CZ20003678A3 - Krystalické formy 1S-[1alfa(2S*,3R*), 9 alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furyl)-9-[[(1-isochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[1,2-A][1,2]diazepin-1-karboxamidu - Google Patents
Krystalické formy 1S-[1alfa(2S*,3R*), 9 alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furyl)-9-[[(1-isochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[1,2-A][1,2]diazepin-1-karboxamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003678A3 CZ20003678A3 CZ20003678A CZ20003678A CZ20003678A3 CZ 20003678 A3 CZ20003678 A3 CZ 20003678A3 CZ 20003678 A CZ20003678 A CZ 20003678A CZ 20003678 A CZ20003678 A CZ 20003678A CZ 20003678 A3 CZ20003678 A3 CZ 20003678A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- octahydro
- dioxo
- carboxamide
- tetrahydro
- carbonyl
- Prior art date
Links
- -1 1-isoquinolyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 27
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims abstract description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims description 8
- AUHBCNJHXCDLMK-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1C=CC=CC=N1 AUHBCNJHXCDLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 claims description 4
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- PPIXVPFGMODPHO-UHFFFAOYSA-N N'-(isoquinoline-1-carbonyl)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-1H-pyridazino[1,2-a]diazepine-4-carbohydrazide Chemical compound C1(CCCN2N1CCCCC2)C(=O)NNC(=O)C1=NC=CC2=CC=CC=C12 PPIXVPFGMODPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NBAYMGXNBISWNG-GJZGRUSLSA-N (4s,7s)-7-(isoquinoline-1-carbonylamino)-6,10-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1h-pyridazino[1,2-a]diazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1C(=O)O)CCN(C(CC2)=O)N1C(=O)[C@H]2NC(=O)C1=NC=CC2=CC=CC=C12 NBAYMGXNBISWNG-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUQBMKUNUIESTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hypochlorous acid Chemical compound ClO.CCN=C=NCCCN(C)C BUQBMKUNUIESTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- YHIADZYWCYUHIA-UHFFFAOYSA-N CN(C=CCl)C=O Chemical compound CN(C=CCl)C=O YHIADZYWCYUHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YNXCGBIOJDFQHS-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxamide;hydrate Chemical compound O.NC(=O)N1C=CC=CC=N1 YNXCGBIOJDFQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká dvou nových krystalických forem 1 S-[l alfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6H-piridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (bezvodého nebo hydratovaného), postupu přípravy a jejich farmaceutického složení.
Dosavadní stav techniky:
Patentová přihláška WO9722619 popisuje lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxoN- (2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro6H-piridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid stejně jako farmaceutické soli (výrobek 412f: sloučenina I) inhybitor enzymu interleukinu-1 beta:
Sloučenina (1), tak jak je popsána a vyráběna v této patentové přihlášce WO 9722619 je ve formě amorfní. Její hlavní nevýhodou je její hygroskopičnost.
• · · • · · • · · β · ·
Příprava sloučeniny (1) se provádí následovně: amidifická reakce mezi kyselinou (1S, 9S) 9 - (isoquinolin-l-oylamino)-6, 10-dioxo-l,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-6Hpyridazino-[l,2-a] [1,2] -diaze-pin-l-carboxylická a (3S,2S)3 -allyloxycarbonylamino-2benzoloxy-5-oxotetrahydrofúrane v přítomnosti kyseliny dimethil-barbiturické, tetrakistriphenylphosphinu palladium, 1-hydroxybenzotriazolu a chlorhydrátu l(3-dimetyl aminopropyl) -3-etylcarbodiimid v chlor metylenu, dimetylformamidu nebo ve směsi těchto dvou rozpouštědel. Výrobek je očištěn chromatografií (Etylický acetát/dichlormethan), a to pro dosažení amorfnosti této sloučeniny (1).
Vynález se snaží najít jednu nebo více nových krystalických forem, které by neměly tuto nevýhodu amorfní formy.
Pevné formy, zvláště pak farmaceutické produkty, mohou představovat více než jednu krystalickou formu. Toto nazýváme polymorfismus.
Polymorfické formy té samé molekuly mají ve většině případů různé fyzické vlastnosti jako je rozpustnost, hygroskopičnost a stabilita. Je třeba poznamenat, že zatím neexistuje metoda umožňující předem určit existenci daného polymorfu dokonce není možné určit ani jeho fyzické vlastnosti.
O výrobu nové polomorfické formy molekul, které by měly terapeutické vlastnosti, má velký zájem farmaceutický průmysl, zvláště pak z pohledu jejich výroby v průmyslovém měřítku, jejich využití ve farmacii, nalezení nejlepší stability a nejlepší bioupotřebitelnosti. (Bym, S.r., Solid-State Chemistry of drugs, New York, Academy Press (1982); Kuhnert-Brandstatter, M, Thermomicroscopy In the Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971); J. Halebian a al. J. Pharm. Science (1969) svazek 58(8) 911; J. Halebian a al. J. Pharm. Science (1975) svazek 64(8) 1269-1288).
Polymorfními formami rozumíme všechny nerozpustné formy krystalické molekuly a všechny pseudo-polymorfní rozpustné formy.
• · ·
Metody pro analýzu krystalických forem jsou následující:
Termické chování: je popsáno DSC (Differential Scanning Calorimetry) (diferenční kalorimetrická analýza): 2 až 5 mg dané substance jsou zváženy v hliníkové ne hermeticky zapečetěném pouzdru. Analýzu provádíme pod proplachováním dusíkem, 25 až 350° C, přičemž rychlost teploty je 20° C/mn.
IR (infračervené): daná substance je rozmíchána v tekutém parafínovém oleji. Analýzu provádíme na Fouriérově infračerveném spectrofotometru (FTIR) od 4000 do 600 cm'1.
RX (difrakce paprsků X na prášek): daná substance je dodávána do prostoru vzorového skleněného zásobníku. Analýzu provádíme proplachováním od 2° do 38° (2teta) s krokem od 0,02° a 1 sekundovém odpočtu po jednom kroku. Zdroj paprsků X je měděná trubice (45kV, 30mA).
Podstata vynálezu:
Přihlašovatel uvedl dvě nové krystalické formy (forma A a forma B). Forma A je bezvodá a forma B je hydratovaná. Krystalická forma A představuje, kromě shora citovaných výhod, absenci hygroskopičnosti. (viz test níže).
Vynález tedy nejdříve popisuje novou krystalickou formu lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6H-piridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid bezvodou, kterou nazýváme forma A.
Tato forma A má následující vlastnosti:
Krystalický systém: triklinický (A): 8,02 ; b (A): 9,21 ; c (A) 17,70 ; alfa (stupeň): 91,38 ; beta (stupeň): 93, 62; gama (stupeň): 90,43 ; prostorová skupina Pl ; Z 2.
€ ·
Vynález dále popisuje novou krystalickou formu lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10dioxo-N- (2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-íuranyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6H-piridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid hydrato vanou, kterou nazýváme forma B.
Forma A má následující vlastnosti:
Bezvodá sloučenina chemického vzorce (I), připravená jednou z níže popsaných metod, má zvláštní krystalickou formu (forma A). Fyzikální vlastnosti jsou popsány na obrázku 1A (DSC), 2A (IR) a 3A (RX).
DSC: endotermní tání od 168° C.
IR (nujol, cm-1 ): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644;
RX (d,A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
Forma B má následující vlastnosti:
Hydrato váná sloučenina s chemickým vzorcem (I), připravená jednou z níže popsaných metod, má zvláštní krystalickou formu (forma B). Fyzikální vlastnosti jsou popsány na obrázku 1B (DSC), 2B (IR) a 3B (RX).
DSC: endotermní dehydratace mezi 50 a 110° C a mezi 110 a 130° C. Bod endotermního tání pozorujeme od 162° C.
IR (nujol, cm-1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660
RX(d, A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
Předmětem vynálezu je tedy forma A, tak jak byla shora popsána, která má alespoň jednu z následujících vlastností a nejlépe všechny tyto následující vlastnosti:
a) endotermní tání od 168° C
b) infračervené spektrum s charakteristickým pohlcením zhruba od (nujol, cm'1): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644,
c) diagram difrakce RX představující mezimřížkovou charakteristickou vzdálenost rovnou (d,A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
• ·
φ · · · ··« ·Φ
Předmětem vynálezu je tedy forma A, tak jak byla shora popsána, představující infračervené spektrum, které je popsáno na obrázku 2A a diagram difrakce RX, který je popsán na obrázku 3 A.
Předmětem vynálezu je také forma B, tak jak byla shora popsána, která má alespoň jednu z následujících vlastností a nejlépe všechny tyto následující vlastnosti;
a) endotermní dehydratace mezi 50 a 110° C a mezi 110 a 130° C a bod endotermního tání od 162C,
b) infračervené spektrum formy B s charakteristickým pohlcením zhruba od (nujol, cnť1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660,
c) diagram difrakce RX formy B představující mezimřížkovou charakteristickou vzdálenost rovnou (d, A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
Předmětem vynálezu je také forma B, tak jak byla shora popsána, představující infračervené spektrum, které je popsáno na obrázku 2B a diagram difrakce RX, který je popsán na obrázku 3B.
Předmětem popisovaného vynálezu je také způsob přípravy formy A nebo B, který je získán rozpuštěním amorfní sloučeniny (I), podle metody popsáné shora, v organickém rozpouštědle nebo ve směsi těchto rozpouštědel, a za okolní teploty a tím po krystalizaci dostaneme zmiňovanou formu A nebo B.
Forma A se nejčastěji vyrábí krystalizaci v alkoholu nebo eteru a zvláště pak isopropylickém eteru, v butanolu nebo isopropanolu.
Formu A můžeme též vyrobit krystalizaci ve směsi těchto rozpouštědel, zvláště pak ve směsi etanolu a isopropylickém eteru.
Forma B se skoro vždy vyrábí krystalizaci v toluenu.
• · · · • · · ·
Výroba formy A nebo B může být, je-li zapotřebí, iniciována oséváním roztoku několika krystaly jednoho ze dvou forem A nebo B.
Následnou isolaci forem A nebo B provádí povolaný člověk podle známých metod.
Krystalické formy A nebo B sloučeniny (I) mají stejné terapeutické aktivity jako amorfní sloučenina (I) popsaná v patentových přihláškách WO97/22169 a WO95/35308.
Představují inhibitrickou aktivitu v ICE (konverzní enzym interleukinu-lbeta) a jsou tedy zvláště důležité v léčení zánětových, auto-imunických a neurodegeneračních nemocí.
Předmětem vynálezu jsou tedy krystalické formy A nebo B, tak jak byly shora popsány a to v oboru léků.
Krystalické formy A nebo B sloučeniny (I) se používají ústně, parenterálně, zevně inhalací nebo implantovanou cestou. Mohou být předepsány v komprimované formě nebo v želé, v granulích, v čípkách, v pesarech, v injekcích, v masti, krému, gelu, mikrosféře, v implantátech, v záplatách, které jsou vyráběny podle známých metod.
Krystalické formy A nebo B sloučeniny (I) mohou být smíchány s masťovým základem, s rozpouštědlem a se všemi prostředky známými povolanému člověku pro výrobu farmaceutických směsí. Pro příklad masťového základu, který je hojně užíván pro výrobu farmaceutických směsí, můžeme jmenovat například zásyp, arabskou gumu, laktózu, škrob, stereát magnésia, kakaové máslo, vodné nebo nevodné prostředky, zvířecí nebo rostlinný tuk, deriváty parafínu, glykoly, různé smáčecí prostředky, práškové nebo emulzní prostředky, konzervační prostředky.
Vynález se vztahuje také na farmaceutické směsi tvořené aktivní složkou alespoň jedné krystalické formy A nebo B sloučeniny s chemickým vzorcem (I), tak jak bylo shora definováno, a jedním nebo více masťovými základy, rozpouštědlem nebo příslušnou farmaceutickou podporou.
Předmět vynálezu se také týká aplikace krystalických forem A nebo B sloučeniny s chemickým vzorcem (I), tak jak bylo shora definováno, pro výrobu léků předurčených k inhibici aktivit ICE (konverzní enzym interleukinu-lbeta).
Příklady provedení vynálezu:
Následující přílady ilustrují vynález bez jeho jakkéhokoliv omezení:
Příklad 1: Výroba formy A krystalizací v n-butanolu.
Do 300 mg amorfní sloučeniny (I) (vyrobené podle metody popsané v patentové přihlášce WO9722619) vmícháme 1,5 ml n-butanolu a ponecháme reakci při normální teplotě 2 hodiny 15. Pozorujeme krystalizací produktu, který odvodníme a usušíme ve 20° C pod 4mbary. Obdržíme 160 mg bezvodé sloučeniny s chemickým vzorcem (I) (forma A).
Příklad 2: Výroba formy A krystalizací v isopropanolu.
Do 300 mg amorfní sloučeniny (I) (vyrobené podle metody popsané v patentové přihlášce WO9722619) vmícháme 1,5 ml isopropanolu a ponecháme reakci při normální teplotě 16 hodin. Pozorujeme krystalizací produktu, který odvodníme a usušíme ve 20° C pod 4mbary. Obdržíme 166 mg bezvodé sloučeniny s chemickým vzorcem (I) (forma A).
Příklad 3: Výroba formy B krystalizací v toluenu.
Do 300 mg amorfní sloučeniny (I) (vyrobené podle metody popsané v patentové přihlášce WO9722619) vmícháme 1,5 ml toluenu a ponecháme reakci při normální teplotě 16 hodin. Pozorujeme krystalizací produktu, který odvodníme a usušíme ve 20° C pod 4mbary. Obdržíme hydratovanou sloučeninu s chemickým vzorcem (I) (forma B).
Příklad 4: Výroba formy A krystalizací ve směsi isopropilického eteru a etanolu.
Do 11,9 g amorfní sloučeniny (I) vmícháme, pod dusíkem a za stálého míchání, 23,8 ml čistého etanolu a zahřejeme suspenzi na 60° C +- 2° C a obdržíme roztok. Tento roztok zchladíme na 40° C +- 2° C, krystalizace je iniciována a takto roztok necháme 1 hodinu v této teplotě. Poté přimícháváme během 15 minut 119 ml isopropylického eteru za • · 4 4 • * ··· 4 · 4 4 > 44 4* 444 44 4
4 444 4444
444 444 444 44 44 44 teploty 40° C +- 2° C a ponecháme tento roztok 15 minut za této teploty. Roztok zchlazujeme během 15 minut na 20° C +- 2° C a poté ho v těchto podmínkách ponecháme 1 hodinu, poté ho během 15 minut znovu zchladíme na 0° až 5° C a ponecháme 2 hodiny. Odvodníme ho, omyjeme isopropylickým eterem, sušíme 12 hodin pod sníženým tlakem při 20° C a obrdžíme 11,3 g bezvodé sloučeniny (I) (forma A).
Hygroskopická křivka (nebo isotermická sorpce vody)
Isotermické sorpce vody získáváme díky zařízení Dynamic Vapor Sorption DVS 1 (Surface Measurements System Ltd) v konstantní teplotě a pod více či méně hydratovanou dusíkovou atmosférou. Stupeň relativní vlhkosti (HR) atmosféry byl upravován ve stupních. Pasáž od jednoho stupně k dalšímu je uskutečněna, když váha analyzovaného vzorku dosáhne konstatní hodnoty.
| RH (%) | Amorfní | Bezvodá forma A | Hydratovaná forma B | |||
| Sorpce | Desorpce | Sorpce | Desorpce | Sorpce | Desorpce | |
| 00,0 | 0,00 | -0,20 | 0,00 | 0,11 | 0,00 | -0,11 |
| 12,0 | 0,67 | 1,48 | 0,03 | 0,12 | 1,41 | 1,42 |
| 21,0 | 0,97 | 2,09 | 0,05 | 0,14 | 2,36 | 2,33 |
| 32,0 | 1,29 | 2,58 | 0,07 | 0,19 | 3,23 | 3,14 |
| 43,0 | 1,60 | 2,94 | 0,09 | 0,21 | 3,88 | 3,75 |
| 51,0 | 1,83 | 3,19 | 0,11 | 0,22 | 4,26 | 4,13 |
| 57,0 | 2,03 | 3,35 | 0,13 | 0,21 | 4,53 | 4,40 |
| 66,0 | 2,37 | 3,61 | 0,14 | 0,21 | 4,92 | 4,75 |
| 75,0 | 2,90 | 3,90 | 0,14 | 0,21 | 5,27 | 5,08 |
| 80,0 | 3,71 | 4,12 | 0,16 | 0,21 | 5,45 | 5,30 |
| 90,0 | 5,11 | 4,94 | 0,14 | 0,19 | 5,93 | 5,96 |
| 96,0 | 5,93 | 5,93 | 0,06 | 0,06 | 6,86 | 6,86 |
Během cyklu sorpce forma A není hygroskopická (< 0,2 %). Tato nehygroskopicita byla zapříčiněna 7 denním ponecháním mřížky v místnosti o 96 % relativní vlhkosti (při 32° C). Pozorovali jsme zhruba 0,15 % absorpci vody. Hydratovaná forma B je ve stejných podmínkách mnohem více hygroskopická (7 % vody). Tu samou situaci můžeme pozorovat u amorfní formy.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalická bezvodá forma lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma A).
- 2. Krystalická bezvodá forma lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-íuranyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma A) podle patentového nároku 1, v y z n a č uj í c í se tím, že má alespoň jednu z náleduj ících vlastností:a) Bod endotermního tání je od 168° C,b) infračervené spektrum představující charakteristickou absorbci od zhruba (nujol, cm'1): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644.c) diagram difrakce RX představujícího charakteristickou mezimřížkovou vzdálenost rovnou (d, A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
- 3. Krystalická bezvodá forma lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma A), podle patentového nároku 2 s vlastnostmi a), b) a c).
- 4. Krystalická bezvodá forma lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma A), podle patentového nároku 2 nebo 3, představuje infračervené spektrum znázorněné na obrázku 2A a diagram difrakce znázorněný na obrázku 3A.
- 5. Krystalická hydratovaná forma lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma B).• 444 444 4 · 4 4 · » * 4 4 4 *
- 6. Krystalická hydratovaná forma 1 S-[ 1 alfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma B), podle patentového nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m, ž e má alespoň jednu z následujících vlastností:a) Endotermní dehydratace mezi 50° a 110° C a mezi 110° a 130° C, bod endotermního tání od 162 0 C,b) infračervené spektrum formy B, vyznačující se charakteristickou absorbcí zhruba (nujol, cm'1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660,c) diagram difrakce RX formy B představující mezimřížkovou vzdálenost rovnou (d,A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
- 7. Krystalická hydratovaná forma 1 S-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma B), podle patentového nároku 6 s vlastnostmi a), b) a c).
- 8. Krystalická hydratovaná forma 1 S-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma B), podle patentových nároků 6 nebo 7, mající infračervené spektrum znázorněné na obrázku 2B a diagram difrakce znázorněný na obrázku 3B.
- 9. Způsob výroby formy A nebo B, podle patentových nároků 1 až 8, vyznačující setím, že amorfně smícháme lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6H-piridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid v organickém rozpouštědlu nebo ve směsi těchto rozpouštědel, zejména při okolní teplotě a tím dosáhneme krystalizace formy A nebo B.
- 10. Způsob výroby formy A, podle patentového nároku 9, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je eter a zvláště pak isopropylický eter.* * · · · » · * · · 1 · « ♦ · · · ·
- 11. Způsob výroby formy A, podle patentového nároku 9, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je alkohol a zvláště pak n-butanol nebo isopropanol.
- 12. Způsob výroby formy A, podle patentového nároku 9, vyznačující se tím, že krystalizace se uskutečňuje ve směsi alkoholu a eteru a zvláště pak ve směsi etanolu a isopropylického eteru.
- 13. Způsob výroby formy B, podle patentového nároku 9, vyznačující se tím, ž e rozpouštědlo je toluen.
- 14. Léky v krystalické formě A nebo B jak jsou popsány v patentových nárocích 1 až 8.
- 15. Farmaceutická směs, která má alespoň jeden lék definovaný v patentovém nároku 13 a jedna nebo více farmaceuticky přijatelných mastí, ředidel nebo podpor.
- 16. Užití krystalických forem, které jsou popsány v jednom z patentových nároků 1 až 8, pro výrobu léku inhibujícího aktivitu ICE (konverzní enzym interleukinu-1 beta).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9804367A FR2777279B1 (fr) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Nouvelles formes cristallines du 1s-[1alpha(2s*,3r*), 9 alpha] 6,10-dioxo-n-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(1-isoquinolyl)carbonyl]amino]octohydro-6h-pyridazino [1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003678A3 true CZ20003678A3 (cs) | 2001-02-14 |
| CZ299744B6 CZ299744B6 (cs) | 2008-11-12 |
Family
ID=9524993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003678A CZ299744B6 (cs) | 1998-04-08 | 1999-04-07 | Krystalická forma bezvodého 1S-[1alfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxamidu a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6544977B1 (cs) |
| EP (1) | EP1070083B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002511485A (cs) |
| KR (1) | KR100582981B1 (cs) |
| CN (1) | CN1202123C (cs) |
| AP (1) | AP1734A (cs) |
| AR (1) | AR018328A1 (cs) |
| AT (1) | ATE315044T1 (cs) |
| AU (1) | AU758042B2 (cs) |
| BG (1) | BG64736B1 (cs) |
| BR (1) | BR9909549A (cs) |
| CA (1) | CA2325629C (cs) |
| CU (1) | CU23055A3 (cs) |
| CZ (1) | CZ299744B6 (cs) |
| DE (1) | DE69929315T2 (cs) |
| DK (1) | DK1070083T3 (cs) |
| EA (1) | EA002761B1 (cs) |
| EE (1) | EE04467B1 (cs) |
| ES (1) | ES2253880T3 (cs) |
| FR (1) | FR2777279B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20032974B (cs) |
| HK (1) | HK1038575B (cs) |
| HR (1) | HRP20000665B1 (cs) |
| HU (1) | HU227561B1 (cs) |
| ID (1) | ID26290A (cs) |
| IL (2) | IL138818A (cs) |
| ME (1) | ME01627B (cs) |
| NO (1) | NO327995B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ507199A (cs) |
| PL (1) | PL197016B1 (cs) |
| RS (1) | RS49916B (cs) |
| SI (1) | SI1070083T1 (cs) |
| SK (1) | SK286267B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002914T2 (cs) |
| TW (1) | TW522152B (cs) |
| UA (1) | UA71563C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999052935A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200005438B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2044025T3 (pl) * | 2006-06-30 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Pochodne chinolinonu i ich kompozycje farmaceutyczne |
| AU2014277867B2 (en) * | 2007-12-04 | 2016-11-03 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5552400A (en) * | 1994-06-08 | 1996-09-03 | Sterling Winthrop Inc. | Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors |
-
1998
- 1998-04-08 FR FR9804367A patent/FR2777279B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-15 TW TW088103966A patent/TW522152B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-30 AR ARP990101432A patent/AR018328A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-07 ES ES99911890T patent/ES2253880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 WO PCT/FR1999/000799 patent/WO1999052935A1/fr active IP Right Grant
- 1999-04-07 HU HU0101586A patent/HU227561B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 JP JP2000543491A patent/JP2002511485A/ja active Pending
- 1999-04-07 EP EP99911890A patent/EP1070083B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 KR KR1020007011159A patent/KR100582981B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 PL PL343350A patent/PL197016B1/pl unknown
- 1999-04-07 CZ CZ20003678A patent/CZ299744B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 AT AT99911890T patent/ATE315044T1/de active
- 1999-04-07 EE EEP200000586A patent/EE04467B1/xx unknown
- 1999-04-07 TR TR2000/02914T patent/TR200002914T2/xx unknown
- 1999-04-07 CN CNB998071455A patent/CN1202123C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 NZ NZ507199A patent/NZ507199A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 ME MEP-2000-608A patent/ME01627B/me unknown
- 1999-04-07 HK HK02100107.8A patent/HK1038575B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 DE DE69929315T patent/DE69929315T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 CU CU20000213A patent/CU23055A3/es unknown
- 1999-04-07 CA CA2325629A patent/CA2325629C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 EA EA200001047A patent/EA002761B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 GE GEAP19995614A patent/GEP20032974B/en unknown
- 1999-04-07 ID IDW20002015A patent/ID26290A/id unknown
- 1999-04-07 DK DK99911890T patent/DK1070083T3/da active
- 1999-04-07 SI SI9930877T patent/SI1070083T1/sl unknown
- 1999-04-07 BR BR9909549-1A patent/BR9909549A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-07 RS YUP-608/00A patent/RS49916B/sr unknown
- 1999-04-07 HR HR20000665A patent/HRP20000665B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 US US09/647,858 patent/US6544977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 AU AU30416/99A patent/AU758042B2/en not_active Ceased
- 1999-04-07 SK SK1488-2000A patent/SK286267B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 AP APAP/P/2000/001939A patent/AP1734A/en active
- 1999-07-04 UA UA2000116295A patent/UA71563C2/uk unknown
-
2000
- 2000-10-02 IL IL138818A patent/IL138818A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-05 ZA ZA200005438A patent/ZA200005438B/en unknown
- 2000-10-06 BG BG104829A patent/BG64736B1/bg unknown
- 2000-10-06 NO NO20005060A patent/NO327995B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-18 US US10/299,242 patent/US6946459B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-14 IL IL168047A patent/IL168047A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2350956C (en) | New crystals of celecoxib | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| JP5268902B2 (ja) | ピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法 | |
| KR20080003599A (ko) | 피롤로피리미디논 유도체의 겐티세이트 염 및 이의제조방법 | |
| EP1861389A1 (fr) | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique | |
| EP0579681A1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| CZ20003678A3 (cs) | Krystalické formy 1S-[1alfa(2S*,3R*), 9 alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furyl)-9-[[(1-isochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[1,2-A][1,2]diazepin-1-karboxamidu | |
| SK1742001A3 (en) | Crystalline forms of osanetant | |
| EP0046290A1 (en) | Synergistic combination of (R,S)alpha-fluoromethylhistidine and cimetidine as an anti-ulcer agent | |
| RU2448967C2 (ru) | Соли производных пирролопиримидинона и способ их получения | |
| MXPA00009662A (en) | Crystalline forms of 1s-[1alpha (2s*,3r*), 9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino]octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2]diazepin- 1-carboxamide | |
| KR20080003601A (ko) | 피롤로피리미디논 유도체의 시트레이트 염 및 이의제조방법 | |
| KR20080003600A (ko) | 피롤로피리미디논 유도체의 말리에이트 염 및 이의제조방법 | |
| KR20070007766A (ko) | 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올하이드로클로라이드의 결정질 형태 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20180407 |