CN1314888A - 奥沙奈丹的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及(R)－(+)－N－[[3－[1－苯甲酰－3－(3,4－二氯苯基)－哌啶－3－基]－1－丙基]－4－苯基哌啶－4－基]－N－甲基乙酰胺(奥沙奈丹－Osanétant)Ⅰ型和Ⅱ型晶体的制备方法和所述奥沙奈丹的Ⅰ型和Ⅱ型晶体。优选由其苯磺酸盐制备待结晶的奥沙奈丹。
Description
本发明涉及(R)-(+)-N-[[3-[1-苯甲酰-3-(3,4-二氯苯基)-哌啶-3-基]-1-丙基]-4-苯基哌啶-4-基]-N-甲基乙酰胺的两种不同晶型及其制备方法。按照国际普遍命名法，在后面将称(R)-(+)-N-[[3-[1-苯甲酰-3-(3,4-二氯苯基)-哌啶-3-基]-1-丙基]-4-苯基哌啶-4-基]-N-甲基乙酰胺为奥沙耐丹(Osanétant)，这是文献中第一个叙述过的NK-3受体拮抗剂，在EP-A-673928中叙述了特别是其盐酸盐形式的制备方法。
按照此文献，奥沙奈丹是通过N-甲基-N-(4-苯基哌啶-4-基)乙酰胺和1-苯甲酰-3-(3,4-二氯苯基)-3-(甲磺酰氧-1-丙基)-哌啶反应，以及将如此得到的奥沙奈丹转变为其盐酸盐来制备的。我们发现，奥沙奈丹的盐酸盐被分离为难于提纯的无定形固体的形式。此产品含有来自前面合成步骤中的杂质。
为了得到纯形态的奥沙奈丹，可以使用制备色谱由奥沙奈丹基础物制备。
另外还发现，将奥沙奈丹分离为苯磺酸盐的形式，比如呈其苯磺酸盐与4-甲基-2-戊酮溶剂化物的形式，就得到极纯的产物，由它很容易得到化学纯的奥沙奈丹。
还发现，以适当的方式将奥沙奈丹结晶，得到两种不同的晶型。原料奥沙奈丹优选是化学纯的。化学纯的意思指的是，该奥沙奈丹含有少于20％，优选少于10％的杂质。
更具体说，发现了奥沙奈丹的结晶方法，其特征在于：
ⅰ)将奥沙奈丹在乙醇/水混合物或异丙醇中结晶得到Ⅰ型晶体；
ⅱ)将奥沙奈丹在乙醇/异丙醚/水混合物中结晶得到Ⅱ型晶体。
按照本发明，待结晶的奥沙奈丹优选是由其苯磺酸盐经中和而制备的。
因此，按照其一个方面，本发明涉及一种奥沙奈丹的制备方法，该方法的特征在于，先制备奥沙奈丹的苯磺酸盐，然后用碱将其中和。
可以由奥沙奈丹的一种盐得到奥沙奈丹的苯磺酸盐。比如，按照本发明的方法：
a)用碱中和奥沙奈丹的一种盐，然后用苯磺酸处理如此得到的奥沙奈丹的溶液；
b)用碱中和如此得到的奥沙奈丹的苯磺酸盐。
此方法特别适合于由奥沙奈丹的盐酸盐制备纯奥沙奈丹。比如，按照本发明方法的一个特定方面：
a)用碱中和奥沙奈丹的盐酸盐，然后用苯磺酸处理如此得到的奥沙奈丹的溶液；以及
b)用碱中和苯磺酸盐；
然后分离如此得到的纯奥沙奈丹。
在步骤a)中，在溶剂，优选是4-甲基-2-戊酮存在下，用碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氨水处理奥沙奈丹的盐酸盐，然后优选用苯磺酸处理如此得到的奥沙奈丹溶液，将奥沙奈丹分离为苯磺酸盐的形式，这样就得到了极纯的产物。一般在4-甲基-2-戊酮中进行成盐作用，此溶剂倾向于给出溶剂化物，奥沙奈丹的苯磺酸盐可以呈与4-甲基-2-戊酮结合的溶剂化物的形式，优选含2.5mol的溶剂。收率实际上是定量的，一般高于94％。
在步骤b)中的奥沙奈丹的苯磺酸盐，或者在步骤a)中使用溶剂4-甲基-2-戊酮的情况下，其与4-甲基-2-戊酮的溶剂化物，用碱如氢氧化钠或氢氧化钾或氨水中和，而奥沙奈丹一般由其醇溶液，优选由其乙醇或异丙醇溶液，任选与其它溶剂混合物的溶液中，由奥沙奈丹进行结晶而分离。
步骤b)的中和一般在含卤素的溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或1,1,1-三氯乙烷与水的混合物中进行。中和还可以在乙醇-水混合物中进行，以直接得到晶型Ⅰ的奥沙奈丹。
按照本发明的另一方面，本发明涉及奥沙奈丹的结晶方法，该方法的特征在于：
-在奥沙奈丹的乙醇溶液中加入水，加热到低于或等于该溶剂的回流温度，优选60～75℃，然后冷却得到奥沙奈丹-晶型Ⅰ；
-将奥沙奈丹的异丙醇溶液加热到低于或等于该溶剂的回流温度，优选60～75℃，并冷却得到奥沙奈丹-晶型Ⅰ；
-在奥沙奈丹的乙醇溶液中加入异丙醚和水，优选加热到溶剂的回流温度，冷却就得到奥沙奈丹-晶型Ⅱ。
在本发明的结晶方法中，可以使用由无论哪一种方法得到的奥沙奈丹。优选使用由上面叙述的方法得到的奥沙奈丹。
比如，当按照上述方法的步骤b)中和奥沙奈丹的苯磺酸盐完成时，可以将奥沙奈丹溶解于乙醇或异丙醇中，再分离为晶型Ⅰ或晶型Ⅱ。
按照本发明的一个实施方案，为了分离出晶型Ⅰ，可以在比如含水40％和乙醇60％的含奥沙奈丹的乙醇溶液中加入水，然后加热到60～75℃，再在强烈搅拌下冷却到20～25℃。奥沙奈丹-晶型Ⅰ就结晶出来，而且优选用晶型Ⅰ-奥沙奈丹晶体种晶来加速结晶的进程。当加热到45～50℃的温度时，缓慢地冷却到0℃，保持此温度直至结晶完成。这时过滤分离出晶型Ⅰ-奥沙奈丹结晶，洗涤并干燥。
按照另一个实施方案，为了分离出Ⅰ型结晶，可以在加热到60～75℃的含奥沙奈丹乙醇溶液中加入水，在强烈搅拌下缓慢地冷却到接近40℃的温度，用晶型Ⅰ-奥沙奈丹晶体种晶，继续缓慢冷却到20～25℃，并在此温度下保持几个小时，然后将形成的奥沙奈丹悬浮液缓慢加热到45～50℃，在此温度下保持几个小时，然后缓慢冷却到20℃，最后过滤出形成的晶体。
按照本发明结晶方法的另一个实施方案，为了分离出Ⅰ型晶体，还可以将奥沙奈丹的异丙醇溶液加热到60～80℃，优选加热到60～75℃，然后在搅拌下优选按照一个温度斜率冷却到0℃。这时过滤分离Ⅰ型奥沙奈丹，然后洗涤和干燥。
最好是将奥沙奈丹的异丙醇溶液冷却到0～50℃的温度，优选冷却到35～50℃，然后通过种晶进行结晶，必要时继续冷却直到0℃，然后保持此温度，直到结晶完成。
异丙醇中奥沙奈丹的浓度优选为200～350g/L，更优选为250～300g/L。
当在0.5～2L的反应体积中进行结晶时，优选以200～600转/分(rpm)的转速进行搅拌。比如可以使用“推进器”型带桨叶活动搅拌作为搅拌器。
为了进行受控制的冷却，最好使用-10～-30℃/hr，优选-20℃/hr的冷却斜率。
为了分离出Ⅱ型晶体，最好在含奥沙奈丹的乙醇溶液中加入异丙醚，然后在回流下加热，然后再加入异丙醚和0.5～3％的水。通过冷却到40～50℃，结晶出Ⅱ型奥沙奈丹的晶体，最好将悬浮液冷却到25℃，过滤分离出Ⅱ型晶体，然后洗涤和干燥。
当由奥沙奈丹的乙醇溶液得到其两种形态的晶体时，通过在上述的条件下在乙醇/水混合物或乙醇/异丙醚/水混合物中回流加热，能够很容易将一种转变为另一种。
更具体说，通过回流加热Ⅰ型晶体在乙醇/异丙醚混合物(大约1/1,v/v)中的混合物、加入水和异丙醚并如上所述进行冷却就能够将Ⅰ型奥沙奈丹转变为Ⅱ型奥沙奈丹。同样，通过将在乙醇/水(大约1/1,v/v)混合物中回流加热Ⅱ型晶体，并如上所述进行冷却，就能够将Ⅱ型奥沙奈丹转变为Ⅰ型奥沙奈丹。
在所有的情况下，优选在冷却前趁热过滤溶液，以除去可能存在的伴生结晶的萌芽。
因此，按照一个优选的操作模式，本发明制备奥沙奈丹的方法的特征在于，如上所述地进行步骤a)，然后进行步骤b)，在选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或1,1,1-三氯乙烷的含卤素溶剂中用碱金属氢氧化物中和如此得到的奥沙奈丹的苯磺酸盐，或者其与4-甲基-2-戊酮的溶剂化物，以及
-加入乙醇，通过共沸蒸馏蒸出含卤素溶剂，在温度为60～75℃的含奥沙奈丹乙醇溶液中加入水，让Ⅰ型奥沙奈丹进行结晶；
-加入异丙醇，通过共沸蒸馏蒸出含卤素溶剂，然后加热到60～80℃，让Ⅱ型奥沙奈丹进行结晶；
-加入乙醇，通过共沸蒸馏蒸出含卤素溶剂，在奥沙奈丹的乙醇溶液中加入异丙醚和水，然后回流加热并让Ⅱ型奥沙奈丹结晶。
按照本发明的一个特定方面，由一种方法制备Ⅰ型奥沙奈丹晶体，该方法包括如下各个步骤：在60～75℃下加热奥沙奈丹的乙醇溶液、加入水、冷却到20～25℃，然后开始结晶，或者等到第一颗晶体出现时随后将温度加热到45～50℃，再冷却到0℃，并保持在此温度下直至结晶完成。
按照本发明的一个优选的方面，可以用包括如下步骤的方法得到Ⅰ型的奥沙奈丹：
-在60～75℃加热奥沙奈丹的异丙醇溶液至200～350g/L，优选至250～300g/L的浓度；
-在搅拌下以-10～-30℃/hr，优选以-20℃/hr的线性冷却斜率将该溶液冷却到0～50℃，比如冷却到35～50℃，优选冷却到40℃；
-以2～10％的，优选5％的Ⅰ型奥沙奈丹晶体给介质种晶；
-以-10～-30℃/hr，优选-20℃/hr的线性冷却斜率将介质冷却到0℃，并保持在此温度下直至完成结晶；
-分离形成的晶体。
使用本发明优选方法的操作条件可以在10hr以内，以超过90％的收率得到Ⅰ型奥沙奈丹结晶。
按照本发明的另一个特定方面，可以通过包括如下步骤的方法制备Ⅱ型奥沙奈丹结晶，这些步骤是：回流加热奥沙奈丹在乙醇/异丙醚混合物(大约1/1,v/v)中的溶液、加入异丙醚和水(最终体积比为：异丙醚大约3.33，乙醇0.02～0.05)、首先让其冷却到40～50℃，比如大约45℃，然后开始结晶，或者当出现第一颗晶体时，随后冷却到20～25℃，直至完成结晶。
按照本发明的另外一些方面，本发明的目的是可以通过上述的方法得到的，特别是通过步骤a)和b)的方法以及由奥沙奈丹溶液进行结晶的方法得到的Ⅰ型奥沙奈丹晶体和Ⅱ型奥沙奈丹晶体。
更具体说，按照此方面，本发明涉及：
-能够由以下方法得到的Ⅰ型奥沙奈丹晶体：
1)此方法包括如下步骤：在60～75℃的温度下加热奥沙奈丹的乙醇溶液、加入水、冷却到20～25℃，然后开始结晶，或者当出现第一颗晶体时，将温度升至45～50℃，再冷却到0℃，并保持此温度直至完成结晶；
2)此方法包括如下步骤：在60～80℃下加热奥沙奈丹的异丙醇溶液、冷却到0～50℃，优选35～50℃的温度下，然后开始结晶、冷却到0℃，并保持0℃，直至完成结晶；
-能够通过如下方法得到的Ⅱ型奥沙奈丹结晶，此方法包括如下步骤：回流加热奥沙奈丹在乙醇/异丙醚混合物(大约1/1(v/v))中的溶液、加入异丙醚和水(最终体积比为：异丙醚大约3.33，乙醇0.02～0.05(v/v))、首先让其冷却到40～50℃，然后开始结晶，或者当出现第一颗晶体时，随后冷却到环境温度(20～25℃)，并保持在此温度下直至完成结晶。
用微分量热分析(DSC)，使用Perkin-Elmer热量计得到的温度自记曲线给出熔点和与所述熔点有关的焓，从而测定奥沙奈丹新晶型的基本特征。
使用DSC 7 Perkin-Elmer设备进行DSC，其试样与熔融铟、熔融铅和环己烷的吸热图进行比较。为了进行于此分析，在50～180℃的温度区域内，以10℃/min的加热速度，利用氮气作为吹扫气体，使用了3～6mg装在盖子上打洞的卷边铝皿内的产品。
在本说明中。一般使用纯度等于或超过99.9％的Ⅰ型或Ⅱ型试样测定物理性能。
熔点和熔融焓构成鉴别每种晶型的基本特征。
所述晶型也可以用粉末的X射线衍射来表征。用装有40kV发生器、后单色器、Cu Kα1光源(λ=1.5406)、硅载体的西门子(Siemens)D 500TT衍射仪，以4～40°的扫描范围和1°/min的2θ布拉格(Bragg)角确定粉末的X射线衍射花样(衍射角)。
Ⅰ型的奥沙奈丹晶体构成本发明的一个优选方面，该晶型具有：
-具有峰值的熔点，其最大值为143.6℃±0.5℃，
-熔融焓为68.5±0.5J/g。
也用粉末X射线衍射分析了Ⅰ型奥沙奈丹晶体。对衍射图进行的定性研究可以确定，这种晶型具有的特征谱线布拉格2θ为大约17.81°、11.04°和16.84°。
构成本发明另一个优选方面的Ⅱ型奥沙奈丹晶体具有：
-熔点为141.8℃±0.5℃，
-熔融焓为65.0±0.5J/g，
也用粉末X射线衍射分析了Ⅱ型奥沙奈丹晶体。对衍射图进行的定性研究可以确定，这种晶型具有的特征谱线布拉格2θ为大约18.35°、18.58°和18.97°。
控制奥沙奈丹的每种晶型的制备方法的可重复性这个事实使得能够拥有很好确定的晶型，因此有利于将奥沙奈丹用作医药以及得到所述医药商业化所必要的许可证。
更具体说，得到具有很好确定晶型的产品可以制备组成恒定并可重复的药物配方，当所述药物配方是用于口服时，这是特别有意义的。
因此按照本发明的其它方面，其目的是一种含有Ⅰ型奥沙奈丹晶体或Ⅱ型奥沙奈丹晶体作为活性成分的药物组合物。
本发明晶型的给药可以通过口服、肠胃道外、舌下、经皮肤或吸入而适当地给药。所服用的主要成分的用量取决于待治疗疾病的种类和严重程度，以及病人的体重。然而，在所述单剂中以单剂服用的活性成分的量是0.5～500mg，较好为1～250mg，优选2～100mg。这种单剂可以每日一至四次，优选按每日一或两次服用。
在本发明药物组合物的单位剂型中，活性成分优选与药物赋形剂混合，动物或人类服用此药物组合物用来治疗须要以服用NK-3受体拮抗剂为基础进行治疗的疾病，比如在EP-A-673,928中所指出的疾病。
适当的给药单位剂型优选包括口服的剂型，比如必要时可以分割的片剂、胶囊剂、粉剂和颗粒剂(此时的剂型可以是比如药袋)以及通过舌下或口腔给药的剂型，也能够使用本发明的新型晶体作为活性成分制备可以经皮肤给药的剂型。
当制备呈片剂形式的固体组合物时，将活性成分与药物赋形剂比如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉或阿拉伯树胶混合。可以在片剂表面涂布蔗糖或其它适当的材料，还可以进行处理使其延长或延迟活性，连续地释放出预先确定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合，然后将如此得到的混合物倒入软胶囊或硬胶囊中来制备胶囊剂。
必要时活性成分还可以与一种或多种载体或添加剂配方成为微胶囊的形式。
在气溶胶剂型中，通过一种能够通过呼吸道吸收单剂的装置给出活性成分。
在本发明的药物组合物中，活性成分还可以呈包括在环糊精、其醚或其酯中的复合物的形式。
最后，此活性成分还可以与其它活性成分一起使用，比如与支气管扩张药、镇咳药与抗组胺药一起使用。
下面的各实施例用来说明本发明。
实施例1
(a)用0.25mol 4-甲基-2-戊酮将奥沙奈丹苯磺酸盐溶剂化
将1.424kg按照专利申请EP-A-673,928得到的奥沙奈丹盐酸盐在2.5L水和8.64L 4-甲基-2-戊酮中制备悬浮液，加入0.32kg 30％的氢氧化钠溶液。在搅拌下将如此得到的混合物在80～85℃下加热15分钟，然后除去水相，将有机相洗涤至pH值小于8。共沸干燥，将溶液冷却到25℃，然后在搅拌下加入0.36kg苯磺酸在1.15L 4-甲基-2-戊酮中的溶液。搅拌15小时后，过滤奥沙奈丹的苯磺酸盐，用0.25mol的4-甲基-2-戊酮溶剂化；熔点为176～177℃(DSC)，收率：94.8％。
(b)奥沙奈丹
保持大约20℃的温度下，在1.64kg由步骤(a)得到的产物、4.92L二氯甲烷和3.28L水的混合物中加入0.3kg 30％的氢氧化钠溶液，然后倾析，并用二氯甲烷萃取水相。合并有机相用水洗涤至pH值低于7.5，然后将其干燥，并用二氯甲烷/水共沸蒸馏进行浓缩。
在如此得到的浓溶液中加入1.4L乙醇，然后加入乙醇在保持溶液恒定体积下除去二氯甲烷/水共沸物。得到1260g的奥沙奈丹乙醇溶液。
实施例2
奥沙奈丹-Ⅰ型晶体
如实施例1中所述进行操作，用1.76kg乙醇稀释得到的含3.3kg奥沙奈丹的乙醇溶液，然后加热到70℃。在此温度下逐步加入3.2L水，在强烈搅拌下缓慢将混合物冷却到20～25℃。一旦出现第一颗晶体，搅拌15小时，然后加热到40～45℃的温度，在此温度下保持混合物3小时。混合物冷却到0℃并在此温度下保持15小时。过滤沉淀，用预先冷却到0℃的乙醇/水混合物(60/40,v/v)洗涤并在80℃的真空下干燥。
在此条件下还得到了奥沙奈丹的Ⅰ型晶体，HPLC测定的纯度为99.9％，在步骤(b)的收率为90％。
经微分量热分析(DSC)，在此项制备中得到的奥沙奈丹的Ⅰ型晶体具有：
-熔点143.6℃
-熔融焓68.5J/g
用西门子D 500TT衍射仪在上面给定的条件下对在此制备过程中得到的Ⅰ型奥沙奈丹晶体进行了粉末X射线衍射分析，其特征谱线布拉格2θ为17.81°、11.04°和16.84°。
有关的衍射图见图1。
在表1中用相当于最强谱线百分数表示的相对强度，由集合的重要谱线给出在此制备中的Ⅰ型奥沙奈丹晶体的粉末X射线衍射花样(衍射角)。
表1奥沙奈丹-Ⅰ型晶体
| 衍射带布拉格角2θ | 相对强度 |
| 17.8111.0416.846.7513.5319.9222.3118.1922.7319.6022.1525.1023.4918.6615.14 | 10077.065.858.344.537.436.434.930.629.4528.223.322.122.120.4 |
实施例3
奥沙奈丹-Ⅱ型晶体
在氮气气氛和搅拌下回流加热100g的Ⅰ型奥沙奈丹晶体、92mL乙醇和92mL异丙醚的混合物，然后加入2.96g水和306mL异丙醚。
过滤溶液以除去微量寄生的结晶萌芽，然后在搅拌下冷却到43～47℃，并在此温度下保持5～6小时。在此条件下Ⅱ型奥沙奈丹晶体结晶出。这时冷却到大约25℃，在搅拌下保持混合物3小时。过滤出如此分离的晶体，用100mL乙醇/异丙醚混合物(19/81,v/v)洗涤并在65℃下真空干燥。
在此条件的制备中得到73gⅡ型的奥沙奈丹晶体，HPLC得到的纯度为99.9％。
经微分量热分析(DSC)，在此项制备中得到的奥沙奈丹的Ⅱ型晶体具有：
-熔点141.8℃
-熔融焓65.0J/g
用西门子D 500TT衍射仪在上面给定的条件下对在此制备过程中得到的Ⅱ型奥沙奈丹晶体进行了粉末X射线衍射分析，其特征谱线布拉格2θ为18.35°、18.58°和18.97°。
有关的衍射图见图2。
在表2中用相当于最强谱线百分数表示的相对强度，由集合的重要谱线给出在此制备中的Ⅱ型奥沙奈丹晶体的粉末X射线衍射花样(衍射角)。
表2
奥沙奈丹-Ⅱ型晶体
| 衍射带布拉格角2θ | 相对强度 |
| 18.3518.5818.9714.0916.0520.47 | 10039.3035.4930.223.4921.87 |
| 12.0522.5423.0617.2124.4421.9421.1711.627.17 | 21.218.4817.5316.0115.6314.3413.5310.8610.81 |
实施例4
奥沙奈丹-Ⅱ型晶体
按照如实施例1中所述进行操作，但在步骤(b)结束时得到的乙醇溶液含3.3kg奥沙奈丹的乙醇溶液，将其浓缩至2.2kg，然后用1.175L异丙醚稀释，再在搅拌下回流加热，在混合物中加入37.9mL水和3.9L异丙醚，所得溶液过渡，搅拌下冷却到45℃，开始结晶，在此温度下保持5小时30分钟。将混合物冷却到25℃，并在搅拌下于此温度下保持3小时。过滤如此结晶的产物，用乙醇/异丙醚混合物(19/81,v/v)洗涤并在65℃下真空干燥至恒重。如此得到奥沙奈丹-Ⅱ型晶体。
实施例5
奥沙奈丹-Ⅰ型晶体
在加热到70℃的100gⅡ型奥沙奈丹晶体(如实施例3所述而得到的)在378mL乙醇的溶液里逐步加入252mL水，然后在强烈搅拌下缓慢冷却到20～25℃，开始结晶，在搅拌下保持混合物15小时。逐步加热到40～45℃，让混合物在此温度下保持3小时。缓慢冷却到0℃，在此温度下保持15小时，然后过滤出如此沉淀的产物，用预先冷却到0℃的乙醇/水混合物(60/40,v/v)洗涤，在80℃下真空干燥。如此得到奥沙奈丹-Ⅰ型晶体。
实施例6
奥沙奈丹-Ⅰ型晶体
如在实施例1的步骤a)和步骤b)的第一部分所述操作。
在蒸出二氯甲烷/水共沸物以后，加入异丙醇，然后通过加入异丙醇保持恒定体积除去二氯甲烷/异丙醇共沸物。减压蒸馏浓缩得到的异丙醇溶液，直至在680mL中含有225.4g的奥沙奈丹，即浓度为260g奥沙奈丹/L。在2L的反应器中，用于反应体积0.5L的旋转直径7cm的推进器型桨叶移动搅拌器将温度接近60℃的此溶液以400转/分搅拌。同时以-20℃/hr的冷却斜率冷却此溶液。当温度达40℃时，用5％重量的Ⅰ型奥沙奈丹晶体对介质种晶，以-20℃/hr的冷却斜率继续冷却所得溶液直至0℃。在0℃下保持此介质6小时，然后过滤形成的晶体。用异丙醇洗涤，然后在80℃下真空干燥。如此以93％的收率得到Ⅰ型奥沙奈丹的晶体。
实施例7：
奥沙奈丹-Ⅰ型晶体
向由20g从实施例1的步骤a)得到的用0.25mol 4-甲基-2-戊酮溶剂化的奥沙奈丹苯磺酸盐在60mL100％乙醇里的悬浮液中加入1.2g氢氧化钠在10mL100％乙醇中的溶液。在环境温度下搅拌1小时以后，过滤形成的苯磺酸盐，并用10mL100％的乙醇洗涤。在大气压下蒸出50mL乙醇，然后在70℃下加入40mL水，再让其恢复到室温。一旦第一颗结晶出现，搅拌15小时，然后在45～50℃下加热3小时。将混合物冷却到0℃，在此温度下保持15小时。过滤并用预先冷却到0℃的乙醇/水混合物(1/1,v/v)洗涤形成的沉淀。在80℃下减压干燥后，得到15.14gⅠ型的奥沙奈丹晶体，收率99.6％。
实施例8：
奥沙奈丹-Ⅰ型晶体
如在实施例1的步骤a)和步骤b)的第一部分所述操作。
在蒸出二氯甲烷/水共沸物以后，加入乙醇，然后通过加入乙醇保持恒定体积除去二氯甲烷/乙醇共沸物。蒸馏浓缩得到的乙醇溶液，直至在240mL乙醇中含有100g的奥沙奈丹，即重量浓度为34.7％的奥沙奈丹。用160mL水稀释温度接近70℃的此溶液，其奥沙奈丹的最终重量浓度为22.3％。用推进器型桨叶移动搅拌器搅拌，同时以-15℃/hr的线性冷却斜率冷却此溶液。当温度达40℃时，用5％重量的Ⅰ型奥沙奈丹晶体对介质种晶，以-5℃/hr的冷却斜率继续冷却，直至20℃。在20℃下保持此介质4小时。以+14℃/hr的加热斜率加热如此得到的奥沙奈丹悬浮液直到48℃，在48℃下保持2小时。然后以-5℃/hr的冷却斜率将此悬浮液冷却到20℃。保持20℃ 4小时，然后过滤形成的晶体。用乙醇/水混合物(60/40,v/v)洗涤，然后在80℃下真空干燥。如此以高于90％的收率得到Ⅰ型奥沙奈丹的晶体。
Claims (22)
1．奥沙奈丹的结晶方法，其特征在于：
ⅰ)由乙醇/水或异丙醇混合物结晶奥沙奈丹，给出晶型Ⅰ；
ⅱ)由乙醇/异丙醚/水混合物结晶奥沙奈丹，给出晶型Ⅱ。
2．如权利要求1的制备奥沙奈丹-晶型Ⅰ的方法，其特征在于，由乙醇/水或异丙醇混合物结晶奥沙奈丹。
3．如权利要求1的制备奥沙奈丹-晶型Ⅱ的方法，其特征在于，由乙醇/异丙醚/水混合物结晶奥沙奈丹。
4．如权利要求1的方法，其特征在于：
-在奥沙奈丹的乙醇溶液中加入水，加热到低于或等于该溶剂的回流温度，然后冷却得到奥沙奈丹-晶型Ⅰ；
-将奥沙奈丹的异丙醇溶液加热到低于或等于该溶剂的回流温度，并冷却得到奥沙奈丹-晶型Ⅰ；
-在奥沙奈丹的乙醇溶液中加入异丙醚和水，加热到低于或等于溶剂的回流温度，冷却就得到奥沙奈丹-晶型Ⅱ。
5．如权利要求4的制备奥沙奈丹-晶型Ⅰ的方法，其特征在于：
-在奥沙奈丹的乙醇溶液中加入水并加热到60～75℃的温度，然后冷却；
-将奥沙奈丹的异丙醇溶液加热到60～80℃并冷却。
6．如权利要求5的方法，其特征在于，在奥沙奈丹的乙醇溶液中加入水，加热到60～75℃的温度，然后冷却。
7．如权利要求6的方法，其特征在于，将其冷却到20～25℃，然后开始结晶，或者当出现第一颗结晶时，随后加热到45～50℃的温度，然后将其冷却到0℃，并保持在此温度下。
8．如权利要求6的方法，其特征在于，将其冷却到接近40℃的温度，开始结晶，继续冷却到20～25℃，再将形成的奥沙奈丹悬浮液加热到45～50℃，然后冷却到20～25℃。
9．如权利要求5的方法，其特征在于，将奥沙奈丹的异丙醇溶液加热到60～80℃的温度，然后冷却。
10．如权利要求9的方法，其特征在于，将该溶液其冷却到0～50℃的温度，然后开始结晶，随后冷却到0℃，并保持在0℃。
11．如权利要求4的制备奥沙奈丹-晶型Ⅰ的方法，其特征在于，在奥沙奈丹的乙醇溶液中加入异丙醚和水，回流加热，然后冷却。
12．如权利要求11的方法，其特征在于，回流加热奥沙奈丹在乙醇/异丙醚混合物中的溶液，加入异丙醚和水，将其冷却到40～50℃，然后开始结晶，或者等到出现第一颗结晶，将其冷却到20～25℃。
13．如权利要求1～12的方法，其特征在于，通过中和奥沙奈丹的苯磺酸盐制备待结晶的奥沙奈丹。
14．能够用权利要求1、2、4～10中任何一项的方法得到的奥沙奈丹-晶型Ⅰ。
15．能够用权利要求1、3、4、11或12中任何一项的方法得到的奥沙奈丹-晶型Ⅱ。
16．奥沙奈丹-晶型Ⅰ，其特征在于它具有：
-具有峰值的熔点，其最大值为143.6℃±0.5℃，
-熔融焓为68.5±0.5J/g。
17．如权利要求16的奥沙奈丹-晶型Ⅰ，其特征在于，其粉末X射线衍射图具有的特征谱线布拉格2θ为大约17.81°、11.04°和16.84°。
18．奥沙奈丹-晶型Ⅱ，其特征在于，它具有：
-具有峰值的熔点，其最大值为141.8℃±0.5℃，
-熔融焓为65.0±0.5J/g。
19．如权利要求18的奥沙奈丹-晶型Ⅱ，其特征在于，其粉末X射线衍射图具有的特征谱线布拉格2θ为大约18.35°、18.58°和18.97°。
20．含有如权利要求14～19中任何一项的化合物作为活性成分的药物组合物。
21．如权利要求20的组合物，其特征在于，其单位剂型含有0.5～500mg的活性成分。
22．如权利要求21的组合物，其特征在于，所述单位剂型含有1～250mg的活性成分。
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