NO327995B1 - Krystallinsk form av vannfritt 1S-[1alfa(2S*,3R*), 9alfa]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanyl)-9[[(1-isokinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboksamid (form A), fremgangsmate for fremstilling av denne, og anvendelse av den for fremstilling av et medikament - Google Patents
Krystallinsk form av vannfritt 1S-[1alfa(2S*,3R*), 9alfa]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanyl)-9[[(1-isokinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboksamid (form A), fremgangsmate for fremstilling av denne, og anvendelse av den for fremstilling av et medikament Download PDFInfo
- Publication number
- NO327995B1 NO327995B1 NO20005060A NO20005060A NO327995B1 NO 327995 B1 NO327995 B1 NO 327995B1 NO 20005060 A NO20005060 A NO 20005060A NO 20005060 A NO20005060 A NO 20005060A NO 327995 B1 NO327995 B1 NO 327995B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- crystalline form
- drug
- diazepine
- dioxo
- carboxamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- -1 2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl Chemical group 0.000 title 1
- PPIXVPFGMODPHO-UHFFFAOYSA-N N'-(isoquinoline-1-carbonyl)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-1H-pyridazino[1,2-a]diazepine-4-carbohydrazide Chemical compound C1(CCCN2N1CCCCC2)C(=O)NNC(=O)C1=NC=CC2=CC=CC=C12 PPIXVPFGMODPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- AUHBCNJHXCDLMK-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1C=CC=CC=N1 AUHBCNJHXCDLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAOZSCRCYVBSJA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1(C)C(=O)NC(=O)NC1=O LAOZSCRCYVBSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår krystallinsk form av vannfritt lS-[la(2S<*>, 3R<*>), 9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tefrahydroO^ amino]oldahydro-6H-piridazino[l,2-a][l,2]diazepin-l-karboksamid (form A), fremgangsmåte for fremstilling av denne, farmasøytisk preparat inneholdende denne, og anvendelse av den for fremstilling av et medikament.
Patentsøknad WO 9722619 beskriver lS-[la(2S<*>, 3R<*>), 9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanyl)-9[[(l-isokmolyl)karbonyl]ammo]o piridazino[l,2-a][l,2]diazepin-l-karboksamid, så vel som dens farmasøytisk akseptable salter (produkt 412f: forbindelse I som inhibitorer'av interleukin-l-P-omdannelses-enzymet:
Forbindelse (I) som beskrevet og fremstilt i patentsøknad WO 9722619 er funnet i amorf form. Den har hovedsakelig ulempen ved at den er hygroskopisk.
Fremstillingen av forbindelse (I) utføres på følgende måte: amindannelsesreaksjon mellom (IS, 9S)9-(isokinolin-l-oylamino)-6,10-diokso-1,2,3,4,7,8,9,10-oktahy dro-6H-pyridazino-[ 1,2-a] [ 1,2]-diazepin-1 -karboksy lsyre og (3S,2S)3-allyloksykarbonylamino-2-bensyloksy-5-oksotetrahy(lrofuran i nærvær av dimetylbarbitursyre, tetrakistrifenylfosfin-palladium, 1-hydroksybenzotriazol og 1(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydoklorid, i metylenklorid, dimetylform-amid eller en blanding av disse to løsningsmidler. Produktet renses ved kromatografi (etylacetat/diklormetan) for å produsere amorf forbindelse (I).
Et mål for foreliggende oppfinnelse er å finne en ny krystallinsk form som ikke har ulempene til den amorfe form.
De faste former, og spesielt de farmasøytiske produkter, kan ha mer enn én krystallinsk form. Dette er det som kalles polymorfisme.
De polymorfe former av det samme molekyl viser generelt forskjellige fysiske egenskaper, slik som oppløselighet, hygroskopisitet og stabilitet. Det skal anføres at det i dag ikke eksisterer metoder som tillater forutsigelse av hvilke polymorfe former som eksisterer og heller ikke deres fysikalske egenskaper.
Fremstilling av nye polymorfe former av molekyler med terapeutisk aktivitet har stor interesse for den farmasøytiske industri spesielt med betraktning i fremstilling av disse i en industriell skala, deres anvendelse i farmasøytiske preparater, letingen etter bedre stabilitet og bedre biotilgjengelighet. (Byrn, S.R., Solid-State Chemistry of Drugs, New York, Academ. Press (1982); Kuhnert-Brandstatter, M, Thermomicro-scopy In the Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971); J. Halebian et al. J. Pharm. Science (1969) vol 58(8) 911; J. Halebian et al. J. Pharm.
Science (1975) vol 64(8) 1269-1288).
Ved polymorfe former er det ment alle asolvatiserte former av et krystallisert molekyl, og ved pseudopolymorfe former, alle solvatiserte former.
Fremgangsmåtene for analysering av de krystallinske former er som følgende: Termisk adferd: denne bestemmes ved DSC (differensiell skanningskalorimetri): 2 til 5 mg av stoffet som skal undersøkes innvies i en ikke-hermetisk forseglet aluminium-kapsel. Analysen utføres, medfulgt av gjennomstrømning med nitrogen, fra 25 til 350 °C med en temperaturøkningshastighet på 20 °C/min.
IR (infrarød): stoffet som skal undersøkes dispergeres i flytende parafinolje. Analysen utføres på et Forier-transformering infrarødt (FUR) spektrofotometer fra 4000 til 600cm"<1>).
XR (pulver røntgendifferaksjon): stoffet som skal undersøkes fordeles i en prøvebeholder av glass. Analysen utføres ved skanning fra 2 0 til 38 ° (2 teta) med et trinn på 0,02 0 og telling i 1 sekund pr trinn. Røntgenkilden er et Cuivre-rør (45kV, 30 mA).
Foreliggende patentsøker har avslørt en ny krystallinsk form (form A), som er vannfri. I tillegg til de ovennevnte fordeler er den krystallinske form A ikke hygroskopisk (se testen nedenfor).
Foreliggende oppfinnelse angår derfor en krystallinsk form av vannfritt 1S-[la(2S*, 3R*), 9a]6s10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-terfahych-o-3-furanyl)-9[[(l-iso-kinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-piridazino[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 -karboksamid (form A) som er kjennetegnet ved at det har minst én av de følgende karakteristika:
a) endotermt smeltepunkt fra 168 °C,
b) infrarødt spektrum med karakteristiske absorpsjoner ved (nujol, cm"<1>): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644, c) XR diffraksjonsmønster med karakteristiske intergitteravstander som er lik (d, Å): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
Denne form A har de følgende karakteristika:
Krystallsystem: triklinisk
A (Å): 8,02; b (Å): 9,21; c (Å) 17,70; a (grad): 91,38; p (grad): 93,62; y (grad): 90,43; avstandsgruppe Pl; Z 2.
Form A har de følgende karakteristika:
Den vannfrie forbindelse med formel (I), som fremstilt ved en av metodene angitt nedenfor, har en spesifikk krystallinsk form (form A). De fysiske karakteristika er beskrevet i figur IA (DSC) 2A (IR) og 3A (XR).
DSC: Endotermt smeltepunkt fra 168 °C.
IR( nuiol. cm" 1):3253:1789; 1702; 1681; 1644
XRCdÅV 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
Foreliggende oppfinnelse angår spesielt form A som definert tidligere med et infrarødt spektrum som er vesentlig identisk med spekteret ifølge figur 2A og et røntgendifferaksjonsmønster som er vesentlig identisk med mønsteret ifølge figur 3 A.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av form A, kjennetegnet ved at amorft lS-[la(2S<*>, 3R<*>), 9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tefrahydro-3-furanyl)-9[[( 1-isokm^^ a][l,2]diazepin-l-karboksamid blandes i et egnet organisk løsningsmiddel eller i en blanding av disse løsningsmidler, spesielt ved omgivelsestemperatur, og etter krystallisering oppnås den forventede form A.
Form A oppnås fortrinnsvis ved krystallisering fra en alkohol eller en eter og spesielt isopropyleter, butanol eller isopropanol.
Form A oppnås også ved krystallisering fra en blanding av disse løsningsmidler, spesielt fra en etanol/isopropyleterblanding.
Fremstilling av den forventede form A kan, hvis ønskelig, initieres ved tilsetning av noen få krystaller av form A til oppløsningen.
Isolering av form A utføres i overensstemmelse med kjente metoder for fagfolk.
Den krystallinske form A av forbindelsen med formel (I) har samme terapeutiske aktiviteter som de beskrevet for amorf forbindelse (I) i patentsøknad WO 97/22169 og WO 95/35308.
Den har en inhibitorisk aktivitet på ICE (interleukin-ip-omdannelsesenzym) og er spesielt anvendelig ved behandling av inflammatoriske, autoimmune og neurodegenerative sykdommer.
Den krystallinske form A av forbindelsen med formel (I) kan anvendes ved oral, parenteral, topisk administrering, ved inhalasjon eller via implantater. Den kan fore-skrives i form av enkle eller sukkerbelagte tabletter, gelatinkapsler, granuler, supposi-torier, pessarer, injiserbare preparater, salver, kremer, geler, mikrokuler, implantater, plastre, som fremstilles i overensstemmelse med vanlige metoder.
Den krystallinske form A av forbindelsen med formel (I) kan blandes med eksipienser, fortynningsmidler og alle vehikler kjent for fagfolk for fremstilling av farmasøytiske preparater. Som eksempler på vanlig anvendte eksipienser i disse farmasøytiske preparater kan de følgende nevnes: talkum, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige vehikler, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk oppfinnelse, parafinderivater, glykoler, forskjellige fuktemidler, dispersjonsmidler eller emulgeringsmidler, konserveringsmidler.
Foreliggende oppfinnelse omfatter derfor de farmasøytiske preparater som inneholder som aktiv ingrediens minst den krystallinske form A av forbindelsen med formel (I) som definert ovenfor; og én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser, forrynningsmidler eller støttematerialer.
Et mål for oppfinnelsen er også anvendelse av den krystallinske form A av forbindelsen med formel (I), som definert ovenfor, for fremstilling av et medikament ment å inhibere ICE (interleukin-l-P-omdannelsesenzym) aktivitet. De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1: Fremstilling av form A ved krystallisering fra n-butanol.
1,5 ml n-butanol tilsettes til 300 mg amorf forbindelse I (fremstilt i overensstemmelse med metoden beskrevet i patentsøknad WO 9722619) og reaksjonsmediet omrøres i 2 timer og 15 minutter. Krystallisering av produktet observeres, produktet separeres og tørkes ved 20 °C under 4mbar. Det oppnås 160 mg av den vannfrie forbindelse med formel (I) (form A).
Eksempel 2: Fremstilling av form A ved krystallisering fra isopropanol.
1,5 ml isopropanol tilsettes til 300 mg amorf forbindelse I (fremstilt i overensstemmelse med metoden beskrevet i patentsøknad WO 9722619) og reaksjonsmediet omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Krystallisering av produktet observeres, produktet separeres og tørkes ved 20 °C under 4 mbar.
166 mg av den vannfrie forbindelse med formel (I) (A) oppnås.
Eksempel 3: Fremstilling av form A ved krystallisering fra en isopropyleter/etanolblanding.
23,8 ml absolutt etanol tilsettes, under nitrogen og omrøring, til 11,9 g amorf forbindelse (I) og suspensjonen oppvarmes til 60 ± 2 °C for å oppnå en løsning. Løsningen avkjøles til 40 ± 2 °C, krystalliseringen initieres og løsningen oppbevares i
1 time ved denne temperatur. 119 ml isopropyleter tilsettes deretter i løpet av 15 minutter ved 40 ± 2 °C og reaksjonsmediet oppbevares i 15 minutter ved denne temperatur, etterfulgt av avkjøling til 20 ± 2 °C i 15 minutter, oppbevaring i 1 time under disse betingelser, deretter ny avkjøling til 0 °, +5 °C i løpet av 15 minutter og oppbevaring i 2 timer. Reaksjonsmediet separeres, vaskes med isopropyleter, tørkes under redusert trykk ved 20 °C i 12 timer og 11,3 g av den vannfrie forbindelse med formel (I) (form A) oppnås.
Hygroskopisitetskurve ( eller vannsorpsionsisoterm)
Vannsorpsjonsisotermene ble oppnådd ved anvendelse av Dynamic Vapor Sorption DVS 1 apparat (Surface Measurements System Ltd) ved en konstant temperatur og under en mer eller mindre hydratisert nitrogenatmosfære. Graden av relativ fuktighet (RH) av atmosfæren ble modifisert trinnvis. Passering fra ett trinn til det neste utføres når vekten av prøven som skal analyseres har nådd en konstant verdi.
Under sorpsjonssyklusen er form A ikke hygroskopisk (< 0,2 %). Ikke-hygroskopisiteten ble bekreftet ved hensettelse av en prøve i 7 dager i et kammer ved 96 % relativ fuktighet (ved 32 °C). En absorpsjon av vann på ca 0,15 % ble observert.
Claims (8)
1. Krystallinsk form av vannfritt lS-[la(2S<*>, 3R<*>), 9a]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tefrahydro-3-furanyl)-9[[(l-isokm^^ [l,2-a][l,2]diazepin-l-karboksamid (form A),
karakterisert vedat det har minst én av de følgende karakteristika: a) endotermt smeltepunkt fra 168 °C, b) infrarødt spektrum med karakteristiske absorpsjoner ved (nujol, cm"<1>): 3253; 1789;
1702; 1681;1644, c) XR diffraksjonsmønster med karakteristiske intergitteravstander som er lik (d, Å): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av form A ifølge krav 1,karakterisert vedat amorft lS-[la(2S*, 3R*), 9ot]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tefrahydro-3-furanyl)-9[[(l-isok^ [l,2-a][l,2]diazepin-l-karboksamid blandes i et egnet organisk løsningsmiddel eller i en blanding av disse løsningsmidler, spesielt ved omgivelsestemperatur, og etter krystallisering oppnås den forventede form A.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av form A ifølge krav 2,karakterisert vedat løsningsmiddelet er en eter og spesielt isopropyleter.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av form A ifølge krav 2,karakterisert vedat løsningsmiddelet er en alkohol og spesielt n-butanol eller isopropanol.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av form A ifølge krav 2,karakterisert vedat krystalliseringen utføres i en blanding av alkohol og eter og spesielt i en etanol/isopropyleterblanding.
6. Krystallinsk form A ifølge krav 1 som medikament.
7. Farmasøytiske preparater,
karakterisert vedat de inneholder minst ett medikament ifølge krav 6 og én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser, fortynningsmidler eller støttemateri-aler.
8. Anvendelse av den krystallinske form ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament ment for inhibering av ICE (interleukin-lp-omdannelsesenzym) -aktivitet ved behandling av inflammatoriske, autoimmune og neurodegenerative sykdommer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9804367A FR2777279B1 (fr) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Nouvelles formes cristallines du 1s-[1alpha(2s*,3r*), 9 alpha] 6,10-dioxo-n-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(1-isoquinolyl)carbonyl]amino]octohydro-6h-pyridazino [1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxamide |
| PCT/FR1999/000799 WO1999052935A1 (fr) | 1998-04-08 | 1999-04-07 | Formes cristallines du 1s-[1alpha (2s*,3r*),9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino] octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2] diazepine-1- carboxamide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20005060D0 NO20005060D0 (no) | 2000-10-06 |
| NO20005060L NO20005060L (no) | 2000-10-06 |
| NO327995B1 true NO327995B1 (no) | 2009-11-02 |
Family
ID=9524993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20005060A NO327995B1 (no) | 1998-04-08 | 2000-10-06 | Krystallinsk form av vannfritt 1S-[1alfa(2S*,3R*), 9alfa]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanyl)-9[[(1-isokinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboksamid (form A), fremgangsmate for fremstilling av denne, og anvendelse av den for fremstilling av et medikament |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6544977B1 (no) |
| EP (1) | EP1070083B1 (no) |
| JP (1) | JP2002511485A (no) |
| KR (1) | KR100582981B1 (no) |
| CN (1) | CN1202123C (no) |
| AP (1) | AP1734A (no) |
| AR (1) | AR018328A1 (no) |
| AT (1) | ATE315044T1 (no) |
| AU (1) | AU758042B2 (no) |
| BG (1) | BG64736B1 (no) |
| BR (1) | BR9909549A (no) |
| CA (1) | CA2325629C (no) |
| CU (1) | CU23055A3 (no) |
| CZ (1) | CZ299744B6 (no) |
| DE (1) | DE69929315T2 (no) |
| DK (1) | DK1070083T3 (no) |
| EA (1) | EA002761B1 (no) |
| EE (1) | EE04467B1 (no) |
| ES (1) | ES2253880T3 (no) |
| FR (1) | FR2777279B1 (no) |
| GE (1) | GEP20032974B (no) |
| HK (1) | HK1038575B (no) |
| HR (1) | HRP20000665B1 (no) |
| HU (1) | HU227561B1 (no) |
| ID (1) | ID26290A (no) |
| IL (2) | IL138818A (no) |
| ME (1) | ME01627B (no) |
| NO (1) | NO327995B1 (no) |
| NZ (1) | NZ507199A (no) |
| PL (1) | PL197016B1 (no) |
| RS (1) | RS49916B (no) |
| SI (1) | SI1070083T1 (no) |
| SK (1) | SK286267B6 (no) |
| TR (1) | TR200002914T2 (no) |
| TW (1) | TW522152B (no) |
| UA (1) | UA71563C2 (no) |
| WO (1) | WO1999052935A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200005438B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101402398B1 (ko) * | 2006-06-30 | 2014-06-03 | 노파르티스 아게 | 퀴놀리논 유도체 및 이의 제약 조성물 |
| AU2014277867B2 (en) * | 2007-12-04 | 2016-11-03 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5552400A (en) * | 1994-06-08 | 1996-09-03 | Sterling Winthrop Inc. | Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors |
-
1998
- 1998-04-08 FR FR9804367A patent/FR2777279B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-15 TW TW088103966A patent/TW522152B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-30 AR ARP990101432A patent/AR018328A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-07 RS YUP-608/00A patent/RS49916B/sr unknown
- 1999-04-07 TR TR2000/02914T patent/TR200002914T2/xx unknown
- 1999-04-07 NZ NZ507199A patent/NZ507199A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 PL PL343350A patent/PL197016B1/pl unknown
- 1999-04-07 CA CA2325629A patent/CA2325629C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 SI SI9930877T patent/SI1070083T1/sl unknown
- 1999-04-07 ES ES99911890T patent/ES2253880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 CZ CZ20003678A patent/CZ299744B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 KR KR1020007011159A patent/KR100582981B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 CU CU20000213A patent/CU23055A3/es unknown
- 1999-04-07 CN CNB998071455A patent/CN1202123C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 AT AT99911890T patent/ATE315044T1/de active
- 1999-04-07 SK SK1488-2000A patent/SK286267B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 WO PCT/FR1999/000799 patent/WO1999052935A1/fr active IP Right Grant
- 1999-04-07 AU AU30416/99A patent/AU758042B2/en not_active Ceased
- 1999-04-07 JP JP2000543491A patent/JP2002511485A/ja active Pending
- 1999-04-07 BR BR9909549-1A patent/BR9909549A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-07 HU HU0101586A patent/HU227561B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 DK DK99911890T patent/DK1070083T3/da active
- 1999-04-07 AP APAP/P/2000/001939A patent/AP1734A/en active
- 1999-04-07 DE DE69929315T patent/DE69929315T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 ID IDW20002015A patent/ID26290A/id unknown
- 1999-04-07 EP EP99911890A patent/EP1070083B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 GE GEAP19995614A patent/GEP20032974B/en unknown
- 1999-04-07 ME MEP-2000-608A patent/ME01627B/me unknown
- 1999-04-07 EE EEP200000586A patent/EE04467B1/xx unknown
- 1999-04-07 US US09/647,858 patent/US6544977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 EA EA200001047A patent/EA002761B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-04 UA UA2000116295A patent/UA71563C2/uk unknown
-
2000
- 2000-10-02 IL IL138818A patent/IL138818A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-05 ZA ZA200005438A patent/ZA200005438B/en unknown
- 2000-10-06 BG BG104829A patent/BG64736B1/bg unknown
- 2000-10-06 NO NO20005060A patent/NO327995B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-09 HR HR20000665A patent/HRP20000665B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-07 HK HK02100107.8A patent/HK1038575B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-18 US US10/299,242 patent/US6946459B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-14 IL IL168047A patent/IL168047A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10280173B2 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| US20170253588A1 (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
| MX2007011546A (es) | Nueva sal y polimorfos del inhibidor de dipeptidil-peptidasa iv. | |
| KR19990023433A (ko) | 결정 형태의 ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드 | |
| AU2021303629A1 (en) | Crystal form of upadacitinib, preparation method therefor, and use thereof | |
| US6723734B2 (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
| CN105358557A (zh) | 化合物的多晶型物和盐 | |
| NO327995B1 (no) | Krystallinsk form av vannfritt 1S-[1alfa(2S*,3R*), 9alfa]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanyl)-9[[(1-isokinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboksamid (form A), fremgangsmate for fremstilling av denne, og anvendelse av den for fremstilling av et medikament | |
| MXPA00009662A (en) | Crystalline forms of 1s-[1alpha (2s*,3r*), 9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino]octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2]diazepin- 1-carboxamide | |
| CN116239570A (zh) | 一种半琥珀酸拉司米地坦新晶型 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |