ME01627B - KRISTALNI OBLICI 1S-[1α(2S*, 3R*), 9α]-6,10-DIOKSO-N-(2-ETOKSI-5-0KSO-TETRAHIDR0-3-FURANIL)-9-[[(1-IZOHINOLIL) KARBONIL]AMINO]OKTAHIDR0-6H-PIRIDAZINO [1,2-A][1,2]DIAZEPIN-l-KARBOKSAMIDA - Google Patents
KRISTALNI OBLICI 1S-[1α(2S*, 3R*), 9α]-6,10-DIOKSO-N-(2-ETOKSI-5-0KSO-TETRAHIDR0-3-FURANIL)-9-[[(1-IZOHINOLIL) KARBONIL]AMINO]OKTAHIDR0-6H-PIRIDAZINO [1,2-A][1,2]DIAZEPIN-l-KARBOKSAMIDAInfo
- Publication number
- ME01627B ME01627B MEP-2000-608A MEP60800A ME01627B ME 01627 B ME01627 B ME 01627B ME P60800 A MEP60800 A ME P60800A ME 01627 B ME01627 B ME 01627B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- tetrahydro
- amino
- dioxo
- octahydro
- oxo
- Prior art date
Links
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims description 12
- AUHBCNJHXCDLMK-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1C=CC=CC=N1 AUHBCNJHXCDLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- -1 2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl Chemical group 0.000 title claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 230000009102 absorption Effects 0.000 claims description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- YNXCGBIOJDFQHS-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxamide;hydrate Chemical compound O.NC(=O)N1C=CC=CC=N1 YNXCGBIOJDFQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAOZSCRCYVBSJA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1(C)C(=O)NC(=O)NC1=O LAOZSCRCYVBSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Predmetni pronalazak ima za predmet dva kristalna oblika lS-[1α (2S*, 3R*), 9α]-6, 10-diokso-N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-3-furanil)-9-[[(l-izohinolil) karbonil]-amino]oktahidro-6H-piridazino[l, 2-a][l, 2]diazepin-l-karboksamida(anhidrovan ili hidratisan), postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske preparate koji ih sadrže.
Patentna prijava WO 9722619 opisuje lS-[1α(2S*,3R*), 9α]-6,10-diokso-N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-3-furanil)-9-[[(l -izohinolil) karbonil]-amino] oktahidro-6H-piridazino-[l,2-a][l,2]diazepin-l-karboksamid, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli (proizvod 412 f: Jedinjenje I) kao inhibitore enzima za konverziju interleukina-1 (k
Jedinjenje (I) kao stoje opisno i dobijeno u prijavi WO 9722619 se nalazi u amorfnom obliku. Ovaj oblik je principijelno neodgovarajući zbog svoje higroskopnosti.
Dobijanje jedinjenja (I) se vrši na sledeći način: prvo dolazi do reakcije amidacije između (IS, 9S) 9-(izohinolin-l -oilamino)-6,10-diokso-l,2,3,4,7,8,9,10-oktahidro-6H-piridazino j 1,2-a] [1,2] diazepin-l-karboksilne kiseline i (3S, 2S) 3-aliloksikarbonil-2-benziloksi-5-oksotetra-hidrofurana u prisustvu dimetilbarbiturne kiseline, paladijum tetrakistrifenilfosfina, 1-hidroksibenzotriazola i l-(3-dimetil anunopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida u metiien hloridu, dimetilformamidu ili smeši ova dva
rastvarača. Proizvod se prečišćava hromatografijom (etil acetat/dihlorometan) u cilju dobijanja jedinjenja (I) u amorfnom obliku.
Predmet pronalaska
Predmet pronalaska je obezbeđivanje jednog ili više novih kristalnih oblika bez nedostataka koje poseduje amorfni oblik.
Opis pronalaska
Čvrsti oblici i posebno farmaceutski preparati mogu se naći u više od jednog kristalnog oblika. To je ono što se naziva polimorfizam.
Polimorfni oblici jednog istog molekula pokazuju uglavnom različite fizičke osobine poput rastvorljivosti, higroskopnosti i stabilnosti. Treba istaći da trenutno ne postoje postupci koji omogućavaju predviđajnje postojanja takvog polimorfa kao ni njegovih fizičkih osobina.
Dobijanje novih oblika polimorfa molekula koji poseduju terapeutsku aktivnost predstavlja veliki interes za farmaceutsku industriju uglavnom sa tačke gledišta njihovog dobijanja na industrijskom nivou, njihove primene u farmaceutske preparate, istraživanja vezana za bolju stabilnost i biološke raspoloživosti (biodostupnosti). (Bym S. R., Solid-State Chemistry ofDrugs, New York, Academ. Press (1982); Kuhnert-Brandstatter M., Thermomicroscopy In the Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971); J. Halebian et al., J. Pharm. Science (1969) vol. 58 (8) 911; J. Halebian et al., J. Pharm. Science (1975) vol. 64 (8) 1269-1288).
Pod polimorfnim oblikom podrazumevaju se svi nesolvatisani oblici kristalisanog molekula i svi pseudo-polimorfni solvatisani oblici.
Postupci analize kristalnih oblika su sledeće:
Termičke karakteristike: ove karakteristike se određuju pomoću DSC (diferencijalna skanirajuća kalorimetrija) (diferencijalna kalorimetrijska analiza): 2 do 5 mg supstance
koja se ispituje, odmeri se u ne-hermetički zatopljenu aluminijumsku kapsulu. Analiza se vrši u atmosferi azota u temperaturskom intervalu od 25 do 350°C pri brzini porasta temperature od 20°C/min.
IR (infracrvena spektroskopija): Supstanca koja se ispituje disperguje se u tečnom parafinskom ulju Analiza se vrši na infracrvenom spektrofotometru sa Foureir-ovom transformacijom u oblasti 4000 do 600 cm'1.
XR (rendgenska difrakciona analiza praha): Supstanca koja se ispituje se rasporedi u staklenom nosaču uzorka . Analiza se vrši u oblasti od 2° do 38° (20) sa korakom od 0,02° i brojanjem od 1 sekunde po koraku. Izvor X zraka je bakarna cev (45 kV, 30 mA).
Prijavilac je otkrio dva nova kristalna oblika (oblik A i oblik B). Oblik A koji je anhidrovan i oblik B koji je hidratisan. Kristalni oblik A, između drugih prednosti koje su prethodno date, nije higroskopan (videti test u nastavku opisa).
Kao prvo predmet pronalaska je novi kristalni oblik ahidrovanog lS-[Ia(2S*,3R*), 9α]-6,10-diokso-N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-3-furanil)-9-[[(l-izohinolil) karbonil]-amino] oktahidro-6H-piridazino [1,2-a] [1,2] diazepin-l-karboksamida koji je nazvan oblik A. Ovaj oblik A ima sledeće karakteristike:
Kristalni sistem: trikličan
a (A): 8,02; b(A): 9,21; c(A): 17,70; a (stepen (°)): 91,38; P (stepen (°)): 93,62; y (stepen (°)): 90,43; prostorna grupa P1; Z 2.
Predmet pronalaska je takođe novi hidratisani kristalni oblik lS-[1α (2S*,3R*), 9α]-6,10-diokso-N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-3-furaniI)-9-[[(l-izohinolil) karbonil]-amino] oktahidro-6H-piridazino [1,2-a] [1,2] diazepin-l-karboksamida koji je nazvan oblik B.
Oblik A ima sledeće karakteristike
Anhidrovano jedinjenje formule (1), dobijeno prema jednom od postupaka koji su identični sa onim koji je dat u daljem tekstu, poseduje određen kristalni oblik (oblik A). Fizičke karakteristike su opisane na slikama 1A (DSC), 2A (!R) i 3A (XR).
DSC: Endotermno topljenje počinje na I68°C.
IR (Njudžol, cm'1): 3253: 1789; 1702; 1681; 1644.
XR(d,A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
Oblik B ima sledeće karakteristike
Hidratisano jedinjenje formule (1), dobijeno prema jednom od postupaka koji su identični sa onim koji je dat u daljem tekstu, poseduje određen kristalni oblik (oblik B). Fizičke karakteristike su opisane na slikama IB (DSC), 2B (IR) i 3B (XR).
DSC: Endotermna dehidratacija je između 50 i 110°C i između 110 i 130°C. Opaža se da endotermno topljenje počinje na 162°C.
IR (Njudžol cm4): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660.
XR(d,A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
Predmet pronalaska je oblik A kao što je predhodno definisano, koji ima bar jednu od osobina koje slede,a poželjno sve osobine koje slede:
a) endotermnu tačku topljenja od 168°C,
b) infracrveni spektar sa apsorpcionim karakteristkama na oko (Njudžol, cm’1): 3253; 1789;1702;1681; 1644,
c) rendgneski difrakcioni dijagram praha sa međuravanskim rastojanjima (d,A):
17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
Detaljnije, predmet pronalaska je oblik A kao stoje predhodno definisano koji ima infracrveni spektar koji je uglavnom identičan sa onim na slici 2A i rendgenski dijagram praha koji je uglavnom identičan sa onim datim na slici 3A.
Predmet pronalaska je takođe i oblik B kao stoje predhodno definisano koji ima bar jednu od sledećih osobina, a poželjno sve osobine koje slede:
a) endotermnu dehidrataciju između 50 i 110°C i između 110 i 130°C i endotermnu tačku topljenja od 162°C,
b) infracrveni spektar oblika B koji ima apsorpcione karakteristke na oko (Njudžol, cm'1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660,
c) rendgenski difrakcioni dijagram praha oblika B sa međuravanskim rastojanjima (d, A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
Posebni predmet pronalaska je oblik B kao što je predhodno definisano koji poseduje infracrveni spektar koji je uglavnom identičan sa onim na slici 2B i rendgenski difrakcioni dijagram koji je uglavnom identičan sa onim na slici 3B.
Predmet pronalaska je takođe i postupak za dobijanje oblika A ili B, koji je okarakterisan time što se amorfno jedinjenje (I) koje je dobijeno prema postupku koji je prethodno opisan, rastvoreno u organskom rastvaraču ili smeši ovih rastvarača, i uglavnom na sobnoj temperaturi i posle kristalizacije dobija se očekivani oblik A ili oblik B.
Dobijanje oblika A se vrši poželjno kristalizacijom iz alkohola ili etra i posebno izopropil alkohola, butanola ili izopropanola.
Dobijanje oblika A se takođe vrši kristalizacijom iz smeše rastvarača, uglavnom u smeše etanol/izorpoil etar.
Dobijanje oblika B se vrši sasvim određeno kristalizacijom iz toluena.
Dobijanje očekivanih oblika A ili B može da bude, po potrebi, inicirano zasejavanjem rastvora sa nekoliko kristala odgovarajućih oblika A ili B.
Izolovanje oblika A ili B se vrši prema postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike.
Kristalni oblici A ili B jedinjenja formule (I) poseduju iste terapeutske aktivnosti kao one koje su opisane za amorfno jedinjenja (1) u patentnim prijavama WO 97/22169 i WO 95/35308.
Ovi oblici poseduju inhibitorsku aktivnost ICE (enzimske konverzije u interleukin-1β) i naročito su primenljivi za lečenje upalnih, auto-imunih i neurodegenerativnih oboljenja.
Prema tome, predmet pronalaska su kristalni oblici A ili B, kao stoje predhodno opisano kao medikament.
Kristalni oblici A ili B jedinjenja formule (I) se mogu koristiti na jedan od sledećih načina: oralno, parenteralno, topikalno, inhalatomo ili pomoću implantata. Ovi oblici mogu da budu prisutni u obliku tableta obloženih šećerom, želatinoznih kapsula, granula, supozitorija, ovula, injektibilnih preparata, pomada, kremova, gelova, mikrosfera, implantata, flastera koji se dobijaju prema uobičajenim postupcima.
Kristalni oblici A ili B jedinjenja formule (1) mogu da budu pomešani sa ekscipijensima, razblaživačima i svim nosačima koji su poznati prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti za proizvodnju farmaceutskih preparata. Kao primer ekscipijenasa koji se obično upotrebljavaju u ovim farmaceutskim preparatima možemo navesti: talk, gumi arabiku, laktozu, škrob, magnezijum stearat, kakao buter, vodene ili ne-vodene nosače, masti biljnog ili životinjskog porekla, parafinske derivate, giikole, razne agense za kvašenje (okvašivače), dispergovanje ili emuigaciju, konzervanse.
Pronalazak se odnosi i na farmaceutske kompozicije koje kao aktivan sastojak sadrže bar jedan od kristalnih oblika A ili B jedinjenja formule (1), kao što je prethodno defmisano i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, razblaživača ili nosača.
Predmet pronalaska je takođe i primena kristalnih oblika A ili B jedinjenja formule (1) kao Stoje prethodno defmisano, za dobijanje medikamenta (lekova) koji su namenjeni za inhibiranje aktivnosti ICE (enzimska konverzija interieukina-1β).
Primeri koji slede ilustruju pronalazak ne ograničavajući da ni na koji način.
PRIMER 1:
Dobijanje oblika A kristalizacijom iz n-butanola
U 300 mg amorfnog jedinjenja formule (I) (koje je dobijeno prema postupku koji je opisan u prijavi WO 9722619) doda se 1,5 ml n-butanola i meša se na sobnoj temperaturi dva sata i 15 minuta. Zapažena je kristalizacija proizvoda koji se odvoji i osuši na 20°C na pritisku od 4 mbara. Dobija se 160 mg anhidrovanog jedinjenja formule (I) (oblik A).
PRIMER 2:
Dobijanje oblika A kristalizacijom iz izopropanola
U 300 mg amorfnog jedinjenja formule (I) (koje je dobijeno prema postupku opisanom u prijavi WO 9722619) doda se 1,5 ml izopropanola i meša se na sobnoj temperaturi 16 sati. Opaža se kristalizacija proizvoda koji se zatim procedi i osuši na 20°C na pritisku od 4 mbara. Dobija se 166 mg anhidrovanog jedinjenja formule (I) (oblik A).
PRIMER 3;
Dobijanje oblika B kristalizacijom iz toluena
U 300 mg amorfnog jedinjenja formule (I) (koje je dobijeno prema postupku koji je opisan u prijavi WO 9722619) se doda 1,5 ml toluena i mesa se na sobnoj temperaturi 16 sati. Opaža se kristalizacija proizvoda koji se zatim procedi i osuši na 20°C na pritisku od 4 mbara. Dobija se hidratisano jedinjenje formule (1) (oblik B).
PRIMER 4:
Dobijanje oblika A kristalizacijom iz smeše izopropil etar/etanol
U 11,9 g amorfnog jedinjenja formule (1) u atmosferi azota i uz mešanje, doda se 23,8 ml apsolutnog etanola i suspenzija se zagreje na 60° ± 2° radi dobijanja rastvora. Ohladi se na 40°C ± 2°, i kristalizacija je inicirana i rastvore se održava jedan čas na ovoj temperaturi. Zatim se doda 119 ml izopropil etra tokom 15 minuta na 40°C ± 2° i sve se održava na ovoj temperaturi tokom 15 minuta. Ohladi se na 20°C ± 2° tokom 15 minuta i održava pod ovim uslovima jedan sat, zatim se ohladi ponovo na 0°, +5°C u toku 15 minuta i održava se na ovoj temperaturi dva sata. Reakcioni medijum se zatim odvoji, ispere izopropil etrom, osuši pod sniženim pritiskom na 20°C tokom 12 sati i dobija se 11,3 g anhidrovanog jedinjenja formule (I) (oblik A).
Kriva higroskopnosti (ili izoterma somciie vode)
Izoterme sorpcije vode su dobijene pomoću Pynamic Vapor Sorption PVS 1 (Surface Measurements Systems Ltd) aparata na konstantnoj temperaturi i u atmsoferi azota koji je manje ili više hidratisan. Stepen relativne vlažnosti (HR) atmosfere je modifikovan u etapama. Prelazak iz jedne faze u drugu se izvodi kada težina uzorka koji se analizira postigne konstantnu vrednost.
Tokom ciklusa sorpcije oblik A nije higroskopan (< 0,2%). Ne-higroskopnost je potvrđena držanjem uzorka tokom 7 (sedam) dana u prostoriji sa 96% relativne vlažnosti (na 32°C). Apsorpcija vode iznosi približno od 0,15%. Hidratisani oblik (oblik B) je najhigroskopniji (7% vode) pod istim uslovima. Isto se odnosi na amorfni oblik.
Claims (16)
1. Kristalni oblik anhidrovanog 1 S-[1α(2S* 3R*), 9α]-6,10-diokso-N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-3-furanil)-9-[[(l-izohinolil) karbonil]-amino]oktahidro-6H-piridazino[l,2-a][l,2] diazepin-l-karboksamida.
2. Kristalni oblik anhidrovanog 1 S-[l a (2S*,3R*), 9α]-6,10-diokso-N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-3-furanil)-9-[[(l-izohinolil) karbonil]-amino] oktahidro-6H-piridazino[l,2-a][l,2] diazepin-l-karboksamida prema zahtevu 1, naznačen time, što poseduje bar jednu od sledećih karakteristika: a) endotermno topljenje od 168°C, b) infracrveni spektar sa karakterističnim apsorpcijama na (Njudžol, cm'1): 3253; 1789;1702;1681;1644, c) rendgenski difrakcioni dijagram sa karaksterističnim međuravanskim rastojanjima(d,A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,32; 6,09; 5,81.
3. Kristalni oblik anhidrovanog 1 S-[ 1 a (2S*,3R*), 9α]-6,10-diokso-N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-3-furaniI)9-[[(l-izohinolil)karbonil]-amino]oktahidro-6H-piridazino[l,2-a][l,2]-diazepin-l-karboksamida prema zahtevu 2, naznačen time, što pokazuje karakteristike a, b i c.
4. Kristalni oblik anhidrovanog 1 S-[1α (2S*,3R*), 9α]-6,10-diokso-N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-3-furanil)-9-[[(l-izohinoIil)karbonil]-amino]oktahidro-6H-piridazino[l,2-a][l,2]-diazepin-l-karboksamida prema zahtevu 2 ili 3, naznačen time, što pokazuje : a) infracrveni spektar sa karakterističnim apsorpocijama na (Njudžol, cm'1): 3253, 1789, 1702, 1681, 1644, 1546, 1497, 1460, 1377, 1343, 1297, 1260, 1233, 1220, 1194, 1122, 1086, 1018, 980, 938, 908, 831, 799, 750, 722, i b) rendgenski difrakcioni dijagram sa karakterističnim međuravanskim rastojanjima (d, A): . 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81, 5,61, 5,10, 4,92, 7,62, 4,43, 4,04, 3,93, 3,85, 3,67, 3,59, 3,47, 3,35, 3,22, 3,15, 3,02, 2,88, 2,77, 2,63, 2,53,2,41.
5. Kristalni oblik lS-[1α(2S*,3R*), 9α]-6,10-diokso-N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-3-furanil)-9-[[( 1 -izohinolil) karbonil]-amino]oktahidro-6H-piridazino[l,2-a][l,2] diazepin-1-karboksamid hidrata.
6. Kristalni oblik lS-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-diokso-N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-3-furanil)9-[[(l-izohinolil) karbonil]-amino]oktahidro-6H-piridazino[l,2-a][l,2] diazepin-1-karboksamida hidrata prema zahtevu 5, naznačen time, što poseduje bar jednu od sledećih karakteristika: a) endotermnu dehidrataciju između 50 i 110°C i između 110 i 130°C, endotermno topljenje od 162°C, b) infracrveni spektar sa apsorpcioneim karakteristikama na (Njudžol, cm'1): 3569; 3447, 3322, 1778; 1682; 1660, c) rendgenski difrakcioni dijagram sa međuravanskim rastojanjima (d, A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
7. Kristalni oblik lS-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-diokso-N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-3-furanil)-9-[[(l-izohinolil) karbonil]-amino]oktahidro-6H-piridazino[l,2-a][l,2]diazepin-l-karboksamid hidrat prema zahtevu 6, naznačen time, što poseduje karakteristike a, b i c.
8. Kristalni oblik lS-[1α(2S*,3R*), 9α]-6,10-diokso-N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-3-furanil)-9-[[(l-izohinolil) karbonil]-amino]oktahidro-6H-piridazino[l,2-a][l,2]diazepin-l-karboksamid hidrat prema zahtevu 6 ili 7, naznačen time što ima: a) infracrveni spektar sa karaskterusitčnim apsorpcijama na (Njudžol, cm'1) 3569, 3447, 3322, 3061, 1778, 1682, 1660, 1581, 1555, 1513, 1459, 1419, 1378, 1347, 1274, 1245, 1175, 1137, 1086, 1047, 1009, 980, 939, 833, 810, 760, 745, 662, b) rendgenski difrakcioni dijagram sa međuravanskim rastojanjima (d, A): 11,34 10,80, 10,06, 7,59, 7,16, 6,71, 6,41, 6,11, 5,44, 5,20, 4,93, 4,73, 4,37, 4,23, 4,10, 3,97, 3,70, 3,54, 3,37, 3,22, 3,09, 3,05, 2,86, 2,70, 2,61.
9. Postupak za đobijanje kristalnih oblika kao što je difmisano u jednom od zahteva zahteva 1 do 8, naznačen time, što se amorfni lS-[1α (2S*,3R*), 9α]-6,10-diokso-N-(2-etoksi-5-okso-tetrahidro-3-ruranil)-9-[[(l-izohinolil)karbonil]-amino]oktahidro-6H-piridazino [1,2-a] [1,2] diazepin-l-karboksamid meša u odgovarajućem organskom rastvaraču ili smeši ovih rastvarača, na datoj sobnoj temperaturi i očekivani kristalni oblik je đobijen se posle kristalizacije.
10. Postupak prema zahtevu 9 za dobijanje kristalnog oblika definisanog u jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je rastvarač, etar i posebno, izopropil etar.
11. Postupak prema zahtevu 9 za đobijanje kristalnog oblika definisanog prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je rastvarač, alkohol i posebno, n-butano! ili izopropanol.
12. Postupak prema zahtevu 9 za dobijanje kristalnog oblika definisanog prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što se kristalizacija odvija iz smeše alkohola i etra, a posebno iz smeše etanol/izopropil etar.
13. Postupak prema zahtevu 9 za dobijanje kristalnog oblika definisanog prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, stoje rastvarač. toluen.
14. Kao medikament, kristalni oblici kao što su definisani u zahtevima 1 do 8.
15. Farmaceutske kompozicije koje sadrže bar jedan medikament takav kao stoje defmisano u zahtevu 13 ijedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, razblaživača ili nosača.
16. Primena kristalnih oblika kao što je defmisano u jednom od zahteva I do 8, za đobijanje medikamenta koji je namenjen za inhibiranje 1CE (enzimska konverzija interleukina-ip).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9804367A FR2777279B1 (fr) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Nouvelles formes cristallines du 1s-[1alpha(2s*,3r*), 9 alpha] 6,10-dioxo-n-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(1-isoquinolyl)carbonyl]amino]octohydro-6h-pyridazino [1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxamide |
| PCT/FR1999/000799 WO1999052935A1 (fr) | 1998-04-08 | 1999-04-07 | Formes cristallines du 1s-[1alpha (2s*,3r*),9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino] octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2] diazepine-1- carboxamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME01627B true ME01627B (me) | 2008-09-29 |
Family
ID=9524993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2000-608A ME01627B (me) | 1998-04-08 | 1999-04-07 | KRISTALNI OBLICI 1S-[1α(2S*, 3R*), 9α]-6,10-DIOKSO-N-(2-ETOKSI-5-0KSO-TETRAHIDR0-3-FURANIL)-9-[[(1-IZOHINOLIL) KARBONIL]AMINO]OKTAHIDR0-6H-PIRIDAZINO [1,2-A][1,2]DIAZEPIN-l-KARBOKSAMIDA |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6544977B1 (me) |
| EP (1) | EP1070083B1 (me) |
| JP (1) | JP2002511485A (me) |
| KR (1) | KR100582981B1 (me) |
| CN (1) | CN1202123C (me) |
| AP (1) | AP1734A (me) |
| AR (1) | AR018328A1 (me) |
| AT (1) | ATE315044T1 (me) |
| AU (1) | AU758042B2 (me) |
| BG (1) | BG64736B1 (me) |
| BR (1) | BR9909549A (me) |
| CA (1) | CA2325629C (me) |
| CU (1) | CU23055A3 (me) |
| CZ (1) | CZ299744B6 (me) |
| DE (1) | DE69929315T2 (me) |
| DK (1) | DK1070083T3 (me) |
| EA (1) | EA002761B1 (me) |
| EE (1) | EE04467B1 (me) |
| ES (1) | ES2253880T3 (me) |
| FR (1) | FR2777279B1 (me) |
| GE (1) | GEP20032974B (me) |
| HK (1) | HK1038575B (me) |
| HR (1) | HRP20000665B1 (me) |
| HU (1) | HU227561B1 (me) |
| ID (1) | ID26290A (me) |
| IL (2) | IL138818A (me) |
| ME (1) | ME01627B (me) |
| NO (1) | NO327995B1 (me) |
| NZ (1) | NZ507199A (me) |
| PL (1) | PL197016B1 (me) |
| RS (1) | RS49916B (me) |
| SI (1) | SI1070083T1 (me) |
| SK (1) | SK286267B6 (me) |
| TR (1) | TR200002914T2 (me) |
| TW (1) | TW522152B (me) |
| UA (1) | UA71563C2 (me) |
| WO (1) | WO1999052935A1 (me) |
| ZA (1) | ZA200005438B (me) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0713951B8 (pt) * | 2006-06-30 | 2021-05-25 | Novartis Ag | derivados de quinazolina, e composição farmacêutica |
| AU2014277867B2 (en) * | 2007-12-04 | 2016-11-03 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5552400A (en) * | 1994-06-08 | 1996-09-03 | Sterling Winthrop Inc. | Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors |
-
1998
- 1998-04-08 FR FR9804367A patent/FR2777279B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-15 TW TW088103966A patent/TW522152B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-30 AR ARP990101432A patent/AR018328A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-07 HU HU0101586A patent/HU227561B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 ME MEP-2000-608A patent/ME01627B/me unknown
- 1999-04-07 ID IDW20002015A patent/ID26290A/id unknown
- 1999-04-07 SI SI9930877T patent/SI1070083T1/sl unknown
- 1999-04-07 JP JP2000543491A patent/JP2002511485A/ja active Pending
- 1999-04-07 CZ CZ20003678A patent/CZ299744B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 RS YUP-608/00A patent/RS49916B/sr unknown
- 1999-04-07 TR TR2000/02914T patent/TR200002914T2/xx unknown
- 1999-04-07 ES ES99911890T patent/ES2253880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 US US09/647,858 patent/US6544977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 EP EP99911890A patent/EP1070083B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 EE EEP200000586A patent/EE04467B1/xx unknown
- 1999-04-07 AU AU30416/99A patent/AU758042B2/en not_active Ceased
- 1999-04-07 BR BR9909549-1A patent/BR9909549A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-07 SK SK1488-2000A patent/SK286267B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 EA EA200001047A patent/EA002761B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 DK DK99911890T patent/DK1070083T3/da active
- 1999-04-07 CN CNB998071455A patent/CN1202123C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 WO PCT/FR1999/000799 patent/WO1999052935A1/fr not_active Ceased
- 1999-04-07 DE DE69929315T patent/DE69929315T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 KR KR1020007011159A patent/KR100582981B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 AT AT99911890T patent/ATE315044T1/de active
- 1999-04-07 NZ NZ507199A patent/NZ507199A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 CA CA2325629A patent/CA2325629C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 PL PL343350A patent/PL197016B1/pl unknown
- 1999-04-07 AP APAP/P/2000/001939A patent/AP1734A/en active
- 1999-04-07 HR HR20000665A patent/HRP20000665B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 HK HK02100107.8A patent/HK1038575B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 CU CU20000213A patent/CU23055A3/es unknown
- 1999-04-07 GE GEAP19995614A patent/GEP20032974B/en unknown
- 1999-07-04 UA UA2000116295A patent/UA71563C2/uk unknown
-
2000
- 2000-10-02 IL IL138818A patent/IL138818A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-05 ZA ZA200005438A patent/ZA200005438B/en unknown
- 2000-10-06 BG BG104829A patent/BG64736B1/bg unknown
- 2000-10-06 NO NO20005060A patent/NO327995B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-18 US US10/299,242 patent/US6946459B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-14 IL IL168047A patent/IL168047A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4102022B2 (ja) | ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物 | |
| CN107400134A (zh) | 嘌呤衍生物的结晶形式 | |
| AU2021303629A1 (en) | Crystal form of upadacitinib, preparation method therefor, and use thereof | |
| ME01627B (me) | KRISTALNI OBLICI 1S-[1α(2S*, 3R*), 9α]-6,10-DIOKSO-N-(2-ETOKSI-5-0KSO-TETRAHIDR0-3-FURANIL)-9-[[(1-IZOHINOLIL) KARBONIL]AMINO]OKTAHIDR0-6H-PIRIDAZINO [1,2-A][1,2]DIAZEPIN-l-KARBOKSAMIDA | |
| CA2460956C (en) | Tetrapeptide derivative crystals | |
| RS60800B1 (sr) | Kv1.3 inhibitori i njihova medicinska primena | |
| WO2016101412A1 (zh) | 一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型及其制备方法和应用 | |
| RS20060113A (sr) | Stabilni kristalni oblik bifeprunoks mezilata (7-/4-(1,1'- bifenil/-3-il-metil)-1-piperazinil/-2(3h)-benzoksazolon monometansulfonat) | |
| MXPA00009662A (en) | Crystalline forms of 1s-[1alpha (2s*,3r*), 9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino]octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2]diazepin- 1-carboxamide | |
| EP4501942A1 (en) | Peptidomimetics with antiviral activity | |
| CN108586341A (zh) | 酰胺类化合物和其药用盐及其制备方法和药物用途 |