CZ20003678A3

CZ20003678A3 - Krystalické formy 1S-[1alfa(2S,3R), 9 alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furyl)-9-[[(1-isochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[1,2-A][1,2]diazepin-1-karboxamidu

Info

Publication number: CZ20003678A3
Application number: CZ20003678A
Authority: CZ
Inventors: Jean-Yves Godard; Valérie Rognon
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1998-04-08
Filing date: 1999-04-07
Publication date: 2001-02-14
Also published as: WO1999052935A1; CU23055A3; EE200000586A; BG64736B1; UA71563C2; EA002761B1; DE69929315D1; EA200001047A1; FR2777279A1; CA2325629A1; KR100582981B1; DK1070083T3; ME01627B; HK1038575B; GEP20032974B; FR2777279B1; NO20005060D0; CZ299744B6; DE69929315T2; NO20005060L

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká dvou nových krystalických forem 1 S-[l alfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6H-piridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (bezvodého nebo hydratovaného), postupu přípravy a jejich farmaceutického složení.

Dosavadní stav techniky:

Patentová přihláška WO9722619 popisuje lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxoN- (2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro6H-piridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid stejně jako farmaceutické soli (výrobek 412f: sloučenina I) inhybitor enzymu interleukinu-1 beta:

Sloučenina (1), tak jak je popsána a vyráběna v této patentové přihlášce WO 9722619 je ve formě amorfní. Její hlavní nevýhodou je její hygroskopičnost.

• · · • · · • · · β · ·

Příprava sloučeniny (1) se provádí následovně: amidifická reakce mezi kyselinou (1S, 9S) 9 - (isoquinolin-l-oylamino)-6, 10-dioxo-l,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-6Hpyridazino-[l,2-a] [1,2] -diaze-pin-l-carboxylická a (3S,2S)3 -allyloxycarbonylamino-2benzoloxy-5-oxotetrahydrofúrane v přítomnosti kyseliny dimethil-barbiturické, tetrakistriphenylphosphinu palladium, 1-hydroxybenzotriazolu a chlorhydrátu l(3-dimetyl aminopropyl) -3-etylcarbodiimid v chlor metylenu, dimetylformamidu nebo ve směsi těchto dvou rozpouštědel. Výrobek je očištěn chromatografií (Etylický acetát/dichlormethan), a to pro dosažení amorfnosti této sloučeniny (1).

Vynález se snaží najít jednu nebo více nových krystalických forem, které by neměly tuto nevýhodu amorfní formy.

Pevné formy, zvláště pak farmaceutické produkty, mohou představovat více než jednu krystalickou formu. Toto nazýváme polymorfismus.

Polymorfické formy té samé molekuly mají ve většině případů různé fyzické vlastnosti jako je rozpustnost, hygroskopičnost a stabilita. Je třeba poznamenat, že zatím neexistuje metoda umožňující předem určit existenci daného polymorfu dokonce není možné určit ani jeho fyzické vlastnosti.

O výrobu nové polomorfické formy molekul, které by měly terapeutické vlastnosti, má velký zájem farmaceutický průmysl, zvláště pak z pohledu jejich výroby v průmyslovém měřítku, jejich využití ve farmacii, nalezení nejlepší stability a nejlepší bioupotřebitelnosti. (Bym, S.r., Solid-State Chemistry of drugs, New York, Academy Press (1982); Kuhnert-Brandstatter, M, Thermomicroscopy In the Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971); J. Halebian a al. J. Pharm. Science (1969) svazek 58(8) 911; J. Halebian a al. J. Pharm. Science (1975) svazek 64(8) 1269-1288).

Polymorfními formami rozumíme všechny nerozpustné formy krystalické molekuly a všechny pseudo-polymorfní rozpustné formy.

• · ·

Metody pro analýzu krystalických forem jsou následující:

Termické chování: je popsáno DSC (Differential Scanning Calorimetry) (diferenční kalorimetrická analýza): 2 až 5 mg dané substance jsou zváženy v hliníkové ne hermeticky zapečetěném pouzdru. Analýzu provádíme pod proplachováním dusíkem, 25 až 350° C, přičemž rychlost teploty je 20° C/mn.

IR (infračervené): daná substance je rozmíchána v tekutém parafínovém oleji. Analýzu provádíme na Fouriérově infračerveném spectrofotometru (FTIR) od 4000 do 600 cm'¹.

RX (difrakce paprsků X na prášek): daná substance je dodávána do prostoru vzorového skleněného zásobníku. Analýzu provádíme proplachováním od 2° do 38° (2teta) s krokem od 0,02° a 1 sekundovém odpočtu po jednom kroku. Zdroj paprsků X je měděná trubice (45kV, 30mA).

Podstata vynálezu:

Přihlašovatel uvedl dvě nové krystalické formy (forma A a forma B). Forma A je bezvodá a forma B je hydratovaná. Krystalická forma A představuje, kromě shora citovaných výhod, absenci hygroskopičnosti. (viz test níže).

Vynález tedy nejdříve popisuje novou krystalickou formu lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6H-piridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid bezvodou, kterou nazýváme forma A.

Tato forma A má následující vlastnosti:

Krystalický systém: triklinický (A): 8,02 ; b (A): 9,21 ; c (A) 17,70 ; alfa (stupeň): 91,38 ; beta (stupeň): 93, 62; gama (stupeň): 90,43 ; prostorová skupina Pl ; Z 2.

€ ·

Vynález dále popisuje novou krystalickou formu lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10dioxo-N- (2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-íuranyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6H-piridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid hydrato vanou, kterou nazýváme forma B.

Forma A má následující vlastnosti:

Bezvodá sloučenina chemického vzorce (I), připravená jednou z níže popsaných metod, má zvláštní krystalickou formu (forma A). Fyzikální vlastnosti jsou popsány na obrázku 1A (DSC), 2A (IR) a 3A (RX).

DSC: endotermní tání od 168° C.

IR (nujol, cm-1 ): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644;

RX (d,A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.

Forma B má následující vlastnosti:

Hydrato váná sloučenina s chemickým vzorcem (I), připravená jednou z níže popsaných metod, má zvláštní krystalickou formu (forma B). Fyzikální vlastnosti jsou popsány na obrázku 1B (DSC), 2B (IR) a 3B (RX).

DSC: endotermní dehydratace mezi 50 a 110° C a mezi 110 a 130° C. Bod endotermního tání pozorujeme od 162° C.

IR (nujol, cm-1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660

RX(d, A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.

Předmětem vynálezu je tedy forma A, tak jak byla shora popsána, která má alespoň jednu z následujících vlastností a nejlépe všechny tyto následující vlastnosti:

a) endotermní tání od 168° C

b) infračervené spektrum s charakteristickým pohlcením zhruba od (nujol, cm'¹): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644,

c) diagram difrakce RX představující mezimřížkovou charakteristickou vzdálenost rovnou (d,A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.

• ·

φ · · · ··« ·Φ

Předmětem vynálezu je tedy forma A, tak jak byla shora popsána, představující infračervené spektrum, které je popsáno na obrázku 2A a diagram difrakce RX, který je popsán na obrázku 3 A.

Předmětem vynálezu je také forma B, tak jak byla shora popsána, která má alespoň jednu z následujících vlastností a nejlépe všechny tyto následující vlastnosti;

a) endotermní dehydratace mezi 50 a 110° C a mezi 110 a 130° C a bod endotermního tání od 162C,

b) infračervené spektrum formy B s charakteristickým pohlcením zhruba od (nujol, cnť¹): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660,

c) diagram difrakce RX formy B představující mezimřížkovou charakteristickou vzdálenost rovnou (d, A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.

Předmětem vynálezu je také forma B, tak jak byla shora popsána, představující infračervené spektrum, které je popsáno na obrázku 2B a diagram difrakce RX, který je popsán na obrázku 3B.

Předmětem popisovaného vynálezu je také způsob přípravy formy A nebo B, který je získán rozpuštěním amorfní sloučeniny (I), podle metody popsáné shora, v organickém rozpouštědle nebo ve směsi těchto rozpouštědel, a za okolní teploty a tím po krystalizaci dostaneme zmiňovanou formu A nebo B.

Forma A se nejčastěji vyrábí krystalizaci v alkoholu nebo eteru a zvláště pak isopropylickém eteru, v butanolu nebo isopropanolu.

Formu A můžeme též vyrobit krystalizaci ve směsi těchto rozpouštědel, zvláště pak ve směsi etanolu a isopropylickém eteru.

Forma B se skoro vždy vyrábí krystalizaci v toluenu.

• · · · • · · ·

Výroba formy A nebo B může být, je-li zapotřebí, iniciována oséváním roztoku několika krystaly jednoho ze dvou forem A nebo B.

Následnou isolaci forem A nebo B provádí povolaný člověk podle známých metod.

Krystalické formy A nebo B sloučeniny (I) mají stejné terapeutické aktivity jako amorfní sloučenina (I) popsaná v patentových přihláškách WO97/22169 a WO95/35308.

Představují inhibitrickou aktivitu v ICE (konverzní enzym interleukinu-lbeta) a jsou tedy zvláště důležité v léčení zánětových, auto-imunických a neurodegeneračních nemocí.

Předmětem vynálezu jsou tedy krystalické formy A nebo B, tak jak byly shora popsány a to v oboru léků.

Krystalické formy A nebo B sloučeniny (I) se používají ústně, parenterálně, zevně inhalací nebo implantovanou cestou. Mohou být předepsány v komprimované formě nebo v želé, v granulích, v čípkách, v pesarech, v injekcích, v masti, krému, gelu, mikrosféře, v implantátech, v záplatách, které jsou vyráběny podle známých metod.

Krystalické formy A nebo B sloučeniny (I) mohou být smíchány s masťovým základem, s rozpouštědlem a se všemi prostředky známými povolanému člověku pro výrobu farmaceutických směsí. Pro příklad masťového základu, který je hojně užíván pro výrobu farmaceutických směsí, můžeme jmenovat například zásyp, arabskou gumu, laktózu, škrob, stereát magnésia, kakaové máslo, vodné nebo nevodné prostředky, zvířecí nebo rostlinný tuk, deriváty parafínu, glykoly, různé smáčecí prostředky, práškové nebo emulzní prostředky, konzervační prostředky.

Vynález se vztahuje také na farmaceutické směsi tvořené aktivní složkou alespoň jedné krystalické formy A nebo B sloučeniny s chemickým vzorcem (I), tak jak bylo shora definováno, a jedním nebo více masťovými základy, rozpouštědlem nebo příslušnou farmaceutickou podporou.

Předmět vynálezu se také týká aplikace krystalických forem A nebo B sloučeniny s chemickým vzorcem (I), tak jak bylo shora definováno, pro výrobu léků předurčených k inhibici aktivit ICE (konverzní enzym interleukinu-lbeta).

Příklady provedení vynálezu:

Následující přílady ilustrují vynález bez jeho jakkéhokoliv omezení:

Příklad 1: Výroba formy A krystalizací v n-butanolu.

Do 300 mg amorfní sloučeniny (I) (vyrobené podle metody popsané v patentové přihlášce WO9722619) vmícháme 1,5 ml n-butanolu a ponecháme reakci při normální teplotě 2 hodiny 15. Pozorujeme krystalizací produktu, který odvodníme a usušíme ve 20° C pod 4mbary. Obdržíme 160 mg bezvodé sloučeniny s chemickým vzorcem (I) (forma A).

Příklad 2: Výroba formy A krystalizací v isopropanolu.

Do 300 mg amorfní sloučeniny (I) (vyrobené podle metody popsané v patentové přihlášce WO9722619) vmícháme 1,5 ml isopropanolu a ponecháme reakci při normální teplotě 16 hodin. Pozorujeme krystalizací produktu, který odvodníme a usušíme ve 20° C pod 4mbary. Obdržíme 166 mg bezvodé sloučeniny s chemickým vzorcem (I) (forma A).

Příklad 3: Výroba formy B krystalizací v toluenu.

Do 300 mg amorfní sloučeniny (I) (vyrobené podle metody popsané v patentové přihlášce WO9722619) vmícháme 1,5 ml toluenu a ponecháme reakci při normální teplotě 16 hodin. Pozorujeme krystalizací produktu, který odvodníme a usušíme ve 20° C pod 4mbary. Obdržíme hydratovanou sloučeninu s chemickým vzorcem (I) (forma B).

Příklad 4: Výroba formy A krystalizací ve směsi isopropilického eteru a etanolu.

Do 11,9 g amorfní sloučeniny (I) vmícháme, pod dusíkem a za stálého míchání, 23,8 ml čistého etanolu a zahřejeme suspenzi na 60° C +- 2° C a obdržíme roztok. Tento roztok zchladíme na 40° C +- 2° C, krystalizace je iniciována a takto roztok necháme 1 hodinu v této teplotě. Poté přimícháváme během 15 minut 119 ml isopropylického eteru za • · 4 4 • * ··· 4 · 4 4 > 44 4* 444 44 4

4 444 4444

444 444 444 44 44 44 teploty 40° C +- 2° C a ponecháme tento roztok 15 minut za této teploty. Roztok zchlazujeme během 15 minut na 20° C +- 2° C a poté ho v těchto podmínkách ponecháme 1 hodinu, poté ho během 15 minut znovu zchladíme na 0° až 5° C a ponecháme 2 hodiny. Odvodníme ho, omyjeme isopropylickým eterem, sušíme 12 hodin pod sníženým tlakem při 20° C a obrdžíme 11,3 g bezvodé sloučeniny (I) (forma A).

Hygroskopická křivka (nebo isotermická sorpce vody)

Isotermické sorpce vody získáváme díky zařízení Dynamic Vapor Sorption DVS 1 (Surface Measurements System Ltd) v konstantní teplotě a pod více či méně hydratovanou dusíkovou atmosférou. Stupeň relativní vlhkosti (HR) atmosféry byl upravován ve stupních. Pasáž od jednoho stupně k dalšímu je uskutečněna, když váha analyzovaného vzorku dosáhne konstatní hodnoty.

RH (%)	Amorfní	Bezvodá forma A	Hydratovaná forma B
Sorpce	Desorpce	Sorpce	Desorpce	Sorpce	Desorpce

00,0	0,00	-0,20	0,00	0,11	0,00	-0,11
12,0	0,67	1,48	0,03	0,12	1,41	1,42
21,0	0,97	2,09	0,05	0,14	2,36	2,33
32,0	1,29	2,58	0,07	0,19	3,23	3,14
43,0	1,60	2,94	0,09	0,21	3,88	3,75
51,0	1,83	3,19	0,11	0,22	4,26	4,13
57,0	2,03	3,35	0,13	0,21	4,53	4,40
66,0	2,37	3,61	0,14	0,21	4,92	4,75
75,0	2,90	3,90	0,14	0,21	5,27	5,08
80,0	3,71	4,12	0,16	0,21	5,45	5,30
90,0	5,11	4,94	0,14	0,19	5,93	5,96
96,0	5,93	5,93	0,06	0,06	6,86	6,86

Během cyklu sorpce forma A není hygroskopická (< 0,2 %). Tato nehygroskopicita byla zapříčiněna 7 denním ponecháním mřížky v místnosti o 96 % relativní vlhkosti (při 32° C). Pozorovali jsme zhruba 0,15 % absorpci vody. Hydratovaná forma B je ve stejných podmínkách mnohem více hygroskopická (7 % vody). Tu samou situaci můžeme pozorovat u amorfní formy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Krystalická bezvodá forma lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma A).
2. Krystalická bezvodá forma lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-íuranyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma A) podle patentového nároku 1, v y z n a č uj í c í se tím, že má alespoň jednu z náleduj ících vlastností:

a) Bod endotermního tání je od 168° C,

b) infračervené spektrum představující charakteristickou absorbci od zhruba (nujol, cm'¹): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644.

c) diagram difrakce RX představujícího charakteristickou mezimřížkovou vzdálenost rovnou (d, A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
3. Krystalická bezvodá forma lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma A), podle patentového nároku 2 s vlastnostmi a), b) a c).
4. Krystalická bezvodá forma lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma A), podle patentového nároku 2 nebo 3, představuje infračervené spektrum znázorněné na obrázku 2A a diagram difrakce znázorněný na obrázku 3A.
5. Krystalická hydratovaná forma lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma B).

• 4

44 44

4 4 · 4 4 · » * 4 4 4 *
6. Krystalická hydratovaná forma 1 S-[ 1 alfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma B), podle patentového nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m, ž e má alespoň jednu z následujících vlastností:

a) Endotermní dehydratace mezi 50° a 110° C a mezi 110° a 130° C, bod endotermního tání od 162 ⁰ C,

b) infračervené spektrum formy B, vyznačující se charakteristickou absorbcí zhruba (nujol, cm'¹): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660,

c) diagram difrakce RX formy B představující mezimřížkovou vzdálenost rovnou (d,A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
7. Krystalická hydratovaná forma 1 S-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma B), podle patentového nároku 6 s vlastnostmi a), b) a c).
8. Krystalická hydratovaná forma 1 S-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6Hpiridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid (forma B), podle patentových nároků 6 nebo 7, mající infračervené spektrum znázorněné na obrázku 2B a diagram difrakce znázorněný na obrázku 3B.
9. Způsob výroby formy A nebo B, podle patentových nároků 1 až 8, vyznačující setím, že amorfně smícháme lS-[lalfa (2S*,3R*), 9alfa] 6,10-dioxo-N- (2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(l-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6H-piridazino[l,2-a] [1,2] diazepin-l-carboxamid v organickém rozpouštědlu nebo ve směsi těchto rozpouštědel, zejména při okolní teplotě a tím dosáhneme krystalizace formy A nebo B.
10. Způsob výroby formy A, podle patentového nároku 9, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je eter a zvláště pak isopropylický eter.

* * · · · » · * · · 1 · « ♦ · · · ·
11. Způsob výroby formy A, podle patentového nároku 9, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je alkohol a zvláště pak n-butanol nebo isopropanol.
12. Způsob výroby formy A, podle patentového nároku 9, vyznačující se tím, že krystalizace se uskutečňuje ve směsi alkoholu a eteru a zvláště pak ve směsi etanolu a isopropylického eteru.
13. Způsob výroby formy B, podle patentového nároku 9, vyznačující se tím, ž e rozpouštědlo je toluen.
14. Léky v krystalické formě A nebo B jak jsou popsány v patentových nárocích 1 až 8.
15. Farmaceutická směs, která má alespoň jeden lék definovaný v patentovém nároku 13 a jedna nebo více farmaceuticky přijatelných mastí, ředidel nebo podpor.
16. Užití krystalických forem, které jsou popsány v jednom z patentových nároků 1 až 8, pro výrobu léku inhibujícího aktivitu ICE (konverzní enzym interleukinu-1 beta).