CN1244573C

CN1244573C - 苯并吡喃类化合物、其制备方法和用途

Info

Publication number: CN1244573C
Application number: CN 03115507
Authority: CN
Inventors: 杨玉社; 汤磊; 嵇汝运; 陈凯先
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2003-02-24
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2006-03-08
Anticipated expiration: 2023-02-24
Also published as: CN1445222A

Abstract

本发明提供式(I)所示的苯并吡喃类化合物或其盐：式(I)中，3，4位为单键或双键；R₁表示氢原子或可被取代的C_1-6烷基。R₂表示氢原子、可被取代的C_1-6烷基或可被取代的芳香环基或芳香杂环基；本发明还提供该类化合物或其盐的制备方法和该类化合物或其盐在制备抗II型糖尿病药物上的应用。

Description

苯并吡喃类化合物、其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物化学和内分泌治疗学领域，具体涉及苯并吡喃类化合物的合成及其在制备抗II型糖尿病药物中的用途。

发明背景

II型糖尿病是一种代谢紊乱性疾病，病人主要表现为血糖浓度升高(空腹血糖浓度大于130mg/dL)及糖尿。持续的高血糖会导致许多并发症的产生，如视网膜、肾脏、神经系统病变，尤其心血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因[Shinkai，H.Exp.Opin.Ther.Patents.2000，10：596]。所以控制病人的血糖水平对于延缓或阻断并发症的产生极为重要。目前临床上主要用磺酰脲类促进胰岛素分泌的药物和双胍类药物等控制病人血糖。由于胰岛素抵抗是II型糖尿病发病的主要原因，所以胰岛素增敏剂是抗II型糖尿病药物研究的一个重要方向。1997年上市了第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂曲格列酮，该药物及后来上市的同类药物匹格列酮和罗格列酮，在临床上都能很好地控制病人血糖，但噻唑烷二酮类药物在上市后均表现出了不同程度的肝脏毒性[Henry，R.R.Endocrinol.Metab.Clin.North Am.1997，26，553]，其中曲格列酮因肝毒性较大而被撤出市场。由于该类化合物的毒性被怀疑与其结构中的噻唑烷二酮环有关，所以非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂的合成和开发逐渐成为了抗II型糖尿病药物研究的一个主要方向。

发明内容

本发明的一个目的是提供具有胰岛素增敏活性的新型苯并吡喃类化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是提供该类化合物及其盐的制备方法。

本发明的再一个目的是提供该类化合物及其盐在制备抗II型糖尿病药物上的应用。

本发明提供如下式(I)所示的苯并吡喃类化合物及其盐：

式(I)中3，4位为单键或双键；

R₁＝氢原子或C₁-C₆直链或支链烷基；

R₂＝C₁-C₆直链或支链烷基；或选自

的芳香环或芳香杂环，其中R₃为C₁-C₄直链或支链烷基、三氟甲基、氨基、氨基烷基、硝基、卤素或羟基，n＝0-4，Y＝N，CH。

本发明还提供上述式(I)所示苯并吡喃类化合物及其盐的三种制备方法。

第一种制备方法包括以下步骤：

(1)7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯与卤苄进行醚化反应，然后在碱性条件下水解得式(I)化合物，其中R₁为CH₃或H；R₂为

(2)7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯与相应的醇进行Mitsunobu反应，然后水解得式(I)化合物，其中R₁为CH₃或H；R₂为

(3)将3，4-位是双键的式(I)化合物催化氢解，得到3，4-位是单键的式(I)化合物；

(4)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。

第二种制备方法包括以下步骤：

(1)7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯与叔丁氧羰基保护的2-甲氨基乙醇进行Mitsunobu缩合，所得化合物氢化还原双键后，再脱去保护基，然后与2-氯苯并噁唑缩合得式(I)化合物，其中R₁为CH₃；R₂为

(2)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。

第三种制备方法包括以下步骤：

(1)将7-羟基-3-香豆素甲酸叔丁酯与2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇进行Mitsunobu缩合，所得化合物经催化氢化后得式(I)化合物，其中R₁为叔丁基或H；R₂为

(2)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。

本发明进一步提供式(I)所示苯并吡喃类化合物及其盐在制备抗II型糖尿病药物上的应用。

下面对本发明进行详细描述。

除非特别注明，本文所用的术语具有如下定义：

“C_1-6烷基”表示含1-6个碳原子的饱和或不饱和、取代或非取代的直链、支链烷烃链，具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。这些基团中，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1-4个的烷基为佳，以甲基、乙基和丙基为更佳，以甲基、乙基为最佳。

“芳基”表示芳香族烃基，以6-14个碳原子的芳基为佳，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的为苯基或萘基，最佳的为苯基。

“芳香杂环基”表示含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等。这些基团中，以噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基为佳，更佳的为噻吩基、噁唑基和异噁唑基。

“可被取代的烷基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香杂环基”分别表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香杂环基”可任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH₂、NO₂、-NHAc的基团取代。

“药学上可接受的盐”具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐，或与碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝等无机碱的盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。

本发明的式(I)所示苯并吡喃类化合物及其盐按如下流程进行制备。

流程I

a卤苄、无机碱；b.碱性条件下水解，然后酸化；c. R₁-OH，三苯基膦，偶氮二羧酸二乙酯；d.碱性条件下水解，然后酸化；e.催化氢解

流程I的实施方式列举如下：

(1)2，4-二羟基苯甲醛和丙二酸甲酯反应得7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯，后者再和卤苄在碱性条件下反应得化合物1。缩合反应适合的卤苄为氯苄、溴苄等，适合的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等，缩合反应温度-10-180℃，适合的溶剂为二甲基甲酰胺、DMSO等极性非质子溶剂，反应时间为0.1-72小时。最佳缩合反应条件为7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯和溴苄在二甲基甲酰胺中以碳酸钾为碱于70℃反应0.1-12小时。

化合物1在碱性条件下水解然后酸化得化合物2。水解反应适合的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等，水解温度-10-200℃，溶剂为甲醇、乙醇、水等极性质子溶剂或它们按适当比例组成的混合溶剂，反应时间为0.1-72小时。最佳水解条件为在10％氢氧化钠水溶液中回流反应1小时。酸化时可用适合的无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等或有机酸如醋酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸等。

(2)7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯和相应的醇进行Mitsunobu反应得化合物3-6。Mitsunobu反应采用的溶剂为无水四氢呋喃、无水二氧六环、无水苯、无水乙醚、氯仿、二氯甲烷等无水惰性溶剂，反应温度-10-100℃，反应时间为0.1-72小时。粗产品用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷重结晶或以它们两组分或多组分按适当比例组成的混合溶剂重结晶。最适反应条件为以无水四氢呋喃为溶剂，室温反应0.1-24小时，粗产品用甲醇重结晶。

(3)化合物3-6在适当的条件下水解得到化合物7-10和14。水解反应适合的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等，水解温度0-150℃，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水等极性质子溶剂或二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性非质子溶剂或它们按适当比例组成的混合溶剂，反应时间为0.1-72小时。最佳水解条件为在10％氢氧化钠水溶液中回流反应1小时。酸化时可用适合的无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等或有机酸如醋酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸等。

(4)化合物3-6在适当的条件下催化氢解得到化合物11-13。催化氢化的催化剂可选用10％或5％的钯碳或Raney-Ni或其它含钯或镍的催化剂，优选的催化剂是10％的钯碳。溶剂可选用低烷基醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，也可选用其他溶剂如乙酸、无水四氢呋喃、无水二氧六环、水，或它们的两组分或多组分按适当比例组成的混合溶剂。反应时间从0.1小时到不再吸氢气为止。反应温度从室温到40℃，最好是室温。反应压力从常压到几十个大气压，最好的条件是常压。重结晶溶剂用乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、正己烷、正庚烷或它们的两组分或多组分按适当比例组成的混合溶剂，各个化合物优选的重结晶溶剂见实施例。

(5)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。

流程II

例示：a.三苯基膦，偶氮二羧酸二乙酯，2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙醇，四氢呋喃；b.H₂/Pd-C；c.三氟醋酸，CH₂Cl₂；d.2-氯苯并噁唑

流程II的实施方式列举如下：

(1)7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯与叔丁氧羰基保护的2-甲氨基乙醇进行Mitsunobu缩合得化合物15。Mitsunobu反应采用的溶剂为无水四氢呋喃、无水二氧六环、无水苯、无水乙醚、氯仿、二氯甲烷等无水惰性溶剂，优选的溶剂是无水四氢呋喃。反应温度-10-100℃，优选的温度是室温。反应时间为0.1-72小时，最佳反应时间为24小时。

(2)化合物15氢化还原双键后，再脱去保护基，然后室温下与2-氯苯并噁唑缩合得16。催化氢化的催化剂可选用10％或5％的钯碳或Raney-Ni或其它含钯或镍的催化剂，优选的催化剂是10％的钯碳。溶剂可选用低烷基醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，也可选用其他溶剂如乙酸、无水四氢呋喃、无水二氧六环、水，或它们的两组分或多组分按适当比例组成的混合溶剂。反应时间从0.1小时到不再吸氢气为止。反应温度从室温到40℃，最好是室温。反应压力从常压到几十个大气压，最好的条件是常压。

脱去保护基可用三氟醋酸在-10-80℃搅拌1-48小时，最佳反应条件为用三氟醋酸在0℃搅拌8小时。

与2-氯苯并噁唑缩合反应适合的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等或有机碱如三乙胺、吡啶、二异丙胺等，水解温度-10-150℃。溶剂为四氢呋喃、乙醚、苯、氯仿、二氯甲烷DMF、DMSO、等极性非质子溶剂，反应时间为0.1-72小时。

(3)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。

流程III

例示：a. R₁-OH，三苯基膦，偶氮二羧酸二乙酯；b.i.H₂/Pd-C.ii.三氟醋酸，CH₂Cl₂

流程III的实施方式列举如下：

(1)2，4-二羟基苯甲醛及丙二酸二叔丁酯反应得7-羟基-3-香豆素甲酸叔丁酯，后者与2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇进行Mitsunobu缩合得化合物17。Mitsunobu反应采用的溶剂为无水四氢呋喃、无水二氧六环、无水苯、无水乙醚、氯仿、二氯甲烷等无水惰性溶剂，优选的溶剂是无水四氢呋喃。反应温度-10-100℃，优选的温度是室温。反应时间为0.1-72小时，最佳反应时间为24小时。

(2)化合物17经催化氢化得到化合物18。催化氢化的催化剂可选用10％或5％的钯碳或Raney-Ni或其它含钯或镍的催化剂，优选的催化剂是10％的钯碳。溶剂可选用低烷基醇如甲醇、乙醇、异丙醇等或极性非质子溶剂如四氢呋喃、二氧六环、乙醚等或选用其他溶剂如乙酸、水等，或上述溶剂的两组分或多组分按适当比例组成的混合溶剂，最好的溶剂是甲醇/二氧六环(1∶1)组成的混合溶剂。反应时间从0.5小时到不再吸氢气为止。反应温度从室温到40℃，最好是室温。反应压力从常压到几十个大气压，最好的条件是常压。

(3)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。

本发明的式(I)所示苯并吡喃类化合物中，具有代表性的化合物如下：

(1)7-苯甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；

(2)7-苯甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；

(3)7-(2-苯基)乙氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；

(4)7-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；

(5)7-[2-(1-吲哚)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；

(6)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；

(7)7-(2-苯基)乙氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；

(8)7-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；

(9)7-[2-(1-吲哚)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；

(10)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；

(11)7-(2-苯基)乙氧基-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；

(12)7-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；

(13)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；

(14)7-(4-三氟甲基苯甲氧基)-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；

(15)7-[2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；

(16)7-[2-[N-甲基-N-(2-苯并噁唑)氨基]乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；

(17)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸叔丁酯；

(18)7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸。

以上化合物的结构式见表1。

表1

化合物编号 R₂ R₁ 3，4-位双键^a

1

CH₃ 是

2

H 是

3

CH₃ 是

4 CH₃ 是

5 CH₃ 是

6

CH₃ 是

7

H 是

8

H 是

9

H 是

10

H 是

(续)表1

化合物编号 R₂ R₁ 3，4-位双键^a

11 CH₃ 否

12

CH₃ 否

13

CH₃ 否

14 CH₃ 否

15

CH₃ 是

16 CH₃ 否

17 t-Bu 是

18

H 是

(续)表1 ^a是：3，4-双键；否：3，4-单键

生物活性测定：

胰岛素增敏剂可促使前脂肪细胞向脂肪细胞分化，以细胞的分化情况为指标，可特异性地筛选出胰岛素增敏剂。参考文献方法[Kletzein BF. Mol.Pharm.1991，41，393]，用3T3-L1前脂肪细胞模型，以细胞内甘油三脂生成量作为反应细胞分化的指标，对本发明的式(I)化合物进行胰岛素增敏活性评价。

3T3-L1细胞培养于含10％NBS(新生牛血清)的DMEM(Dulbecco’smodified Eagle’s medium)培养液中，每3天传代一次。将细胞转移到24孔培养板中，长满后用0.5mmol/L IBMX(异丁基甲基黄嘌啉，isobutylmethylxanthine)和1μmol/L DEX(地塞米松，dexamethasone)及1.0μmol/L胰岛素处理48小时，同时加入不同剂量的受试药物，继续培养至实验结束。收集细胞，用比色法测定细胞中的甘油三脂和蛋白质含量，计算出给药后细胞内甘油三脂的增加量。

阳性对照组为罗格列酮。溶剂对照组为含0.1％DMSO的培养液。各化合物的在三个不同浓度(0.01，0.1，1μmol/L)下的甘油三脂的增加量见表2。由表2可知，化合物6、13、17、18等具有较强的胰岛素增敏活性。本发明所涉及的衍生物可用于控制II型糖尿病病人的血糖水平及抑制并发症的形成。

本发明所涉及的苯并吡喃类化合物无噻唑烷二酮基团，而具有和噻唑烷二酮类化合物相似的胰岛素增敏活性，所以这些化合物有可能成为新型的治疗糖尿病药物。

表2 3T3-L1细胞内甘油三脂增加百分比

药物浓度(μmol/L)

化合物 0.01 0.1 1

1 -5.73 -0.43 7.93

2 20.86 18.31 14.63

3 4.57 -2.61 -5.50

4 7.26 11.55 17.71

5 7.88 27.58 34.74

6 27.04 67.24 52.45

7 7.97 -1.10 -6.29

8 12.25 3.67 5.66

9 -5.25 -8.42 -12.95

10 -3.28 26.68 32.30

11 -9.13 12.90 14.10

12 4.13 -2.40 2.53

13 28.33 52.92 64.69

14 19.33 -16.81 -2.69

15 26.38 26.73 44.70

16 11.01 29.32 25.09

17 18.33 28.20 33.01

18 18.65 29.28 30.24

罗格列酮^b 27.20±2.35 34.93±2.14 39.21±2.27

^a取三孔细胞的平均值；^b对照组样本数n＝22；表中数值为甘油三脂

平均增加量±标准偏差；ND表示未测定活性。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可以接受的载体。

“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；¹H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明的均为200-300目。

实施例1：7-苯甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物1)

7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯(0.2g，1mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入溴苄(0.36ml，3mmol)及磨细的碳酸钾(0.5g)，在70℃搅拌12小时。加水(10mL)后乙酸乙酯萃取(2×10mL)，合并乙酸乙酯后水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至约5mL。放置析出固体，抽滤得标题化合物0.21g，收率67.7％。m.p.129-130℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ＝3.92(s，3H)，5.19(s，2H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.40(m，5H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(s，1H)；元素分析，C₁₈H₁₄O₅(310)：计算值C，69.68；H，4.52.实测值C，69.63；H，4.51；IR(KBr)：3054.7，2948.7，1749.1，1697.1，1610.3，1558.2，1500.4，1438.7，1378.9，1226.5，1116.6，1026，794.5，725.1，692.3，636.4cm^-1；EI-MS(m/z)：310(12，M⁺)，91(100).

实施例2：7-苯甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(化合物2)

将化合物1(0.1g，0.32mmol)溶于乙醇(0.5mL)中，加入10％氢氧化钠水溶液(0.5mL)，回流反应1小时。冷却，加入浓盐酸(0.3mL)，继续搅拌10分钟，加水(5mL)，抽滤生产的固体，滤饼用水洗，烘干得标题化合物0.09g，收率90％。m.p.196-197℃。¹H NMR(DMSO-d6)：δ＝5.25(s，2H)，7.08(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，8.73(s，1H)；元素分析，C₁₇H₁₂O5(296)：计算值C，68.92；H，4.05；实测值C，68.50；H，4.12；IR(KBr)：3054.7，1747.2，1677.8，1600.7，1556.3，1421.3，1378.9，1257.4，1209.2，1120.2，732.8cm^-1；EI-MS(m/z)：296(4，M⁺)，91(100).

实施例3：7-(2-苯基)乙氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物3)

将7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯(0.6g，3mmol)与2-苯基乙醇(0.36mL，3mmol)溶于无水四氢呋喃(60mL)中，加入三苯基膦(1.2g，4.5mmol)，0℃缓慢滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.72mL，4.5mmol)，室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体，将该固体以甲醇重结晶得标题化合物0.45g，收率46.3％。m.p.100-101℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ＝3.12(t，J＝6.8Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.14(t，J＝7.1Hz，2H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H)，7.21-7.35(m，5H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，8.50(s，1H)；元素分析，C₁₉H₁₆O₅(324)：计算值C，70.37；H，4.94.实测值C，70.25；H，4.93；IR(KBr)：3045.1，2952.5，1751.1，1693.2，1610.3，1554.4，1506.2，1436.7，1375，1307.5，1222.7，1114.7，1018.2，835，749.5，738.6，700，594cm^-1；EI-MS(m/z)：324(24，M⁺)，105(100).

实施例4：7-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物4)

以2-(5-乙基-2-吡啶)乙醇及7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯为原料，用与实施例3相同的制备方法制得标题化合物，收率50.5％。m.p.99-100℃。¹HNMR(CDCl₃)：δ＝1.24(t，J＝7.7Hz，3H)，2.65(m，J＝7.7Hz，2H)，3.28(t，J＝6.6Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.45(t，J＝6.6Hz，2H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.5Hz，2.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.9Hz，2.2Hz，1H)，8.40(d，J＝2.2Hz，1H)，8.55(s，1H)；元素分析，C₂₀H₁₉NO₅(353)：计算值C，67.99；H，5.38；N，3.97.实测值C，67.96；H，5.43；N，3.87；IR(KBr)：2969.9，1758.8，1693.2，1616.1，1560.2，1442.5，1376.9，1309.4，1226.5，1114.7，1022.1，792.6，590.1cm^-1；EI-MS(m/z)：277(100)，353(8，M⁺).

实施例5：7-[2-(1-吲哚)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物5)

以2-(1-吲哚)乙醇及7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯为原料，用与实施例3相同的制备方法制得标题化合物粗品，粗品不溶于甲醇，与甲醇共同回流10分钟，放冷后抽滤得标题化合物，收率72.1％。m.p.136-137℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ＝3.90(s，3H)，4.35(t，J＝5.3Hz，2H)，4.58(t，J＝5.3Hz，2H)，6.50(d，J＝3.4Hz，1H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.0Hz，8.3Hz，1H)，7.10(t，J＝7.3Hz，1H)，7.18(d，J＝2.9Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，8.48(s，1H)；元素分析，C₂₁H₁₆NO₅(362)：计算值C，69.61；H，4.42；N，3.34.实测值C，69.44；H，4.69；N，3.85；EI-MS(m/z)：363(40，M⁺+1)，130(100).

实施例6：7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物6)

将2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇(0.38g，1.85mmol)与7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯(0.37g，1.85mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，加入三苯基膦(0.726g，2.78mmol)，0℃缓慢滴加偶氮二羧酸二乙酯(438μL，2.78mmol)。室温搅拌24小时，减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出固体，抽滤得标题化合物0.38g，收率51.3％。m.p.139-140℃(分解)。¹HNMR(CDCl₃)：δ＝2.36(s，3H，噁唑-CH₃)，3.02(t，J＝6.6Hz，2H，噁唑-CH₂-)，3.91(s，3H，OCH₃)，4.34(t，J＝6.5Hz，2H，H₂C-O)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H，8-H)，6.85(dd，J＝8.7Hz，2.3Hz，1H，6-H)，7.40(m，3H，Ph-H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H，5-H)，7.96(m，2H)，8.50(s，1H，4-H)；元素分析，C₂₃H₁₉NO₆(405)：计算值C，68.15；H，4.69；N，3.46.实测值C，68.22；H，4.98；N，3.50；IR(KBr)：3072.1，1762.6，1697.1，1612.2，1558.2，1376.9，1313.3，1222.7，1139.7，1016.3，709.7cm^-1；EI-MS(m/z)：405(16，M⁺)，186(100).

实施例7：7-(2-苯基)乙氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(化合物7)

以化合物3为原料，用与实施例2相同的制备方法制得标题化合物，收率92％。m.p.150-151℃。¹H NMR(DMSO-d6)：δ＝3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，4.35(t，J＝6.8Hz，2H)，6.98(dd，J＝2.5Hz，8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，7.18-7.34(m，5H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，8.70(s，1H)，12.95(s，1H，COOH)；元素分析，C₁₈H₁₄O₅(310)：计算值C，69.68；H，4.52.实测值C，69.55；H，4.34；IR(KBr)：2952.5，1741.4，1679.7，1618，1556.3，1425.2，1382.7，1257.4，1213，1122.4，808，698.1cm^-1；EI-MS(m/z)：310(3，M⁺)，105(100).

实施例8：7-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(化合物8)

以化合物4为原料，用与实施例2相同的制备方法制得标题化合物，收率91％。m.p.130-131℃。¹H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.81(m，J＝7.5Hz，2H)，3.53(m，2H)，4.58(t，J＝6.4Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.7Hz，2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，8.40(d，J＝8.3Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.75(s，1H)；元素分析，C₁₉H₁₇NO₅·2H₂O(375)：计算值C，60.80；H，5.60；N，3.73.实测值C，60.34；H，5.27；N，3.70；IR(KBr)：3548.4，3477.1，3369.1，3045.1，2969.9，2630.5，1741.4，1689.4，1612.2，1556.3，1540.2，1382.7，1226.5，1180.2，1016.3，798.4cm^-1；EI-MS(m/z)：339(8，M⁺)，134(100).

实施例9：7-[2-(1-吲哚)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(化合物9)

以化合物5为原料，用与实施例2相同的制备方法制得标题化合物，收率91％。m.p.166-168℃。¹H NMR(DMSO-d6)：δ＝4.42(t，J＝5.0Hz，2H)，4.60(t，J＝5.3Hz，2H)，6.43(m，1H)，6.90(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H)，7.00(m，2H)，7.12(m，1H)，7.41(d，J＝3.3Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，8.68(s，1H)，12.98(s，1H)；元素分析，C₂₀H₁₄NO₅(348)：计算值C，68.97；H，4.02；N，4.02.实测值C，68.38；H，4.36；N，3.93；IR(KBr)：3058.6，2971.8，1764.6，1637.9，1602.6，1554.4，1508.1，1380.8，1276.7，1226.5，1139.7，800.3，732.8cm^-1；EI-MS(m/z)：349(9，M⁺+1)，105(100).

实施例10：7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(化合物10)

以化合物6为原料，用与实施例2相同的制备方法制得标题化合物，收率91％。m.p.142-143℃。¹H NMR(DMSO-d6)：δ＝2.38(s，3H，oxazole-CH₃)，2.78(t，J＝6.8Hz，2H，-CH₂-C)，4.37(t，J＝6.9Hz，2H，CH₂-O)，7.01(dd，J＝2.5Hz，8.3Hz，1H，6-H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H，8-H)，7.48(m，3H，Ph-H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H，5-H)，7.90(m，2H，Ph-H)，8.71(s，1H，4-H)，13.0(s，1H，COOH)；元素分析，C₂₂H₁₇NO₆·2/3H₂O(403)：计算值C，65.51；H，4.55；N，3.47.实测值C，65.23；H，4.41；N，3.32；IR(KBr)：3054.7，1749.1，1679.7，1554.4，1508.1，1378.9，1257.4，1211.1，1141.7，800.3，690.4cm^-1；EI-MS(m/z)：391(28，M⁺)，91(100)；HRMS：391.1047(C₂₂H₁₇NO₆).

实施例11：7-(2-苯基)乙氧基-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物11)

将化合物3(0.62g，1.58mmol)溶于甲醇(3mL)和二氧六环(1mL)混合溶剂中，加入10％Pd-C(0.2g)，常压氢化反应至不再吸氢为止。滤除Pd-C，减压蒸除溶剂，得标题化合物0.6g，收率95％。¹H NMR(CDCl₃)：δ＝2.97(t，J＝6.7Hz，2H)，3.10(dd，J＝5.9Hz，15.8Hz，1H)，3.35(dd，J＝8.8Hz，16.1Hz，1H)，3.75(m，4H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.99(m，2H)；元素分析，C₁₉H₁₈O₅·1/3H₂O(332)：计算值C，68.67；H，5.62.实测值C，68.87；H，5.71；IR(KBr)：3479，2933.2，1758.8，1735.6，1631.5，1511.9，1434.8，1357.7，1286.3，1213，1164.8，1118.5，1022.1，759.8，705.8，609.4cm^-1；EI-MS(m/z)：326(12，M⁺)，105(100).

实施例12：7-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物12)

以化合物4为原料，用与实施例11相同的制备方法制得标题化合物，收率96％。m.p.85-86℃(分解)。¹H NMR(CDCl₃)：δ＝1.24(t，J＝7.7Hz，3H)，2.62(m，J＝7.7Hz，2H)，3.15(dd，J＝6.2Hz，15.9Hz，1H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.35(dd，J＝8.4Hz，15.9Hz，1H)，3.65(m，4H)，4.30(t，J＝6.8Hz，2H)，6.80(d，J＝2.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.5Hz，2.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.9Hz，2.2Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)；元素分析，C₂₀H₂1NO₅(355)：计算值C，67.61；H，5.92；N，3.94.实测值C，67.52；H，5.84；N，3.78；IR(KBr)：2960.2，1700.4，1737.6，1629.6，1510，1434.8，1371.2，1292.1，1203.4，1161，1124.3，1031.7，848.5，800.3，607.5cm^-1；EI-MS(m/z)：355(4，M⁺)，121(59)，134(100).

实施例13：7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物13)

将化合物6(0.05g，0.14mmol)溶于甲醇(1.5mL)和二氧六环(3mL)混合溶剂中，加入10％Pd-C(0.05g)，常压氢化反应至不再吸氢为止。滤除Pd-C，减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出固体，抽滤得标题化合物0.4g，收率80.0％。¹H NMR(CDCl₃)：δ＝2.37(s，3H)，2.97(t，J＝6.5Hz，2H)，3.08(dd，J＝15.9Hz，6.1Hz，1H)，3.34(dd，J＝15.7Hz，8.6Hz，1H)，3.73(m，4H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，6.60(d，J＝2.2Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.5Hz，2.3Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.99(m，2H)；元素分析，C₂₃H₂₁NO₆(407)：计算值C，67.81；H，5.16；N，3.44.实测值C，67.81；H，5.16；N，3.43；IR(KBr)：2919.7，1754.9，1731.8，1629.6，1510，1444.4，1365.4，1292.1，1161，1147.5，1120.5，800.3，713.5，686.5cm^-1；EI-MS(m/z)：407(20，M⁺)，186(100).

实施例14：7-(4-三氟甲基苯甲氧基)-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物14)

将4-三氟甲基苄醇(70μL，0.5mmol)和7-羟基-3，4-二氢-3-香豆素羧酸甲酯(0.1g，0.5mmol)溶于无水乙醚(8mL)中，加入三苯基膦(0.19g，0.75mmol)，0℃缓慢滴加偶氮二羧酸二乙酯(120μL，0.75mmol)，室温搅拌24小时。30℃减压蒸除溶剂，残留物室温与甲醇混匀，抽滤所生成的固体得标题化合物0.12g，收率61％。m.p.138-139℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ＝3.35(d，13.6Hz，1H)，3.50(d，13.8Hz，1H)，3.60(m，4H)，5.09(s，2H)，6.62(d，J＝2.5Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.4Hz，2.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)；元素分析，C₁₉H₁₅F₃O₅(380)：计算值C，60.00；H，3.95.实测值C，60.43；H，3.77；IR(KBr)：3068.2，1768.4，1724.1，1625.7，1510.0，1332.6，1243.9，1162.9，1068.4，829.3cm^-1；EI-MS(m/z)：380(4，M⁺)，159(100)；HRMS：380.0846(C₁₉H₁₅F₃O₅).

实施例15：7-[2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物15)

将2-(N-叔丁氧羰基-甲氨基)乙醇(0.5g，3mmol)和7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯(0.6g，3mmol)溶于60mL无水四氢呋喃中，加入三苯基膦(1.2g，4.5mmol)，0℃缓慢滴加偶氮二羧酸二乙酯(720μL，4.5mmol)，室温搅拌24小时。30℃减压蒸除溶剂，残留物室温与甲醇混匀，抽滤所生成的固体得标题化合物0.83g，收率72.6％。m.p.128-129℃。

¹H NMR(DMCO-d6)：δ＝1.40(s，9H)，2.96(s，3H)，3.65(s，2H)，3.81(s，3H)，4.32(s，2H)，6.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，8.60(s，1H)；EI-MS(m/z)：377(1，M⁺)，102(100).

实施例16：7-[2-[N-甲基-N-(2-苯并噁唑)氨基]乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物16)

将化合物15(0.55g，1.46mmol)溶于甲醇(5mL)和二氧六环(15mL)混合溶剂中，加入10％Pd-C(0.1g)，常压氢化反应至不再吸氢为止。滤除Pd-C，减压蒸除溶剂得到类白色固体0.54g，将该固体溶于二氯甲烷(1.7mL)中，加入三氟醋酸(1.7mL)，0℃搅拌8小时，室温减压蒸除部分溶剂，残留液体用饱和碳酸氢钠水溶液调至弱碱性，二氯甲烷萃取(2×10mL)，合并二氯甲烷后水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂得白色固体0.35g。将该固体溶于四氢呋喃(5mL)，0℃加入2-氯苯并噁唑(0.4g，2.6mmol)及三乙胺(0.72mL，5.2mmol)，室温搅拌12小时。减压蒸除四氢呋喃，残留物溶于乙酸乙酯(10mL)后用水(10mL)洗涤，分取乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，残留物以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶4为洗脱剂，硅胶柱层析得标题化合物0.28g，收率50.1％。m.p.88-90℃.¹H NMR(CDCl₃)：δ＝3.10(dd，J＝6.1Hz，16.0Hz，1H)，3.33(m，4H)，3.72(m，4H)，3.92(t，J＝5.2Hz，2H)，4.23(t，J＝5.1Hz，2H)，6.61(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.08(d J＝8.4Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)；元素分析，C₂₁H₂₀N₂O₆(396)：计算值C，63.60；H，5.05；N，7.07.实测值C，63.76；H，5.00；N，6.80；IR(KBr)：2935.2，1768.4，1735.6，1648.9，158.2，1510，1459.9，1434.8，1292.1，1240，1161，1145.5，1002.8，800.3，734.8cm^-1；EI-MS(m/z)：396(12，M⁺)，148(100).

实施例17：7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸叔丁酯(化合物17)

将2，4-二羟基苯甲醛(0.27g，2mmol)和丙二酸二叔丁酯(0.43g，2mmol)溶于叔丁醇(5mL)中，滴入3滴哌啶，回流反应16小时，得一悬浮液。放冷，滤除不溶物，母液浓缩，加入乙酸乙酯，搅匀后取上层清液，浓缩上层清液后以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2为洗脱剂，硅胶柱层析得7-羟基-3-香豆素羧酸叔丁酯0.14g，收率22.5％。

以2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇与7-羟基-3-香豆素羧酸叔丁酯为原料，用与实施例6相同的制备方法制得标题化合物，收率36％。m.p.140-142℃。¹HNMR(DMCO-d6)：δ＝1.58(s，9H)，2.42(s，3H)，3.04(t，J＝6.6Hz，2H)，4.46(t，J＝6.6Hz，2H)，6.95(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.8Hz，2.2Hz，1H)，7.50(m，3H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(m，2H)，8.53(s，1H)；元素分析，C₂₆H₂₅NO₆(447)：计算值C，69.80；H，5.59；N，3.13.实测值C，69.79；H，5.57；N，3.16；IR(KBr)：2979.5，1747.2，1708.6，1612.2，1508.1，1371.2，1226.5，1164.8，1014.4，833.1，690.4cm^-1.

实施例18：7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸(化合物18)

将化合物17(70mg，1.56mmol)溶于甲醇/二氧六环(1∶1)的混合溶剂(8mL)中，加入10％Pd-C(0.05g)，常压氢化反应至不再吸氢为止，滤除Pd-C，减压蒸除溶剂得一油状物(0.05g)。将上述油状物(0.01g)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，加入三氟醋酸(0.5mL)，室温搅拌1小时。减压蒸除部分溶剂，残留液加水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(2×5mL)，合并乙酸乙酯后水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至约3mL，-20℃放置生成白色沉淀，抽滤烘干得标题化合物7mg，收率13％。m.p.124-125℃。¹H NMR(DMSO-d6)：δ＝2.37(s，3H)，2.91(t，J＝6.6Hz，2H)，3.18(m，2H)，3.92(t，J＝6.2Hz，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，6.72(m，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(m，3H)，7.90(m，2H)；元素分析，C₂₂H₁₉NO₆·1/2H₂O(402)：计算值C，65.67；H，4.98；N，3.48.实测值C，66.04；H，4.87；N，3.34；IR(KBr)：2923.6，1738.4，1627.7，1511.9，1288.2，1120.5，850.5，713.5cm^-1；EI-MS(m/z)：349(52)，186(100).