SK286267B6 - Kryštalické formy 1S-[1alfa(2S*, 3R*), 9alfa]-6,10-dioxo-N-(2- etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-izochinolyl)karbonyl]- amino]-oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepín-1-karboxamidu, spôsob ich výroby a použitie a farmaceutické kompozície sich obsahom - Google Patents
Kryštalické formy 1S-[1alfa(2S*, 3R*), 9alfa]-6,10-dioxo-N-(2- etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-izochinolyl)karbonyl]- amino]-oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepín-1-karboxamidu, spôsob ich výroby a použitie a farmaceutické kompozície sich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK286267B6 SK286267B6 SK1488-2000A SK14882000A SK286267B6 SK 286267 B6 SK286267 B6 SK 286267B6 SK 14882000 A SK14882000 A SK 14882000A SK 286267 B6 SK286267 B6 SK 286267B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- crystalline form
- octahydro
- furanyl
- ethoxy
- carbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Sú opísané kryštalické formy 1S-[1alfa-(2S*,3R*),9alfa]6,10- dioxo-N-(2-etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9[[(1- izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[1,2- a][1,2]diazepín-1-karboxamidu, najmä bezvodá forma (forma A) a hydratovaná forma (forma B), ich príprava kryštalizáciou amorfného produktu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie na výrobu liečiva inhibujúceho aktivitu enzýmu konvertujúceho interleukin-1beta (ICE).
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka kryštalických foriem lS-[lalfa-(2S*,3R*),9alfa]6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9[[(l-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[l,2-a][l,2]diazepin-l-karboxamidu, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícii s ich obsahom a ich použitia na výrobu liečiva.
Doterajší stav techniky
Patentová prihláška WO 9722619 opisuje lS-[lalfa(2S*,3R*), 9alfa)6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9[[(l-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[l,2-a]-[l,2]diazepín-l-karboxamid rovnako ako jeho farmaceutické soli (výrobok 412f: zlúčenina I) ako inhibítory enzýmu konvertujúceho interleukin-lbeta:
Zlúčenina (1), tak ako je opísaná a vyrábaná v tejto patentovej prihláške WO 9722619, je v amorfnej forme. Jej hlavnou nevýhodou je jej hygroskopickosť.
Príprava zlúčeniny (1) sa vykonáva nasledovne: amidifická reakcia medzi kyselinou (lS,9S)-9-(izochinolin-1 -oylamino)-6,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-oktahydro-6H-pyridazino-[ 1,2-a] [ 1,2]-diazepín-1 -karboxylovou a (3S,25)-3-alyloxykarbonylamino-2-benzoloxy-5-oxotetrahydrofuránom v prítomnosti kyseliny dimetylbarbiturovej, tetrakistrifenylfosfínpaládia, 1-hydroxybenzotriazolu a chlórhydrátu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid v metylénchloride, dimetylformamide alebo v zmesi týchto dvoch rozpúšťadiel. Produkt je prečistený chromatografiou (etylacetát/dichlórmetán) na účely dosiahnutia amorfnosti tejto zlúčeniny W·
Vynález sa snaží nájsť jednu alebo viac nových kryštalických foriem, ktoré by nemali túto nevýhodu amorfnej formy.
Pevné formy, osobitne potom farmaceutické produkty, môžu predstavovať viac ako jednu kryštalickú formu. Toto nazývame polymorfizmus.
Polymorfické formy tej istej molekuly majú vo väčšine prípadov rôzne fyzikálne vlastnosti, ako je rozpustnosť, hygroskopickosť a stabilita. Je potrebné poznamenať, že zatiaľ neexistuje metóda umožňujúca vopred určiť existenciu daného polymorfu, dokonca nie je možné určiť ani jeho fyzikálne vlastnosti.
O výrobu novej polymorfickej formy molekúl, ktoré by mali terapeutické vlastnosti, má veľký záujem farmaceutický priemysel, najmä potom z pohľadu ich výroby v priemyselnom meradle, ich využitia vo farmácii, nájdení najlepšej stability a najlepšej biologickej upotrebiteľnosti (Bym, S. R., Solid-State Chemistry of drugs, New York, Academy Press (1982); Kuhnert-Brandstatter, M, Thermomicroscopy In the Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971); J. Halebian et al. J. Pharm. Science (1969) zväzok 58(8) 911; J. Halebian et al. J. Pharm. Science (1975) zväzok 64(8) 1269 - 1288).
Polymorfnými formami sa rozumejú všetky nesolvatované formy kryštalickej molekuly a pseudopolymorfnými formami sa rozumejú všetky solvatované formy.
Metódy na analýzu kryštalických foriem sú nasledujúce:
Termické správanie: určuje sa DSC (Differential Scanning Calorimetry) (diferenčná kalorimetrická analýza): 2 až 5 mg danej substancie sú navážené do hliníkového nie hermeticky uzavretého puzdra. Analýza sa vykonáva pod prúdom dusíka, pri 25 až 3 50 °C, pričom rýchlosť zvyšovania teploty je 20 °C/min.
IR (infračervené spektrum): daná substancia sa disperguje v tekutom parafínovom oleji. Analýza sa vykonáva na Fourierovom infračervenom spektrofotometri (FTIR) od 4000 do 600 cm'1.
XR (rôntgenová prášková difraktometria): daná substancia stancia je umiestnená do priestoru vzorkového skleneného zásobníka. Analýza sa uskutočňuje meraním od 2° do 38° (2teta) s krokom od 0,02° (1 sekunda na krok). Zdrojom rôntgenových lúčov je trubica Cuivre (45kV, 30mA).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je kryštalická forma bezvodého lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9[[(l-izochinolyl)karbonyl)amino]oktahydro-6H-pyridazino[l,2-a][l,2]diazepín-1-karboxamidu, ktorá má aspoň jednu z nasledujúcich vlastností:
a) endotermiu topenia od 168 °C,
b) infračervené spektrum s charakteristickými absorpciami v nujole pri 3253, 1789,1702, 1681 a 1644 cm'1,
c) záznam rontgenovej difrakcie s hodnotami medzirovinnej vzdialenosti d 1,773; 0,887; 0,811; 0,750; 0,717; 0,631; 0,609 a 0,581 nm.
Uvedená prednostná kryštalická forma má všetky tieto vlastnosti a výhodne infračervené spektrum s charakteristickými absorpciami v nujole pri 3253, 1789, 1702, 1681, 1644, 1546, 1497, 1460,1377, 1343, 1297, 1260,1233,1220,1194, 1122, 1086, 1018, 980, 938, 908, 831, 799, 750 a 722 cm’1 a záznam rontgenovej difrakcie s hodnotami medzirovinnej vzdialenosti d 1,773; 0,887; 0,811; 0,750; 0,717; 0,632; 0,609, 0,581, 0,561, 0,510, 0,492, 0,462, 0,443, 0,404, 0,393, 0,385, 0,367, 0,359, 0,347, 0,335, 0,322, 0,315, 0,302, 0,288, 0,277, 0,263, 0,253 a 0,241 nm.
Predmetom vynálezu je okrem toho tiež kryštalická forma hydrátu uvedenej zlúčeniny, ktorá má aspoň jednu z nasledujúcich vlastností:
a) endotermiu dehydratácie medzi 50 °C a 110 °C a medzi 110 °C a 130 °C a endotermiu topenia od 162 °C,
b) infračervené spektrum majúce charakteristické absorpcie v nujole pri 3569, 3447, 3322, 1778, 1682 a 1660 cm’1,
c) záznam rontgenovej difrakcie s hodnotami medzirovinnej vzdialenosti d 1,134, 1,080, 1,006, 0,759, 0,716, 0,671, 0,641,0,611 a 0,544 nm.
Uvedená prednostná kryštalická forma hydrátu má všetky tieto vlastnosti a výhodne infračervené spektrum s charakteristickými absorpciami v nujole pri 3569, 3447, 3322, 3061, 1778, 1682, 1660, 1581, 1555, 1513, 1459, 1419, 1378, 1347, 1274, 1245, 1175, 1137, 1086, 1047, 1009, 980, 939, 833, 810, 760, 745, 662 a cm’1 a záznam rontgenovej difrakcie s hodnotami medzirovinnej vzdialenosti d 1,134, 1,080, 1,006, 0,759, 0,716, 0,671, 0,641, 0,611, 0,544, 0,520, 0,493, 0,473, 0,437, 0,423, 0,410, 0,397, 0,378, 0,370, 0,354, 0,337, 0,322, 0,309, 0,305, 0,286, 0,270 a 0,261 nm.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby týchto kryštalických foriem, pri ktorom sa zodpovedajúci amorfný produkt mieša vo vhodnom organickom rozpúšťadle alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, najmä pri teplote okolia a po kryštalizácii sa získa očakávaná kryštalická forma.
Na výrobu bezvodej kryštalickej formy (formy A) je vhodným rozpúšťadlom éter, osobitne diizopropyléter a/alebo alkohol, osobitne n-butanol alebo izopropylakohol, najmä zmes etanolu a diizopropyléteru.
Na výrobu hydrátovej kryštalickej formy (formy B) je vhodným rozpúšťadlom toluén.
Predmetom vynálezu sú tiež definované kryštalické formy na použitie ako liečivá, farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje aspoň jednu z týchto foriem a použitie týchto kryštalických foriem na výrobu liečiva inhibujúceho aktivitu enzýmu konvertujúceho interleukin-lbeta (ICE).
Podstatou vynálezu sú teda dve nové kryštalické formy (forma A a forma B). Forma A je bezvodá a forma B je hydratovaná. Kryštalická forma A má okrem spomínaných výhod tiež výhodu absencie hygroskopicity (pozri test uvedený ďalej).
Vynález teda najskôr opisuje novú kryštalickú bezvodú formu lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-fiiranyl)-9[[( 1 -izochmolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-piridazino[ 1,2-a] [ 1,2] diazepín-1 -karboxamidu, ktorá je nazvaná ako forma A.
Táto forma A má nasledujúce vlastnosti:
Kryštalický systém: triklinický (A): 8,02; b (A): 9,21; c (A): 17,70; alfa (stupeň): 91,38; beta (stupeň): 93,62; gama (stupeň): 90,43; priestorová skupina P 1; Z 2.
Vynález ďalej opisuje novú kryštalickú hydrátovanú formu lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5oxo-tetrahydro3-furanyl)-9[[( 1 -izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-piridazino[ 1,2-a] [ 1,2] diazepín-1-karboxamidu, ktorá je nazvaná ako forma B.
Forma A má nasledujúce vlastnosti:
Bezvodá zlúčenina chemického vzorca (1), pripravená jednou z ďalej opísaných metód, má osobitnú kryštalickú formu (forma A). Fyzikálne vlastnosti sú opísané na obrázku 1A (DSC), 2A (IR) a 3A (RX). DSC: endotermné topenie od 168 °C.
IR(nujol, cm’1): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644;
RX (d, A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
Forma B má nasledujúce vlastnosti:
Hydrátovaná zlúčenina s chemickým vzorcom (I), pripravená jednou z ďalej opísaných metód, má osobitnú kryštalickú formu (forma B). Fyzikálne vlastnosti sú opísané na obrázku IB (DSC), 2B (IR) a 3B (RX). DSC: endotermná dehydratácia medzi 50 a 110 °C a medzi 110 a 130 °C. Bod endotermného topenia je pozorovaný od 162 °C.
IR (nujol, cm'1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660,
RX (d, A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
Predmetom vynálezu je teda forma A, tak ako bola opísaná, ktorá má aspoň jednu z nasledujúcich vlastností a najlepšie všetky tieto nasledujúce vlastnosti:
a) endotermné topenie od 168 °C,
b) infračervené spektrum s charakteristickým pohltením zhruba od (nujol, cm'1): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644,
c) diagram difrakcie RX predstavujúci medzimriežkovú charakteristickú vzdialenosť, ktorá sa rovná (d, A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
Predmetom vynálezu je teda forma A, tak ako bola opísaná, predstavujúca infračervené spektrum, ktoré je uvedené na obrázku 2 A a diagram difrakcie RX, ktorý je uvedený na obrázku 3 A.
Predmetom vynálezu je takisto forma B, tak ako bola opísaná, ktorá má aspoň jednu z nasledujúcich vlastnosti a najlepšie všetky tieto nasledujúce vlastnosti:
a) endotermná dehydratácia medzi 50 a 110 °C a medzi 110 a 130 °C a bod endotermného topenia od 162 °C,
b) infračervené spektrum formy B s charakteristickým pohltením zhruba od (nujol, cm1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660,
c) diagram difrakcie RX formy B predstavujúci medzimriežkovú charakteristickú vzdialenosť, ktorá sa rovná(d,A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
Predmetom vynálezu je tiež forma B, tak ako bola opísaná, predstavujúca infračervené spektrum, ktoré je uvedené na obrázku 2B a diagram difrakcie RX, ktorý je uvedený na obrázku 3B.
Predmetom opisovaného vynálezu je tiež spôsob prípravy formy A alebo B, ktorý je získaný rozpustením amorfnej zlúčeniny (I), podľa opísanej metódy, v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel pri teplote okolia a po kryštalizácii sa získa spomínaná forma A alebo B.
Forma A sa najčastejšie vyrába kryštalizáciou v alkohole alebo éteri a osobitne potom v izopropyl éteri, v butanole alebo izopropanole.
Forma A sa môže tiež pripraviť kryštalizáciou v zmesi týchto rozpúšťadiel, najmä v zmesi etanolu a izopropyl éteru.
Forma B sa takmer vždy vyrába kryštalizáciou v toluéne.
Výroba formy A alebo B môže byť, keď je to potrebné, iniciovaná osievaním roztoku niekoľkými kryštálmi jedného z dvoch foriem A alebo B.
Následnú izoláciu foriem A alebo B môže odborník urobiť podľa známych metód.
Kryštalické formy A alebo B zlúčeniny (I) majú rovnaké terapeutické aktivity ako amorfná zlúčenina (I) opísaná v patentových prihláškach WO 97/22169 a WO 95/35308.
Predstavujú inhibičnú aktivitu v ICE (konverzný enzým interleukinu-lbeta) a sú teda osobitne dôležité v liečbe zápalových, autoimunitných a neurodegeneračných chorôb.
Predmetom vynálezu sú teda kryštalické formy A alebo B, tak ako boli opísané a to v odbore liečiv.
Kryštalické formy A alebo B zlúčeniny (I) sa používajú orálne, parenterálne, vonkajšou inhaláciou alebo vo forme implantátov. Môžu byť aplikované v komprimovanej forme alebo v želé, v granulách, v čapíkoch, v pesaroch, v injekciách, vo forme masti, krému, gélu, mikrosfér, v implantátoch, v náplastiach, ktoré sú vyrábané podľa známych metód.
Kryštalické formy A alebo B zlúčeniny (I) môžu byť zmiešané s masťovým základom, s rozpúšťadlom a so všetkými prostriedkami známymi odborníkovi pri výrobe farmaceutických zmesí. Príkladom základu masti, ktorý je často používaný na výrobu farmaceutických zmesí, je možné uviesť napríklad zásyp, arabskú gumu, laktózu, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, vodné alebo nevodné prostriedky, zvierací alebo rastlinný tuk, deriváty parafínu, glykoly, rôzne namáčacie prostriedky, práškové alebo emulzné prostriedky, konzervačné prostriedky.
Vynález sa vzťahuje tiež na farmaceutické zmesi tvorené aktívnou zložkou aspoň jednej kryštalickej formy A alebo B zlúčeniny s chemickým vzorcom (I), ako boli definované, a jedným alebo viacerými masťovými základmi, rozpúšťadlom alebo príslušným farmaceutickým nosičom.
Predmet vynálezu sa takisto týka aplikácie kryštalických foriem A alebo B zlúčeniny s chemickým vzorcom (I), ako boli definované, na výrobu liečiv určených na inhibíciu aktivít ICE (konverzný enzým interleukinu-lbeta).
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1A a 1B je opísaná DSC kalorimetria formy A (obr. 1 A) a formy B (obr. 1B).
Na obr. 2A a 2B je opísané IR spektrum formy A (obr. 2A) a formy B (obr. 2B).
Na obr. 3A a 3B je opísaná prášková rôntgenová difraktometria formy A (obr. 3A) a formy B (obr. 3B).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález bez toho, aby ho akokoľvek obmedzili.
Príklad 1
Výroba formy A kryštalizáciou v n-butanole
Do 300 mg amorfnej zlúčeniny (I) (vyrobenej podľa metódy opísanej v patentovej prihláške WO 9722619) vmiešame 1,5 ml n-butanolu a necháme reakciu pri normálnej teplote 2,25 hodiny. Pozorujeme kryštalizáciu produktu, ktorý odvodníme a usušíme v 20 °C pri tlaku 4 mbary. Získame 160 mg bezvodej zlúčeniny s chemickým vzorcom (I) (forma A).
Príklad 2
Výroba formy A kryštalizáciou v izopropanole
Do 300 mg amorfnej zlúčeniny (I) (vyrobenej podľa metódy opísanej v patentovej prihláške WO 9722619) vmiešame 1,5 ml izopropanolu a ponecháme reakciu pri normálnej teplote 16 hodín. Pozorujeme kryštalizáciu produktu, ktorý odvodníme a usušíme v 20 °C pri tlaku 4 mbary. Získame 166 mg bezvodej zlúčeniny s chemickým vzorcom (I) (forma A).
Príklad 3
Výroba formy B kryštalizáciou v toluéne
Do 300 mg amorfnej zlúčeniny (I) (vyrobenej podľa metódy opísanej v patentovej prihláške WO 9722619) vmiešame 1,5 ml toluénu a necháme reakciu pri normálnej teplote 16 hodiny.
Pozorujeme kryštalizáciu produktu, ktorý odvodníme a usušíme v 20 °C pri tlaku 4 mbary. Získame hydrátovanú zlúčeninu s chemickým vzorcom (I) (forma B).
Príklad 4
Výroba formy A kryštalizáciou v zmesi izopropil éteru a etanolu
Do 11,9 g amorfnej zlúčeniny (I) vmiešame pod dusíkom a za stáleho miešania 23,8 ml čistého etanolu a zahrejeme suspenziu na 60 °C ±2 °C a získame roztok. Tento roztok schladíme na 40 °C ±2 °C, kryštalizácia je iniciovaná a roztok necháme 1 hodinu pri tejto teplote. Potom primiešame počas 15 minút 119 ml izopropyléteru pri teplote 40 °C ±2 °C a ponecháme tento roztok 15 minút pri tejto teplote. Roztok schladíme počas 15 minút na 20 °C ±2 °C a potom ho v týchto podmienkach necháme 1 hodinu, počas 15 minút opäť schladíme na 0 °C až 5 °C a necháme 2 hodiny. Odvodníme ho, premyjeme izopropyléterom, sušíme 12 hodín pri zníženom tlaku pri 20 °C a získame 11,3 g bezvodej zlúčeniny (I) (forma A).
Ilygroskopická krivka (alebo izotermická sorpcia vody)
Izotermická sorpcia vody sa získa pri použití zariadenia Dynamic Vapor Sorption DVS 1 (Suface Measurements Systém Ltd) pri konštantnej teplote a pod viac-menej hydrátovanou dusíkovou atmosférou. Stupeň relatívnej vlhkosti (HR) atmosféry bol upravovaný v stupňoch. Pasáž od jedného stupňa k ďalšiemu je uskutočnená, keď hmotnosť analyzovanej vzorky dosiahne konštantnú hodnotu.
| RH (%) | Amorfná forma | Bezvodá forma A | Hydrátovaná forma B | |||
| Sorpcia | Desorpcia | Sorpcia | Desorpcia | Sorpcia | Desorpcia | |
| 0,0 | 0,00 | -0,20 | 0,00 | 0,11 | 0,00 | -0,11 |
| 12,0 | 0,67 | 1,48 | 0,03 | 0,12 | 1,41 | 1,42 |
| 21,0 | 0,97 | 2,09 | 0,05 | 0,14 | 2,36 | 2,33 |
| 32,0 | 1,29 | 2,58 | 0,07 | 0,19 | 3,23 | 3,14 |
| 43,0 | 1,60 | 2,94 | 0,09 | 0,21 | 3,88 | 3,75 |
| 51,0 | 1,83 | 3,19 | 0,11 | 0,22 | 4,26 | 4,13 |
| 57,0 | 2,03 | 3,35 | 0,13 | 0,21 | 4,53 | 4,40 |
| 66,0 | 2,37 | 3,61 | 0,14 | 0,21 | 4,92 | 4,75 |
| 75,0 | 2,90 | 3,90 | 0,14 | 0,21 | 5,27 | 5,08 |
| RH (%) | Amorfná forma | Bezvodá forma A | Hydrátovaná forma B | |||
| 80,0 | 3,71 | 4,12 | 0,16 | 0,21 | 5,45 | 5,30 |
| 90,0 | 5,11 | 4,94 | 0,14 | 0,19 | 5,93 | 5,96 |
| 96,0 | 5,93 | 5,93 | 0,06 | 0,06 | 6,86 | 6,86 |
Počas cyklu sorpcie forma A nie je hygroskopická (< 0,2 %), Táto nehygroskopickosť bola spôsobená 7 denným ponechaním mriežky v miestnosti s 96 % relatívnou vlhkosťou (pri 32 °C). Bola pozorovaná približne 0,15 % absorpcia vody. Hydrátovaná forma B je v rovnakých podmienkach oveľa viac hygroskopická (7 % vody). Rovnaká situácia môže byť pozorovaná pri amorfnej forme.
Claims (10)
1. Kryštalická forma bezvodého lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9 [[(1 -izochinolyl)karbonyl)amino]oktahydro-6H-pyridazino[ 1,2-a] [ 1,2]-diazepin-1 -karboxamidu, ktorá má aspoň jednu z nasledujúcich vlastností:
a) endotermiu topenia od 168 °C,
b) infračervené spektrum s charakteristickými absorpciami v nujole pri 3253,1789,1702, 1681 a 1644 cm'1,
c) záznam rôntgenovej difrakcie s hodnotami medzirovinnej vzdialenosti d 1,773; 0,887; 0,811; 0,750; 0,717; 0,631; 0,609 a 0,581 nm.
2. Kryštalická forma bezvodého lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9 [[(1 -izochinolyl)karbonyl)amino]oktahydro-6H-pyridazino[ 1,2-a] [1,2]-diazepín-1 -karboxamidu podľa nároku 1 s vlastnosťami a), b) a c).
3. Kryštalická forma bezvodého lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9[[(l-izochinolyl)karbonyl)amino]oktahydro-6H-pyridazino[l,2-a][l,2]-diazepin-l-karboxamidu podľa nároku 1 alebo 2, ktorá má infračervené spektrum s charakteristickými absorpciami v nujole pri 3253, 1789, 1702, 1681, 1644, 1546, 1497, 1460,1377, 1343, 1297, 1260, 1233, 1220, 1194, 1122, 1086, 1018, 980, 938, 908, 831, 799, 750 a 722 cm'1 a záznam rôntgenovej difrakcie s hodnotami medzirovinnej vzdialenosti d 1,773; 0,887; 0,811; 0,750; 0,717; 0,632; 0,609, 0,581, 0,561, 0,510, 0,492, 0,462, 0,443, 0,404, 0,393, 0,385, 0,367, 0,359, 0,347, 0,335, 0,322, 0,315, 0,302, 0,288, 0,277, 0,263, 0,253 a 0,241 nm.
4. Kryštalická forma lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9[[(l-izochinolyl)karbonyl) amino]oktahydro-6H-pyridazino[I,2-a][l,2]diazepin-l-karboxamid hydrátu, ktorá má aspoň jednu z nasledujúcich vlastností:
a) endotermiu dehydratácie medzi 50 °C a 110 °C a medzi 110 °C a 130 °C a endotermiu topenia od 162 °C,
b) infračervené spektrum majúce charakteristické absorpcie v nujole pri 3569, 3447, 3322, 1778, 1682 a 1660 cm'1,
c) záznam rôntgenovej difrakcie s hodnotami medzirovinnej vzdialenosti d 1,134, 1,080, 1,006, 0,759, 0,716, 0,671, 0,641, 0,611 a 0,544 nm.
5. Kryštalická forma lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxoN-(2-etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9[[(l-izochinolyl)karbonyl) amino]oktahydro-6H-pyridazino[l,2-a][l,2]diazepin-l-karboxamid hydrátu podľa nároku 4 s vlastnosťami a), b) a c).
6. Kryštalická forma lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxoN-(2-etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9[[(l-izochinolyl)karbonyl) amino]oktahydro-6H-pyridazino[l,2-a][l,2]diazepin-l-karboxamid hydrátu podľa nároku 4 alebo 5, ktorá má infračervené spektrum s charakteristickými absorpciami v nujole pri 3569, 3447, 3322, 3061, 1778, 1682, 1660, 1581, 1555, 1513, 1459, 1419, 1378, 1347, 1274, 1245, 1175, 1137, 1086, 1047, 1009, 980, 939, 833, 810, 760, 745, 662 a cm'1 a záznam rôntgenovej difrakcie s hodnotami medzirovinnej vzdialenosti d 1,134, 1,080, 1,006, 0,759, 0,716, 0,671, 0,641, 0,611, 0,544, 0,520, 0,493, 0,473, 0,437, 0,423, 0,410, 0,397, 0,378, 0,370, 0,354, 0,337, 0,322, 0,309, 0,305, 0,286, 0,270 a 0,261 nm.
7. Spôsob výroby kryštalických foriem podľa niektorého z nárokov laž6, vyznačujúci sa tým, že sa amorfný lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9[[(l-izochinolyl)karbonyl)amino]oktahydro-6H-pyridazmo[l,2-a][l,2]diazepin-l-karboxamid mieša vo vhodnom organickom rozpúšťadle alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, najmä pri teplote okolia a po kryštalizácii sa získa očakávaná kryštalická forma.
8. Spôsob podľa nároku 7, na výrobu kryštalickej formy definovanej v niektorom z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom j e éter, osobitne izopropyléter.
9. Spôsob podľa nároku 7, na výrobu kryštalickej formy definovanej v niektorom z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je alkohol, osobitne n-butanol alebo izopropylakohol.
10. Spôsob podľa nároku 7, na výrobu kryštalickej formy definovanej v niektorom z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sa uskutočňuje zo zmesi alkoholu a éteru a najmä zo zmesi etanolu a izopropyléteru.
11. Spôsob podľa nároku 7, na výrobu kryštalickej formy definovanej v niektorom z nárokov 4 až 6, 5 vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom j e toluén.
12. Kryštalické formy definované v niektorom z nárokov 1 až 6 na použitie ako liečivá.
13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu kryštalickú formu definovanú v niektorom z nárokov 1 až 6 a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných excipientov, riedidiel alebo nosičov.
10 14. Použitie kryštalických foriem definovaných v niektorom z nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva inhibujúceho aktivitu enzýmu konvertujúceho interleukin-lbeta (ICE).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9804367A FR2777279B1 (fr) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Nouvelles formes cristallines du 1s-[1alpha(2s*,3r*), 9 alpha] 6,10-dioxo-n-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(1-isoquinolyl)carbonyl]amino]octohydro-6h-pyridazino [1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxamide |
| PCT/FR1999/000799 WO1999052935A1 (fr) | 1998-04-08 | 1999-04-07 | Formes cristallines du 1s-[1alpha (2s*,3r*),9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino] octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2] diazepine-1- carboxamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14882000A3 SK14882000A3 (sk) | 2001-04-09 |
| SK286267B6 true SK286267B6 (sk) | 2008-06-06 |
Family
ID=9524993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1488-2000A SK286267B6 (sk) | 1998-04-08 | 1999-04-07 | Kryštalické formy 1S-[1alfa(2S*, 3R*), 9alfa]-6,10-dioxo-N-(2- etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-izochinolyl)karbonyl]- amino]-oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepín-1-karboxamidu, spôsob ich výroby a použitie a farmaceutické kompozície sich obsahom |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6544977B1 (sk) |
| EP (1) | EP1070083B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002511485A (sk) |
| KR (1) | KR100582981B1 (sk) |
| CN (1) | CN1202123C (sk) |
| AP (1) | AP1734A (sk) |
| AR (1) | AR018328A1 (sk) |
| AT (1) | ATE315044T1 (sk) |
| AU (1) | AU758042B2 (sk) |
| BG (1) | BG64736B1 (sk) |
| BR (1) | BR9909549A (sk) |
| CA (1) | CA2325629C (sk) |
| CU (1) | CU23055A3 (sk) |
| CZ (1) | CZ299744B6 (sk) |
| DE (1) | DE69929315T2 (sk) |
| DK (1) | DK1070083T3 (sk) |
| EA (1) | EA002761B1 (sk) |
| EE (1) | EE04467B1 (sk) |
| ES (1) | ES2253880T3 (sk) |
| FR (1) | FR2777279B1 (sk) |
| GE (1) | GEP20032974B (sk) |
| HK (1) | HK1038575B (sk) |
| HR (1) | HRP20000665B1 (sk) |
| HU (1) | HU227561B1 (sk) |
| ID (1) | ID26290A (sk) |
| IL (2) | IL138818A (sk) |
| ME (1) | ME01627B (sk) |
| NO (1) | NO327995B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ507199A (sk) |
| PL (1) | PL197016B1 (sk) |
| RS (1) | RS49916B (sk) |
| SI (1) | SI1070083T1 (sk) |
| SK (1) | SK286267B6 (sk) |
| TR (1) | TR200002914T2 (sk) |
| TW (1) | TW522152B (sk) |
| UA (1) | UA71563C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999052935A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200005438B (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101479245B (zh) * | 2006-06-30 | 2013-05-22 | 诺瓦提斯公司 | 喹啉酮衍生物和其药物组合物 |
| AU2014277867B2 (en) * | 2007-12-04 | 2016-11-03 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5552400A (en) * | 1994-06-08 | 1996-09-03 | Sterling Winthrop Inc. | Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors |
-
1998
- 1998-04-08 FR FR9804367A patent/FR2777279B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-15 TW TW088103966A patent/TW522152B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-30 AR ARP990101432A patent/AR018328A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-07 ES ES99911890T patent/ES2253880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 CA CA2325629A patent/CA2325629C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 US US09/647,858 patent/US6544977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 HU HU0101586A patent/HU227561B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 BR BR9909549-1A patent/BR9909549A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-07 RS YUP-608/00A patent/RS49916B/sr unknown
- 1999-04-07 AT AT99911890T patent/ATE315044T1/de active
- 1999-04-07 ID IDW20002015A patent/ID26290A/id unknown
- 1999-04-07 DE DE69929315T patent/DE69929315T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 NZ NZ507199A patent/NZ507199A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 SI SI9930877T patent/SI1070083T1/sl unknown
- 1999-04-07 SK SK1488-2000A patent/SK286267B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 TR TR2000/02914T patent/TR200002914T2/xx unknown
- 1999-04-07 CU CU20000213A patent/CU23055A3/es unknown
- 1999-04-07 AU AU30416/99A patent/AU758042B2/en not_active Ceased
- 1999-04-07 GE GEAP19995614A patent/GEP20032974B/en unknown
- 1999-04-07 AP APAP/P/2000/001939A patent/AP1734A/en active
- 1999-04-07 WO PCT/FR1999/000799 patent/WO1999052935A1/fr active IP Right Grant
- 1999-04-07 DK DK99911890T patent/DK1070083T3/da active
- 1999-04-07 CN CNB998071455A patent/CN1202123C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 ME MEP-2000-608A patent/ME01627B/me unknown
- 1999-04-07 CZ CZ20003678A patent/CZ299744B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 PL PL343350A patent/PL197016B1/pl unknown
- 1999-04-07 KR KR1020007011159A patent/KR100582981B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 EA EA200001047A patent/EA002761B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 EP EP99911890A patent/EP1070083B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 JP JP2000543491A patent/JP2002511485A/ja active Pending
- 1999-04-07 EE EEP200000586A patent/EE04467B1/xx unknown
- 1999-07-04 UA UA2000116295A patent/UA71563C2/uk unknown
-
2000
- 2000-10-02 IL IL138818A patent/IL138818A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-05 ZA ZA200005438A patent/ZA200005438B/en unknown
- 2000-10-06 BG BG104829A patent/BG64736B1/bg unknown
- 2000-10-06 NO NO20005060A patent/NO327995B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-09 HR HR20000665A patent/HRP20000665B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-07 HK HK02100107.8A patent/HK1038575B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-18 US US10/299,242 patent/US6946459B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-14 IL IL168047A patent/IL168047A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102985423B (zh) | 嘌呤衍生物的结晶形式 | |
| CA2807082C (en) | Crystalline form of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one compound | |
| ZA200402999B (en) | Polymorphous form of rimonabant, preparation method and pharmaceutical compositions containing same. | |
| AU1641592A (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| SK286267B6 (sk) | Kryštalické formy 1S-[1alfa(2S*, 3R*), 9alfa]-6,10-dioxo-N-(2- etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-izochinolyl)karbonyl]- amino]-oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepín-1-karboxamidu, spôsob ich výroby a použitie a farmaceutické kompozície sich obsahom | |
| US9593117B2 (en) | Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| JP3317649B2 (ja) | 結晶形態のカルバペネム化合物 | |
| SK283735B6 (sk) | Forma VI 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(beta-L-ribofuranozyl)- 1H-benzimidazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| US9464086B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| DE602004010837T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung auf basis eines idazoxan-salzes oder eines seiner polymorphen | |
| EP1813602A1 (en) | Crystal of two-ring heterocyclic sulfonamide compound | |
| SK17342001A3 (sk) | Polymorfné formy kryštalického (2-benzhydryl-1-azabicyklo- [2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)amín-citrátu ako antagonistov receptora NK-1 | |
| MXPA00009662A (en) | Crystalline forms of 1s-[1alpha (2s*,3r*), 9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino]octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2]diazepin- 1-carboxamide | |
| KR20070007766A (ko) | 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올하이드로클로라이드의 결정질 형태 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20180407 |