SK1742001A3

SK1742001A3 - Crystalline forms of osanetant

Info

Publication number: SK1742001A3
Application number: SK174-2001A
Authority: SK
Inventors: Alain Alcade; Gilles Anne-Archard; Patrick Grosclaude; Olivier Monnier; Jerome Roche
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1998-08-05
Filing date: 1999-08-03
Publication date: 2001-11-06
Also published as: EA200100096A1; AU748177B2; PL345999A1; KR100571944B1; NO320645B1; JP2002522419A; WO2000007987A1; EE200100070A; EP1102747A1; NO20010553D0; NO20010553L; YU8601A; MY121447A; HK1035535A1; ES2200535T3; PT1102747E; EE04274B1; TR200100261T2; EP1102747B1; CO5070576A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka dvoch odlišných kryštalických foriem (B)-(+)-N-({3-[l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl}-4-fenylpiperidin-4-yl)-2\7-metylacetamidu a spôsobu ich prípravy.

Doterajší stav techniky (R)-(+)-N-({3-[l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidin-3-yl]prop-l-yl)-4-fenylpiperidin-4-yl)-W-metylacetamid, ktorý sa bude ďalej uvádzať pod jeho medzinárodným všeobecným označením osanetant, je prvým antagonizujúcim činidlom receptora NK-3 opísaným v literatúre, pričom príprava osanetantu, najmä vo forme jeho hydrochloridu, sa opisuje v patentovom dokumente EP-A-673 928.

Podľa tohto dokumentu sa osanetant pripraví reakciou W-metyl-JV- (4-fenylpiperidin-4-yl) acetamidu s l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(metánsulfonyloxyprop-l-yl)piperidínom, a takto získaný osanetant sa prevedie na hydrochloríd tejto zlúčeniny. Zistilo sa, že hydrochloríd osanetantu sa izoluje vo forme ťažko čistiteľného tuhého amorfného produktu. Tento produkt obsahuje nečistoty pochádzajúce z predošlých syntetických stupňov.

Na získanie osanetantu v čistej forme sa môže použiť preparatívna chromatografia, pri ktorej sa použije osanetantová báza.

Podstata vynálezu

Zistilo sa, že v prípade, kedy sa izoluje osanetant vo forme benzénsulfonátu, napríklad vo forme jeho benzénsulfonátu so

4-metyl-2-pentanónom, získa sa extrémne čistý produkt, ktorý ľahko vedie k chemicky čistému osanetantu.

·· ·· • · · · • · · • · · ·· · • · • · · • ···· ···· ··

Zistilo sa aj to, že v prípade, kedy sa osanetant kryštalizuje zvyčajným spôsobom, získajú sa dve odlišné kryštalické formy. Výhodne sa použije chemicky čistý východiskový osanetant. Výrazom chemicky čistý sa tu rozumie osanetant, ktorý obsahuje menej než 20 % nečistôt, výhodne menej než IC % nečistôt.

Našiel sa najmä spôsob kryštalizácie osanetantu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa

i) osanetant kryštalizuje zo zmesi etanolu a vody alebo z izopropanolu, pričom sa získa kryštalická forma I, alebo sa ii) osanetant kryštalizuje zo zmesi etanolu, izopropyléteru a vody, pričom sa získa kryštalická forma II.

Výhodne sa v rámci vynálezu osanetant určený na kryštalizáciu pripraví neutralizáciou jeho benzénsulfonátu.

Takto je jedným z predmetov vynálezu spôsob prípravy osanetantu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pripraví benzénsulfonát osanetantu, a tento benzénsulfonát sa neutralizuje bázou.

Benzénsulfonát osanetantu sa môže získať zo soli osanetantu. Takto sa podľa vynálezu:

a) sol osanetantu neutralizuje bázou a takto získaný roztok osanetantu sa potom podrobí reakcii s kyselinou benzénsulfónovou, a

b) takto získaný benzénsulfonát osanetantu sa neutralizuje bázou .

Tento sa spôsob sa použije najmä na prípravu čistého osanetantu z hydrochloridu osanetantu. Takto sa podľa špecifického uskutočnenia spôsobu podlá vynálezu:

a) hydrochlorid osanetantu neutralizuje bázou, a takto získaný roztok osanetantu sa podrobí reakcii s kyselinou benzénsulfónovou, a

b) získaný benzénsulfonát sa neutralizuje bázou a izoluje sa • · • · · · · · · • · · · · · · • · · · * · · • · ··· ····· • · · · · · ··· · ·· ·· · takto získaný čistý osanetant.

V stupni a) sa hydrochlorid osanetantu podrobí reakcii s bázou, akou je hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo amoniak vo vode, v prítomnosti rozpúšťadla, ktorým je výhodne 4-metyl-2-pentanón, a osanetant sa výhodne izoluje vo forme benzénsulfonátu tým, že sa takto získaný roztok osanetantu podrobí reakcii s kyselinou benzénsulfónovou, čo umožňuje získať extrémne čistý produkt. Prevedenie na soľ sa vo všeobecnosti uskutočňuje v

4-metyl-2-pentanóne, pričom vzhladom na to, že toto rozpúšťadlo má tendenciu k tvorbe solvátov, môže sa benzénsulfonát osanetantu získať vo forme solvátu so 4-metyl-2-penzanónom, výhodne obsahujúcim 0,25 mol tohto rozpúšťadla. Výťažky sú prakticky kvantitatívne, vo všeobecnosti vyššie než 94 %.

V stupni b) sa benzénsulfonát osanetantu alebo v prípade, kedy sa v stupni a) použije ako rozpúšťadlo 4-metyl-2-pentanón, jeho solvát so 4-metyl-2-pentanónom, neutralizuje bázou, akou je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo amoniak, a osanetant sa izoluje vo všeobecnosti z jeho roztokov v alkohole, výhodne v etanole alebo v izopropanole, prípadne v zmesi s ďalšími rozpúšťadlami, z ktorých osanetant kryštalizuje.

Neutralizácia v stupni b) sa vo všeobecnosti uskutoční v halogenovanom rozpúšťadle, akým je dichlórmetán, 1,2-dichlóretán alebo 1,1,1-trichlóretán, v zmesi s vodou. Táto neutralizácia sa môže uskutočniť aj v zmesi etanolu a vody s cielom priamo získať osanetant v kryštalickej forme I.

Predmetom vynálezu je aj spôsob kryštalizácie osanetantu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa buď pridá voda k roztoku osanetantu v etanole a zmes sa zohrieva na teplotu nižšiu alebo rovnú refluxnej teplote rozpúšťadla, výhodne na teplotu 60 až 75 °C, a potom sa ochladí s cielom získať osanetant v kryštalickej forme I, alebo sa zohrieva roztok osanetantu v izopropanole na teplotu nižšiu alebo rovnú refluxnej teplote rozpúšťadla, výhodne • · · ·· ·· • · • · • · ·· · ·· • · · · · • · · · 9 • ···· · · · ·· · ·· · na teplotu 60 až 75 °C, a potom sa ochladí s cielom získať osanetant v kryštalickej forme I, alebo sa k roztoku osanetantu v etanole pridá izopropyléter a voda a získaná zmes sa zohrieva, výhodne na teplotu varu rozpúšťadla, a potom sa ochladí s cielom získať osanetant v kryštalickej forme II.

Pri uvedenom spôsobe kryštalizácie podlá vynálezu sa môže použiť čistý osanetant získaný ľubovoľným spôsobom. Výhodne sa použije osanetant získaný opísaným spôsobom prípravy.

Takto napríklad, keď sa ukončí neutralizácia benzénsulfonátu osanetantu podľa stupňa b) uvedeného spôsobu, môže sa osanetant previesť do roztoku v etanole alebo izopropanole a osanetant sa môže izolovať buď v kryštalickej forme I alebo v kryštalickej forme II.

Podľa jedného variantu uskutočnenia spôsobu kryštalizácie podľa vynálezu sa môže s cielom izolovať kryštalickú formu I pridať voda k etanolovému roztoku obsahujúcemu osanetant, napríklad na dosiahnutie pomeru 40 % vody a 60 % etanolu, potom sa zmes zohreje na teplotu 60 až 75 °C a za intenzívneho miešania sa nechá vychladnúť až na teplotu 20 až 25 °C. Takto kryštalizuje osanetant v kryštalickej forme I, pričom táto kryštalizácia sa môže výhodne urýchliť pridaním zárodočných kryštálov kryštalickej formy I osanetantu k roztoku; vtedy sa teplota zvýši na 45 až 50 °C, potom sa zmes pozvoľna chladí až na teplotu 0 °C a nakoniec sa zmes udržiava pri tejto teplote až kým sa nedosiahne úplná kryštalizácia požadovaného produktu. Kryštalická forma I osanetantu sa potom izoluje filtráciou, premyje sa a vysuší sa.

Podlá alternatívnej formy uskutočnenia spôsobu podlá vynálezu sa môže s cielom izolovať kryštalickú formu I osanetantu pridať voda k etanolovému roztoku obsahujúcemu osanetant, zohriať získanú zmes na teplotu 60 až 75 °C a nechať ju za intenzívneho miešania pozvoľne vychladnúť na teplotu blízku 40 °C; k zmesi sa pridajú zárodočné kryštály kryštalickej formy I osanetantu, v chladení sa pokračuje až na teplotu 20 až 25 °C, a táto • · • · · • ···· •· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · · · ···· ·· ·· · teplota sa udržiava počas niekoľkých hodín; vytvorená suspenzia osanetantu sa opätovne pozvoľne zohreje až na teplotu 45 až 50 °C a táto teplota sa udržiava počas niekoľkých hodín, potom sa suspenzia pozvoľne ochladí na teplotu 20 °C a nakoniec sa odfiltrujú vytvorené kryštály.

Podľa ďalšej variantnej formy uskutočnenia spôsobu kryštalizácie podľa vynálezu sa môže s cieľom izolovať kryštalickú formu I osanetantu zohriať izopropanolový roztok osanetantu na teplotu 60 až 80 °C, výhodne na teplotu 60 až 75 °C, a roztok sa za miešania ochladí, výhodne pravidelnou rýchlosťou chladenia, na teplotu 0 °C. Potom sa kryštalická forma I osanetantu izoluje filtráciou, premyje sa a vysuší sa.

Výhodne sa izopropanolový roztok osanetantu ochladí na teplotu medzi 0 a 50 °C, výhodne na teplotu 35 až 50 °C, pričom sa kryštalizácia iniciuje pridaním zárodočných kryštálov, a prípadne sa pokračuje v chladení až na teplotu 0 °C a zmes sa udržiava pri tejto teplote až kým sa nedosiahne úplný priebeh kryštalizácie .

Koncentrácia osanetantu v izopropanole sa výhodne rovná 200 až 350 g/l a najmä sa rovná 250 až 300 g/l.

V prípade, že sa kryštalizácia uskutočňuje v reakčnom objeme 0,5 až 2 1, uskutočňuje sa miešanie rýchlosťou 200 až 600 otáčok za minútu. Ako miešací prostriedok sa môže použiť napríklad lopátkové miešadlo impelerového typu.

Na uskutočnenie regulovaného chladenia sa výhodne použije lineárny chladiaci režim -10 až -30 °C/hodinu, .napríklad -20 °C/hodinu.

Na izolovanie kryštalickej formy II sa môže pridať izopropyléter k etanolovému roztoku obsahujúcemu osanetant, potom sa zmes zohreje na refluxnú teplotu a pridá sa k nej izopropyléter a 0,5 až 3 % vody. V priebehu chladenia až na teplotu 40 až 50 °C vykryštalizuje kryštalická forma II osanetantu; výhodne sa zmes ochladí až na teplotu 25 °C a kryštalická forma II sa izo·· ·· ·· · ·· • · · · ··· ··· · · ···· ·· • · · · · · ···· · · ·

6··· · · · ·· ···· ·· ·· · ·· · luje filtráciou, premyje sa a vysuší sa.

V prípade, že sa z etanolových roztokov produktu získajú obe kryštalické formy osanetantu, dá sa lahko prejsť z jednej kryštalickej formy na druhú zohriatím na refluxnú teplotu v zmesiach etanolu a vody alebo etanolu, izopropyléteru a vody použitím uvedených podmienok.

Najmä sa dá prejsť z kryštalickej formy I osanetantu na kryštalickú formu II osanetantu zohriatím na refluxnú teplotu kryštalickej formy I v zmesi etanolu a izopropyléteru v objemovom pomere 1:1, pridaním vody a izopropyléteru a ochladením uskutočneným uvedeným spôsobom. Rovnako sa dá prejsť z kryštalickej formy II osanetantu na kryštalickú formu I osanetantu zohriatím na refluxnú teplotu kryštalickej formy II v zmesi etanolu a vody v objemovom pomere asi 1:1a ochladením uskutočneným uvedeným spôsobom.

Vo všetkých prípadoch je výhodné prefiltrovať horúce roztoky pred ich ochladením a to na odstránenie prípadne prítomných parazitických kryštalizačných zárodkov.

Takto podstata výhodnej formy spôsobu prípravy osanetantu podlá vynálezu spočíva v tom, že sa uskutoční stupeň a) , ktorý sa už opísal, potom sa v stupni b) neutralizuje takto získaný benzénsulfonát osanetantu alebo jeho solvát so

4-metyl-2-pentanónom hydroxidom alkalického kovu v halogenovanom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej dichlórmetán,

1,2-dichlóretán alebo 1,1,1-trichlóretán, a buď sa pridá etanol, azeotropickou destiláciou sa oddestiluje halogenované rozpúšťadlo, k etanolovému roztoku obsahujúcemu osanetant sa pri teplote 60 až 75 °C pridá voda a nechá sa vykryštalizovať kryštalická forma I osanetantu, alebo sa pridá izopropanol, azeotropickou destiláciou sa oddestiluje halogenované rozpúšťadlo, zmes sa zohreje na teplotu 60 až 80 °C a nechá sa vykryštalizovať kryštalická forma I osanetantu, • · • · • · · ·· · ·· • · · · · • · e · · • ···· · · · ···· ·· ·· · ·· · alebo sa pridá etanol, azeotropickou destiláciou sa oddestiluje halogenované rozpúšťadlo, k etanolovému roztoku osanetantu sa pridá izopropyléter a voda, potom sa zmes zohreje na refluxnú teplotu a nechá sa vykryštalizovať kryštalická forma II osanetantu.

V rámci špecifickej formy uskutočnenia spôsobu podlá vynálezu sa kryštalická forma osanetantu. pripraví spôsobom, ktorý zahŕňa stupne spočívajúce v zohriatí etanolového roztoku osanetantu na teplotu 60 až 75 °C, v pridaní vody, v ochladení na teplotu 20 až 25 °C, pričom sa kryštalizácia iniciuje buď pridaním zárodočných kryštálov alebo sa čaká, kým sa neobjavia prvé kryštály, potom sa zvýši teplota na 45 až 50 °C a následne sa zmes ochladí na teplotu 0 °C a táto teplota sa udržiava až do úplného ukončenia kryštalizácie.

V rámci výhodnej formy uskutočnenia spôsobu podlá vynálezu sa môže kryštalická forma I osanetantu získať použitím spôsobu, ktorý zahŕňa nasledovné stupne:

zohriatie roztoku osanetantu v izopropanole, ktorý má koncentráciu 200 až 350 g/l, výhodne 250 až 300 g/l, na teplotu 60 až 75 ’C, ochladenie roztoku na teplotu 0 až 50 °C, napríklad na teplotu 35 až 50 °C, výhodne na teplotu 40 °C, pri rýchlosti ochladzovania -10 až -30 °C/hodinu, výhodne -20 °C/hodinu, za miešania, pridanie 2 až 10 %, výhodne 5 %, zárodočných kryštálov kryštalickej formy I osanetantu k zmesi, ochladenie zmesi na teplotu 0 °C pri lineárnej rýchlosti chladenia -10 až -30 °C/hodinu, výhodne -20 °C/hodinu, a udržiavanie tejto teploty až kým sa nedosiahne úplná kryštalizácia, a izolácia vytvorených kryštálov.

Použitie pracovných podmienok výhodnej formy uskutočnenia spôsobu podlá vynálezu umožňuje získať výťažok kryštalizácie • · • · • · ·· • · • · · • ···· ···· ·· kryštalickej formy I osanetantu vyšší než 90 % v čase kratšom než 10 hodín.

Podlá ďalšej špecifickej formy uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sa kryštalická forma II osanetantu pripraví spôsobom, ktorý zahŕňa stupne spočívajúce v zohriatí roztoku osanetantu v zmesi etanolu a izopropyléteru v objemovom pomere asi 1 : 1 na refluxnú teplotu, v pridaní izopropyléteru a vody v množstvách vzťahovaných na finálny objem: izopropyléter asi 3,33 a voda 0,02 až 0,05, v ochladení na teplotu 40 až 50 °C, napríklad na teplotu asi 45 °C, pričom sa kryštalizácia iniciuje buď pridaním zárodočných kryštálov alebo sa čaká, až kým sa neobjavia prvé kryštály, a zmes sa potom chladí na teplotu 20 až 25 °C až do ukončenia kryštalizácie.

Ďalšími predmetmi vynálezu sú kryštalická forma I osanetantu a kryštalická forma II osanetantu, ktoré sa môžu získať uvedeným spôsobom, najmä v stupňoch a) a b) , ako aj spôsobom kryštalizácie z roztoku osanetantu.

V rámci tohto predmetu sa vynález týka najmä:

kryštalickej formy I osanetantu, ktorý sa môže získať:

1) spôsobom zahŕňajúcim stupne spočívajúce v zohriatí etanolového roztoku osanetantu na teplotu 60 až 75 °C, v pridaní vody, v ochladení na teplotu 20 až 25 °C, pričom sa kryštalizácia iniciuje buď pridaním zárodočných kryštálov alebo sa čaká, kým sa neobjavia prvé kryštály, v zvýšení teploty na 45 až 50 °C a v chladení zmesi na teplotu 0 °C až do úplného ukončenia kryštalizácie, alebo

2) spôsobom zahŕňajúcim stupne spočívajúce v zohriatí roztoku osanetantu v izopropanole na teplotu 60 až 80 °C, v ochladení na teplotu 0 až 50 °C, výhodne na teplotu 35 až 50 °C, v pridaní zárodočných kryštálov, v ochladení na teplotu 0 °C a v udržiavaní teploty 0 °C až do úplného ukončenia kryštalizácie, • · · ·· · ·· • · · · · • · · · · • ···· · · · ···· ·· ·· · ·· · kryštalickej formy II osanetantu, ktorá sa môže pripraviť spôsobom zahŕňajúcim stupne spočívajúce v zohriatí zmesi osanetantu a zmesi etanolu a izopropyléteru v objemovom pomere etanolu k izopropyléteru asi 1 : 1, v pridaní izopropyléteru a vody v množstvách vzťahovaných na finálny objem: izopropyléter asi 3,33 a voda 0,02 až 0,05, v ochladení najskôr na teplotu 40 až 50 °C, pričom sa kryštalizácia iniciuje buď pridaním zárodočných kryštálov alebo sa čaká až kým sa neobjavia prvé kryštály, v ochladení zmesi na teplotu miestnosti (20 až 25 °C) a v udržiavaní tejto teploty až kým sa kryštalizácia neukončí.

Základné charakteristiky nových kryštalických foriem osanetantu sa stanovili kalorimetrickou diferenčnou analýzou (DSC) poskytujúcou na termogramoch získaných použitím Perkin-Elmerovho kalorimetra teplotu topenia a entalpiu spojenú s týmto topením. Kalorimetrická diferenčná analýza sa uskutočnila použitím zariadenia DSC 7 Perkin-Elmer, ktorého etalonizácia sa uskutočnila vzhľadom na endotermické tavenie india a olova alebo cyklohexánu. Pri tejto analýze sa použije 3 až 6 mg produktu uloženého v hliníkovom tégliku s otvorom vo viečku v teplotnej zóne od 50 do 180 °C a pri rýchlosti zohrievania 10 °C/minútu, pričom sa použije dusík ako výplachový plyn.

Vo všeobecnosti sa dá uviesť, že v rámci tejto opisnej časti sa fyzikálne konštanty stanovili použitím vzoriek kryštalickej formy I a formy II osanetantu, ktorých čistota bola vyššia alebo rovná 99,9 %. Teplota topenia a entelpia topenia tvoria základné charakteristiky slúžiace na identifikáciu každej z uvedených dvoch kryštalických foriem.

Uvedené kryštalické formy osanetantu sa môžu charakterizovať aj práškovou rôntgenovou difraktometriou. Rôntgenový difrakčný profil prášku (difrakčné uhly) sa stanovil použitím difraktometra Siemens D 500 TT, ktorý má 40 kV generátor, zadný monochromátor, zdroj Cu ΚΠ1 (□ = 0,15406 nm), kremíkový nosič a skenovacie rozmedzie 4 až 40 ° pri 1° za minútu pri Braggovom uhle 2 teta.

·· ·· ·· ·· * ···· ··· ·· • · · » · · · ·· • · ··· ······· ·

Kryštalická forma osanetantu, ktorá má teplotu topenia s pikom, ktorého maximum leží pri teplote 143,6 °C ± 0,5 °C, a entalpiu topenia 68,5 ±0,5 J/g, tvorí výhodnú formu uskutočnenia vynálezu.

Kryštalická forma I osanetantu sa analyzovala aj róntgenovou difraktometriou prášku. Kvalitatívne štúdium rôntgenogramu umožnilo konštatovať, že táto kryštalická forma má charakteristické línie pri hodnotách Braggovho uhla 2 teta asi 17,81°, 11,04° a 16,84°.

Kryštalická forma II osanetantu, ktorá má:

teplotu topenia 141,8 ±0,5 °C, a entalpiu topenia 65,0 ±0,5 J/g, tvorí ďalšiu výhodnú formu uskutočnenia vynálezu.

Aj kryštalická forma II osanetantu sa analyzovala rôntgenovou difraktometriou prášku. Kvalitatívne štúdium rôntgenogramu umožnilo konštatovať, že aj táto kryštalická forma má charakteristické línie pri hodnotách Braggovho uhla 2 teta pri asi 18,35°, 18,58°a 18,97°.

Skutočnosť, že sa dá ovládať reprodukovatelnosť spôsobu výroby každej z oboch kryštalických foriem osanetantu umožňuje mať k dispozícii dobre definované kryštalické formy osanetantu, čo je veľmi výhodné na použitie osanetantu ako liečiva a na získanie nevyhnutných povolení pre uvedenie tohto liečiva na trh.

Získanie produktu, ktorý má dobre definovanú kryštalickú formu najmä umožňuje pripraviť farmaceutické formulácie, ktoré majú konštantné a reprodukovateľné zloženie, čo je obzvlášť výhodné v prípade, že sú tieto formulácie určené na perorálne podanie .

·· ·· ·· · ·· ···· · · · ··· • · · · · · · ·· • · · · · · ···· · · · • · · ··· ·· ···· ·· ·· · ·· ·

Takto je predmetom vynálezu aj farmaceutická kompozícia osanetantu, ktorej podstata spočíva v tom, že ako účinnú látku obsahuje kryštalickú formu I alebo kryštalickú formu II osanetantu.

Podávanie kryštalických foriem podľa vynálezu sa môže vhodne uskutočniť perorálne, parenterálne, subiingválne, transdermálne alebo inhaláciou. Množstvo účinnej látky, ktoré sa podá, závisí od charakteru a závažnosti liečenej choroby a od telesnej hmotnosti liečeného pacienta. Účinná látka podaná v dávkovej jednotke je však prítomná v tejto dávkovej jednotke v množstve 0,5 až 500 mg, výhodne v množstve 1 až 250 mg, a najmä v množstve 2 až 100 mg. Táto dávková jednotka sa môže podať jedenkrát až štyrikrát denne, výhodne jedenkrát alebo dvakrát denne.

V unitárnych formách farmaceutických kompozícií podľa vynálezu je účinná látka výhodne v zmesi s farmaceutickými pomocnými látkami a podáva sa zvieratám a ľuďom na liečenie chorôb, ktoré vyžadujú liečenie založené na podaní antagonizujúceho činidla receptorov NK-3, pričom takéto choroby sa uvádzajú v EP-A-673 928.

Vhodné unitárne formy podania výhodne zahŕňajú formy na perorálne podanie, akými sú napríklad tablety, výhodne deliteľné, želatínové kapsule, prášky a granule (v ktorých sa môže dávková jednotka definovať napríklad obsahom vrecka), ako aj subiingválne a bukálne formy podania, pričom použitím nových kryštalických foriem osanetantu vo funkcii účinných látok sa môžu pripraviť aj formy na transdermálne podanie.

Keď sa pripravuje tuhá kompozícia vo forme tablie't, zmieša sa účinná látka s pomocnou farmaceutickou látkou, akou je napríklad želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec a arabská guma. Tablety sa môžu potiahnuť sacharózou alebo inými vhodnými látkami, alebo sa tablety môžu formulovať tak, že majú prolongovanú alebo oneskorenú účinnosť, čo znamená, že uvoľňujú postupne vopred definované množstvo účinnej látky, prípadne s určitým počiatočným časovým odstupom.

·· ·· ·· · ···· B· ·· • BBBB · B ·

• · • · • · • · • ·

Želatínové tobolky sa pripravia tak, že sa účinná látka zmieša s riedidlom a takto pripravená zmes sa naleje do mäkkých alebo tvrdých želatínových toboliek.

Účinná látka sa môže formulovať aj do formy mikrokapsulí, prípadne spoločne s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo s jednou alebo niekolkými prísadami.

V prípade, že sa účinná látka formuluje ako aerosól, podáva sa pomocou zariadení, ktoré umožňujú absorpciu dávkovej jednotky dýchacími cestami.

Vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu môže byť účinná látka aj vo forme inklúznych komplexov v cyklodextrínoch, ich éteroch a ich esteroch.

Napokon sa môže účinná látka združiť s inými účinnými látkami, akými sú napríklad bronchodilatátory, antitusiká alebo antihistaminiká.

V nasledovnej časti opisu sa vynález bližšie opíše pomocou príkladov konkrétnych uskutočnení vynálezu, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý jednoznačne vymedzuje definícia patentových nárokov a obsah opisnej časti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

a) Benzénsulfonát osanetantu vo forme solvátu s. 0,25 mol

4-metyl-2-pentanónu

Pripraví sa suspenzia 1,424 kg hydrochloridu osanetantu, získaného podlá patentovej prihlášky EP-A-673 928, v 2,5 1 vody a 8,64 1 4-metyl-2-pentanónu, a k získanej suspenzii sa pridá 0,32 kg 30 % roztoku NaOH. Takto získaná zmes sa zohrieva na teplotu 80 až 85 °C za miešania počas 15 irinút, vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa premyje, až kým sa nedosiahne hodnota ·· ·· ·· · ·· • · · · ··· ··· • · · e · · · ·· • · · · · · ···· · · · pH nižšia než 8. Organická fáza sa azeotropicky vysuší, ochladí sa na teplotu 25 °C a za miešania sa k nej pridá roztok 0,36 kg kyseliny benzénsulfónovej v 1,15 1 4-metyl-2-pentanónu. Po 15 hodinovom miešaní sa odfiltruje benzénsulfonát osanetantu solvatovaný 0,25 mol 4-metyl-2-pentanónu.

Teplota topenia: 176-177 °C (DSC);

výťažok: 94,8 %.

b) Osanetant

K zmesi 1,64 kg produktu získaného v stupni a), 4,92 1 dichlórmetánu a 3,28 1 vody sa pridá 0,3 kg 30 % roztoku hydroxidu sodného, pričom sa udržiava teplota asi 20 °C, uskutoční sa dekantácia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou až kým sa nedosiahne hodnota pH nižšia než 7,5, vysušia sa a zahustia sa oddestilovaním azeotropickej zmesi dichlórmetánu a vody.

K takto získanému koncentrovanému roztoku sa pridá

1,4 1 etanolu, oddestiluje sa azeotropická zmes dichlórmetánu a etanolu, pričom sa v priebehu azeotropickej destilácie udržiava konštantný objem roztoku pridávaním etanolu. Získa sa 1,26 kg osanetantu vo forme roztoku v etanole.

Príklad 2

Kryštalická forma I osanetantu

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 a získaný etanolový roztok tvorený 3,3 kg roztoku obsahujúceho osanetant v etanole zriedi 1,76 kg etanolu a zohreje sa na teplotu 70 °C. Pri tejto teplote sa postupne pridá 3,2 1 vody a získaná zmes sa pozvoľne ochladí za intenzívneho miešania na teplotu 20 až 25 °C. Od okamihu, kedy sa objavia prvé kryštály, sa zmes mieša počas 15 minút, potom sa zohreje na teplotu 45 až 50 °C a zmes sa nechá počas 3 hodín pri tejto teplote. Zmes sa potom ochladí na teplotu 0 °C a nechá sa pri tejto teplote počas 15 hodín. Vylú14 ·· ·· • · · • · • · ···· ·· ·· · ·· • · · · • · · · · • ···· · · · ·· · ·· · čená zrazenina sa odfiltruje a premyje zmesou etanolu a vody v objemovom pomere 60 : 40, ktorá sa predbežne ochladila na teplotu 0 ’C, a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C.

Za týchto podmienok sa získa kryštalická forma I osanetantu, ktorá má čistotu stanovenú vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou 99,9 % pri výťažku v stupni b) 90 %.

Pomocou kalorimetrickej diferenčnej analýzy (DSC) sa zistilo, že uvedeným spôsobom pripravená kryštalická forma I osanetantu má teplotu topenia 143,6 °C, a entalpiu topenia 68,5 J/g.

Pomocou rôntgenovej difraktometrie prášku uskutočnenej použitím difraktometra Siemens D 500 TT a opísaných podmienok sa stanovilo, že kryštalická forma I získaná uvedeným spôsobom má charakteristické línie pri hodnotách Bracgovho uhla 2 teta 17,8°, ll,04°a 16,84°.

Príslušný rôntgenogram je zobrazený na pripojenom obr. 1.

Profil rôntgenovej difraktometrie prášku (difrakčné uhly) uvedeným spôsobom pripravenej kryštalickej formy I osanetantu sa definuje významnými líniami uvedenými v nasledovnej tabuľke 1, pričom relatívne intenzity týchto línií sa vyjadrujú v percentách vzťahovaných na líniu, ktorá má najvyššiu intenzitu.

·· ·· ·· · ·· • · · · · · · ··· • · · ···· ·· • · · · · · ···· β · · ···· ·· ·· · ·· ·

Tabuľka 1

Kryštalická forma I osanetantu

Difrakčné línie (Braggove uhly 2 teta)	Relatívna intenzita (%)
17,81	100
11,04	77,0
16,84	65,8
6,75	58,3
13,53	44,5
19, 92	37,4
22,31	36,4
18,19	34,9
22,73	30, 6
19, 60	29,45
22,15	28,2
25,10	23,3
23,49	22,1
18,66	22,1
15,14	20,4

··	··		··	•	··
• ·	•	•	• ·	•	• ·	··
•	•	•	• ·	• ·	• ·
•	•	• ·	• ·	····	• · ·
····	··		··	•	··	··

Príklad 3

Kryštalická forma II osanetantu

Zmes 100 g kryštalickej formy I osanetantu, 92 ml etanolu a 92 ml izopropyléteru sa zohreje na refluxnú teplotu v dusíkovej atmosfére a k tejto zmesi sa pridá 2,96 g vody a 306 ml izopropyléteru .

Roztok sa prefiltruje s cieľom odstrániť všetky stopy parazitických kryštalizačných zárodkov, za miešania sa ochladí na teplotu 43 až 47 °C a táto teplota sa udržiava počas 5 až 6 dní. Za týchto podmienok vykryštalizuje kryštalická forma II osanetantu. Zmes sa ochladí na teplotu asi 25 °C a zmes sa udržiava za miešania pri tejto teplote počas 3 hodín. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa 100 ml zmesi etanolu a izopropyléteru v objemovom pomere 19 : 81 a vysušia sa vo vákuu pri teplote 65 °C.

Týmto spôsobom sa získalo 73 g kryštalickej formy II osanetantu, ktorá má čistotu stanovenú vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou 99,9 %.

Pomocou kalorimetrickej diferenčnej analýzy (DSC) sa zistilo, že uvedeným spôsobom pripravená kryštalická forma II osanetantu má teplotu topenia 141,8 °C, a entalpiu topenia 65,0 J/g.

Pomocou rôntgenovej difraktometrie prášku uskutočnenej použitím difraktometra Siemens D 500 TT a opísaných podmienok sa stanovilo, že kryštalická forma II získaná uvedeným spôsobom má charakteristické línie pri hodnotách Braggovho uhla 2 teta 18,35°, 18,58°a 18,97°.

Príslušný rontgenogram je zobrazený na pripojenom obr. 2.

·· ·«·· • · · · • · · · · • · · · ···

Profil rôntgenovej difraktometrie prášku (difrakčné uhly) uvedeným spôsobom pripravenej kryštalickej formy II osanetantu sa definuje významnými líniami uvedenými v nasledovnej tabuľke 2, pričom relatívne intenzity týchto línií sa vyjadrujú v percentách vzťahovaných na líniu, ktorá má najvyššiu intenzitu.

·· ·· ·· · ·· ···· ··· ··· ··· · · · · · · • · · · · · ···· · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· · ·· ·

Tabúlka 2

Kryštalická forma II osanetantu

Difrakčné línie (Braggove uhly 2 teta)	Relatívna intenzita (%)
18,35	100
18,58	39,30
18,97	35,49
14,09	30,2
16, 05	23,49
20,47	21,87
12,05	21,2
22,54	18,48
23,06	17,53
17,21	16, 01
24,44	15, 63
21,94	14,34
21,17	13,53
11,6	10,86
27,17	10, 81

·· ·

Príklad 4

Kryštalická forma II osanetantu

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, etanolový roztok získaný na konci stupňa b), ktorý je tvorený 3,3 kg roztoku obsahujúceho osanetant v etanole, sa zahustí na hmotnosť 2,2 kg, zriedi sa 1,175 1 izopropyléteru, za miešania sa zohreje na refluxnú teplotu a k takto zohriatemu roztoku sa pridá zmes 37,9 ml vody a 3,9 1 izopropyléteru. Takto získaný roztok sa prefiltruje a ochladí sa za miešania na teplotu 45 °C, pričom sa kryštalizácia iniciuje pridaním zárodočných kryštálov, a zmes sa udržiava pri uvedenej teplote počas 5 hodín a 30 minút. Zmes sa ochladí na teplotu 25 °C a udržiava sa pri tejto teplote za miešania počas 3 hodín. Takto vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje, premyje sa zmesou etanolu a izopropyléteru v objemovom pomere 19 : 81 a vysuší sa vo vákuu pri teplote 65 °C až do konštantnej hmotnosti. Získa sa kryštalická forma II osanetantu.

Príklad 5

Kryštalická forma I osanetantu

K roztoku 100 g kryštalickej formy II osanetantu (získanej v príklade 3) v 378 ml etanolu zohriatemu na teplotu 70 °C sa postupne pridá 252 ml vody, zmes sa za intenzívneho miešania pozvoľne ochladí na teplotu 20 až 25 °C, pridajú sa k nej zárodočné kryštály na iniciovanie kryštalizácie a zmes sa udržiava za miešania počas 15 hodín. Zmes sa postupne zohreje na teplotu 45 až 50 °C a nechá sa pri tejto teplote počas 3 hodín. Zmes sa potom pozvoľne ochladí na teplotu 0 °C, udržiava sa pri tejto teplote počas 15 hodín, vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa zmesou etanolu a vody v objemovom pomere 60 : 40, ktorá sa predbežne ochladila na teplotu 0 °C, a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Takto sa získa kryštalická forma I osanetantu.

• · *

Príklad 6

Kryštalická forma I osanetantu

Postupuje sa rovnako ako v stupni a) a prvej časti stupňa b) príkladu 1.

• Po oddestilovaní azeotropickej zmesi dichlórmetánu a vody sa pridá izopropanol a potom sa oddestiluje azeotropická zmes dichlórmetánu a izopropanolu, pričom sa udržiava konštantný objem roztoku pridávaním izopropanolu. Takto získaný izopropanolový roztok sa zahustí destiláciou pri zníženom tlaku na objem 680 ml, ktorý obsahuje 225,4 g osanetantu, čo zodpovedá koncentrácii osanetantu 260 g /1. Tento roztok, ktorého teplota je blízka 60 °C, sa mieša pri rýchlosti otáčania 400 otáčok za minútu lopatkového miešadla impelerového typu s rotorom s priemerom 7 cm, a reakčným objemom 0,5 1 a umiestneným v 2 1 reaktore. Súčasne sa tento roztok chladí pri zachovaní lineárneho chladiaceho režimu -20 °C/hodinu. Pri teplote 40 °C sa k zmesi pridá 5 % hmotn. zárodočných kryštálov kryštalickej formy I osanetantu a potom sa pokračuje v chladení až kým sa nedosiahne teplota 0 °C pri chladiacom režime -20 °C/hodinu. Zmes sa udržiava pri teplote 0 °C počas 6 hodín, vylúčené kryšcály sa odfiltrujú, premyjú sa izopropanolom a vysušia sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa kryštalická forma I osanetantu vo výťažku 93 %.

I

Príklad 7

Kryštalická forma I osanetantu

K suspenzii 20 g benzénsulfonátu osanetantu solv-atovaného 0,25 mol 4-metyl-2-pentanónu získaného v stupni a) príkladu 1 v 60 ml 100 % etanolu sa pridá 1,2 g hydroxidu sodného v 20 ml 100 % etanolu. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa vytvorený benzénsulfonát sodný odfiltruje a premyje 10 ml 100 % etanolu. Za atmosférického tlaku sa oddestiluje 50 ml etanolu, pri teplote 70 °C sa pridá 40 ml vody a teplota sa nechá poklesnúť na teplotu miestnosti. Od okamihu, kedy sa objavia prvé ·· ·· ·· · ·· ···· · ·· · · · ··· · · · · t · • · · · · · ···· · · · ··· · · · · · ······ ·· · ·· · kryštáliky, sa zmes mieša počas 15 hodín, a potom sa zohrieva na teplotu 40 až 45 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a udržiava sa pri tejto teplote počas 15 hodín. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje sa zmesou etanolu a vody v objemovom pomere 1:1, ktorá sa predbežne ochladila na teplotu 0 °C. Po vysušení vo vákuu pri teplote 80 °C sa získa 15,14 g kryštalickej formy I osanetantu.

Výťažok: 99,6 %.

Príklad 8

Kryštalická forma I osanetantu

Postupuje sa rovnako ako v stupni a) a v prvej časti stupňa b) príkladu 1.

Po oddestilovaní azeotropickej zmesi dichlórmetánu a vody sa pridá etanol a oddestiluje sa azeotropická zmes dichlórmetánu a etanolu, pričom sa udržiava konštantný objem roztoku pridávaním etanolu. Takto získaný etanolový roztok sa zahustí destiláciou až na objem 240 ml etanolového roztoku obsahujúceho 100 g osanetantu, čo zodpovedá hmotnostnej koncentrácii osanetantu 34,7 %. Tento roztok, ktorého teplota je blízka 70 °C, sa zriedi 160 ml vody, t. j. dosiahne sa finálna hmotnostná koncentrácia osanetantu 22,3 %. Tento roztok miešaný lopatkovým miešadlom impelerového typu sa chladí pri zachovaní lineárneho chladiaceho režimu -15 °C/hodinu. Pri dosiahnutí teploty 40 °C sa pridá 5 % hmotn. zárodočných kryštálov kryštalickej formy I osanetantu a v chladení sa pokračuje pri zachovaní chladiaceho režimu -5 °C/hodinu až kým sa nedosiahne teplota 20 °Č. Pri tejto teplote sa zmes udržiava počas 4 hodín. Takto získaná suspenzia osanetantu sa opätovne zohreje pri zachovaní zohrievacieho režimu +14 °C/hodinu až na teplotu 48 °C a pri tejto teplote sa zmes udržiava počas 2 hodín. Táto suspenzia sa potom ochladí na teplotu 20 °C pri zachovaní chladiaceho režimu -5 °C/hodinu. Pri teplote 20 °C sa zmes udržiava počas 4 hodín a vylúčené kryštály sa odfiltrujú. Kryštály sa potom premyjú zmesou etanolu a vody v • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· ·· objemovom pomere 60 : 40 a vysušia sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Takto sa získa osanetant vo forme kryštalickej formy I vo výťažku vyššom než 90 %.

• · ···· ·· ·· • · · · 9 9

9 9 9 9 • · · · · ·

9 9 9 ·

999· ·· ··

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob kryštalizácie osanetantu, vyznačujúci sa tým, že sa

i) osanetant obsahujúci aspoň 20 % nečistôt kryštalizuje zo zmesi etanolu a vody alebo z izopropariolu, pričom sa získa kryštalická forma I osanetantu, alebo sa ii) osanetant obsahujúci aspoň 20 % nečistôt kryštalizuje zo zmesi etanolu, izopropyléteru a vody, pričom sa získa kryštalická forma II osanetantu.
2. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že osanetant určený na kryštalizáciu obsahuje aspoň 10 % nečistôt.
3. Spôsob prípravy kryštalickej formy I osanetantu podía nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa osanetant kryštalizuje zo zmesi etanolu a vody alebo z izopropanolu.
4. Spôsob prípravy kryštalickej formy II osanetantu podlá nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že osanetant sa kryštalizuje zo zmesi etanolu a izopropyléteru.
5. Spôsob podía nároku 1 alebo nároku 2, vyznačuj úci s a t ý m, že sa buď pridá voda k roztoku osanetantu v etanole a zmes sa zohreje na teplotu nižšiu alebo rovnú refluxnej teplote rozpúšťadla a potom sa zmes ochladí na získanie kryštalickej formy I osanetantu, alebo sa zohreje roztok osanetantu v izopropanole na teplotu nižšiu alebo rovnú refluxnej teplote rozpúšťadla a potom sa • · ···· ·· ·· ·· · • · · · ·· • ···· · · • · · ·· · ·· · ochladí na získanie kryštalickej formy I osanetantu, alebo sa k roztoku osanetantu v etanole pridajú izopropyléter a voda a zmes sa zohreje na teplotu nižšiu alebo rovnú refluxnej teplote rozpúšťadla a potom sa ochladí na získanie kryštalickej formy II osanetantu.
6. Spôsob podlá nároku 5 na prípravu kryštalickej formy I osanetantu, vyznačujúci sa tým, že sa buď k roztoku osanetantu v etanole pridá voda a zmes sa zohreje na teplotu 60 až 75 °C a potom sa ochladí, alebo sa zohreje roztok osanetantu v izopropanole na teplotu 60 až 80 °C a potom sa ochladí.
7. Spôsob podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa k roztoku osanetantu v etanole pridá veda a zmes sa zohreje na teplotu 60 až 75 °C a potom sa ochladí.
8. Spôsob podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa zmes ochladí na teplotu 20 až 25 °C, kryštalizácia sa iniciuje buď pridaním zárodočných kryštálov alebo sa čaká až kým sa neobjavia prvé kryštály, potom sa zvýši teplota na 45 až 50 °C a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a udržiava sa pri tejto teplote.
9. Spôsob podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa zmes ochladí na teplotu blízku 40 ’C, pridajú sa zárodočné kryštály a v chladení sa pokračuje až na teplotu 20 až 25 °C, potom sa vytvorená suspenzia osanetantu zohreje na teplotu 45 až 50 °C a ochladí sa na teplotu 20 až 25 °C.
10. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa roztok osanetantu v izopropanole zohreje na teplotu 60 až 80 °C a potom sa ochladí.

·· ·· ·· · ·· ···· ··· ··· • 0 · · · · ·· • · · · · · ···· · · · • 9 · 9 9 9 9 9 ···· ·· ·· · ·· ·
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa roztok ochladí na teplotu 0 až 50 °C, pridajú sa zárodočné kryštály a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a udržiava sa pri teplote 0 ’C.
12. Spôsob podľa nároku 5 na prípravu kryštalickej formy ¹ II osanetantu, vyznačujúci sa tým, že sa k roztoku osanetantu v etanole pridajú izopropyléter a voda, zmes sa zohreje na refluxnú teplotu a potom sa ochladí v zmesi etanolu a izopropyléteru, pridá sa izopropyléter a voda a zmes sa zohreje na refluxnú teplotu a potom sa ochladí.
13. Spôsob podlá nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa roztok osanetantu v zmesi etanolu a izopropyléteru zohreje na refluxnú teplotu, pridá sa izopropyléter a voda, zmes sa nechá vychladnúť na teplotu 40 až 50 °C, potom sa buď pridajú zárodočné kryštály alebo sa čaká, kým sa neobjavia prvé zárodočné kryštály a zmes sa potom ochladí na teplotu 20 až 25 °C.
14. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že sa osanetant určený na kryštalizáciu pripraví neutralizáciou jeho benzénsulfonátu.
15. Kryštalická forma I osanetantu, ktorá sa získa spôsobom podľa niektorého z nárokov 1, 2, 5 až 11 a ktorá má teplotu to• penia s píkom, ktorého maximum zodpovedá 143,6 + 0,5 °C a entalpiu topenia 68,5 ±0,5 J/g.
16. Kryštalická forma II osanetantu, ktorá sa získa spôsobom podlá niektorého z nárokov 1, 2, 4, 5, 12 alebo 13 a ktorá má teplotu topenia s píkom, ktorého maximum zodpovedá 141,8 ± 0,5 °C a entalpiu topenia 65,0 ±0,5 J/g.
17. Kryštalická forma I osanetantu podlá nároku 16, ktorej rôntgenogram prášku má charakteristické línie pri hodnotách ·· ·· ·· · ·· ···· ··· ··· ··· ···· ·· • · · · · · ···· · · · ··· ··· ·· ······ ·· · ·· ·

Braggových uhlov 2 teta asi 17,81°, ll,04°a 16,84°.
18. Kryštalická forma II osanetantu podľa nároku 16, ktorej rôntgenogram prášku má charakteristické línie pri hodnotách Braggových uhlov 2 teta asi 18,35°, 18,58°a 18,97°.

t
19. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca satým, • že obsahuje ako účinnú látku zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 15 alebo 17.
20. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca satým, že obsahuje ako účinnú látku zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 16 alebo 18.
21. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 20 alebo 21, vyznačujúca sa tým, že má formu dávkovej jednotky obsahujúcej 0,5 až 500 mg účinnej látky.
22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že uvedená dávková jednotka obsahuje 1 až 250 mg účinnej látky.