CN108586341A - 酰胺类化合物和其药用盐及其制备方法和药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酰胺类化合物和其药用盐及其制备方法和药物用途。一种酰胺类化合物，具有式Ⅰ结构的化合物，酰胺类化合物的药用盐是酰胺类化合物与无机酸或有机酸生成的盐。酰胺类化合物的制备方法，按照下式进行：

Description

酰胺类化合物和其药用盐及其制备方法和药物用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更确切地说，是涉及一类酰胺类化合物及其制备方法、含有该类化合物作为活性成分的药物组合物及其在治疗自身免疫疾病药物中的用途。
背景技术
Janus激酶是一种细胞质内非跨膜型非受体酪氨酸激酶，含有4个亚型分别是JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，其中JAK3只在骨髓和淋巴组织中表达，其余3种广泛存在全身组织当中。JAK/STAT信号转导通路广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节过程，与多种系统疾病关系密切[Aringer M，et al,(1999),Life Science,64(24):2173-2186]，例如类风湿关节炎、银屑病、慢性结肠炎、器官移植排斥等免疫疾病，其抑制剂是目前研发热点，有临床研究价值。已经上市和处于临床研究的这类药物主要用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿关节炎和银屑病等自身免疫疾病的治疗。现有的JAK抑制剂存在选择性不高、副作用大等一些问题，所以需要研究新的特异性JAK激酶抑制剂改善现状。
发明内容
本发明的一个目的在于，公开一类新型结构的酰胺类化合物及其药用盐。
本发明的另一个目的在于，公开一类酰胺类化合物及其药用盐的制备方法。
本发明的再一个目的在于，公开以一类酰胺类化合物及其药用盐作为活性成分的药物组合物，及其在制备用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、器官排异反应等自身免疫疾病的药物方面的用途。
本发明具体涉及式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：
其中:
n为0,1；
R1，R2同时或分别为氢，C1-C4的烷基；R1R2为C4-C6的环烷基；R3，R4为氢，C1-C4的烷基，C-C4的烷氧基，氰基，硝基或卤素。
式Ⅰ化合物的药用盐是指：所述化合物与无机酸或有机酸生成的盐。
其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、枸橼酸盐、葡萄糖酸盐或氨基酸盐。
本发明式Ⅰ化合物通过以下步骤合成：
其中，n，R1，R2，R3，R4同上给出的含义；
化合物Ⅳ与化合物Ⅲ在二氯甲烷中，DCC/DMAP存在下，10-40℃反应制得化合物Ⅱ；
化合物Ⅱ在二氯甲烷中，经三氟乙酸脱boc保护，加入等摩尔量的碳酸钠水溶液(10％-50％)，再与R3，R4取代的苯甲醛反应制备式Ⅰ结构的化合物。
化合物Ⅳ中的boc为叔丁氧羰基，化合物Ⅳ可以从商业途径得到。
化合物Ⅲ优选：
其中化合物3-1，化合物3-2，化合物3-3的乙酯物，即：
从商业途径获得，在乙醇中用氢氧化钠水溶液水解方便得到。
其中化合物Ⅲ-4可以从商业途径获得。
DCC为：二环己基碳二亚胺。
DMAP为：4-二甲氨基吡啶。
R3，R4取代的苯甲醛数量很多，优选：苯甲醛，2，6-二甲基苯甲醛，4-氰基苯甲醛，4-溴苯甲醛，3-甲氧基苯甲醛或间硝基苯甲醛等。
式Ⅰ结构的化合物可与无机酸或有机酸反应成盐。
具体方法是将本发明中制备的任一化合物溶于甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，滴加盐酸乙醇至pH＝2，制成盐酸盐；其它无机酸或有机酸的盐，直接加入等摩尔的无机酸或有机酸即可制得。
此类化合物对于治疗人类自身免疫疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、颗粒剂、肠溶片、咀嚼片、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液，例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，给药量为每天5mg-200mg，活性成份的量范围为药物组合物的0.5％～90％(重量百分比)。另一优选的范围为0.5％-70％。
本发明的具有式Ⅰ结构的化合物或其药用盐，其药效实验采用MTT法测定目标化合物对JAK3激酶依赖细胞DAUDI及JAK3激酶非依赖细胞BT-20的抑制活性。
JAK3激酶在人白血病细胞DAUDI中高表达，其抑制剂将影响JAK3对DAUDI细胞的活化，进而影响细胞增殖、分化、凋亡等过程；人乳腺癌细胞BT-20是JAK3激酶非依赖细胞株，JAK3激酶抑制剂对BT-20细胞不具有抑制作用。本发明涉及的新化合物对DAUDI细胞的活性抑制测定为实验组1；对BT-20细胞的抑制测定为实验组2。
细胞：人白血病细胞DAUDI(B-ALL cell，急性B细胞型淋巴细胞性白血病细胞)、人乳腺癌细胞BT-20购自中国医学科学院基础医学研究所。
试剂：胎牛血清(FBS)(天津市灏洋生物制品科技有限责任公司)；MEM、1640培养基(by Life Technologies)。
仪器：超净工作台(苏州净化设备厂)；RT6100型酶标分析仪(深圳雷杜生命科学股份有限公司)。
样品准备：所有新化合物纯度满足细胞实验的要求，精密称取各样品，溶于定量DMSO，置于超声波仪中5min，使样品充分溶解，配制成20mmol/L的溶液。精确吸取上述样品液10μL，加入90μL DMSO、900μL无血清培养基，稀释成200μmol/L，备用。
实验方法：
取对数生长期细胞悬浮于培养基中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下血细胞计数板计数活细胞。96孔板每孔接种细胞悬液180μL(细胞浓度为10000个细胞/孔)，在37℃、100％相对湿度、含5％CO2的培养箱预培养24小时后，离心，小心析出培养基，换成没有血清的培养基，并在每孔中加20μL样品溶液。并设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设3个复孔。再连续培养48小时，然后用MTS法测定。每孔加入20μL的MTS溶液，继续培养30min后，于酶标仪490nm单波长比色，测定OD值。
计算细胞生长抑制率作为评价指标。抑制率(％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)检测纯度，符合药典标准的熔点仪及要求测定熔点，采用核磁共振氢谱(1H NMR)，高分辨质谱(HRMS)确证其结构。
参考实施例：化合物Ⅲ-1
在装有温度计、搅拌装置的反应瓶中加入乙醇(100ml)和化合物Ⅲ-1的乙酯物(28.6g，0.2mol)，开动搅拌，滴加10％的氢氧化钠水溶液120ml，50℃-60℃反应3h，TLC监测，显示反应完全。反应液减压蒸尽乙醇，用浓盐酸调PH2-3，倒入500mL冷水中，用180ml乙酸乙酯分3次萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到化合物Ⅲ-1,收率58.8％,1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.96(6H),4.99(1H),9.34(1H),12.16(1H)。HRMS m/z,[M+H]+116.0633。
参照上述参考实施例的方法，可以方便地得到:
化合物Ⅲ-2，收率61.9％,HRMS m/z,[M+H]+142.0790。
化合物Ⅲ-3，收率63.1％,HRMS m/z,[M+H]+141.0586。
实施例1：化合物Ⅱ-1
在装有温度计、搅拌装置的反应瓶中加入二氯甲烷(150ml)，开动搅拌，加入化合物Ⅳ(21.4g,0.1mol)和化合物Ⅲ-1(11.6g,0.1mol)，10分钟后，加入DCC(20.6.2g,0.1mol)，DMAP(12.3g，0.2mol),室温反应6h，TLC监测，显示反应完全。滤除如不溶物，90ml水分3次洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥过夜。过滤，减压蒸除二氯甲烷，柱层析纯化，得到化合物Ⅱ-1，收率86.9％。HRMS m/z,[M+H]+312.2209。
参照上述实施例的方法，可以方便地得到化合物Ⅱ-2，化合物Ⅱ-3，化合物Ⅱ-4。
化合物Ⅱ-2：
收率80.5％。HRMS m/z,[M+H]+338.2365。
化合物Ⅱ-3:
收率83.1％。HRMS m/z,[M+H]+3372161。
化合物Ⅱ-4:
收率88.4％。HRMS m/z,[M+H]+326.2365。
实施例2:化合物Ⅰ-1
在装有温度计、搅拌装置的反应瓶中加入二氯甲烷(200ml)，开动搅拌，加入化合物Ⅱ-1(31.1g,0.1mol)，搅拌15分钟后，加入三氟乙酸(17.1g，0.15ml)，加热，回流反应2h，TLC监测，显示反应完全。降至室温，加入20％碳酸钠水溶液(95ml)，室温搅拌30分钟，滤除如不溶物，120ml水分3次洗涤。
有机层不用干燥，直接投入反应瓶中，搅拌下加入2，6-二甲基苯甲醛(13.5g，0.1mol),35℃-45℃保温反应1小时，TLC监测，显示反应完全。90ml水分3次洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥过夜。过滤，减压蒸除二氯甲烷，柱层析纯化，得到油状化合物Ⅰ-1，收率66.1％，HRMS m/z,[M+H]+328.2311。
实施例3:化合物Ⅰ-2
按上述实施例2的方法，用等摩尔的苯甲醛代替2，6-二甲基苯甲醛，即得油状化合物Ⅰ-2，收率58.1％，HRMS m/z,[M+H]+300.1998。
实施例4:化合物Ⅰ-3
按上述实施例2的方法，用等摩尔的化合物Ⅱ-2代替化合物Ⅱ-1，即得油状化合物Ⅰ-3。收率54.3％，HRMS m/z,[M+H]+354.2567。
实施例5:化合物Ⅰ-4
按上述实施例2的方法，用等摩尔的化合物Ⅱ-3代替化合物Ⅱ-1，用等摩尔的4-溴苯甲醛代替2，6-二甲基苯甲醛，即得油状化合物Ⅰ-4。收率51.1％，HRMS m/z,[M+H]+403.1055。
实施例6:化合物Ⅰ-5
按上述实施例2的方法，用等摩尔的化合物Ⅱ-3代替化合物Ⅱ-1，用等摩尔的4-氰基苯甲醛代替2，6-二甲基苯甲醛，即得油状化合物Ⅰ-5，收率50.5％，HRMS m/z,[M+H]+350.1903。
实施例7:化合物Ⅰ-6
按上述实施例2的方法，用等摩尔的化合物Ⅱ-4代替化合物Ⅱ-1，用等摩尔的间硝基苯甲醛代替2，6-二甲基苯甲醛，即得油状化合物Ⅰ-6，收率58.3％，HRMS m/z,[M+H]+359.2005。
实施例8:化合物Ⅰ-7
按上述实施例2的方法，用等摩尔的化合物Ⅱ-4代替化合物Ⅱ-1，用等摩尔的间甲氧基苯甲醛代替2，6-二甲基苯甲醛，即得油状化合物Ⅰ-7，收率52.3％，HRMS m/z,[M+H]+344.2260。
实施例9:化合物Ⅰ-8
按上述实施例2的方法，用等摩尔的化合物Ⅱ-3代替化合物Ⅱ-1，用等摩尔的间硝基苯甲醛代替2，6-二甲基苯甲醛，即得油状化合物Ⅰ-8，收率60.9％，HRMS m/z,[M+H]+344.2260。
实施例10:化合物Ⅰ-9
按上述实施例2的方法，用等摩尔的化合物Ⅱ-3代替化合物Ⅱ-1，用等摩尔的间甲氧基苯甲醛代替2，6-二甲基苯甲醛，即得油状化合物Ⅰ-9，收率64.4％，HRMS m/z,[M+H]+344.2260。
实施例11：制备化合物Ⅰ-1盐酸盐：取1.0g化合物Ⅰ-1，加入30ml无水乙醇，冰水浴冷却至0℃，滴加盐酸乙醇溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，真空干燥，得白色固体粉末。
为了更充分地说明本发明的化合物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何化合物及其盐作为活性成分。
实施例12：
用下述成分制备硬明胶胶囊：
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后，填充入硬明胶胶囊中。
实施例13：
用下述成分制备片剂：
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2－3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
本发明涉及式Ⅰ部分化合物生物活性测试结果见下表(对DAUDI细胞和BT-20细胞活性抑制作用)：
化合物对细胞的抑制率(％)
对化合物Ⅰ-5经计算，具有如下结构特点:

Claims (5)

1.一种酰胺类化合物，其特征是，具有式Ⅰ结构的化合物，
其中:
n为0,1；
R1，R2同时或分别为氢，C1-C4的烷基；R1R2为C4-C6的环烷基；R3，R4为氢，C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基，氰基，硝基，卤素。
2.一种权利要求1所述的酰胺类化合物的药用盐，其特征是，酰胺类化合物与无机酸或有机酸生成的盐。
3.一种权利要求1所述的酰胺类化合物的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
其中，n，R1，R2，R3，R4同权利要求1给出的含义；
化合物Ⅳ与化合物Ⅲ在二氯甲烷中，DCC/DMAP存在下，10-40℃反应制得化合物Ⅱ；
化合物Ⅱ在二氯甲烷中，经三氟乙酸脱boc保护，加入等摩尔量的质量百分比为10％-50％的碳酸钠水溶液，再与R3，R4取代的苯甲醛反应制备式Ⅰ结构的化合物。
4.一种使用权利要求1所述的酰胺类化合物或其药用盐作为活性成分，用于制备治疗由JAK激酶介导的信号传导通路功能紊乱引起的疾病的药物的用途。
5.如权利要求4所述的用于制备治疗由JAK激酶介导的信号传导通路功能紊乱引起的疾病的药物的用途，其特征在于，所述药物的用途是用于治疗类风湿性关节炎或银屑病药物方面的用途。
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