JP2002511485A - 結晶形態の１Ｓ−［１α（２Ｓ＊，３Ｒ＊），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−イソキノリル）カルボニル］アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド - Google Patents
結晶形態の１Ｓ−［１α（２Ｓ＊，３Ｒ＊），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−イソキノリル）カルボニル］アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミドInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、無水の（形態Ａ）及び水和された（形態Ｂ）１Ｓ−［１α（２Ｓ*，３Ｒ*），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−イソキノリル）カルボニル］アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミドの新規の結晶形態、それらの製造方法、それらの医薬としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
Description
【０００１】 本発明の主題は、２つの新規の結晶形態の１Ｓ−［１α（２Ｓ*，３Ｒ*），９
α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３
−フラニル）−９−［［（１−イソキノリル）カルボニル］アミノ］オクタヒド
ロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミ
ド（無水又は水和）、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬組成物にある
。
α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３
−フラニル）−９−［［（１−イソキノリル）カルボニル］アミノ］オクタヒド
ロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミ
ド（無水又は水和）、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬組成物にある
。
【０００２】 国際公開ＷＯ９７／２２６１９号パンフレットには、１Ｓ−［１α（２Ｓ*，
３Ｒ*），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテト
ラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−イソキノリル）カルボニル］アミノ
］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド及びその製薬上許容できる塩（物質４１２ｆ：化合物Ｉ）がイン
ターロイキン１β転化酵素の阻害剤として記載されている。
３Ｒ*），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテト
ラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−イソキノリル）カルボニル］アミノ
］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド及びその製薬上許容できる塩（物質４１２ｆ：化合物Ｉ）がイン
ターロイキン１β転化酵素の阻害剤として記載されている。
【化１】 この国際公開ＷＯ９７／２２６１９号パンフレットに記載されて製造されてい
る化合物（I）は、非晶質の形にある。これは主として吸湿性であるという欠点
を有する。
る化合物（I）は、非晶質の形にある。これは主として吸湿性であるという欠点
を有する。
【０００３】 化合物（I）の製造は、次のようにして実施される：塩化メチレン、ジメチル
ホルムアミド又はこれら２種の溶媒の混合物中で、ジメチルバルビツール酸、テ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
の存在下において、（１Ｓ，９Ｓ）９−（イソキノリン−１−オイルアミノ）−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボン酸と（３
Ｓ，２Ｓ）３−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−オキ
ソテトラヒドロフランとの間のアミド化を実施し、この生成物をクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ジクロルメタン）によって精製して、非晶質の化合物（I）
を生成させる。
ホルムアミド又はこれら２種の溶媒の混合物中で、ジメチルバルビツール酸、テ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
の存在下において、（１Ｓ，９Ｓ）９−（イソキノリン−１−オイルアミノ）−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボン酸と（３
Ｓ，２Ｓ）３−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−オキ
ソテトラヒドロフランとの間のアミド化を実施し、この生成物をクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ジクロルメタン）によって精製して、非晶質の化合物（I）
を生成させる。
【０００４】 本発明の主題は、非晶質形態の欠点を持たない１種以上の新規の結晶形態を見
出すことである。 固体形態、特に製薬製品は、１つより多くの結晶形態を持つことができる。こ
れは多形（又は同質異像）と称されるものである。 同じ分子の多形形態は一般的に異なる物理的性質（例えば溶解性、吸湿性及び
安定性）を示す。これまではこのような多形の存在を可能にする方法も存在せず
、それらの物理的性質を予測することを可能にする方法も存在していないという
ことに留意すべきである。
出すことである。 固体形態、特に製薬製品は、１つより多くの結晶形態を持つことができる。こ
れは多形（又は同質異像）と称されるものである。 同じ分子の多形形態は一般的に異なる物理的性質（例えば溶解性、吸湿性及び
安定性）を示す。これまではこのような多形の存在を可能にする方法も存在せず
、それらの物理的性質を予測することを可能にする方法も存在していないという
ことに留意すべきである。
【０００５】 治療学的活性を有する新規の多形形態の分子を得ることは、製薬産業にとって
、特に工業的規模でのそれらの製造、製薬組成物におけるそれらの使用、並びに
より良好な安定性及びより良好な生物学的利用能（生体利用効率とも言う）につ
いての研究の観点から、非常に重要なことである。（Byrn, S.R., Solid-State
Chemistry of Drugs, New York, Academ. Press (1982); Kuhnert-Brandstatter
, M, Thermomicroscopy In the Analysis of Pharmaceuticals, New York, Perg
amon Press (1971); J. Halebian et al. J. Pharm. Science (1969) vol 58 (8
) 911; J. Halebian et al. J. Pharm. Science (1975) vol 64 (8) 1269-1288
）。
、特に工業的規模でのそれらの製造、製薬組成物におけるそれらの使用、並びに
より良好な安定性及びより良好な生物学的利用能（生体利用効率とも言う）につ
いての研究の観点から、非常に重要なことである。（Byrn, S.R., Solid-State
Chemistry of Drugs, New York, Academ. Press (1982); Kuhnert-Brandstatter
, M, Thermomicroscopy In the Analysis of Pharmaceuticals, New York, Perg
amon Press (1971); J. Halebian et al. J. Pharm. Science (1969) vol 58 (8
) 911; J. Halebian et al. J. Pharm. Science (1975) vol 64 (8) 1269-1288
）。
【０００６】 多形形態とは結晶化された分子のすべての非溶媒和形態を意味し、擬似多形形
態とはすべての溶媒和形態を意味する。
態とはすべての溶媒和形態を意味する。
【０００７】 結晶形態を分析するための方法は、次の通りである： ・熱挙動：これはＤＳＣ（示差走査熱量測定）によって測定される：研究すべき
物質２〜５ｍｇを秤量して密封されていないアルミニウムカプセル中に入れる。
窒素を吹き込みながら、２５〜３５０℃において２０℃／分の昇温速度で分析を
実施する。 ・ＩＲ（赤外線）：研究すべき物質を流動パラフィンオイル中に分散させる。フ
ーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴＩＲ）を用いて４０００〜６００ｃｍ-1で分析
を実施する。 ・ＸＲ（粉末Ｘ線回折）：研究すべき物質をガラスサンプルホルダーの区画中に
分配する。分析は、２°から３８°まで（２θ）０．０２°のステップで走査し
、各ステップについて１秒間カウントすることによって実施する。Ｘ線源は銅管
（４５ｋＶ、３０ｍＡ）である。
物質２〜５ｍｇを秤量して密封されていないアルミニウムカプセル中に入れる。
窒素を吹き込みながら、２５〜３５０℃において２０℃／分の昇温速度で分析を
実施する。 ・ＩＲ（赤外線）：研究すべき物質を流動パラフィンオイル中に分散させる。フ
ーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴＩＲ）を用いて４０００〜６００ｃｍ-1で分析
を実施する。 ・ＸＲ（粉末Ｘ線回折）：研究すべき物質をガラスサンプルホルダーの区画中に
分配する。分析は、２°から３８°まで（２θ）０．０２°のステップで走査し
、各ステップについて１秒間カウントすることによって実施する。Ｘ線源は銅管
（４５ｋＶ、３０ｍＡ）である。
【０００８】 本出願人は、２つの新規の結晶形態（形態Ａ及び形態Ｂ）を見出した。形態Ａ
は無水であり、形態Ｂは水和されている。結晶形態Ａは、前記の利点に加えて、
吸湿性がないということをも示す（後記の試験を参照せよ）。
は無水であり、形態Ｂは水和されている。結晶形態Ａは、前記の利点に加えて、
吸湿性がないということをも示す（後記の試験を参照せよ）。
【０００９】 従って、最初に本発明の主題は、形態Ａと称される新規の結晶形態の無水１Ｓ
−［１α（２Ｓ*，３Ｒ*），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ
−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−イソキノリル）カ
ルボニル］アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］
ジアゼピン−１−カルボキサミドにある。この形態Ａは、次の特徴を有する： ・結晶系：三斜晶系 ・ａ（Å）：８．０２；ｂ（Å）：９．２１；ｃ（Å）１７．７０；α（度）：
９１．３８；β（度）９３．６２；γ（度）：９０．４３；空間群Ｐ１；Ｚ ２
。
−［１α（２Ｓ*，３Ｒ*），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ
−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−イソキノリル）カ
ルボニル］アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］
ジアゼピン−１−カルボキサミドにある。この形態Ａは、次の特徴を有する： ・結晶系：三斜晶系 ・ａ（Å）：８．０２；ｂ（Å）：９．２１；ｃ（Å）１７．７０；α（度）：
９１．３８；β（度）９３．６２；γ（度）：９０．４３；空間群Ｐ１；Ｚ ２
。
【００１０】 本発明の主題はまた、形態Ｂと称される新規の結晶形態の水和１Ｓ−［１α（
２Ｓ*，３Ｒ*），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキ
ソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−イソキノリル）カルボニル］
アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン
−１−カルボキサミドにもある。
２Ｓ*，３Ｒ*），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキ
ソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−イソキノリル）カルボニル］
アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン
−１−カルボキサミドにもある。
【００１１】形態Ａは次の特徴を有する ： 後に示す方法の１つによって調製される式（I）の無水化合物は、特異的な結
晶形態（形態Ａ）を有する。物理的特徴を、図１Ａ（ＤＳＣ）、２Ａ（ＩＲ）及
び３Ａ（ＸＲ）に記載する。ＤＳＣ ：１６８℃から吸熱的融点。ＩＲ（ヌジョール法、ｃｍ-1） ：３２５３；１７８９；１７０２；１６８１；１
６４４ＸＲ（ｄ、Å） ：１７．７３；８．８７；８．１１；７．５０；７．１７；６．
３１；６．０９；５．８１。
晶形態（形態Ａ）を有する。物理的特徴を、図１Ａ（ＤＳＣ）、２Ａ（ＩＲ）及
び３Ａ（ＸＲ）に記載する。ＤＳＣ ：１６８℃から吸熱的融点。ＩＲ（ヌジョール法、ｃｍ-1） ：３２５３；１７８９；１７０２；１６８１；１
６４４ＸＲ（ｄ、Å） ：１７．７３；８．８７；８．１１；７．５０；７．１７；６．
３１；６．０９；５．８１。
【００１２】形態Ｂは次の特徴を有する ： 後に示す方法の１つによって調製される式（I）の水和化合物は、特異的な結
晶形態（形態Ｂ）を有する。物理的特徴を、図１Ｂ（ＤＳＣ）、２Ｂ（ＩＲ）及
び３Ｂ（ＸＲ）に記載する。ＤＳＣ ：５０〜１１０℃の範囲及び１１０℃〜１３０℃の範囲で吸熱的脱水。１
６２℃から吸熱的融点が観察される。ＩＲ（ヌジョール法、ｃｍ-1） ：３５６９；３４４７；３３２２；１７７８；１
６８２；１６６０ＸＲ（ｄ、Å） ：１１．３４；１０．８０；１０．０６；７．５９；７．１６；
６．７１；６．４１；６．１１；５．４４。
晶形態（形態Ｂ）を有する。物理的特徴を、図１Ｂ（ＤＳＣ）、２Ｂ（ＩＲ）及
び３Ｂ（ＸＲ）に記載する。ＤＳＣ ：５０〜１１０℃の範囲及び１１０℃〜１３０℃の範囲で吸熱的脱水。１
６２℃から吸熱的融点が観察される。ＩＲ（ヌジョール法、ｃｍ-1） ：３５６９；３４４７；３３２２；１７７８；１
６８２；１６６０ＸＲ（ｄ、Å） ：１１．３４；１０．８０；１０．０６；７．５９；７．１６；
６．７１；６．４１；６．１１；５．４４。
【００１３】 従って、本発明の主題は、次の特徴の少なくとも１つ、好ましくは次の特徴の
全部を有する、前記の形態Ａにある： （ａ）１６８℃からの吸熱的融点、 （ｂ）約３２５３；１７８９；１７０２；１６８１；１６４４（ｃｍ-1）におい
て特徴的吸収を有する赤外線スペクトル（ヌジョール法）、 （ｃ）１７．７３；８．８７；８．１１；７．５０；７．１７；６．３１；６．
０９；５．８１（ｄ、Å）に等しい特徴的格子内間隔を有するＸＲ回折パターン
。
全部を有する、前記の形態Ａにある： （ａ）１６８℃からの吸熱的融点、 （ｂ）約３２５３；１７８９；１７０２；１６８１；１６４４（ｃｍ-1）におい
て特徴的吸収を有する赤外線スペクトル（ヌジョール法）、 （ｃ）１７．７３；８．８７；８．１１；７．５０；７．１７；６．３１；６．
０９；５．８１（ｄ、Å）に等しい特徴的格子内間隔を有するＸＲ回折パターン
。
【００１４】 本発明のより特定的な主題は、図２Ａのものと実質的に同じ赤外線スペクトル
及び図３Ａのものと実質的に同じＸ線回折パターンを有する前記の形態Ａにある
。
及び図３Ａのものと実質的に同じＸ線回折パターンを有する前記の形態Ａにある
。
【００１５】 本発明の主題はまた、次の特徴の少なくとも１つ、好ましくは次の特徴の全部
を有する、前記の形態Ｂにもある： （ａ）５０〜１１０の範囲及び１１０℃〜１３０℃の範囲で吸熱的脱水並びに１
６２℃からの吸熱的融点、 （ｂ）約３５６９；３４４７；３３２２；１７７８；１６８２；１６６０（ｃｍ -1 ）において特徴的吸収を有する赤外線スペクトル（ヌジョール法）、 （ｃ）１１．３４；１０．８０；１０．０６；７．５９；７．１６；６．７１；
６．４１；６．１１；５．４４（ｄ、Å）に等しい特徴的格子内間隔を有するＸ
Ｒ回折パターン。
を有する、前記の形態Ｂにもある： （ａ）５０〜１１０の範囲及び１１０℃〜１３０℃の範囲で吸熱的脱水並びに１
６２℃からの吸熱的融点、 （ｂ）約３５６９；３４４７；３３２２；１７７８；１６８２；１６６０（ｃｍ -1 ）において特徴的吸収を有する赤外線スペクトル（ヌジョール法）、 （ｃ）１１．３４；１０．８０；１０．０６；７．５９；７．１６；６．７１；
６．４１；６．１１；５．４４（ｄ、Å）に等しい特徴的格子内間隔を有するＸ
Ｒ回折パターン。
【００１６】 本発明のより特定的な主題はまた、図２Ｂのものと実質的に同じ赤外線スペク
トル及び図３Ｂのものと実質的に同じＸＲ回折パターンを有する前記の形態Ｂに
もある。
トル及び図３Ｂのものと実質的に同じＸＲ回折パターンを有する前記の形態Ｂに
もある。
【００１７】 本発明の主題はまた、上に定義した方法に従って得られた非晶質化合物（I）
を有機溶媒又はこれら溶媒の混合物中に特に周囲温度において溶解させ、結晶化
の後に所期の形態Ａ又はＢを得ることを特徴とする、形態Ａ又はＢの製造方法に
もある。
を有機溶媒又はこれら溶媒の混合物中に特に周囲温度において溶解させ、結晶化
の後に所期の形態Ａ又はＢを得ることを特徴とする、形態Ａ又はＢの製造方法に
もある。
【００１８】 形態Ａは、好ましくはアルコール又はエーテルから、特にイソプロピルエーテ
ル、ブタノール又はイソプロパノールからの結晶化によって得られる。 形態Ａはまた、これらの溶媒の混合物、特にエタノール／イソプロピルエーテ
ル混合物からの結晶化によっても得られる。 形態Ｂは、全く特定的にはトルエンからの結晶化によって得られる。
ル、ブタノール又はイソプロパノールからの結晶化によって得られる。 形態Ａはまた、これらの溶媒の混合物、特にエタノール／イソプロピルエーテ
ル混合物からの結晶化によっても得られる。 形態Ｂは、全く特定的にはトルエンからの結晶化によって得られる。
【００１９】 所期の形態Ａ又はＢの取得は、所望ならば溶液にそれぞれ形態Ａ又はＢの種結
晶を少し添加することによって開始することができる。 形態Ａ又はＢの単離は、当業者に周知の方法に従って実施される。
晶を少し添加することによって開始することができる。 形態Ａ又はＢの単離は、当業者に周知の方法に従って実施される。
【００２０】 式（I）の化合物の結晶形態Ａ又はＢは、国際公開ＷＯ９７／２２６１９号パ
ンフレット及び同ＷＯ９５／３５３０８号パンフレットにおいて非晶質化合物（
I）について記載されたものと同じ治療学的活性を有する。 これらは、ＩＣＥ（インターロイキン１β転化酵素）に対する阻害活性を有し
、特に炎症、自己免疫疾患及び神経組織変性疾患の処置に有用である。 従って、本発明の主題は、医薬としての前記の結晶形態Ａ又はＢにある。
ンフレット及び同ＷＯ９５／３５３０８号パンフレットにおいて非晶質化合物（
I）について記載されたものと同じ治療学的活性を有する。 これらは、ＩＣＥ（インターロイキン１β転化酵素）に対する阻害活性を有し
、特に炎症、自己免疫疾患及び神経組織変性疾患の処置に有用である。 従って、本発明の主題は、医薬としての前記の結晶形態Ａ又はＢにある。
【００２１】 式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａ又はＢは、経口、非経口、局所経路で、吸入で
又は体内埋植によって用いることができる。これらは無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラ
チンカプセル、顆粒、座薬、膣座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェル、微
小球、植込み剤、パッチの形で処方することができ、これらは通常の方法に従っ
て調製される。
又は体内埋植によって用いることができる。これらは無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラ
チンカプセル、顆粒、座薬、膣座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェル、微
小球、植込み剤、パッチの形で処方することができ、これらは通常の方法に従っ
て調製される。
【００２２】 式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ａ又はＢは、製薬組成物の製造についての当業者
に周知の賦形剤、希釈剤及びすべてのビヒクルと混合することができる。これら
製薬組成物中に通常用いられる賦形剤の例としては、タルク、アラビアゴム、ラ
クトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非水性ビヒク
ル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿
潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤を挙げることができる。
に周知の賦形剤、希釈剤及びすべてのビヒクルと混合することができる。これら
製薬組成物中に通常用いられる賦形剤の例としては、タルク、アラビアゴム、ラ
クトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非水性ビヒク
ル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿
潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤を挙げることができる。
【００２３】 従って本発明は、活性成分としての上で定義した式（I）の化合物の結晶形態
Ａ又はＢの少なくとも一方と、１種以上の製薬上許容できる賦形剤、希釈剤又は
担体とを含有する製薬組成物にも及ぶものである。
Ａ又はＢの少なくとも一方と、１種以上の製薬上許容できる賦形剤、希釈剤又は
担体とを含有する製薬組成物にも及ぶものである。
【００２４】 本発明の主題はまた、ＩＣＥ（インターロイキン１β転化酵素）活性を阻害す
るための医薬の調製に上で定義した式（I）の化合物の結晶形態Ａ又はＢを使用
することにもある。
るための医薬の調製に上で定義した式（I）の化合物の結晶形態Ａ又はＢを使用
することにもある。
【００２５】 以下、実施例によって本発明を例示するが、これら実施例は本発明を限定する
ものではない。
ものではない。
【００２６】例１ ：ｎ−ブタノールからの結晶化による形態Ａの取得 非晶質化合物Ｉ（国際公開ＷＯ９７／２２６１９号パンフレットに記載された
方法に従って得られたもの）３００ｍｇにｎ−ブタノール１．５ミリリットルを
添加し、この反応媒体を２時間１５分撹拌する。物質の結晶化が観察される。こ
の物質を分離し、４ミリバール下で２０℃において乾燥させる。式（I）の無水
化合物（形態Ａ）１６０ｍｇが得られた。
方法に従って得られたもの）３００ｍｇにｎ−ブタノール１．５ミリリットルを
添加し、この反応媒体を２時間１５分撹拌する。物質の結晶化が観察される。こ
の物質を分離し、４ミリバール下で２０℃において乾燥させる。式（I）の無水
化合物（形態Ａ）１６０ｍｇが得られた。
【００２７】例２ ：イソプロパノールからの結晶化による形態Ａの取得 非晶質化合物Ｉ（国際公開ＷＯ９７／２２６１９号パンフレットに記載された
方法に従って得られたもの）３００ｍｇにイソプロパノール１．５ミリリットル
を添加し、この反応媒体を周囲温度において１６時間撹拌する。物質の結晶化が
観察される。この物質を分離し、４ミリバール下で２０℃において乾燥させる。
式（I）の無水化合物（形態Ａ）１６６ｍｇが得られた。
方法に従って得られたもの）３００ｍｇにイソプロパノール１．５ミリリットル
を添加し、この反応媒体を周囲温度において１６時間撹拌する。物質の結晶化が
観察される。この物質を分離し、４ミリバール下で２０℃において乾燥させる。
式（I）の無水化合物（形態Ａ）１６６ｍｇが得られた。
【００２８】例３ ：トルエンからの結晶化による形態Ｂの取得 非晶質化合物Ｉ（国際公開ＷＯ９７／２２６１９号パンフレットに記載された
方法に従って得られたもの）３００ｍｇにトルエン１．５ミリリットルを添加し
、この反応媒体を周囲温度において１６時間撹拌する。物質の結晶化が観察され
る。この物質を分離し、４ミリバール下で２０℃において乾燥させる。式（I）
の水和化合物（形態Ｂ）が得られた。
方法に従って得られたもの）３００ｍｇにトルエン１．５ミリリットルを添加し
、この反応媒体を周囲温度において１６時間撹拌する。物質の結晶化が観察され
る。この物質を分離し、４ミリバール下で２０℃において乾燥させる。式（I）
の水和化合物（形態Ｂ）が得られた。
【００２９】例４ ：イソプロピルエーテル／エタノール混合物からの結晶化による形態Ａの取
得 非晶質化合物（I）１１．９ｇに窒素雰囲気下且つ撹拌下において無水エタノ
ール２３．８ミリリットルを添加し、この懸濁液を６０±２℃に加熱して溶液を
得る。この溶液を４０±２℃に冷まし、結晶化を開始させ、溶液をこの温度に１
時間保つ。次いでイソプロピルエーテル１１９ミリリットルを４０±２℃におい
て１５分かけて添加し、この反応媒体をこの温度に１５分間保ち、次いで１５分
かけて２０±２℃に冷まし、これらの条件下に１時間保ち、次いで１５分かけて
０±５℃に再び冷まし、２時間保つ。この反応媒体を分離し、イソプロピルエー
テルで洗浄し、減圧下で２０℃において１２時間乾燥させて、式（I）の無水化
合物（形態Ａ）１１．３ｇが得られた。
得 非晶質化合物（I）１１．９ｇに窒素雰囲気下且つ撹拌下において無水エタノ
ール２３．８ミリリットルを添加し、この懸濁液を６０±２℃に加熱して溶液を
得る。この溶液を４０±２℃に冷まし、結晶化を開始させ、溶液をこの温度に１
時間保つ。次いでイソプロピルエーテル１１９ミリリットルを４０±２℃におい
て１５分かけて添加し、この反応媒体をこの温度に１５分間保ち、次いで１５分
かけて２０±２℃に冷まし、これらの条件下に１時間保ち、次いで１５分かけて
０±５℃に再び冷まし、２時間保つ。この反応媒体を分離し、イソプロピルエー
テルで洗浄し、減圧下で２０℃において１２時間乾燥させて、式（I）の無水化
合物（形態Ａ）１１．３ｇが得られた。
【００３０】吸湿性曲線（水収着等温線） 水収着等温線は、Dynamic Vapor Sorption DVS 1装置（Surface Measurements
System Ltd.）を用い、一定温度で且つ多少水和した窒素雰囲気下で得た。雰囲
気の相対湿度（ＲＨ）を段階的に変えた。１つの段階から次の段階への変更は、
分析すべきサンプルの重量が一定値に達したときに実施する。
System Ltd.）を用い、一定温度で且つ多少水和した窒素雰囲気下で得た。雰囲
気の相対湿度（ＲＨ）を段階的に変えた。１つの段階から次の段階への変更は、
分析すべきサンプルの重量が一定値に達したときに実施する。
【００３１】
【表１】
【００３２】 収着サイクルの間、形態Ａは吸湿性ではなかった（＜０．２％）。この非吸湿
性は、相対湿度９６％（３２℃）の室内にサンプルを７日間放置することによっ
て確認された。約０．１５％の水吸収性が観察された。水和形態Ｂは同じ条件下
でもっと吸湿性が高かった（水７％）。非晶質形態に関しても同じ状況だった。
性は、相対湿度９６％（３２℃）の室内にサンプルを７日間放置することによっ
て確認された。約０．１５％の水吸収性が観察された。水和形態Ｂは同じ条件下
でもっと吸湿性が高かった（水７％）。非晶質形態に関しても同じ状況だった。
【図１Ａ】 形態ＡのＤＳＣスペクトルである。
【図２Ａ】 形態Ａの赤外線スペクトルである。
【図３Ａ】 形態ＡのＸ線回折パターンである。
【図１Ｂ】 形態ＢのＤＳＣスペクトルである。
【図２Ｂ】 形態Ｂの赤外線スペクトルである。
【図３Ｂ】 形態ＢのＸ線回折パターンである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｋ 5/023 Ｃ０７Ｋ 5/023 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB08 CC11 EE02 FF03 GG04 HH02 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB11 GA15 MA01 MA02 MA04 MA05 ZB02 ZB07 ZB11 ZC20 4H045 AA10 BA11 BA50 EA20 FA10 (54)【発明の名称】 結晶形態の１Ｓ−［１α（２Ｓ＊，３Ｒ＊），９α］−６，10−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ −５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−イソキノリル）カルボニル］アミ ノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミ ド
Claims (16)
- 【請求項１】 結晶形態の無水１Ｓ−［１α（２Ｓ*，３Ｒ*），９α］−６
，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニ
ル）−９−［［（１−イソキノリル）カルボニル］アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（形態
Ａ）。 - 【請求項２】 次の特徴： （ａ）１６８℃からの吸熱的融点、 （ｂ）約３２５３；１７８９；１７０２；１６８１；１６４４（ｃｍ-1）におい
て特徴的吸収を有する赤外線スペクトル（ヌジョール法）、 （ｃ）１７．７３；８．８７；８．１１；７．５０；７．１７；６．３１；６．
０９；５．８１（ｄ、Å）に等しい特徴的格子内間隔を有するＸＲ回折パターン
の内の少なくとも１つを有する、請求項１記載の結晶形態の無水１Ｓ−［１α（
２Ｓ*，３Ｒ*），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキ
ソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−イソキノリル）カルボニル］
アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン
−１−カルボキサミド（形態Ａ）。 - 【請求項３】 特徴（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を有する、請求項２記載の結
晶形態の無水１Ｓ−［１α（２Ｓ*，３Ｒ*），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ
−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−
イソキノリル）カルボニル］アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−Ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（形態Ａ）。 - 【請求項４】 図２Ａのものと実質的に同じ赤外線スペクトル及び図３Ａの
ものと実質的に同じＸＲ回折パターンを有する、請求項２又は３記載の結晶形態
の無水１Ｓ−［１α（２Ｓ*，３Ｒ*），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２
−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−イソキ
ノリル）カルボニル］アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（形態Ａ）。 - 【請求項５】 結晶形態の水和１Ｓ−［１α（２Ｓ*，３Ｒ*），９α］−６
，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニ
ル）−９−［［（１−イソキノリル）カルボニル］アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（形態
Ｂ）。 - 【請求項６】 次の特徴： （ａ）５０〜１１０の範囲及び１１０℃〜１３０℃の範囲で吸熱的脱水並びに１
６２℃からの吸熱的融点、 （ｂ）約３５６９；３４４７；３３２２；１７７８；１６８２；１６６０（ｃｍ -1 ）において特徴的吸収を有する赤外線スペクトル（ヌジョール法）、 （ｃ）１１．３４；１０．８０；１０．０６；７．５９；７．１６；６．７１；
６．４１；６．１１；５．４４（ｄ、Å）に等しい特徴的格子内間隔を有するＸ
Ｒ回折パターン の内の少なくとも１つを有する、請求項５記載の結晶形態の水和１Ｓ−［１α（
２Ｓ*，３Ｒ*），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキ
ソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−イソキノリル）カルボニル］
アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン
−１−カルボキサミド（形態Ｂ）。 - 【請求項７】 特徴（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を有する、請求項６記載の結
晶形態の水和１Ｓ−［１α（２Ｓ*，３Ｒ*），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ
−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−
イソキノリル）カルボニル］アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−Ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（形態Ｂ）。 - 【請求項８】 図２Ｂのものと実質的に同じ赤外線スペクトル及び図３Ｂの
ものと実質的に同じＸＲ回折パターンを有する、請求項６又は７記載の結晶形態
の水和１Ｓ−［１α（２Ｓ*，３Ｒ*），９α］−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２
−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（１−イソキ
ノリル）カルボニル］アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−Ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（形態Ｂ）。 - 【請求項９】 請求項１〜８のいずれかに記載の形態Ａ又はＢの製造方法で
あって、非晶質の１Ｓ−［１α（２Ｓ*，３Ｒ*），９α］−６，１０−ジオキソ
−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル）−９−［［（
１−イソキノリル）カルボニル］アミノ］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１
，２−Ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミドを有機溶媒又はこれら溶
媒の混合物中に特に周囲温度において溶解させ、結晶化の後に所期の形態Ａ又は
Ｂを得ることを特徴とする、前記方法。 - 【請求項１０】 溶媒がエーテル、特にイソプロピルエーテルであることを
特徴とする、形態Ａを製造するための請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 溶媒がアルコール、特にｎ−ブタノール又はイソプロパノ
ールであることを特徴とする、形態Ａを製造するための請求項９記載の方法。 - 【請求項１２】 結晶化をアルコールとエーテルとの混合物中、特にエタノ
ール／イソプロピルエーテル混合物中で実施することを特徴とする、形態Ａを製
造するための請求項９記載の方法。 - 【請求項１３】 溶媒がトルエンであることを特徴とする、形態Ｂを製造す
るための請求項９記載の方法。 - 【請求項１４】 薬剤としての請求項１〜８のいずれかに記載の結晶形態Ａ
又はＢ。 - 【請求項１５】 請求項１３記載の少なくとも１種の薬剤と、１種以上の製
薬上許容できる賦形剤、希釈剤又は担体とを含有する、製薬組成物。 - 【請求項１６】 ＩＣＥ（インターロイキン１β転化酵素）活性を阻害する
ための薬剤の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の結晶形態の使用。
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| PCT/FR1999/000799 WO1999052935A1 (fr) | 1998-04-08 | 1999-04-07 | Formes cristallines du 1s-[1alpha (2s*,3r*),9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino] octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2] diazepine-1- carboxamide |
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Cited By (1)
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| JP2009541455A (ja) * | 2006-06-30 | 2009-11-26 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | キノリノン誘導体およびその医薬組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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| JP2009541455A (ja) * | 2006-06-30 | 2009-11-26 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | キノリノン誘導体およびその医薬組成物 |
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