PL197016B1 - Krystaliczne postaci 1S-[1α(2S*,3R*),9α] 6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo) -9[[(1-izochinolilo)-karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania w medycynie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Krystaliczne postaci 1S-[1α(2S*,3R*),9α] 6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo) -9[[(1-izochinolilo)-karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania w medycynie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL197016B1 PL197016B1 PL343350A PL34335099A PL197016B1 PL 197016 B1 PL197016 B1 PL 197016B1 PL 343350 A PL343350 A PL 343350A PL 34335099 A PL34335099 A PL 34335099A PL 197016 B1 PL197016 B1 PL 197016B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- octahydro
- dioxo
- isoquinolyl
- furanyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
- -1 1-ISOQUINOLYL Chemical class 0.000 title claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- AUHBCNJHXCDLMK-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1C=CC=CC=N1 AUHBCNJHXCDLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAOZSCRCYVBSJA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1(C)C(=O)NC(=O)NC1=O LAOZSCRCYVBSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Krystaliczna posta c A bezwodnego 1S-[1 a(2S*,3R*),9 a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso- -tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepi- no-1-karboksyamidu. PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 343350 | (11) 197016 (13) B1 |
| (22) Data zgłoszenia: 07.04.1999 | (51) Int.Cl. C07K 5/023 (2006.01) | |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 07.04.1999, PCT/FR99/00799 | A61K 38/06 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 21.10.1999, WO99/52935 PCT Gazette nr 42/99 |
| Krystaliczne postaci 1S-[1a(2S*,3R*), 9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3(54) -furanylo)-9[[(1-izochinolilo)-karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno- (54) [1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania w medycynie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| (30) Pierwszeństwo: 08.04.1998,FR,98/04367 | (73) Uprawniony z patentu: |
| AVENTIS PHARMA S.A.,Antony,FR | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 13.08.2001 BUP 17/01 | (72) Twórca(y) wynalazku: Jean-Yves Godard,Le Raincy,FR Valerie Rognon,Coubron,FR |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | (74) Pełnomocnik: Jolanta Hawrylak, PATPOL Sp. z o.o. |
| 29.02.2008 WUP 02/08 |
(57) 1. Krystaliczna postać A bezwodnego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu.
PL 197 016 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są dwie nowe postaci krystaliczne 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu (bezwodnego lub uwodnionego), sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania w medycynie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
Zgłoszenie patentowe WO 97/22619 opisuje 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamid, jak też jego farmaceutycznie dopuszczalne sole (produkt 412f: Związek I) jako inhibitory enzymu konwersji interleukiny-1 β (ICE):
Związek (I), opisany i wytworzony w zgłoszeniu patentowym WO 97/22619 występuje w formie bezpostaciowej. Główną wadą takiej postaci jest higroskopijność.
Wytwarzanie związku (I) prowadzi się w następujący sposób: kwas (1S,9S)9-(izochinolin-1-oiloamino)-6,10-diokso-1,2,3,4,7,8,9,10-oktahydro-6H-pirydazyno-[1,2-a][1,2]-diazepin-1-karboksylowy i (3S,2S)3-alliloksykarbonyloamino-2-benzyloksy-5-oksotetrahydrofuran poddaje się reakcji amidowania w obecności kwasu dimetylobarbiturowego, tetrakistrifenylofosfinopalladu, 1-hydroksybenzotriazolu i chlorowodorku 1(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu w chlorku metylenu, dimetyloformamidzie lub mieszaninie tych dwu rozpuszczalników. Produkt oczyszcza się metodą chromatografii (octan etylu/dichlorometan) z wytworzeniem bezpostaciowego związku (I).
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych postaci krystalicznych, które nie wykazują wad formy bezpostaciowej.
Substancje stałe, a w szczególności produkty farmaceutyczne, mogą występować w więcej niż jednej postaci krystalicznej. Zjawisko to określa się mianem polimorfizmu.
Postaci polimorficzne tej samej cząsteczki zwykle charakteryzują się różnymi właściwościami fizycznymi, takimi jak rozpuszczalność, higroskopijność i trwałość. Należy zauważyć, że obecnie nie są znane sposoby pozwalające na przewidzenie istnienia postaci polimorficznej związku, jak też nie można przewidzieć właściwości fizycznych takich postaci.
Otrzymywanie nowych postaci polimorficznych cząsteczek o aktywności leczniczej jest przedmiotem znacznego zainteresowania w przemyśle farmaceutycznym, w szczególności w odniesieniu do ich wytwarzania na skalę przemysłową, ich stosowania w kompozycjach farmaceutycznych, poszukiwania lepszej trwałości i lepszej biodostępności. (Byrn, S.R., Solid-State Chemistry of Drugs, New York, Academ. Press (1982); Kuhnert-Brandstatter, M, Thermomicroscopy In the Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971); J. Halebian i in. J. Pharm. Science (1969) vol. 58 (8) 911; J. Halebian i in. J. Pharm. Science (1975) vol. 64 (8) 1269-1288).
Przez postać polimorficzną rozumie się wszystkie niesolwatowane postaci wykrystalizowanej cząsteczki, a przez postać pseudo-polimorficzną wszystkie postaci solwatowane.
Metody badania postaci krystalicznych są następujące:
Zachowanie termiczne: określa się metodą DSC (skaningowa kalorymetria różnicowa): 2 do 5 mg substancji badanej odważa się do niehermetycznie zamkniętego tygla aluminiowego. Analizę prowadzi się, podczas przedmuchiwania azotem, w zakresie od 25 do 350°C przy szybkości wzrostu temperatury 20°C/minutę.
IR (badanie w podczerwieni): Substancję badaną dysperguje się w ciekłym oleju parafinowym. Analizę prowadzi się na spektrofotometrze w podczerwieni z transformatą Fouriera (FTIR) od 4000 do 600 cm-1.
PL 197 016 B1
XR (Dyfrakcja proszkowa promieni rentgenowskich): Badaną substancję rozprowadza się w przedziale szklanego pojemnika na próbki. Analizę prowadzi się skanowanują c od 2° do 38° (2θ ) co 0,02° i zliczeniem co 1 s. Źródłem promieni rentgenowskich jest rurka Cuivre'a (45 kV, 30 mA).
Zgłaszający stwierdził istnienie dwóch nowych postaci krystalicznych (postać A i postać B). Postać A jest formą bezwodną związku a postać B jest formą uwodnioną. Postać krystaliczna A wykazuje, poza wspomnianymi powyżej zaletami, brak higroskopijności (patrz test poniżej).
Tak więc pierwszym przedmiotem wynalazku jest nowa postać krystaliczna bezwodnego
1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu, którą określono jako postać A.
Postać A charakteryzuje się następującymi właściwościami:
Układ krystalograficzny: trójskośny a (A): 8,02; b (A): 9,21; c (A) 17,70; α (stopni): 91,38; β (stopni): 93,62; γ (stopni): 90,43; grupa przestrzenna P1; Z 2.
Przedmiotem wynalazku jest także nowa postać krystaliczna uwodnionego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu, którą określono jako postać B. Postać A charakteryzuje się następującymi właściwościami:
Bezwodny związek o wzorze (I), wytworzony jednym ze sposobów opisanych poniżej, ma specyficzną postać krystaliczną (postać A). Właściwości fizyczne przedstawiono na Fig. 1A (DSC), 2A (IR) i 3A (XR).
DSC: Endoterma topnienia powyżej 168°C.
IR (nujol, cm-1): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644
XR (d, A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
Postać B charakteryzuje się następującymi właściwościami:
Uwodniony związek o wzorze (I), wytworzony jednym ze sposobów opisanych poniżej, ma specyficzną postać krystaliczną (postać B). Właściwości fizyczne przedstawiono na Fig. 1B (DSC), 2B (IR) i 3B (XR).
DSC: Endoterma odwodnienie pomiędzy 50 i 110°C i pomiędzy 110 i 130°C. Zauważa się endotermę topnienia powyżej 162°C.
IR (nujol, cm-1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660
XR (d, A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest krystaliczna postać A bezwodnego 1S-[1 α(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu charakteryzująca się co najmniej jedną cechą wybraną spośród:
a) endotermy topnienia powyżej 168°C,
b) widma w podczerwieni z charakterystycznymi pasmami absorpcji przy (nujol, cm-1): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644,
c) wzoru dyfrakcji promieni rentgenowskich ukazującego charakterystyczne odstępy międzysieciowe równe (d, A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81. Korzystnie krystaliczna postać A bezwodnego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu charakteryzuje się wszystkimi wymienionymi powyżej cechami a, b i c jednocześnie.
Bardziej szczegółowym przedmiotem wynalazku jest krystaliczna postać A bezwodnego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określona powyżej charakteryzująca się:
a) widmem w podczerwieni jak przedstawione na Fig. 2A z charakterystycznymi pasmami absorpcji przy (nujol, cm-1): 3253, 1789, 1702, 1681, 1644, 1546, 1497, 1460, 1377, 1343, 1297, 1260, 1233, 1220, 1194, 1122, 1086, 1018, 980, 938, 908, 831, 799, 750, 722 i
b) wzorem dyfrakcji promieni rentgenowskich jak przedstawiony na Fig. 3A ukazującym charakterystyczne odstępy międzysieciowe równe (d, A): 17,73, 8,87, 8,11, 7,50 7,17, 6,32, 6,09, 5,81, 5,61, 5,10, 4,92, 4,62, 4,43, 4,04, 3,93, 3,85, 3,67, 3,59, 3,47, 3,35, 3,22, 3,15, 3,02, 2,88, 2,77, 2,63, 2,53,
2,41.
Przedmiotem wynalazku jest także krystaliczna postać B uwodnionego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-piryda4
PL 197 016 B1 zyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu charakteryzująca się co najmniej jedną cechą wybraną spośród:
a) endotermy odwodnienia pomiędzy 50 a 110°C i pomiędzy 110 a 130°C oraz endotermy topnienia powyżej 162°C,
b) widma w podczerwieni z charakterystycznymi pasmami absorpcji przy (nujol, cm-1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660,
c) wzoru dyfrakcji promieni rentgenowskich ukazującego charakterystyczne odstępy międzysieciowe równe (d, A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44. Korzystnie, krystaliczna postać B uwodnionego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu charakteryzuje się wszystkimi wymienionymi powyżej cechami a, b i c jednocześnie.
Bardziej szczegółowym przedmiotem wynalazku jest także krystaliczna postać B uwodnionego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określona powyżej charakteryzująca się:
a) widmem w podczerwieni jak przedstawione na Fig. 2B 3569, 3447, 3322, 3061, 1778, 1682, 1660, 1581, 1555, 1513, 1459, 1419, 1378, 1347, 1274, 1245, 1175, 1137, 1086, 1047, 1009, 980, 939, 833, 810, 760, 745, 662, i
b) wzorem dyfrakcji promieni rentgenowskich jak przedstawiony na Fig. 3B 11,34, 10,80, 10,06, 30 7,59, 7,16, 6,71, 6,41, 6,11, 5,44, 5,20, 4,93, 4,73, 4,37, 4,23, 4,10, 3,97, 3,78, 3,70, 3,54, 3,37, 3,22, 3,09, 3,05, 2,86, 2,70, 2,61.
Niniejszy wynalazek dotyczy także sposobów wytwarzania określonych powyżej: krystalicznej postaci A bezwodnego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu oraz krystalicznej postaci B uwodnionego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu, w których to sposobach bezpostaciowy 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamid krystalizuje się z odpowiedniego organicznego rozpuszczalnika lub mieszaniny organicznych rozpuszczalników, korzystnie w temperaturze otoczenia.
Postać A korzystnie otrzymuje się przez krystalizację z alkoholu lub eteru, a w szczególności eteru izopropylowego, butanolu lub izopropanolu.
W innym korzystnym wykonaniu postać A otrzymuje się na drodze krystalizacji z mieszaniny tych rozpuszczalników, w szczególności z mieszaniny etanol/eter izopropylowy.
W korzystnym sposobie według wynalazku postać B otrzymuje się poprzez krystalizację z toluenu.
Otrzymywanie oczekiwanych postaci A lub B można, jeśli to właściwe, inicjować szczepiąc roztwór kilkoma kryształami odpowiednio postaci A lub B.
Wydzielanie postaci A lub B prowadzi się stosując sposoby znane specjaliście w dziedzinie.
Postaci krystaliczne A lub B związku o wzorze (I) mają taką samą aktywność terapeutyczną, jak opisano dla bezpostaciowego związku (I) w zgłoszeniach patentowych WO 97/22169 i WO 95/35308.
Wykazują one aktywność inhibitorów ICE (enzymu konwersji interleukiny-1 β) i są szczególnie przydatne w leczeniu chorób zapalnych, autoalergicznych i neurodegeneracyjnych.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie krystalicznych postaci A lub B, jak opisano powyżej, jako leków (środków leczniczych).
Wynalazek dotyczy także zastosowania krystalicznej postaci A bezwodnego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu oraz krystalicznej postaci B uwodnionego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określone powyżej do wytwarzania leku hamującego aktywność enzymu konwersji interleukiny-1 β ICE użytecznego do leczenia chorób zapalnych, autoalergicznych i neurodegeneracyjnych.
Postaci krystaliczne A lub B związku o wzorze (I) można podawać drogą doustną, pozajelitową, miejscową, przez inhalację, lub przez implanty. Mogą być przepisywane w postaci zwykłych lub powlekanych cukrem tabletek, żelatynowych kapsułek, granulek, czopków, pesariów, preparatów do iniekcji, maści, kremów, żeli, mikrokulek, implantów, plastrów, które wytwarza się zwykłymi sposobami.
PL 197 016 B1
Postaci krystaliczne A lub B związku o wzorze (I) można mieszać z zaróbkami, rozcieńczalnikami i wszystkimi nośnikami znanymi specjaliście w dziedzinie, służącymi do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Jako przykłady zaróbek zwykle stosowanych w takich kompozycjach farmaceutycznych można wspomnieć następujące: talk, gumę arabską, laktozę, skrobię, stearynian magnezu, masło kakaowe, wodne lub niewodne nośniki, substancje tłuszczowe pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego, pochodne parafiny, glikole, różne środki zwilżające, dyspergujące lub emulgujące, konserwanty.
Tak więc wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych zawierających jedną lub więcej typowych substancji pomocniczych oraz składnik aktywny, które to kompozycje jako składnik aktywny zawierają krystaliczną postać A bezwodnego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu albo krystaliczną postać B uwodnionego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określone powyżej.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, jednak bez jego ograniczania.
P r z y k ł a d 1: Otrzymywanie postaci A przez krystalizację z n-butanolu
1,5 ml n-butanolu dodaje się do 300 mg bezpostaciowego związku o wzorze I (otrzymanego zgodnie ze sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym WO 97/22619) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny i 15 minut. Obserwuje się krystalizację produktu, i produkt oddziela się i osusza w temperaturze 20°C pod ciśnieniem 4*102 Pa. Otrzymuje się 160 mg bezwodnego związku o wzorze (I) (postać A).
P r z y k ł a d 2: Otrzymywanie postaci A przez krystalizację z izopropanolu
1,5 ml izopropanolu dodaje się do 300 mg bezpostaciowego związku o wzorze I (otrzymanego zgodnie ze sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym WO 97/22619) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 16 godzin. Obserwuje się krystalizację produktu i produkt oddziela się i osusza w temperaturze 20°C pod ciśnieniem 4*102 Pa. Otrzymuje się 166 mg bezwodnego związku o wzorze (I) (postać A).
P r z y k ł a d 3: Otrzymywanie postaci B przez krystalizację z toluenu
1,5 ml toluenu dodaje się do 300 mg bezpostaciowego związku o wzorze I (otrzymanego zgodnie ze sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym WO 97/22619) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 16 godzin. Obserwuje się krystalizację produktu i produkt oddziela się i osusza w temperaturze 20°C pod ciśnieniem 4*102 Pa. Otrzymuje się uwodniony związek o wzorze (I) (postać B).
P r z y k ł a d 4: Otrzymywanie postaci A przez krystalizację z mieszaniny eter izopropylowy/etanol
W atmosferze azotu i z mieszaniem do 11,9 g bezpostaciowego związku o wzorze (I) dodaje się 23,8 ml absolutnego etanolu, i zawiesinę ogrzewa się do temperatury 60°±2°C z wytworzeniem roztworu. Roztwór ochładza się do 40°±2°C, inicjuje krystalizację i roztwór utrzymuje się w tej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie w ciągu 15 minut w temperaturze 40°±2°C dodaje się 119 ml eteru izopropylowego i mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w tej temperaturze przez 15 minut, po czym w ciągu 15 minut ochładza do 20°±2°C, utrzymuje się w tych warunkach przez 1 godzinę, następnie ochładza ponownie do 0°,+5°C w ciągu 15 minut i utrzymuje przez 2 godziny. Środowisko reakcji oddziela się, przemywa eterem izopropylowym, suszy przez 12 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 20°C i otrzymuje się 11,3 g bezwodnego związku o wzorze (I) (postać A).
Krzywa higroskopijności (lub izoterma sorpcji wody)
Izotermy sorpcji wody otrzymano stosując urządzenie Dynamic Vapor Sorption DVS 1 (Surface Measurements System Ltd) w stałej temperaturze i w mniej lub bardziej uwodnionej atmosferze azotu. Stopień względnej wilgotności (RH) atmosfery modyfikowano etapowo. Przejścia z jednego etapu do następnego dokonuje się, gdy masa próbki analizowanej osiąga stałą wartość.
PL 197 016 B1
| RH (%) | Bezpostaciowa | Bezwodna | Postać A | Uwodniona | Postać B | |
| Sorpcja | Desorpcja | Sorpcja | Desorpcja | Sorpcja | Desorpcja | |
| 0,0 | 0,00 | -0,20 | 0,00 | 0,11 | 0,00 | -0,11 |
| 12,0 | 0,67 | 1,48 | 0, 03 | 0,12 | 1,41 | 1,42 |
| 21,0 | 0,97 | 2,09 | 0,05 | 0,14 | 2,36 | 2,33 |
| 32,0 | 1,29 | 2,58 | 0,07 | 0,19 | 3,23 | 3,14 |
| 43,0 | 1,60 | 2,94 | 0,09 | 0,21 | 3,88 | 3,75 |
| 51,0 | 1,83 | 3,19 | 0,11 | 0,22 | 4,26 | 4,13 |
| 57,0 | 2,03 | 3,35 | 0,13 | 0,21 | 4,53 | 4,40 |
| 66,0 | 2,37 | 3,61 | 0,14 | 0,21 | 4,92 | 4,75 |
| 75,0 | 2,90 | 3,90 | 0,14 | 0,21 | 5,27 | 5,08 |
| 80,0 | 3,71 | 4,12 | 0,16 | 0,21 | 5,45 | 5,30 |
| 90,0 | 5,11 | 4,94 | 0,14 | 0,19 | 5,93 | 5,96 |
| 96,0 | 5,93 | 5,93 | 0,06 | 0,06 | 6,86 | 6,86 |
Podczas cyklu sorpcji postać A nie wykazuje higroskopijności (<0,2%). Niehigroskopijność potwierdzono pozostawiając próbkę przez 7 dni w komorze przy 96% względnej wilgotności (w temperaturze 32°C). Zauważono absorpcję wody w około 0,15%. Postać uwodniona (postać B) wykazuje w tych samych warunkach większą higroskopijność (7% wody). To samo zjawisko ma miejsce dla formy bezpostaciowej.
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1. Krystaliczna postać A bezwodnego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-oksotetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu.
- 2. Krystaliczna postać według zastrz. 1, charakteryzująca się co najmniej jedną cechą wybraną spośród:a) endotermy topnienia powyżej 168°C,b) widma w podczerwieni z charakterystycznymi pasmami absorpcji przy (nujol, cm-1): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644,c) wzoru dyfrakcji promieni rentgenowskich ukazującego charakterystyczne odstępy międzysieciowe równe (d, A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
- 3. Krystaliczna postać według zastrz. 2, charakteryzująca się wszystkimi cechami a, b i c jednocześnie.
- 4. Krystaliczna postać według zastrz. 2 albo 3 charakteryzująca się:a) widmem w podczerwieni jak przedstawione na Fig. 2A z charakterystycznymi pasmami absorpcji przy (nujol, cm-1): 3253, 1789, 1702, 1681, 1644, 1546, 1497, 1460, 1377, 1343, 1297, 1260, 1233, 1220, 1194, 1122, 1086, 1018, 980, 938, 908, 831, 799, 750, 722 ib) wzorem dyfrakcji promieni rentgenowskich jak przedstawiony na Fig. 3A ukazującym charakterystyczne odstępy międzysieciowe równe (d, A): 17,73, 8,87, 8,11, 7,50 7,17, 6,32, 6,09, 5,81, 5,61, 5,10, 4,92, 4,62, 4,43, 4,04, 3,93, 3,85, 3,67, 3,59, 3,47, 3,35, 3,22, 3,15, 3,02, 2,88, 2,77, 2,63, 2,53,2,41.
- 5. Sposób wytwarzania krystalicznej postaci A bezwodnego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu określonej w którymkolwiek z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że bezpostaciowy 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamid krystalizuje się z odpowiedniego organicznego rozpuszczalnika lub mieszaniny organicznych rozpuszczalników, korzystnie w temperaturze otoczenia.PL 197 016 B1
- 6. Sposób wytwarzania według zastrz. 5, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest alkohol, korzystnie n-butanol lub izopropanol.
- 7. Sposób wytwarzania według zastrz. 5, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest eter, korzystnie eter izopropylowy.
- 8. Sposób wytwarzania według zastrz. 5, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z mieszaniny alkoholu i eteru, korzystnie z mieszaniny etanol/eter izopropylowy.
- 9. Krystaliczna postać A bezwodnego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu określona w którymkolwiek z zastrz. 1 do 4 do stosowania jako lek.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jedną lub więcej typowych substancji pomocniczych oraz składnik aktywny, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera krystaliczną postać A bezwodnego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określona w którymkolwiek z zastrz. 1 do 4.
- 11. Zastosowanie krystalicznej postaci A bezwodnego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1 ,2-a][1 ,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określona w którymkolwiek z zastrz. od 1 do 4 do wytwarzania leku hamującego aktywność enzymu konwersji interleukiny-1 β ICE użytecznego do leczenia chorób zapalnych, autoalergicznych i neurodegeneracyjnych.
- 12. Krystaliczna postać B uwodnionego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu.
- 13. Krystaliczna postać według zastrz. 12, charakteryzująca się co najmniej jedną cechą wybraną spośród:a) endotermy odwodnienia pomiędzy 50 a 110°C i pomiędzy 110 a 130°C oraz endotermy topnienia powyżej 162°C,b) widma w podczerwieni z charakterystycznymi pasmami absorpcji przy (nujol, cm-1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660,c) wzoru dyfrakcji promieni rentgenowskich ukazującego charakterystyczne odstępy międzysieciowe równe (d, A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
- 14. Krystaliczna postać według zastrz. 13, charakteryzująca się wszystkimi cechami a, b i c jednocześnie.
- 15. Krystaliczna postać według zastrz. 13 albo 14 charakteryzująca się:a) widmem w podczerwieni jak przedstawione na Fig. 2B 3569, 3447, 3322, 3061, 1778, 1682, 1660, 1581, 1555, 1513, 1459, 1419, 1378, 1347, 1274, 1245, 1175, 1137, 1086, 1047, 1009, 980, 939, 833, 810, 760, 745, 662, ib) wzorem dyfrakcji promieni rentgenowskich jak przedstawiony na Fig. 3B 11,34, 10,80, 10,06, 30 7,59, 7,16, 6,71, 6,41, 6,11, 5,44, 5,20, 4,93, 4,73, 4,37, 4,23, 4,10, 3,97, 3,78, 3,70, 3,54, 3,37, 3,22, 3,09, 3,05, 2,86, 2,70, 2,61.
- 16. Sposób wytwarzania krystalicznej postaci B uwodnionego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu określonej w którymkolwiek z zastrz. 12 do 15, znamienny tym, że bezpostaciowy 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamid krystalizuje się z odpowiedniego organicznego rozpuszczalnika lub mieszaniny organicznych rozpuszczalników, korzystnie w temperaturze otoczenia.
- 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest toluen.
- 18. Krystaliczna postać B uwodnionego 1S-[1a(2S*,3R*)-9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu określona w którymkolwiek z zastrz. 12 do 15 do stosowania jako lek.
- 19. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jedną lub więcej typowych substancji pomocniczych oraz składnik aktywny, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera krystaliczną postać B uwodnionego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określona w którymkolwiek z zastrz. 12 do 15.PL 197 016 B1
- 20. Zastosowanie krystalicznej postaci B uwodnionego 1S-[1a(2S*,3R*),9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określona w którymkolwiek z zastrz. 12 do 15 do wytwarzania leku hamującego aktywność ICE użytecznego do leczenia chorób zapalnych, autoalergicznych i neurodegeneracyjnych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9804367A FR2777279B1 (fr) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Nouvelles formes cristallines du 1s-[1alpha(2s*,3r*), 9 alpha] 6,10-dioxo-n-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(1-isoquinolyl)carbonyl]amino]octohydro-6h-pyridazino [1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxamide |
| PCT/FR1999/000799 WO1999052935A1 (fr) | 1998-04-08 | 1999-04-07 | Formes cristallines du 1s-[1alpha (2s*,3r*),9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino] octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2] diazepine-1- carboxamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343350A1 PL343350A1 (en) | 2001-08-13 |
| PL197016B1 true PL197016B1 (pl) | 2008-02-29 |
Family
ID=9524993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL343350A PL197016B1 (pl) | 1998-04-08 | 1999-04-07 | Krystaliczne postaci 1S-[1α(2S*,3R*),9α] 6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo) -9[[(1-izochinolilo)-karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania w medycynie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6544977B1 (pl) |
| EP (1) | EP1070083B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002511485A (pl) |
| KR (1) | KR100582981B1 (pl) |
| CN (1) | CN1202123C (pl) |
| AP (1) | AP1734A (pl) |
| AR (1) | AR018328A1 (pl) |
| AT (1) | ATE315044T1 (pl) |
| AU (1) | AU758042B2 (pl) |
| BG (1) | BG64736B1 (pl) |
| BR (1) | BR9909549A (pl) |
| CA (1) | CA2325629C (pl) |
| CU (1) | CU23055A3 (pl) |
| CZ (1) | CZ299744B6 (pl) |
| DE (1) | DE69929315T2 (pl) |
| DK (1) | DK1070083T3 (pl) |
| EA (1) | EA002761B1 (pl) |
| EE (1) | EE04467B1 (pl) |
| ES (1) | ES2253880T3 (pl) |
| FR (1) | FR2777279B1 (pl) |
| GE (1) | GEP20032974B (pl) |
| HK (1) | HK1038575B (pl) |
| HR (1) | HRP20000665B1 (pl) |
| HU (1) | HU227561B1 (pl) |
| ID (1) | ID26290A (pl) |
| IL (2) | IL138818A (pl) |
| ME (1) | ME01627B (pl) |
| NO (1) | NO327995B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ507199A (pl) |
| PL (1) | PL197016B1 (pl) |
| RS (1) | RS49916B (pl) |
| SI (1) | SI1070083T1 (pl) |
| SK (1) | SK286267B6 (pl) |
| TR (1) | TR200002914T2 (pl) |
| TW (1) | TW522152B (pl) |
| UA (1) | UA71563C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999052935A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200005438B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2044025B1 (en) * | 2006-06-30 | 2012-10-03 | Novartis AG | Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions |
| AU2014277867B2 (en) * | 2007-12-04 | 2016-11-03 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5552400A (en) * | 1994-06-08 | 1996-09-03 | Sterling Winthrop Inc. | Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors |
-
1998
- 1998-04-08 FR FR9804367A patent/FR2777279B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-15 TW TW088103966A patent/TW522152B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-30 AR ARP990101432A patent/AR018328A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-07 RS YUP-608/00A patent/RS49916B/sr unknown
- 1999-04-07 HU HU0101586A patent/HU227561B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 HK HK02100107.8A patent/HK1038575B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 NZ NZ507199A patent/NZ507199A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 EE EEP200000586A patent/EE04467B1/xx unknown
- 1999-04-07 CU CU20000213A patent/CU23055A3/es unknown
- 1999-04-07 KR KR1020007011159A patent/KR100582981B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 ID IDW20002015A patent/ID26290A/id unknown
- 1999-04-07 PL PL343350A patent/PL197016B1/pl unknown
- 1999-04-07 JP JP2000543491A patent/JP2002511485A/ja active Pending
- 1999-04-07 AU AU30416/99A patent/AU758042B2/en not_active Ceased
- 1999-04-07 WO PCT/FR1999/000799 patent/WO1999052935A1/fr not_active Ceased
- 1999-04-07 AT AT99911890T patent/ATE315044T1/de active
- 1999-04-07 BR BR9909549-1A patent/BR9909549A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-07 CN CNB998071455A patent/CN1202123C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 EA EA200001047A patent/EA002761B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 ES ES99911890T patent/ES2253880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 EP EP99911890A patent/EP1070083B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 US US09/647,858 patent/US6544977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 CA CA2325629A patent/CA2325629C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 HR HR20000665A patent/HRP20000665B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 SI SI9930877T patent/SI1070083T1/sl unknown
- 1999-04-07 DK DK99911890T patent/DK1070083T3/da active
- 1999-04-07 DE DE69929315T patent/DE69929315T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 CZ CZ20003678A patent/CZ299744B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 ME MEP-2000-608A patent/ME01627B/me unknown
- 1999-04-07 GE GEAP19995614A patent/GEP20032974B/en unknown
- 1999-04-07 AP APAP/P/2000/001939A patent/AP1734A/en active
- 1999-04-07 SK SK1488-2000A patent/SK286267B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 TR TR2000/02914T patent/TR200002914T2/xx unknown
- 1999-07-04 UA UA2000116295A patent/UA71563C2/uk unknown
-
2000
- 2000-10-02 IL IL138818A patent/IL138818A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-05 ZA ZA200005438A patent/ZA200005438B/en unknown
- 2000-10-06 BG BG104829A patent/BG64736B1/bg unknown
- 2000-10-06 NO NO20005060A patent/NO327995B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-18 US US10/299,242 patent/US6946459B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-14 IL IL168047A patent/IL168047A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10280173B2 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| EP2548879B1 (en) | Crystal of diamine derivative and method of producing same | |
| HRP20000669A2 (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound | |
| JPH10506650A (ja) | 無水７−（［１α，５α，６α］−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリディン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩の新規な結晶形態 | |
| PL197016B1 (pl) | Krystaliczne postaci 1S-[1α(2S*,3R*),9α] 6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo) -9[[(1-izochinolilo)-karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania w medycynie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| JP3718890B2 (ja) | Ｎ−ベンゾイルプロリンエステル誘導体 | |
| WO2010056847A2 (en) | Lyophilization formulation | |
| RS60800B1 (sr) | Kv1.3 inhibitori i njihova medicinska primena | |
| EP1813602A1 (en) | Crystal of two-ring heterocyclic sulfonamide compound | |
| MXPA00009662A (en) | Crystalline forms of 1s-[1alpha (2s*,3r*), 9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino]octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2]diazepin- 1-carboxamide | |
| HK1180341A (en) | Crystal of diamine derivative and method of producing same |