UA71563C2 - Кристалічні форми (1s)-[1-альфа-(2s*,3r*)-9-альфа]-6,10-діоксо-n-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1-ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6н-піридазино[1,2-a][1,2]діазепін-1-карбоксаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція - Google Patents
Кристалічні форми (1s)-[1-альфа-(2s*,3r*)-9-альфа]-6,10-діоксо-n-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1-ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6н-піридазино[1,2-a][1,2]діазепін-1-карбоксаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA71563C2 UA71563C2 UA2000116295A UA2000116295A UA71563C2 UA 71563 C2 UA71563 C2 UA 71563C2 UA 2000116295 A UA2000116295 A UA 2000116295A UA 2000116295 A UA2000116295 A UA 2000116295A UA 71563 C2 UA71563 C2 UA 71563C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alpha
- octahydro
- dioxo
- oxotetrahydro
- isoquinolyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- -1 1-isoquinolyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims abstract 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 15
- AUHBCNJHXCDLMK-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1C=CC=CC=N1 AUHBCNJHXCDLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAOZSCRCYVBSJA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1(C)C(=O)NC(=O)NC1=O LAOZSCRCYVBSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Предметом винаходу є нові кристалічні форми (1S)-[1-альфа-(2S*, 3R*)-9-альфа]-6,10-діоксо-N-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1-ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6Н-піридазино[1,2-а][1,2]діазепін-1-карбоксаміду - безводна (форма А) і гідратована (форма В), спосіб їх одержання, їх застосування як лікарського засобу і фармацевтичні композиції, що їх містять.
Description
Опис винаходу
Предметом даного винаходу є дві нові кристалічні форми (15)-(1-альфа-(257, 2 3К)-9-альфа/1-6,10-діоксо-М-(2-етокси-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-((1-ізохіноліл)карбоніліаміно|октагідро-б
Н-піридазино |1,2-а) (1,2) діазепін-1-карбоксаміду (безводного або дегідратованого), спосіб їхнього одержання і рармацевтичні композиції, що їх містять.
У Міжнародній заявці на патент 97/22619 описується (15)-(1-альфа-(257,3К7)-9-альфа|-6,10-діоксо-М-(2-етокси-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-|(1-ізохіноліл)карбоні ліаміно|октагідро-6Н-піридазино |1,2-а)| (1,2) діазепін-1-карбоксамід, і його фармацевтично прийнятні солі (продукт 4127: сполука формули (1)) як інгібітори ферменту конверсії 1-бета-інтерлейкіну: у
М
Ї г (7 19 щ | й їх о и" о - о мо
Сполука формули (І), описана й отримана відповідно до цієї Міжнародної заявки 97/22619, знаходиться в аморфній формі. Головним недоліком цієї сполуки є її гігроскопічність.
Сполуку формули (І) одержують шляхом реакції амідування між (15, 95)-9-(ізохінолін-1-оїламіно)-6,10-діоксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагідро-6Н-піридазино-(|1,2-а|. (1,21 діазепін-1-карбоновою кислотою і (35, 25)-3З-алілоксикарбоніламіно-2-бензилокси-5-оксотетрагідрофураном у присутності диметилбарбітурової кислоти, паладійтетракистрифенілфосфіну, 1-гідроксибензотриазолу і су 1-(З3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмідгідрохлориду в дихлорметані, диметилформаміді або в суміші цих двох розчинників. Продукт очищають методом хроматографії (суміш етилацетату з дихлорметаном), одержуючи о аморфну сполуку формули (1).
Завданням даного винаходу є створення однієї або декількох нових кристалічних форм, які б не володіли недоліками аморфної форми. со
Тверді форми, зокрема, фармацевтичних продуктів, можуть знаходитися у більш ніж одній кристалічній формі. Про це говорить термін "поліморфізм". ее,
Поліморфні форми однієї і тієї ж молекули, звичайно, володіють різними фізичними властивостями, такими, ою як розчинність, гігроскопічність і стабільність. Потрібно відмітити, що на даний момент не існує ні методів, що дозволяють передбачити існування тієї або іншої поліморфної форми, ні методів, що дозволяють --
Зз5 передбачити їхні фізичні властивості. ча
Одержання нових поліморфних форм молекул, що володіють терапевтичною активністю, становить великий інтерес для фармацевтичної промисловості, особливо з погляду їхнього отримання у промисловому масштабі, їхнього використання у фармацевтичних композиціях, їхньої найкращої стабільності і найкращої біодоступності (Вут 5.К., Зоїід-5іаї СПпетівігу ої ЮОгидв, Мем/ МогК, Асадет. Ргезв (|1982)|; Кийппегп-Вгапазіацег М,., «
Тегтотісгозсору Іп (Ше Апаїузів ої Рпагтасеціїсаів, Мем/ Могк, Регдатоп Ргевзв (19711; У. Наіеріап та ін., У. Ш-д с Рпагт. Зсіепсе, 58 (8), 911 (1969); 9. НаІебіап та ін., У. Рпагт. Зсіепсе, 64 (8), 1269-1288 (19751). й Під поліморфною формою розуміють усі несольватовані форми кристалічної молекули, а під "» псевдополіморфною формою розуміють усі сольватовані форми.
Методи аналізу кристалічних форм є такими:
Термічні властивості: -І Ці властивості визначають шляхом диференціального калориметричного аналізу (айегепіа! зсаппіпа саіогітенгу ОС). 2-5мг досліджуваної речовини зважують у не герметично закритій алюмінієвій капсулі. Аналіз - проводять при продувці азоту при температурі 25-3507С із швидкістю підвищення температури 20"С/хв. сл Інфрачервона спектроскопія (14):
Досліджувану речовину диспергують у рідкому парафіновому маслі. Аналіз проводять на інфрачервоному
Ф спектрофотометрі з Фур'є-перетворенням (ЕТІК) при 4000-600см7. сю Дифракція рентгенівських променів на зразку у вигляді порошку (КХ):
Досліджувану речовину розподіляють у скляній комірці для зразка. Аналіз проводять шляхом розгортки від 27 до 38" (2 тета) із кроком 0,027 і по 1 секунді підрахунку на крок. Джерелом рентгенівських променів є трубка Сицімге (45КВ, ЗОмМА).
Заявник виявив дві нові кристалічні форми (форму А і форму В): о форму А, що є безводною, і форму В, що є гідратованою. Кристалічна форма А, крім вищевказаних переваг, ко володіє відсутністю гігроскопічності (див. текст, що наводиться нижче).
Отже, об'єктом винаходу є нова кристалічна форма безводного 6о /«15)-П1-альфа-(257,3К7)-9-альфа|-6,10-діоксо-М-(2-етокси-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-((1-ізохіноліл)карбоні ліаміно|октагідро-6Н-піридазино (1,2-а) (1,2) діазепін-1-карбоксаміду, яку називають формою А.
Ця форма А має такі характеристики: кристалічна система: триклинна; а (А): 8,02; Ь (А): 9,21; с (А): 17,70; альфа (ступінь кристалічності): 91,38; бета (ступінь кристалічності): 65 93,62; гамма (ступінь кристалічності): 90,43; просторова група симетрії РІ; 22.
Іншим об'єктом винаходу є нова кристалічна форма гідратованого
(15)-(1-альфа-(257,3К7)-9-альфа|-6,10-діоксо-М-(2-етокси-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-|(1-ізохіноліл)карбоні ліаміно|октагідро-6Н-піридазино |(1,2-а) (1,21 діазепін-1-карбоксаміду, яку називають формою В.
Форма А має такі характеристики:
Безводна сполука формули (І), отримана одним із нижческазаних способів, має особливу кристалічну форму (форма А).
Фізичні характеристики представлені на фігурах 1А (0552), 2А (14) і ЗА (КХ). рес: ендотерма плавлення, що починається з температури 16870. 1Ч4(вазелінове масло, см"): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644. ех, А): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
Форма В має такі характеристики:
Гідратована сполука формули (І), отримана одним із нижческазаних способів, має особливу кристалічну форму (форма В).
Фізичні характеристики представлені на фігурах 18 (0552), 28 (14) і ЗВ (КХ).
ОС: ендотерма дегідратації між 507С і 1107С та між 1107С і 1307С. Спостерігають ендотермічність плавлення, що починається з температури 16276.
ІЧ (вазелінове масло, см"): 3569; 3447; 3322; 1788; 1682; 1660.
Ха, А): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
Отже, об'єктом винаходу є форма А, зазначена вище, що має принаймні одну, переважно, усі наступні характеристики: а) ендотермічність плавлення, що починається з температури 1687С; б) інфрачервоний спектр, що має абсорбційні характеристики приблизно (вазелінове масло, см'):3253; 1789; 1702; 1681; 1644; в) діаграму дифракції рентгенівських променів, характеристичні міжплощинні відстані в якій рівні (а, А): с 17,13; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81. о
Більш конкретно, об'єктом винаходу є зазначена вище форма А, яка має інфрачервоний спектр, практично ідентичний спектру, представленому на фігурі 2А, і діаграму дифракції рентгенівських променів, практично ідентичну діаграмі, представленій на фігурі ЗА.
Об'єктом винаходу є також зазначена вище форма В, що має щонайменше одну, переважно, усі наступні ФО характеристики: «со а) ендотермічність дегідратації між 507С і 1107С та між 1107 їі 1307"С, ендотермічність плавлення, що починається з температури 16270. ів) б) інфрачервоний спектр форми В, що має абсорбційні характеристики приблизно (вазелінове масло, см"): «- 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660;
Зо в) діаграму дифракції рентгенівських променів форми В, характеристичні міжплощинні відстані в якій рівні ї- (а, А): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
Більш конкретно, об'єктом винаходу є форма В, зазначена вище, яка мас інфрачервоний спектр, практично ідентичний спектру, представленому на фігурі 28, і діаграму дифракції рентгенівських променів, практично « ідентичну діаграмі, представленій на фігурі 28.
Об'єктом винаходу є також спосіб одержання форми А або В, який полягає у тому, що отриману відповідно до З с вищеописаного способу аморфну сполуку формули (І) розчиняють в органічному розчиннику або суміші цих "» розчинників, зокрема, при кімнатній температурі, потім здійснюють кристалізацію з одержанням форм А або В. " Форму А переважно одержують шляхом кристалізації зі спирту або простого ефіру, зокрема, із діізопропілового ефіру, бутанолу або ізопропанолу.
Форму А одержують також шляхом кристалізації із суміші цих розчинників, зокрема, із суміші етанолу і ш- діїізопропілового ефіру. - Форму В одержують у більш конкретному випадку, шляхом кристалізації з толуолу.
Одержання цільових форм А або В, у разі потреби, може бути ініційоване шляхом затравки розчину 1 декількома кристалами, відповідно, форми А або В.
Ге» 20 Виділення форм А або В здійснюють відомими фахівцю способами.
Кристалічні форми А або В сполуки формули (І) мають такі ж види терапевтичної активності, як і ті, що с» описані для аморфної сполуки формули (І) у Міжнародних заявках 97/22169 і 95/35308.
Вони володіють активністю, що інгібує фермент конверсії 1-бета-інтерлейкіну (ІСЕ) і придатні, зокрема, при лікуванні запальних, аутоімунних і нейродегенеративних захворювань. 99 Отже, винахід відноситься до застосування кристалічних форм А або В, зазначених вище, як лікарського
Ф! засобу.
Кристалічні форми А або В сполуки формули (І) можуть бути використані перорально, парентерально, де локально, шляхом інгаляції або через імплантати. Вони можуть випускатися у формі простих або дражованих таблеток, желатинових капсул, гранул, супозиторіїв, вагінальних кульок, препаратів для ін'єкцій, мазей, 60 кремів, гелів, мікросфер, імплантатів, пластирів, які отримують звичайними способами.
Кристалічні форми А або В сполуки формули (І) можуть бути змішані з ексципієнтами, розріджувачами і будь-якими відомими фахівцю наповнювачами для одержання фармацевтичних композицій. Як приклад ексципієнтів, що звичайно використовуються у цих фармацевтичних композиціях, можна назвати тальк, гуміарабік, лактозу, крохмаль, стеарат магнію, олію какао, водні або неводні наповнювачі, жирові речовини бо тваринного або рослинного походження, парафінові похідні, гліколі, різні пом'якшуючі компоненти, диспергатори або емульгатори, консерванти.
Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять як діючий початок принаймні одну з кристалічних форм А або В сполуки формули (І), описаних вище, і один або кілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів, розріджувачів або носіїв.
Предметом винаходу також є застосування кристалічних форм А або В сполуки формули (І), таких, як зазначені вище, для одержання лікарського засобу, призначеного для інгібування активності ферменту конверсії 1-бета-інтерлейкіну.
Нижченаведені приклади ілюструють винахід, не обмежуючи його обсягу. 70 Приклад 1
Одержання форми А шляхом кристалізації з н-бутанолу
До Зб0Омг аморфної сполуки формули (І) (отриманої за способом, описаним у Міжнародній заявці 97/22619) додають 1,5мл н-бутанолу і перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин 15 хвилин. Спостерігають кристалізацію продукту, який відфільтровують під вакуумом і висушують при температурі 207С и тиску 4мбар. 7/5 Одержують 160мг безводної сполуки формули (І) (форма А).
Приклад 2
Одержання форми А шляхом кристалізації з ізопропанолу
До Зб0Омг аморфної сполуки формули (І) (отриманої за способом, описаним у Міжнародній заявці 97/22619) додають 1,5мл ізопропанолу і перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Спостерігають кристалізацію продукту, який відфільтровують під вакуумом і висушують при температурі 207С и тиску 4мбар.
Одержують 16бмг безводної сполуки формули (І) (форма А).
Приклад З
Одержання форми В шляхом кристалізації з толуолу
До Зб0Омг аморфної сполуки формули (І) (отриманої за способом, описаним у Міжнародній заявці 97/22619) сч ов додають Т,9мл толуолу і перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Спостерігають кристалізацію продукту, який відфільтровують під вакуумом і висушують при температурі 20"7С І тиску 4мбар. і)
Одержують гідратовану сполуку формули (І) (форма В).
Приклад 4
Одержання форми А шляхом кристалізації із суміші діїізопропілового ефіру та етанолу с зо До 11,9г аморфної сполуки формули (І), в атмосфері азоту і при перемішуванні, додають 23,8 мл абсолютного етанолу і суспензію нагрівають при температурі 607С хз 2 "С для одержання розчину. Охолоджують ісе) до температури 40"С-2"С, вводять затравку для кристалізації і витримують протягом 1 години при цій ю температурі. Потім протягом 15 хвилин при температурі 40"Сж2"С додають 119мл діїзопропілового ефіру і витримують протягом 15 хвилин при цій температурі. Охолоджують за 15 хвилин до температури 20"Сж2"С, -- зв Витримують протягом 1 години в цих умовах, потім знову охолоджують за 15 хвилин до температури О'Є- 5 ї- і витримують протягом двох годин. Відфільтровують під вакуумом, промивають діїзопропіловим ефіром, висушують при зниженому тиску при температурі 207С протягом 12 годин і одержують 11,3г безводної сполуки формули (І) (форма А).
Крива гігроскопічності (або ізотерма сорбції води) «
Ізотерми сорбції води були отримані за допомогою приладу ЮОупатіс Марог Зогріоп ОМ5 1 (бБипПасе щ- с Меазигетепів Зузіет ЦЕ) при постійній температурі й у більш чи менш гідратованій атмосфері азоту. Ступінь й відносної вологості (КН) атмосфери змінювали поступово. Перехід з одного рівня на наступний здійснюється и? тоді, коли маса аналізованого зразка досягає постійної величини. їв - ово лю ооо ол | ооо ол - сл я.
Ф зво л1яо зва 0005 ол | зв 35 с» во авт зві бля ба | 2» 045 ов о збо вл яв 000 оле Бе вев ю вво | ваз | Без 006 006 / баб | 686 во Протягом циклу сорбції форма А не є гігроскопічною («0,2905). Негігроскопічність була підтверджена шляхом витримування зразка протягом 7 днів у камері з відносною вологістю 9690 (при температурі 32"С). Спостерігали абсорбцію води, що складає приблизно 0,1595. Гідратна форма (форма В) є більш гігроскопічною (790 води) у тих же умовах. Те ж саме стосується аморфної форми. б5
70 Щ стен н р ; Й
З Ї || І і /К,
Я | | То, ЩА неї | / / ЩО Ї ше | Ще т: МАУ ми т Пак а вва
Шо -т М рин сч
І І щ ! ЇВ ЛА лі НА со ше мне запи тиме ме ве ие То жа ю ва.4 А чи: зв й | | ща ще « с . 8 :з» - ше 7 Й дик 5 / й Й Пр ат й мим,
Що Пе нене т | Ці 7 с» пи ИН пи нина ти 55, ; т ЛЛМЕЛИМ Я б5
Claims (16)
1. Кристалічна форма безводного (15)-(1-альфа-(257, 3К)-9-альфа/|-6,10-діоксо-М-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-((1-ізохіноліл)карбоніл|аміно|октагідро-б Н-піридазино|1,2-а|(1,2)діазепін-1-карбоксаміду (форма А).
2. Кристалічна форма безводного (15)-1-альфа-(257, 3К)-9-альфа/|-6,10-діоксо-М-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-((1-ізохіноліл)карбоніл|аміно|октагідро-б Н-піридазино|1,2-а|(1,2)діазепін-1-карбоксаміду (форма А) за п. 1, яка має щонайменше одну з наступних характеристик: а) ендотермічність плавлення, що починається з температури 1687С; б) інфрачервоний спектр, який має наступні абсорбційні характеристики (вазелінове масло, см): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644; в) діаграму дифракції рентгенівських променів, характеристичні міжплощинні відстані в якій рівні (а, А ): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
З. Кристалічна форма безводного (15)-(1-альфа-(257, 3К)-9-альфа/1-6,10-діоксо-М-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-((1-ізохіноліл)карбоніліаміно|октагідро-б Н-піридазино!|1,2-а1(1,2)діазепін-1-карбоксаміду (форма А) за п. 2, яка має характеристики а), б) і в).
4. Кристалічна форма безводного (15)-(1-альфа-(257, 3К)-9-альфа/1-6,10-діоксо-М-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-((1-ізохіноліл)карбоніліаміно|октагідро-б Н-піридазино!|1,2-а1|(1,2)діазепін-1-карбоксаміду (форма А) за пп. 2 або 3, яка має інфрачервоний спектр, відповідний спектру, представленому на фігурі 2А, і діаграму дифракції рентгенівських променів, відповідну діаграмі, представленій на фігурі ЗА.
5. Кристалічна форма гідратованого (15)-(1-альфа-(257, 3К)-9-альфа/1-6,10-діоксо-М-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-((1-ізохіноліл)карбоніліаміно|октагідро-б сч Н-піридазино!|1,2-а1(1,2)діазепін-1-карбоксаміду (форма В).
б. Кристалічна форма гідратованого (15)-(1-альфа-(257, і) 3К)-9-альфа/1-6,10-діоксо-М-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-((1-ізохіноліл)карбоніліаміно|октагідро-б Н-піридазино!|1,2-а1(1,2)діазепін-1-карбоксаміду (форма В) за п. 5, яка має принаймні одну з наступних характеристик: со зо а) ендотермічність дегідратації між 507С і 1107С та між 1107 їі 1307"С, ендотермічність плавлення, що починається з температури 1627С; ісе) б) інфрачервоний спектр форми В, який має наступні абсорбційні характеристики (вазелінове масло, см"): ю 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660; в) діаграму дифракції рентгенівських променів форми В, характеристичні міжплощинні відстані в якій рівні (а, -- А ): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44. че
7. Кристалічна форма гідратованого (15)-(1-альфа-(257, 3К)-9-альфа/1-6,10-діоксо-М-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-((1-ізохіноліл)карбоніліаміно|октагідро-б Н-піридазино!|1,2-а1(1,2)діазепін-1-карбоксаміду (форма В) за п. 6, яка має характеристики а), б) і в). «
8. Кристалічна форма гідратованого (15)-І1-альфа-(257, ст) с 3К)-9-альфа/1-6,10-діоксо-М-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-((1-ізохіноліл)карбоніліаміно|октагідро-б
. Н-піридазино!|1,2-а1|(1,2)діазепін-1-карбоксаміду (форма В) за пп. б або 7, яка має інфрачервоний спектр, и?» відповідний спектру, представленому на фігурі 28, і діаграму дифракції рентгенівських променів, відповідну діаграмі, представленій на фігурі ЗВ.
9. Спосіб одержання форми А, описаної у будь-якому із пп. 1-4, який відрізняється тим, що аморфний -І (15)-(1-альфа-(257, 3К)-9-альфа/1-6,10-діоксо-М-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-((1-ізохіноліл)карбоніліаміно|октагідро-б - Н-піридазино!|1,2-а1(1,2)діазепін-1-карбоксамід розчиняють у відповідному органічному розчиннику або в суміші с цих розчинників, зокрема при кімнатній температурі, і потім здійснюють кристалізацію з одержанням форми А.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що як розчинник використовують простий ефір зокрема Ме, діізопропіловий ефір. 4)
11. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що як розчинник використовують спирт, зокрема н-бутанол або ізопропанол.
12. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що кристалізацію здійснюють із суміші спирту і простого ов ефіру, зокрема, із суміші етанолу та діїзопропілового ефіру.
13. Спосіб одержання форми В, описаної у будь-якому із пп. 5-8, який відрізняється тим, що аморфний Ф) (15)-1-альфа-(287, ка 3К)-9-альфа/1-6,10-діоксо-М-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-((1-ізохіноліл)карбоніліаміно|октагідро-б Н-піридазино!|1,2-а1(1,2)діазепін-1-карбоксамід розчиняють у відповідному органічному розчиннику, зокрема, при во кімнатній температурі, і потім здійснюють кристалізацію з одержанням форми В.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що як розчинник використовують толуол.
15. Кристалічна форма А або В за будь-яким із пп. 1-8 як лікарський засіб.
16. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну форму А або В за п. 15 і один або кілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів, розріджувачів або носіїв. 65 17. Кристалічна форма за будь-яким з пп. 1-34 для одержання лікарського засобу, призначеного для інгібування активності ферменту конверсії 1-бета-інтерлейкіну.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с
(8) со «со ІС) «- і - ші с ;»
-І - 1 б 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9804367A FR2777279B1 (fr) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Nouvelles formes cristallines du 1s-[1alpha(2s*,3r*), 9 alpha] 6,10-dioxo-n-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(1-isoquinolyl)carbonyl]amino]octohydro-6h-pyridazino [1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxamide |
| PCT/FR1999/000799 WO1999052935A1 (fr) | 1998-04-08 | 1999-04-07 | Formes cristallines du 1s-[1alpha (2s*,3r*),9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino] octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2] diazepine-1- carboxamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71563C2 true UA71563C2 (uk) | 2004-12-15 |
Family
ID=9524993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000116295A UA71563C2 (uk) | 1998-04-08 | 1999-07-04 | Кристалічні форми (1s)-[1-альфа-(2s*,3r*)-9-альфа]-6,10-діоксо-n-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1-ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6н-піридазино[1,2-a][1,2]діазепін-1-карбоксаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6544977B1 (uk) |
| EP (1) | EP1070083B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002511485A (uk) |
| KR (1) | KR100582981B1 (uk) |
| CN (1) | CN1202123C (uk) |
| AP (1) | AP1734A (uk) |
| AR (1) | AR018328A1 (uk) |
| AT (1) | ATE315044T1 (uk) |
| AU (1) | AU758042B2 (uk) |
| BG (1) | BG64736B1 (uk) |
| BR (1) | BR9909549A (uk) |
| CA (1) | CA2325629C (uk) |
| CU (1) | CU23055A3 (uk) |
| CZ (1) | CZ299744B6 (uk) |
| DE (1) | DE69929315T2 (uk) |
| DK (1) | DK1070083T3 (uk) |
| EA (1) | EA002761B1 (uk) |
| EE (1) | EE04467B1 (uk) |
| ES (1) | ES2253880T3 (uk) |
| FR (1) | FR2777279B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20032974B (uk) |
| HK (1) | HK1038575B (uk) |
| HR (1) | HRP20000665B1 (uk) |
| HU (1) | HU227561B1 (uk) |
| ID (1) | ID26290A (uk) |
| IL (2) | IL138818A (uk) |
| ME (1) | ME01627B (uk) |
| NO (1) | NO327995B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ507199A (uk) |
| PL (1) | PL197016B1 (uk) |
| RS (1) | RS49916B (uk) |
| SI (1) | SI1070083T1 (uk) |
| SK (1) | SK286267B6 (uk) |
| TR (1) | TR200002914T2 (uk) |
| TW (1) | TW522152B (uk) |
| UA (1) | UA71563C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999052935A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200005438B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8198450B2 (en) * | 2006-06-30 | 2012-06-12 | Novartis Ag | Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions |
| AU2014277867B2 (en) * | 2007-12-04 | 2016-11-03 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5552400A (en) * | 1994-06-08 | 1996-09-03 | Sterling Winthrop Inc. | Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors |
-
1998
- 1998-04-08 FR FR9804367A patent/FR2777279B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-15 TW TW088103966A patent/TW522152B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-30 AR ARP990101432A patent/AR018328A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-07 US US09/647,858 patent/US6544977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 EA EA200001047A patent/EA002761B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 NZ NZ507199A patent/NZ507199A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 ME MEP-2000-608A patent/ME01627B/me unknown
- 1999-04-07 AU AU30416/99A patent/AU758042B2/en not_active Ceased
- 1999-04-07 ID IDW20002015A patent/ID26290A/id unknown
- 1999-04-07 BR BR9909549-1A patent/BR9909549A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-07 AT AT99911890T patent/ATE315044T1/de active
- 1999-04-07 JP JP2000543491A patent/JP2002511485A/ja active Pending
- 1999-04-07 DK DK99911890T patent/DK1070083T3/da active
- 1999-04-07 DE DE69929315T patent/DE69929315T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 RS YUP-608/00A patent/RS49916B/sr unknown
- 1999-04-07 HU HU0101586A patent/HU227561B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 AP APAP/P/2000/001939A patent/AP1734A/en active
- 1999-04-07 SI SI9930877T patent/SI1070083T1/sl unknown
- 1999-04-07 EE EEP200000586A patent/EE04467B1/xx unknown
- 1999-04-07 PL PL343350A patent/PL197016B1/pl unknown
- 1999-04-07 SK SK1488-2000A patent/SK286267B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 TR TR2000/02914T patent/TR200002914T2/xx unknown
- 1999-04-07 CZ CZ20003678A patent/CZ299744B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 KR KR1020007011159A patent/KR100582981B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 WO PCT/FR1999/000799 patent/WO1999052935A1/fr active IP Right Grant
- 1999-04-07 GE GEAP19995614A patent/GEP20032974B/en unknown
- 1999-04-07 CN CNB998071455A patent/CN1202123C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 CA CA2325629A patent/CA2325629C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 ES ES99911890T patent/ES2253880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 CU CU20000213A patent/CU23055A3/es unknown
- 1999-04-07 EP EP99911890A patent/EP1070083B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-04 UA UA2000116295A patent/UA71563C2/uk unknown
-
2000
- 2000-10-02 IL IL138818A patent/IL138818A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-05 ZA ZA200005438A patent/ZA200005438B/en unknown
- 2000-10-06 NO NO20005060A patent/NO327995B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 BG BG104829A patent/BG64736B1/bg unknown
- 2000-10-09 HR HR20000665A patent/HRP20000665B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-07 HK HK02100107.8A patent/HK1038575B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-18 US US10/299,242 patent/US6946459B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-14 IL IL168047A patent/IL168047A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10280173B2 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| AU2003268212B2 (en) | Novel polymorph of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-alpha]-pyrimidin-7-YL}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto | |
| EP3218351B1 (en) | A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377 | |
| AU739211B2 (en) | Crystalline macrolides and process for their preparation | |
| US20030125322A1 (en) | Crystalline form I of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10H thieno [2,3-b][1,5]benzodiazepine | |
| UA71563C2 (uk) | Кристалічні форми (1s)-[1-альфа-(2s*,3r*)-9-альфа]-6,10-діоксо-n-(2-етоксі-5-оксотетрагідро-3-фураніл)-9-[[(1-ізохіноліл)карбоніл]аміно]октагідро-6н-піридазино[1,2-a][1,2]діазепін-1-карбоксаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція | |
| MXPA00009662A (en) | Crystalline forms of 1s-[1alpha (2s*,3r*), 9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino]octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2]diazepin- 1-carboxamide | |
| US8513228B2 (en) | Crystalline form of antiprogestin CDB-4124 | |
| HUE025397T2 (en) | A novel crystalline modification of CDB-4124 and a process for its preparation | |
| EP1384708A1 (en) | Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride | |
| MXPA99011294A (es) | Macrolidos cristalinos y proceso para su preparacion |