HU227561B1

HU227561B1 - Crystalline forms of 1s-[1alpha (2s,3r), 9alpha]-6,10-dioxo-n-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3 -furanyl)-9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino] octahydro-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxamide and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU227561B1
Application number: HU0101586A
Authority: HU
Inventors: Jean-Yves Godard; Valerie Rognon
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1998-04-08
Filing date: 1999-04-07
Publication date: 2011-08-29
Also published as: SI1070083T1; CN1305491A; EE04467B1; GEP20032974B; WO1999052935A1; IL138818A; AU758042B2; US6946459B2; US20030171365A1; US6544977B1; RS49916B; NO20005060D0; AU3041699A; SK286267B6; EE200000586A; HUP0101586A3; NO327995B1; NZ507199A; HK1038575A1; KR100582981B1

Description

WYOMBAFÉLDÁNY » Λ X * * βχχ Φ « *'♦· * * .3, —, * »«* . ** * «**

y.

Az 1 S-(1.a(2S*,3R*),9a]-6,í Ö-dloxo-N-(2-'etoxi-5-oxe-t e t r a In d r o- 3 - f u r & π ί I) - 9- {[(1 - iz o ki notl I)- ka r b o «i í]~ amino}-okta híd r o~őH~piridazi no [1,2-a|[l,2] di a zepia-1-karboxamid ű kristályos formák azok előállítása és alkalmazása, valamint ilyen kristályos formákat tartalmazó

A találmány az ÍS-|la(.2tS*,3R*),'9<x}-ő,IO-dioxo-N-(2-etoxi-5-o xo-tetrahidro-3-furans 1)-9-((( I -ízokínolil)~karhonilj-amino}-oktahidrö~6H-piridazino( 1,2-a |('l,2}diazepin-1 -karboxamid két új kristályos - vízmentes és hidratált - formájára, azok előállítására és alkalmazására, valamint ilyen kristályos formákat tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik,

A WO 97/22619 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban az. 1 β-intei'lenkin konverziós enzim inhibitoraiként ismertetik az 1S - [ 1 α (.2 S *, 3 R * >, 9 α ] - 6, lö-dioxo - N - {2 - e t o x i - 5 - ο χ o -1 e tr a h i d r o - 3 -furán il )-9-((( 1 -izokinolil)-karbonii}-amino}-oktahidro-6H-píridazíno[l,2~ajjl,2Jdiazepin-1-karboxamidol, valamint annak farmakológiái szempontból elfogadható sóit (412.Í) termék: (1) képletű vegyület!

A WO 97/22619 sz. nemzetközt közrebocsátási iratban amorf vegyületként ismertetik az (1) képletű vegyületet, amelyet a leírás szerint amorf formában állítanak elő. Az esőál lí tott terméknek főként az a hátránya, hogy nedvszívó.

Az (1) képletű vegyületet úgy áTHtják elő, hogy metilén-kloridban, dimetil-főrmamidban vagy ennek a két oldószernek az. elegy éhen, dime til-harbi torsa v, t etr aki sz( tri fenil-foszfin)A k t a s z á m u n k: 93105-1748 / K m O Ügyintézőnk: Dr. Pál ágy i Tivadar

-palládium, 1 -hidroxí-benzotriazol és l-{3-(dimetíl-atnino)-propil}-3-etil~karbodiímid-hídroklorid jeleni été ben amidálási reakciót játszatnak le (ÍS,9S)~í)-(ízokínolín'-l-oiÍ-amino)-ó,lŐ-dioxo~ 1,2,3,4,7,8,9, lÖ~okíabídro-őH-piridazino~[l,2»a]( l,2]~diazepin~ ~ 1-karbonsav és (3S,2S)-3~(allil-oxí-karboníI-amino)-2-(benzil-oxí)-5-ox.o-tetrabidrofurán részvételével. A reakcíóferrnékbői etil-acetát és diklór-metán «legyének. felhasználásával végzett kromatográfiás tisztítás útján állítják elő az (1) képletö amorf vegyületet.

A találmány kidolgozásakor egy vagy több olyan új kristályos forma előállítását tűztük ki célul, amely nem mutatja az amorf forma hátrányait..

A szilárd formáknak - mindenekelőtt a gyógyszertermékeknek - egynél több kristályos alakjuk lehet. Ezt a jelenséget polímorfizmn snak nevezzük.

Ugyanannak a molekulának a polimorf formái az oldhatóság, a nedvszívás és a stabilitás tekintetében rendszerint eltérő fizikai tulajdonságokat mutatnak. Meg kell jegyezni, hogy jelenleg nem léteznek olyan módszerek, amelyek lehetővé tennék annak előrejelzését, hogy ez vagy az a polimorf létezik és annak ilyen vagy olyan fizikai tulajdonságai vannak.

A gyógyhatású vegyületek új polimorf formáinak létrehozása - mindenekelőtt az ipari méretekben való gyártás, a gyógyszerkészítményekben való felhasználás, valamint a nagyobb stabilitás es jobb biológiai hasznosulást célzó kutatások szempontjából - nagyon fontos a gyógyszeripar számára [Byrn., S.R.: Solid-State Chemistry of Drags (Gyógyszerek szilárdtest-kémiája), New York, Aeadem. Press, 1932; Kubuert-Brandsfatter, M:

-*♦·* * **♦ »0* „ '5 ~ *0*> 0 0*0 0 * *»» * «

00« * « «

X

-ί.

Thermomictoseopy in the Ánalysis of Pharmaeeuticals (Gyógyszerelemzés termomikroszkóppai), New York, Rergamon Press, 1971; J. Haíebian és munkatársai: J. Pharm. Science, 58(8), 911 (1969); j. Haíebian és munkatársai; J. Pharm Science, 64(8), 1269-1288 (1975)1

A '-polimorf forma kifejezés egy kristályos vegyület valamennyi nem-szolvatált formáját, a pszeudopolimorf forma” kifejezés pedig valamennyi szolvatált formáját jelenti.

Az alábbiakban ismertetjük a kristályos fonnák elemzésére alkalmas m ó d szere k e t.

A termikus tulajdonságokat DS€~módszerreI (letapogató differenciálkaloriínetriás eljárással) határozzuk meg. A vizsgálandó anyagból 2-5 mg-ot bemérünk egy semhermetikusan lezárt aíuminiumkapszufáha. Az elemzést nitrogén átfúvatása közben 25 ’C és 350 °C között hajtjuk végre, miközben a hőmérsékletet 20 °C7min sebességgel növeljük.

Az IR-módszer (infravörös spektrofotometriás eljárás) esetében a vizsgálandó anyagot cseppfolyós paraffinolajban diszpergátjsk. Az elemzést a 4ÖÖÖ cm*³ és 6(K1 cm’^! hullámhossztartományban hajtjuk végre Foutíer-trahszfonnációs infravörös s p e k t r o fo t o m é t e r r e 1 (F 71R - s p e k t r o ίο ί o m é ΐ e r).

Az XR-analízís (rontgendifírakciés por-elemzés) esetében a vizsgálandó anyagot elosztjuk egy üveg mintatartó rekeszei között. Az elemzést 2 °C és 38 °C között (2 teta) ö,02°-os lépésekben végzett letapogatással és lépésenként 1 másodpercig tartó számlálással hajtjuk végre. Röntgen sugárforrás ként rézcsövet (45 kV, 30 mA) alkalmazunk.

Két új kristályos formát (A-forma és B-íorma) fedeztünk fel.

**ΦΦ: ♦*#* « *w.«x ψ * -X Φ «

Φ«« Φ X *'♦* * Φ * * <»« · *** *»*

Az A-forma vízmentes, a ö-forma pedig hidratált. A kristályos A-formánnk a fentiekben említetteken kívül az az előnye., hogy nem nedvszívó (lásd az alábbi vizsgálatot),

Á találmány tárgyát tehát először is a vízmentes 18la(2S*,3R*),9a]«6,IÖ~dioxo-bl~(2-etöxí-5~oxo-tetrahidrO”3-furán* 1} - 9 - {((1- ίz o k i η ο 1 ί I) - k ar b ο η ί 1 ] - a m ί η o) - o k t ah i d r o - 6 H -píridazinofl ,2-aj[ 1,2}díazepin~ 1-karboxamid új kristályos formája képezi, amelyet Á-formának nevezünk. Ez az Á-forma a következő tulajdonságokkal rendelkezik;

- kristályrendszer; triklín.

- a) (A); 8.02; b) (A): 9,21; e) (A) 17,70; α (fok): 91,38; β (fok): 93,62; y (fok): 90,43; tércsoport Pl; Z ~ 2.

A találmány tárgyát képezi a hidratált lS-[la(2S*,3R*),9a]-6, lö-dioxo-NA2~etöxi~5~oxö~tetrahidro~3~ínranir)~9~{[( 1 ~izo~ kinő lil)-karbonilj-amíno)-oktahídro~6H-pirídazíno( 1,2-ajf 1,2]diazepin-1-karboxamíd B-íonnának nevezett új kristályos formája is.

Az A-forma tulajdonságai

Az alábbiakban ismertetett eljárások valamelyikével előállított vízmentes (1) képletű vegyület különleges kristályformával (A-forma) rendelkezik. Fizikai jellemzői az l.A) (DSC), a 2..A) (IR.) és a 3.A) (XR.) ábrákon láthatók.

DSC: endoterm olvadáspont 168 °C-tól.

ÍR (nujol cra'A 3253; 1789; 1702; 1681 és 1644.

XR (d, A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09 és 5,81.

A B-forma tulajdonságai

Az alábbiakban ismertetett eljárások valamelyikével előállított hidratált (!) képlete vegyület különleges kristályformával

Φ:·**.* « a * !»*ν

A * β > Αχ ο * « « Α íftf (B-forma) rendelkezik. Fizikai jellemzői az LB) (DSC), a 2.B) (ÍR) és a 3.B) (XR) ábrákon láthatók,

DSC; endoterm dehidratálódás 50 °C és 110 *C, valamint. 110 °C és 130 ®C között. 162 ^cC~tól kezdve endoterm olvadáspont észlelhető,

ÍR (nujoí, cis'l; 3569; 3447; 3322; 1778; 1682 és 1660,

XR (d, A); 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,1 és 5.44.

A találmány tárgyát képezi tehát a fentiekben meghatározott A-forma, amely az alábbi tulajdonságok közül legalább eggyel előnyős esetben valamennyivel ~ rendelkezik:

a) endoterm olvadáspont 168 °C-tól;

b) infravörös spektrum, amely körülbelül a következő hűllámhossznságokná! mutat jellemző abszorpciót (nujol, cm’¹): 3253; 1789; 1702; 1681 és 1644, valamint

e) XR-díffrakciós diagram a következő jellemző rácsállaudókkal (d, A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09 és 5,81.

Még konkrétabban meghatározva a találmány tárgyát képezi az a fentiekben meghatározott A-forma, amelynek az infravörös spektruma gyakorlatilag megegyezik a 2, A) ábrán, röntgen-diffrakciós diagramja pedig lényegében azonos a 3.A) ábrán 1 átható spektrumm&L

A találmány tárgyát képezi a fentiekben meghatározott B-forma is, amely az alábbi tulajdonságok közül legalább eggyel - előnyös esetben valamennyivel - rendelkezik;

a) endoterm dehidratálódás 50 °C és 110 °C, valamint 110 ®C és 130 ⁰C között, továbbá endoterm olvadáspont 162 °C~tók

b) infravörös spektrum, amely körülbelül a következő hűl«Τiámhosszóságoknál mutat jellemző abszorpciót (nujol, cm'¹); 356; 3447; 3322; 1778; 1682 és 1660, valamint

c) XR-diffrakciós diagram a következő jellemző rácsáíiatidókkal (d, A); 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7Jő; 6,71; 6,41; 6,11 és 5,44,

Még konkrétabbaa meghatározva a találmány tárgyát képezi az a fentiekben meghatározott B-forma, amelynek az infravörös spektruma gyakorlatilag megegyezik a 2.B) ábrán, röntgen diffrakciós diagramja pedig lényegében azonos a 3.8) ábrán látható spektrummal,

A találmány vonatkozik az A- vagy a B-forma előállítására alkalmas eljárásra is, amely szerint a fentiekben ismertetett módon kapott (1) képlető amorf vegyületet általában a környezet hőmérsékletén feloldjuk szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében, és kristályosítás után megkapjuk a kívánt Ávagv B-formát.

Az A-formát célszerű alkoholból vagy éterből - mindenekelőtt izopropil-éterbÖL butanolból vagy izopropanolból kíkristályositva előállítani.

Az A-formát ezeknek az oldószereknek az elegyeibő! - mindenekelőtt etanol/izopropil-éter elegyből - is kikristályosífhatjuk.

A B-formát igen gyakran tokióiból kristályosltjuk ki.

A szükséges A- vagy B-formákat kívánt esetben előállíthatjuk olyan módon is, hogy az eljárás kezdetén az oldatot - az említés sorrendjében · az A- vagy a B-forma néhány kristályával beoltjuk.

Az A-formát a B-formától az ezen a területen járatos szakφ« » emberek számára ismert módszerek alkalmazásával választjuk el.

Az (I) képletű kristályos A- és B-íntmáknak ugyanolyan gyógyhatásúi vannak, mint a WO 97/22169 sz. és a WO 96/35.10^ sz, nemzetközi közreboesátási iratokban ismertetett amorf (I) képletű vegyületnek.

Ezek a formák gátolják az ICB (i β-interleukin konverziós enzim) működését, és különösen gyulladásos, autoimmun és idegelfajulásos betegségek kezelésére alkalmazhatok.

A találmány tárgyát képezik tehát a. fentiekben ismertetett kristályos Α» és B-formák mint gyógyszerek.

Az. (I) képletű vegyület kristályos A- és B-formáit szájon keresztül, parenterálisan, helyileg, inhalálás útján vagy implantátumok formájába» lehet alkalmazni. Receptre szokásos módszerek szerint előállított egyszerű vagy cukorbevonatú tabletták, .zselatin-kapszulák, granuhtmok, kúpok, pesszánumok, befecskendezhető készítmények, kenőcsök, krémek, gélek, mikrogömbök, implantátumok és tapaszok formájában írhatók fel.

Az (I) képletú vegyület kristályos A- vagy B-formáját össze lehet keverni masszakomponensekkel, hígítószerekkel és minden, a gyógyszergyártás területén járatos szakemberek számára ismert vívöanyaggal. Az ezekben a gyógyszerkészítményekben szokásosan felhasznált masszakomponensek közül példaként .megemlíthetjük a talkumot, a gnmiarábíkumot, a laktózt, a keményítőt, a magnézium-sztearátot, a kakaóvajat, a vizes és nemvizes vivőanyagokat, az állati vagy növényi eredetű zsíranyagokat, a paraffin-származékokat, a glikolokat, valamint a különböző nedvesítő-, diszpergálo-, emulgeáló- és konzerválószereket.

A találmány tehát kiterjed azokra a gyógyszerkészítményekβ»*» 4 *** :♦ * **4

Λ 4 X 4 ♦ ♦♦ 4 »*4 44* re is, amelyek egv vagy több, farmakológiai szempontból elfogadható massz&kompooens, hígitöszer vagy hordozóanyag, mellett hatóanyagként az (í) képletű vegyület fentiekben meghatározott kristályos A- és B-formái közül legalább egyet tartalmaznak.

A találmány tárgyát képezi mindezeken kívül az (Γ) képletű vegyület. fentiekben meghatározott kristályos A- vagy B-form ójának alkalmazása az ICE (10-infedenkin konverziós enzim) aktivitásának gátlására szánt gyógyszerek előállítására.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül - az alábbi dakkal szemle

Az A-forma előállítása n-bníanelhol való kikrlstályositással

00 mg mennyiségű, a WO 97/22619 sz. nemzetközi közrehocsátásí iratban ismertetett eljárással előállított (Ί) képiéin amorf vegyülethez hozzáadnak 1,5 ml n-buíanoit, majd a reakcióéi egyet 2 óra 15 percen át keverjük. .4 kikristályosodott terméket elválasztjuk és 4x10* Pa nyomáson 20 *C-on megszárhjnk. 160 mg A-fonnájű, (!) képietü vízmentes vegyületet kapnak.

2. példa

Az A-forma előállítása izopropaaoíból vaió hikristályosítássál

300 mg mennyiségű, a WO 97/22619 sz. nemzetközi közrehoesátási Iratban ismertetett eljárással előállított (1) képletű amorf vegyülethez hozzáadunk 1,5 ml Izopropanolt, majd a reakcióé.legyet 16 órán áf a környezet hőmérsékletén keverjük. A kikristályosodott terméket elválasztjuk és 4xlö² Pa nyomáson 20 ’C-Οδ megszárítjuk. 166 mg A-formájú, (!) képietü vízmentes

Á B-forma előállítása tolunlbél va ló kikristályosítással

300 mg mennyiségű, a WO 97722619 sz. nemzetközi közre·«*» * « *φφ * * φ φ φφφ * »>φ φφ * vegyületet' bocsátási iratban Ismertetett eljárással előállított, (1) képletű amorf vegyülethez hozzáadunk 1,5 ml toluolt, majd a reakciöelegyet 16 órán át a környezet hőmérsékletén keverjük. A kikristályosodott terméket elválasztjuk és 4x1 ö² Pa nyomáson 20 °C-on megszáritjuk. A B-formában kapjuk meg az. (1) képletű hidratált vegyületet.

4. példa

Az A-forma előállítása ízopropil-éter/etanol degyébőt v a lé kikr i s tá 1 y os ítássál

1.1,9 g (1) képletű amorf vegyülethez nitrogénatmoszférában, keverés közben hozzáadunk 23,8 ml abszolút etanolt. majd a keletkezett szuszpenziöt 60±2 °C~ra melegítjük, hogy oldatot kapjunk. Áz oldatot 4ö±2 °C-ra hűtjük, megindítjuk a kristályosítást, és az oldatot 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 4O.±2 °C-on 15 pere alatt beadagolunk 119 ml izopropil-étert, az elegyet 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 15 perc alatt 2Ö±2 °C-ra hütjük és 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután 15 perc alatt ö±5 °C~ra hűtjük és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kikristályosodott anyagot izopropil-éterrel mossuk, majd 20 ⁴€«öb 12 óra hosszat csökkentett nyomáson szárítjuk. így A~formában 1 1,3 g (1) képletű vízmentes vegyületet kapunk.

♦ ♦ ♦♦ χ · ♦ A φφ φ ♦ *Λ X β «φχ * φ φ « *♦' Φ » Α · Λ Μ- Φ beláss izoterma)

Dynamie Yapor Sorphon DVS 1 készülékkel (Sarface Measurements System ktd.) vlzszorpciós izotermákat veszünk fel állandó hőmérsékleten és töbhé-kevésbé nedvesített nitrogénatmoszférában. Az atmoszféra relatív nedvességtartalmát fokozatosan változtatjuk. Az egyik fokozatból akkor megyünk át a következő fokozatba, amikor az analizálandó minta tömege már állandó értéket vett fel.

0,14 \|	0,21 ί	5,27	5,OH í
, 16 §	0,21 \|	5.45	5,30 \|
0,14 \| 0J9 \| 5.93	5,96 ί
0/16 \|	0,06 1	6,86	6,86 j
dklusban	nem ned	v szívó-	(<0,2 %.),
/ mintát	2 napon	át 32 ’	€ hómér-

sékleten olyan kamrában tartottunk, amelyben a relatív nedvességtartalom 9ő %-os volt. Azt tapasztaltuk, hogy az abszorbeált viz. mennyisége körülbelül 0,15 %. A hidratált forma (a ö~forma) ugyanilyen körülmények között hígroszkóposabb (7 % viz). Ez a megállapítás az amorf formára is vonatkozik.

Claims

L A vízmentes Ιδ-[1α·(2δ*3&^3«1-03ϋ-άιοχο-Ν~(2-οίοχί-5~oxo-fetrahídro-3-furanil)-9~{[( 1 Azokinolll)-karbonilJ~amino}-oktahidro~6H-píndazisö[ 1,2-a][I,2]dlazepin«l-karboxamid kristályos formája.
2. Az I. igénypont szerinti vízmentes lS~(ío.(2S*,3R*)₅9a]~ ő, 1 ö - d i ο χ ο - N - {2 - e t ο x i - 5 - ο χ o -1 e t r áh i dr o - 3 - f u r a n i 1) - 9 - {((1 ~ i zo k ino I i 1) - k a r b ο n i 1 ] - a m ι η ο) - o k t a h i dro - 6 Η - p i rí d a z ino [ L 2 - a} p , 2j diazepin-1 -karboxamid kristályos formája, amely az alábbi tulajdonságok legalább egyikével rendelkezik;

a) endoterm olvadáspont 168 °C-tóI;

b) infravörös, spektruma a következő· hullámhosszúságoknál mutat jellemző abszorpciót (nujoi, cm'¹); 3253; 1789; 1702; 1681:1644;

e) XR-diffrakeiős diagramja a következő jellemző rács-állandókkal <d, Á) rendelkezik; 17,73; 6,31; 6,09; 5,81.

8,87; 8,

7,50; 7,17:
3. A 2. Igénypont szerinti vízmentes IS-[la(2S'*,3R*),9a]~6,10~díoxo-N-í2-etoxí-5-oxo-tetrahidro-3-furanil)-9-{{( 1 -izokínuiil)-karboníl}-annno}-oktabídro~6H-piridazino{l,2-ajf 1,2]diazepin-í-karboxamid kristályos formája, amely az: a), a b) és a e) tulajdonságokkal rendelkezik.
4. A 2 vagy a igénypont szerinti vízmentes «Α

-[la(2 S*,3R*)3aM, 10-di oxo~N-(2 -etoxi- 5 -oxo-tetrahidro- 3 - fu~ ranil )- 9-(((1 -izokinolib-ka rbonilj-amí η ο) - o k fa h i dro - 6 Η - p í r i d a z í - ho{1,2- -a](l,2]djazepin-l-k< i r b ο x a mid k. r i s t á 1 y o s f o rrnáj a, a m e 1 y az alábbi tulajdonságokkal rendelkezik: a) 1 n ír a v Ö r ö s s p e k t r ui na a következő hullámbosszúságoknál mutat jellemző abszorpei ót (nujot cm*): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644; 1546: 1497: 1460; 1377; 1343; 1297; 1260; 1233; 1220; 1194; 1122; 1086; 1018; 980; 938; 908; 831; 799; 750;

722, valamint

b) XR-díffrakciós tgrani a következő jellemző ráesállan-

dókkal (d, Á) rendelkezik: 17,73: 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,32; 6,09; 5,81; 5,61; 3,10; 4,9 2; 4,62; 4.43; 4,04; 3,93; 3,85; 3,67; 3,59; 3,47; 3,35; 3,22: 3,1.5 ; 3,02; 2.88; 2,77: 2,63; 2,53; 2,41. 5. Az lS-[ia(2S*,3 K*),9aj-6,lÖ-dioxo-N-(2~etoxi-5-oxo-

~tetrahidro~3-furaníl)-9-{[( 1 -izoki nőül)~ kar boái IJ-amino}-okíahidro-óH-piridazinofl ,2-a][l ,2]diazepin~ l-karboxamídhidrát kristályos tonnája,
6. Az 5. igénypont szerinti 18-(1.0(28^,3R*),9aj-6,10-dioxo~N-(2-etoxi-5-oxo~tetrabídro-3-furanil>~9~{((Í-izokinoill)- ka r b o h i 1] - a tn i η o }~ ok t a b i d ro ~ 6 H ~ p i r i d a z i n o ( 1,2 - a ][ 1,2 |di a zep i n - 1-karboxamid-bidrát kristályos formája, amely az alábbi tulaj— donsások íeaaíább egvikével rendelkezik;

a) endoterm debídratálődás 50 °C és 110 °C és 110 ’C és

130 °C között, továbbá endoterm olvadáspont 162 *€~től;

b) infravörös spektruma a következő hullámhosszúságokaál mutat jellemző abszorpciót (nujol, cm'¹): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682 és 166Ő, valamint

c) XR-diffrakerős diagramja a következő jellemző rácsállandókkal <d_;, A) rendelkezik; 11,34; 10.80; 10,06; 7,59; 7,16;

♦ V 'y 'X

6,71; 6,4 1; 6,. Π; 5,44.
7.. Α 6.. igénypont szerinti l.S-[la(2S*,3R*),9a]-6,lÖ-diox-o- Ν-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-3-furani 1)-9-((( 1 - Ízokin öli 1)-karbonü!-amino}-oktahídro-6H-pÍrÍdazinö[ 1,2-a.]{ 1,2}díazepín~

--1 -karbexamld-hidrátja, amely az a), a b) és a e) tulajdonságokkal rendelkezik.
8. A 6, vagy a 7. igénypont szerinti lS-(la(28*,3R7^!),9a]-6,10-dioxo-N-(2-etoxi-5~öXö-tetrahidro-3-furanÍi)~9-{(( 1 -í zokinolil)-karbOnllj-amino}-oktahidro-6H-píridazíuo( I,2~a](l ,2]dlazepin-1-karboxamid-hidrát kristályos formája, amely az alábbi tulajdonságokkal rendelkezik:

a) infravörös spektruma a következő hullámhosszúságoknál mutat jellemző abszorpciót (nujoL cm⁴): 3569; 3447; 3322; 3061; 1778; 1682; 1660; 1581; 1555; 1513; 1459; 1419; 1378;

1347; 1274; 1245; 11.75; Π37; 1086; 1047; 810; 760; 745: 662, valamint .v;

b) XR-diffrakciós diagram a következő jellemző rács állandókkal (d, Á) rendelkezik: 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44; 5,20; 4,93; 4,73; 4,37; 4,23; 4,10; 3,97; 3,78; 3,70; 3,54; 3,37; 3,22; 3,09; 3,05; 2,86: 2,70; 2,61.
9. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyikében meghatározott kristályos formák előállítására, azzal jellemezve, hogy amorf 1 S~(la(2S*,3R^!S),9aj-6JÖ-dir?xo-N-(2~etöXí-5-oxo~tetrahídrö-3~fimauii)~9~{[( 1 -izokíno1il)-karbonilj-amino}-oktahidro6H-píridaz;no( 1,2-a][ 4,2}diazepin-1 -karboxamídot különösen a környezet hőmérsékletén belekeverünk megfelelő szerves oldószerbe vagy szerves oldószerek eiegyébe, és a kristályosítással kapott kristályokat kinyerjük.
10. A9. igénypont szerinti eljárás az 1-4. igénypontok bármelyikében meghatározott kristályos forma előállítására, azzal jeli eme zve, hogy oldószerként étert, elsősorban izopropil-étert alkalmazunk.
11. Á 9. igénypont szerinti eljárás az 1-4. igénypontok bármelyikében meghatározott kristályos forma előállítására, azzal jellemezve, hogy oldószerként alkoholt, elsősorban n-hutanolt vagy izopropanoli alkalmazunk.

1.2. A 9. igénypont szerinti eljárás az 1-4. igénypontok bármelyikében meghatározott kristályos forma előáll Írására, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást alkohol és éter elegyéből, elsősorban etanol és izopropil-éter elegyéből végezzük.
13. A 9. igénypont szerinti eljárás az 5-8. igénypontok bármelyikében meghatározott kristályos forma előállítására, azzal jellemezve, hogy oldószerként toluolt alkalmazunk.
14. Az 1-8. igénypontokban meghatározott kristályos formák m ί n t g y ó g y szerek.
15. Gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy 13, igénypont szerinti gyógyszert és egy vagy több, farmakológiai szempontból elfogadható segédanyagot, hígitószert vagy hordozót tartalmaznak.
16. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti kristályos formák alkalmazása az ICB (1 β-ínterleukin konverziós enzim) aktivitásának gátlására szánt gyógyszerek előállítására.