CN109516990A - 嘧啶并三氮唑类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及具有式Ⅰ结构的嘧啶并三氮唑类化合物和其药学上可接受的盐，及其制备方法、含有它们的药物组合物，以及它们在用于制备治疗类风湿性关节炎、银屑病、器官排异反应等自身免疫疾病的药物方面的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类嘧啶并三氮唑化合物及其制备方法、含有该类化合物作为活性成分的药物组合物及其在制备治疗自身免疫疾病药物中的用途。
背景技术
Janus激酶是一种细胞质内非跨膜型非受体酪氨酸激酶，含有4个亚型分别是JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，其中JAK3只在骨髓和淋巴组织中表达，其余3种广泛存在全身组织当中。JAK/STAT信号转导通路广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节过程，与多种系统疾病关系密切[Aringer M，et al,(1999),Life Science,64(24):2173-2186]，例如类风湿关节炎、银屑病、慢性结肠炎、器官移植排斥等免疫疾病，其抑制剂是目前研发热点，有临床研究价值。已经上市和处于临床研究的这类药物主要用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿关节炎和银屑病等自身免疫疾病的治疗。
目前，炎症相关的自身免疫性疾病临床使用的传统药物存在作用机制非特异性、药效有限、副作用大等缺点，另一方面生物制剂费用十分昂贵，强效并且价格低廉的小分子药物十分缺乏，因此，临床上需要开发更多疗效、费用及安全方面更佳的药物。FDA批准的两个JAK激酶抑制剂：托法替尼(tofacitinib)和鲁索替尼(ruxolitinib)分别用于治疗类风湿关节炎和骨髓纤维化等疾病。现有的JAK抑制剂存在选择性不高、副作用大等一些问题，有必要研究新的特异性JAK激酶抑制剂改善现状。
发明内容
本发明的一个目的在于，公开一类新型结构的嘧啶并三氮唑类化合物及其药用盐。
本发明的另一个目的在于，公开一类嘧啶并三氮唑类化合物及其药用盐的制备方法。
本发明的再一个目的在于，公开以一类嘧啶并三氮唑类化合物及其药用盐作为活性成分的药物组合物，及其在制备用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、器官排异反应等自身免疫疾病的药物方面的用途。
本发明具体涉及具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1为C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、芳基，及被卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰胺基单取代或多取代的C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、芳基；
X＝C、N，
当X为C原子时，n＝0或1，
R2为C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基，及被卤素、羟基，羧基、硝基、氨基、烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰胺基、吡咯烷基、氰乙酰胺基、烷氧酰胺基单取代或多取代的C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基；
R3为氢；
当X为N时，则n＝1；
R2为氢；
R3为C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基，及被卤素、羟基，羧基、硝基、氨基、烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰胺基、吡咯烷基、氰乙酰胺基、烷氧酰胺基单取代或多取代的C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基。
本发明涉及通式Ⅰ结构中优选的化合物或其药学可接受的盐选自：
Ⅰa-1.(R)-N-(1-(3-环戊基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)哌啶-3-基)-3-氰基乙酰胺；
Ⅰa-2.(R)-N-(1-(3-苄基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)哌啶-3-基)-3-氰基乙酰胺；
Ⅰa-3.(R)-N-(1-(3-甲基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)哌啶-3-基)-3-氰基乙酰胺；
Ⅰa-4.(R)-N-(1-(3-环戊基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)哌啶-3-基)-3-氰基乙酰胺盐酸盐；
Ⅰb-1.(S)-(1-(3-环戊基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)四氢吡咯-2-基)甲醇；
Ⅰb-2.(S)-(1-(3-苄基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)四氢吡咯-2-基)甲醇；
Ⅰb-3.(S)-(1-(3-甲基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)四氢吡咯-2-基)甲醇；
Ⅰc-1.(S)-7-(2-(氯甲基)四氢吡咯-1-基)-3-环戊基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰc-2.(S)-3-苄基-7-(2-(氯甲基)四氢吡咯-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰc-3.(S)-7-(2-(氯甲基)四氢吡咯-1-基)-3-甲基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-1.3-环戊基-7-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-2.3-苄基-7-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-3.3-甲基-7-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-4.7-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-环戊基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-5.3-苄基-7-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-6.7-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-7.3-环戊基-7-(4-苯基哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-8.3-苄基-7-(4-苯基哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-9.3-甲基-7-(4-苯基哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-10.3-环戊基-5-(丙基硫基)-7-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-11.3-苄基-5-(丙基硫基)-7-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-12.3-甲基-5-(丙基硫基)-7-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-13.3-环戊基-5-(丙基硫基)-7-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-14.3-苄基-5-(丙基硫基)-7-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-15.3-甲基-5-(丙基硫基)-7-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-16.3-环戊基-7-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-17.3-苄基-7-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-18.7-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-19.3-环戊基-5-(丙基硫基)-7-(4-(吡啶基-4-基)哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰd-20.3-环戊基-7-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶。
通式Ⅰ化合物药学上可接受的盐是指：化合物与各种无机酸、有机酸成盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、枸橼酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐等。
本发明通式Ⅰ化合物通过以下步骤合成：
由化合物Ⅱ与伯胺进行取代反应制备Ⅲ，Ⅲ经环合反应制备Ⅳ，Ⅳ分别与2a、2b、2c进行取代、脱保护等各类反应制备Ⅰa～Ⅰd化合物。
R1、R3定义如前文所述。
Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd化合物可以和各种无机酸或有机酸成盐。
具体方法是将本发明中制备的任一化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚至pH＝2，制成盐酸盐；或将本发明中制备的任一化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔牛磺酸，加热搅拌得其牛磺酸盐；抑或将本发明中制备的任一化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH＝3，制成硫酸盐等，以上盐不仅限于此。
此类化合物对于治疗人类自身免疫疾病是有效的，所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、颗粒剂、肠溶片、咀嚼片、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液，例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量应该由医生根据诊断患者的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)，优选的范围为0.5％-70％。
本发明的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的生物活性采用MTT法测定其对JAK3激酶依赖细胞DAUDI的抑制活性，非JAK3激酶依赖细胞BT-20作为对照组。
JAK3激酶在人白血病细胞DAUDI中高表达，其抑制剂将影响JAK3对DAUDI细胞的活化，进而影响细胞增殖、分化、凋亡等过程；人乳腺癌细胞BT-20是JAK3激酶非依赖细胞株，JAK3激酶抑制剂对BT-20细胞不具有抑制作用。本专利申请涉及的新化合物对DAUDI细胞的活性抑制测定为实验组1；对BT-20细胞的抑制测定为实验组2。
细胞：人白血病细胞DAUDI(B-ALL cell，急性B细胞型淋巴细胞性白血病细胞)、人乳腺癌细胞BT-20购自中国医学科学院基础医学研究所。
试剂：胎牛血清(FBS)(天津市灏洋生物制品科技有限责任公司)；MEM、1640培养基(by Life Technologies)。
仪器：超净工作台(苏州净化设备厂)；RT6100型酶标分析仪(深圳雷杜生命科学股份有限公司)。
样品准备：所有新化合物纯度满足细胞实验的要求，精密称取各样品，溶于定量DMSO，置于超声波仪中5min，使样品充分溶解，配制成20mmol/L的溶液。精确吸取上述样品液10μL，加入90μL DMSO、900μL无血清培养基，稀释成200μmol/L，备用。
实验方法：
取对数生长期细胞悬浮于培养基中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下血细胞计数板计数活细胞。96孔板每孔接种细胞悬液180μL(细胞浓度为10000个细胞/孔)，在37℃、100％相对湿度、含5％CO2的培养箱预培养24小时后，离心，小心析出培养基，换成没有血清的培养基，并在每孔中加20μL样品溶液。并设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设3个复孔。再连续培养48小时，然后用MTS法测定。每孔加入20μL的MTS溶液，继续培养30min后，于酶标仪490nm单波长比色，测定OD值。
计算细胞生长抑制率作为评价指标。抑制率(％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行检测。随后采用核磁共振谱1H NMR进一步确证其结构。
参考实施例1：
反应瓶中加入23.80g4,6-二氯-2-丙硫基-5-氨基嘧啶、51.7gN,N-二异丙基乙二胺、9.36g环戊胺和200mlDMF，搅拌加热至90℃，TLC控制反应完全，冷却至室温，将反应液倾入100ml冷水中，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离，得到24.38g近褐色固体Ⅲ-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.04(t,J＝6.4Hz,3H),1.47-1.55(m,2H),1.58-1.68(m,2H),1.70-1.79(m,4H),2.04-2.12(m,2H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),3.33(s,2H),3.36(t,J＝6.0Hz,1H),5.41(s,1H)。
参考实施例2：
参照参考实施例1的合成方法，将环戊胺用苄胺替换合成关键中间体Ⅲ-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.97(t,J＝7.6Hz,3H),1.64-1.73(m,2H),3.01(t,J＝7.2Hz,2H),3.14-3.19(m,3H),4.67(d,J＝4.0Hz,2H),5.92(s,1H),7.27-7.33(m,5H)。
参考实施例3：
参照参考实施例1的合成方法，将环戊胺用甲胺盐酸盐替换合成关键中间体Ⅲ-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.02(t,J＝7.2Hz,3H),1.69-1.79(m,2H),3.02-3.08(m,5H),3.21(s,2H),5.38(s,1H)。
参考实施例4：
反应瓶中加入28.6g化合物Ⅲ-1、200ml乙腈，于5～10℃加入24.02g乙酸搅拌，滴加含有8.30gNaNO2的水溶液80ml，滴毕，加入20ml乙酸乙酯，继续搅拌1h，然后将反应液倾入300ml蒸馏水中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物用正己烷-乙酸乙酯精制得26.15g褐色针状固体Ⅳ-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.08(t,J＝7.2Hz,3H),1.77-1.86(m,4H),2.00-2.09(m,2H),2.27-2.32(m,4H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),5.25-5.32(m,1H)。
参考实施例5：
参照参考实施例4，即可合成关键中间体Ⅳ-2，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(t,J＝7.6Hz,3H),1.77-1.82(m,2H),3.19(t,J＝7.2Hz,2H),5.77(s,2H),7.32-7.36(m,3H),7.43-7.45(m,2H)。
参考实施例6：
参照参考实施例4，即可合成关键中间体Ⅳ-3，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.08(t,J＝7.2Hz,3H),1.79-1.84(m,2H),3.22(t,J＝7.2Hz,2H),4.25(s,3H)。
实施例1：
(R)-N-(1-(3-环戊基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)哌啶基-3-基)-3-氰基乙酰胺(化合物Ⅰa-1)的制备
反应瓶中加入1g(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶、1.5g化合物Ⅳ-1、0.8K2CO3和50mlDMF，60℃反应8h，TLC控制反应完全，将反应液倾入150ml冷水中，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，柱层析分离得到化合物Ⅴ-1。
在装有温度计、搅拌装置的反应瓶中加入50mLCH2Cl2和20ml三氟乙酸，搅拌均匀后向该混合液中加入2.3g中间体Ⅴ-1，于30℃反应3h，TLC控制反应完全，减压浓缩，残留物加入1.5gDBU、1.15g氰基乙酸乙酯和50ml正丁醇，搅拌，40℃反应18h，TLC控制反应完全，将反应液倾入100ml冷水中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸除有机溶剂，柱层析分离，得到1.2g化合物Ⅰa-1,白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.98(t,J＝7.2Hz,3H),1.68-1.77(m,6H),1.82-1.90(m,4H),2.09-2.22(m,4H),3.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.45-3.67(m,2H),3.81-3.90(m,1H),4.12(s,4H),4.35-4.39(m,1H),4.81-4.92(m,1H),5.12-5.19(m,1H),8.28-8.35(m,1H)。
实施例2～3：
参照实施例1的操作方法，分别以化合物Ⅳ-2、Ⅳ-3替换Ⅳ-1制备合成Ⅰa-2、Ⅰa-3。
Ⅰa-2，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.97(t,J＝7.2Hz,3H),1.59-1.69(m,4H),1.81-1.90(m,2H),3.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.45-3.63(m,3H),3.82-3.94(m,1H),4.11-4.14(m,1H),4.37(d,J＝11.6Hz,1H),4.82(s,1H),5.68(s,2H),7.29-7.36(m,5H),8.28-8.35(m,1H)。
Ⅰa-3，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.98(t,J＝7.2Hz,3H),1.60-1.93(m,6H),3.08(s,2H),3.44-3.68(m,3H),3.81-3.91(m,1H),4.04-4.10(m,4H),4.40-4.43(d,J＝11.6Hz,1H),4.86(s,1H),8.29-8.34(m,1H)。
实施例4：
(S)-(1-(3-环戊基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)四氢吡咯-2-基)甲醇(化合物Ⅰb-1)的制备
反应瓶中分别加入1.5g化合物Ⅳ-1、0.5gL-脯氨醇、1g三乙胺及30ml乙腈，40℃反应7h，TLC控制反应完成，将反应液倾入30ml蒸馏水中，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离，得到化合物1.6g白色固体,为目标化合物Ⅰb-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.73-1.82(m,5H),2.00-2.06(m,3H),2.10-2.19(m,2H),2.22-2.25(m,4H),3.07-3.19(m,2H),3.72-3.85(m,2H),4.17-4.23(m,1H),4.48-4.54(m,1H),4.62-4.67(m,1H),5.16-5.23(m,1H)。
实施例5～6：
参照实施例4的操作方法，分别以化合物Ⅳ-2、Ⅳ-3替换Ⅳ-1制备化合物Ⅰb-2、Ⅰb-3。
Ⅰb-2，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.06(t,J＝7.2Hz,3H),1.64-1.70(m,2H),1.90-2.17(m,4H),3.05-3.09(m,2H),3.53-3.69(m,3H),4.08-4.11(m,1H),4.39(s,1H),5.67(s,2H),7.29-7.35(m,5H),7.54(brs,2H)。
Ⅰb-3，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.73-1.87(m,3H),2.00-2.19(m,4H),3.07-3.20(m,2H),3.74-3.88(m,3H),4.05(m,2H),4.16-4.22(m,1H),4.42-4.49(m,1H),4.59-4.61(m,1H)。
实施例7：
(S)-7-(2-(氯甲基)四氢吡咯-1-基)-3-环戊基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶(化合物Ⅰc-1)的制备
反应瓶中依次加入0.36gⅠb-1，5ml氯化亚砜，室温反应3h，将反应液倾入20ml冷水中，二氯甲烷萃取(10ml×3)，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离，得到0.10g白色固体位目标化合物Ⅰc-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.04-1.11(m,3H),1.75-1.85(m,4H),1.96-2.25(m,14H),3.16(t,J＝3.6Hz,2H),3.68-3.77(m,1H),3.90-3.98(m,2H),4.29-4.33(m,1H),4.75(t,J＝8.4Hz,1H),5.27-5.34(m,1H)。
实施例8～9：
参照实施例7的操作方法，分别以化合物Ⅰb-2、Ⅰb-3替换Ⅰb-1制备得到化合物Ⅰc-2和Ⅰc-3。
Ⅰc-2：白色固体，收率23.8％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(t,J＝7.2Hz,3H),1.74-1.83(m,2H),1.96-2.24(m,4H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H),3.69-3.76(m,1H),3.88-3.97(m,2H),4.30(t,J＝3.2Hz),4.73(t,J＝7.2Hz,1H),5.73(s,2H),7.28-7.34(m,3H),7.45-7.49(m,2H)。
Ⅰc-3：白色固体，收率18.4％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.73-1.87(m,3H),2.00-2.19(m,3H),3.07-3.20(m,2H),3.74-3.88(m,3H),4.10(s,3H),4.16-4.22(m,1H),4.42-4.49(m,1H),4.59-4.61(m,1H)。
实施例10：
3-环戊基-7-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶(化合物Ⅰd-1)的制备
在装有温度计、搅拌装置的反应瓶中加入1.5g化合物Ⅳ-1、1.1g的1-(4-硝基苯基)哌嗪、0.8gK2CO3以及20mlDMF搅拌，40℃反应7h，TLC控制反应完全，将反应液倾入50ml蒸馏水中，析出黄色固体，过滤，粗品用v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝3:1精制，得到2.1g化合物Ⅰd-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(t,J＝7.6Hz,3H),1.76-84(m,4H),1.98-2.06(m,2H),2.21-2.28(m,4H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H),3.62(s,4H),4.23(s,2H),4.82(s,2H),5.21-5.28(m,1H),6.87-6.90(m,2H),8.14-8.18(m,2H)。
实施例11～29：
参照实施例10的操作方法，以表1中含不同取代基的哌嗪化合物替换实施例10中1-(4-硝基苯基)哌嗪，制备得到化合物Ⅰd-2～Ⅰd-20。
表1 化合物Ⅰd-2～Ⅰd-20
实施例30：
制备化合物Ⅰa-1盐酸盐：取1.0g化合物Ⅰa-1，溶于10ml无水乙醇，冰水浴冷却至5℃，滴加盐酸乙醇溶液至pH为2，搅拌1h。过滤，真空干燥，得白色固体粉末。
实施例31：
制备化合物Ⅰa-2牛磺酸盐：取1.0g化合物Ⅰa-2，溶于10ml无水甲醇，加热至回流，加入等摩尔牛磺酸，回流下搅拌1.5h。室温下静置24h，析出浅黄色结晶固体，过滤，真空干燥。
实施例32：
制备化合物Ⅰb-2硫酸盐：取1.0g化合物Ⅰb-2，溶于10ml丙酮，冰水浴冷却至0℃，滴加浓硫酸溶液至pH为3，搅拌约1h。过滤，真空干燥，得白色固体。
为了更充分地说明本发明的实施，提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明中的任一化合物及其盐作为活性成分。
实施例33：
胶囊的制备(每粒含20mg活性成分)
制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎过筛100目，称取处方量的主药加辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素水溶液混合，制软材，过20目筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥后，将硬脂酸镁、滑石粉预先过筛，加入到上述的颗粒中充分混合后，整粒、测定中间体含量，2号胶囊灌装。
实施例34：
用下述成分制备片剂：
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2－3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
实施例35：
注射液的制备(100支量)：
制备方法：取活性成分加入到已溶解聚山梨酯和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4～8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例36：
注射用冻干粉的制备(100支量)：
化合物Ⅰa-2牛磺酸盐 200mg
药用碱 0.1-7.0％
甘露醇 55－85％
制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。
本发明涉及通式Ⅰ部分化合物生物活性测试结果如下(对DAUDI细胞和BT-20细胞活性抑制率)：
表2 对DAUDI细胞和BT-20细胞活性抑制率
Claims (9)
1.具有通式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
R1为C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、芳基，被卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰胺基单取代或多取代的C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、芳基；
X＝C、N，
当X为C原子时，n＝0或1，
R2为C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基，被卤素、羟基、羧基、硝基、氨基、烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰胺基、吡咯烷基、氰乙酰胺基、烷氧酰胺基单取代或多取代的C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基；
R3为氢；
当X为N时，则n＝1；
R2为氢；
R3为C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基，被卤素、羟基、羧基、硝基、氨基、烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰胺基、吡咯烷基、氰乙酰胺基、烷氧酰胺基单取代或多取代的C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基。
2.如权利要求1所述的具有通式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐选自：
Ⅰ a-1.(R)-N-(1-(3-环戊基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)哌啶-3-基)-3-氰基乙酰胺；
Ⅰ a-2.(R)-N-(1-(3-苄基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)哌啶-3-基)-3-氰基乙酰胺；
Ⅰ a-3.(R)-N-(1-(3-甲基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)哌啶-3-基)-3-氰基乙酰胺；
Ⅰ a-4.(R)-N-(1-(3-环戊基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)哌啶-3-基)-3-氰基乙酰胺盐酸盐；
Ⅰ b-1.(S)-(1-(3-环戊基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)四氢吡咯-2-基)甲醇；
Ⅰ b-2.(S)-(1-(3-苄基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)四氢吡咯-2-基)甲醇；
Ⅰ b-3.(S)-(1-(3-甲基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)四氢吡咯-2-基)甲醇；
Ⅰ c-1.(S)-7-(2-(氯甲基)四氢吡咯-1-基)-3-环戊基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ c-2.(S)-3-苄基-7-(2-(氯甲基)四氢吡咯-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ c-3.(S)-7-(2-(氯甲基)四氢吡咯-1-基)-3-甲基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-1.3-环戊基-7-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-2.3-苄基-7-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-3.3-甲基-7-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-4.7-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-环戊基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-5.3-苄基-7-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-6.7-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-7.3-环戊基-7-(4-苯基哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-8.3-苄基-7-(4-苯基哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-9.3-甲基-7-(4-苯基哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-10.3-环戊基-5-(丙基硫基)-7-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-11.3-苄基-5-(丙基硫基)-7-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-12.3-甲基-5-(丙基硫基)-7-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-13.3-环戊基-5-(丙基硫基)-7-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-14.3-苄基-5-(丙基硫基)-7-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-15.3-甲基-5-(丙基硫基)-7-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-16.3-环戊基-7-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-17.3-苄基-7-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-18.7-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-19.3-环戊基-5-(丙基硫基)-7-(4-(吡啶基-4-基)哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶；
Ⅰ d-20.3-环戊基-7-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]嘧啶。
3.如权利要求1所述的具有通式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为：通式Ⅰ化合物与无机酸、有机酸成的盐。
4.如权利要求3所述的具有通式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、枸橼酸盐。
5.一种如权利要求1-2任一项所述的具有通式Ⅰ结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：
其中，R1、R3具有权利要求1所述的定义；
首先由化合物Ⅱ与伯胺进行取代反应制备Ⅲ，Ⅲ经环合反应制备Ⅳ，Ⅳ分别与2a、2b、2c进行取代、脱保护反应制备Ⅰa-Ⅰd化合物。
6.如权利要求1-2任一项所述的具有通式Ⅰ结构的化合物药学上可接受的盐的制备方法，将制备的具有通式Ⅰ结构的化合物溶于乙醚、DMF、DMSO、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、或乙酸乙酯任一种溶剂中，于冰水浴下滴加等摩尔无机酸或有机酸制成药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-4任一项所述的具有通式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分用于制备治疗由JAK激酶介导的信号传导通路功能紊乱引起的疾病或疾病症状的药物的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于用于制备治疗类风湿性关节炎、银屑病、器官排异反应药物方面的用途。
9.一种药用组合物，含有至少一种权利要求1～4任一项所述的具有通式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分，且含有一种或多种药学上可接受的载体。
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