范围内等温加热5分钟至4小时，然后在1-4小时内以0.1-1℃/分钟的速度缓慢冷却至室温，随后研磨成细粉得到穴糖酮的多晶型形式5。
44.根据权利要求1-6中任意一项的药物组合物，所述组合物含有至少一种选自穴糖酮的多晶型形式1、穴糖酮的多晶型形式2、穴糖酮的多晶型形式3、穴糖酮的多晶型形式4、穴糖酮的多晶型形式5和穴糖酮的多晶型形式6的穴糖酮的多晶型形式以及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
45.治疗糖尿病的方法，包括向所需患者给予至少一种选自穴糖酮的多晶型形式1、穴糖酮的多晶型形式2、穴糖酮的多晶型形式3、穴糖酮的多晶型形式4、穴糖酮的多晶型形式5和穴糖酮的多晶型形式6的穴糖酮的多晶型形式。
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