CN101460499A - 可用作janus激酶抑制剂的去氮杂嘌呤 - Google Patents

可用作janus激酶抑制剂的去氮杂嘌呤 Download PDF

Info

Publication number
CN101460499A
CN101460499A CNA200780020405XA CN200780020405A CN101460499A CN 101460499 A CN101460499 A CN 101460499A CN A200780020405X A CNA200780020405X A CN A200780020405XA CN 200780020405 A CN200780020405 A CN 200780020405A CN 101460499 A CN101460499 A CN 101460499A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
replace
alternatively
nhc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200780020405XA
Other languages
English (en)
Inventor
M·莱德博尔
D·梅瑟史密斯
F·马尔泰斯
高淮
王天生
曹景蓉
J·达菲
G·马丁内斯-博特利亚
C·福斯特
V·马罗内
M·沃纳梅克
F·萨里图罗
A·皮尔斯
L·法默
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of CN101460499A publication Critical patent/CN101460499A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

本发明涉及可用作蛋白激酶、特别是JAK家族激酶的抑制剂的化合物。本发明也提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病、病症或疾患的方法。

Description

可用作JANUS激酶抑制剂的去氮杂嘌呤
发明技术领域
[0100]本发明涉及可用作Janus激酶(JAK)抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药物组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。
发明背景
[0101]Janus激酶(JAK)是酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号发送中发挥决定性作用。JAK家族激酶的下游底物包括转录信号传感与活化(STAT)蛋白。JAK3已经在很多异常免疫应答的介导中有牵连，例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病，例如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。JAK2已经在骨髓增殖疾患中有牵连，这包括真性红细胞增多、自发性血小板增多、慢性特发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性嗜曙红细胞性白血病、嗜曙红细胞过多综合征和系统性肥大细胞疾病。
[0102]因此，迫切需要开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。确切而言，将需要开发可用作JAK家族激酶抑制剂的化合物。
发明概述
[0103]现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物是有效的蛋白激酶、特别是JAK家族激酶的抑制剂。这些化合物具有通式I：
Figure A200780020405D00191
或其药学上可接受的盐，其中环A、R1、R2和R3是如本文定义的。
[0104]这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗患者的多种疾患或者减轻其严重性，包括增殖疾患、心脏疾患、神经变性疾患、自身免疫疾患、与器官移植有关的病症、炎性疾患或免疫学介导的疾患。
[0105]由本发明提供的化合物和组合物也可用于生物学与病理学现象中的JAK激酶研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；和新的激酶抑制剂的对比评价。
发明详细说明
定义和通用术语
[0106]本文应当适用下列定义，另有指示除外。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbook ofChemistry and Physics，75th Ed.1994加以鉴别。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，and“March′sAdvanced Organic Chemistry”，5th Ed.，Smith，M.B.and March，J.，eds.John Wiley & Sons，New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。
[0107]正如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上面概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。将被领会的是，措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢基团被指定取代基的基团所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。
[0108]正如本文所述，当术语“可选被取代的”位于一个列表之前时，所述术语表示该列表中所有随后可取代的基团。如果取代基基团或结构没有被确定或定义为“可选被取代的”，那么该取代基基团或结构是未取代的。例如，如果X是卤素；可选被取代的C1-3烷基或苯基；X可以是可选被取代的烷基或可选被取代的苯基。同样，如果术语“可选被取代的”跟在一个列表之后，所述术语也表示该在先列表中所有可取代的基团，另有指示除外。例如：如果X是卤素、C1-3烷基或苯基，其中X可选地被JX取代，那么C1-3烷基和苯基都可以可选地被JX取代。正如本领域普通技术人员显而易见的，诸如H、卤素、NO2、CN、NH2、OH或OCF3等基团将不被包括在内，因为它们不是可取代的基团。
[0109]本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
[0110]本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、链烯基或炔基。脂族基团的进一步实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基和仲丁基。
[0111]术语“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示这样一种烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单个的环具有3-7个成员。除非另有指定，术语“环脂族基”表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃。适合的环脂族基团包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基。脂族基团的进一步实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。
[0112]本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”表示单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，并且具有单一的与分子其余部分连接的点。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。
[0113]杂环的实例包括但不限于下列单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫吗啉基、3-硫吗啉基、4-硫吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；和下列二环：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
[0114]术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅，包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式、任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
[0115]本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
[0116]单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计六至十四个环成员的单环、二环和三环碳环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，其中该系统中每个环含有3至7个环成员，并且具有单一的与分子其余部分连接的点。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。芳基环的实例将包括苯基、萘基和蒽。
[0117]单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，其中该系统中每个环含有3至7个环成员，并且具有单一的与分子其余部分连接的点。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基”互换使用。
[0118]杂芳基环的进一步实例包括但不限于下列单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基；和下列二环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
[0119]在有些实施方式中，芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基选自在下文R2和R4的定义中所列举的那些。其他适合的取代基包括：卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；苯基(Ph)，可选地被Ro取代；-O(Ph)，可选地被Ro取代；-(CH2)1-2(Ph)，可选地被Ro取代；-CH＝CH(Ph)，可选地被Ro取代；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；或者-(CH2)0-2NHC(O)Ro；其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的Ro与每一Ro基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。Ro的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基，其中Ro的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
[0120]在有些实施方式中，脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基。R*的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基，其中R*的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
[0121]在有些实施方式中，非芳族杂环氮上可选的取代基包括-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)、或者具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环，或者在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)，其中R+的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
[0122]如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)可以与每个变量所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8元环烷基环。两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(Ro)2，其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如
Figure A200780020405D00251
其中苯基被两次出现的ORo取代，这两次出现的Ro与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：将被领会到，两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，并且上述详细实例不旨在是限制性的。
[0123]在有些实施方式中，烷基或脂族链可以可选地被另一原子或基团中断。这意味着烷基或脂族链的亚甲基单元可选地被所述其他原子或基团代替。这类原子或基团的实例将包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R是如本文定义的。除非另有指定，所述可选的代替生成化学上稳定的化合物。可选的中断可以发生在链内，也可以发生在链的末端；也就是在连接点和/或也在末端。两个可选的代替也可以在链内彼此相邻，只要导致化学上稳定的化合物。除非另有指定，如果代替或中断发生在末端，代替原子键合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3可选地被-O-中断，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
[0124]正如本文所描述的，从取代基画到多环系统内一个环中心的键(如下所示)代表该取代基取代在该多环系统内任意环中任意可取代的位置。例如，图a代表在图b所示任意位置中的可能取代。
Figure A200780020405D00253
              图a           图b
[0125]这也适用于与可选的环系(将以虚线代表)稠合的多环系统。例如，在图c中，X是环A和环B的可选取代基。
Figure A200780020405D00261
图c
[0126]不过，如果多环系统中两个环各自具有从每个环中心画出的不同取代基，那么除非另有指定，每个取代基仅代表它所连接的环上的取代。例如，在图d中，Y仅是环A的可选取代基，X仅是环B的可选取代基。
Figure A200780020405D00262
图d
[0127]除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。
[0128]除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
本发明化合物的说明
[0129]本发明涉及式I化合物：
Figure A200780020405D00271
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是5-元单环杂芳基，具有1-4个选自氮、氧或硫的杂原子，经由碳原子连接于去氮杂嘌呤，其条件是在环A中存在不多于一个的氧或硫杂原子，并且如果存在氧或硫杂原子，那么在环A中存在不多于两个的氮杂原子，其中环A可选地被至多1-3次出现的R8取代；
R1是-(C1-2脂族基)p-R4，其中R1可选地被1-3次出现的JR1取代；
R2是-(C1-2脂族基)d-R5，其中R2可选地被1-3次出现的JR2取代；
p和d各自独立地是0或1；
R4是H、卤素、CN、NH2、NO2、CF3、C1-4脂族基、环丙基、NCH3、OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)CH3、-NC(＝O)CH3或OH；
R5是H、卤素、CN、NH2、NO2、CF3、C1-4脂族基、环丙基、NCH3、OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)CH3、-NC(＝O)CH3或OH；
每个JR1独立地选自卤素、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂族基；或者两个JR1与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C＝O；
每个JR2独立地选自卤素、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂族基；或者两个JR2与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C＝O；
R3是-(U)m-X；
U是C1-6脂族基，其中至多两个亚甲基单元可选地和独立地被GU代替，并且其中U可选地被1-4个JU取代；
GU是-NH-、-NR6-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR6-、-NC(＝N-CN)N-、-NHCO-、-NR6CO-、-NHC(O)O-、-NR6C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR6-、-NHSO2-、-NR6SO2-、-NHC(O)NH-、-NR6C(O)NH-、-NHC(O)NR6-、-NR6C(O)NR6、-OC(O)NH-、-OC(O)NR6-、-NHSO2NH-、-NR6SO2NH-、-NHSO2NR6-、-NR6SO2NR6-、-SO-或-SO2-；
R6是C1-6脂族基或C3-10环脂族基；或者两个R6基团与它们所连接的原子一起可选地构成3-7元环脂族基或杂环基，其中所述脂族基、环脂族基或杂环基可选地被R”、-OR”、-SR”、-NO2、-CF3、-CN、-CO2R”、-COR”、OCOR”、CONHR”或NHCOR”取代，其中R”是H或未取代的C1-6脂族基；
m是0或1；
X是H、卤素、CN、NO2、S(O)R、SO2R，或者选自C1-6脂族基、C3-10环脂族基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基的基团，其中所述基团可选地被1-4个JX取代；
R是可选被取代的基团，选自C1-6脂族基、C3-10环脂族基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，其中R独立地和可选地被1-6次出现的JR取代；
每个JR独立地选自卤素、L、-(Ln)-R′、-(Ln)-N(R′)2、-(Ln)-SR′、-(Ln)-OR′、-(Ln)-(C3-10环脂族基)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R′、-CO2H、-COR′、-COH、-OC(O)R′、-C(O)NHR′、C(O)N(R′)2、-NHC(O)R′或NR′C(O)R′；或者相同或不同取代基上的两个JR基团与每个JR基团所键合的原子一起构成5-7元饱和、不饱和或部分饱和的环；
每个JU独立地选自卤素、L、-(Ln)-R′、-(Ln)-N(R′)2、-(Ln)-SR′、-(Ln)-OR′、-(Ln)-(C3-10环脂族基)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R′、-CO2H、-COR′、-COH、-OC(O)R′、-C(O)NHR′、C(O)N(R′)2、-NHC(O)R′或NR′C(O)R′；或者相同或不同取代基上的两个JU基团与每个JU基团所键合的原子一起构成5-7元饱和、不饱和或部分饱和的环；
每个JX独立地选自卤素、L、-(Ln)-R′、-(Ln)-N(R′)2、-(Ln)-SR′、-(Ln)-OR′、-(Ln)-(C3-10环脂族基)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R′、-CO2H、-COR′、-COH、-OC(O)R′、-C(O)NHR′、C(O)N(R′)2、-NHC(O)R′或NR′C(O)R′；或者相同或不同取代基上的两个JX基团与每个JX基团所键合的原子一起构成5-7元饱和、不饱和或部分饱和的环；
每个L独立地是C1-6脂族基，其中至多三个亚甲基单元被-NH-、-NR7-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR7-、-NC(＝N-CN)N、-NHCO-、-NR7CO-、-NHC(O)O-、-NR7C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR7-、-NHSO2-、-NR7SO2-、-NHC(O)NH-、-NR7C(O)NH-、-NHC(O)NR7-、-NR7C(O)NR7、-OC(O)NH-、-OC(O)NR7-、-NHSO2NH-、-NR7SO2NH-、-NHSO2NR7-、-NR7SO2NR7-、-SO-或-SO2-代替；
每个n独立地是0或1；
每个R′独立地是H或C1-6脂族基；或者两个R′基团与它们所连接的原子一起可选地构成3-6元环脂族基或杂环基，其中所述脂族基、环脂族基或杂环基可选地被R*、-OR*、-SR*、-NO2、-CF3、-CN、-CO2R*、-COR*、OCOR*、NHCOR*取代，其中R*是H或C1-6脂族基；
R7选自C1-6脂族基、C3-10环脂族基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基；或者相同或不同取代基上的两个R7基团与每个R6基团所键合的原子一起构成3-8元杂环基；
每个R8独立地是-(C1-3脂族基)y-R9，其中R8可选地被1-5次出现的JR8取代；
每个y独立地是0或1；
R9是卤素、CN、NH2、NO2、CF3、C1-4脂族基、环丙基、NHR10、N(R10)2、OR10、C(O)OR10、-C(O)NH2、-C(O)R10、-NC(O)R10或OH；
R10是C1-4脂族基；
每个JR8独立地选自卤素、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂族基；或者两个JR8与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C＝O；
其条件是所述化合物不是
Figure A200780020405D00301
或
Figure A200780020405D00302
[0130]在一种实施方式中，R1是H、卤素或C1-4脂族基。在进一步的实施方式中，R1是H或卤素。在更进一步的实施方式中，R1是H。
[0131]在一种实施方式中，R2是H、卤素或C1-4脂族基。在进一步的实施方式中，R2是H、Cl、F或CH3。在更进一步的实施方式中，R2是H。
[0132]在另一种实施方式中，R1和R2都是H。
[0133]在一种实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00303
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
[0134]在进一步的实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00311
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
[0135]在更进一步的实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00322
或
Figure A200780020405D00323
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
[0136]在另一种实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00324
或
[0137]在另一种实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00327
Figure A200780020405D00328
或
Figure A200780020405D00329
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
[0138]在另一种实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00331
或
Figure A200780020405D00333
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代，R1和R2都是H。
[0139]在另一种实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00334
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
[0140]在另一种实施方式中，环A选自如下：
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代，R1和R2都是H。
[0141]在另一种实施方式中，环A选自如下：
或
Figure A200780020405D00337
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
[0142]在另一种实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00338
或
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
[0143]在一种实施方式中，环A未被R8取代。在另一种实施方式中，环A被一次出现的R8取代，以及R8是卤素。
[0144]在一种实施方式中，R3不是H。
[0145]在另一种实施方式中，m是1，U选自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(O)、C(O)、C(O)O、C(O)NH(CH2)1-3、C(O)NR6(CH2)1-3、NHC(O)(CH2)1-3、NR6C(O)(CH2)1-3、C(O)(CH2)1-3、C(O)O(CH2)1-3、(CH2)1-3C(O)NH、(CH2)1-3C(O)NR6、(CH2)1-3NHC(O)、(CH2)1-3NR6C(O)、(CH2)1-3C(O)或(CH2)1-3C(O)O。在进一步的实施方式中，m是1，U选自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(O)、C(O)、C(O)O、C(O)NHCH2、C(O)NR6CH2、NHC(O)CH2、NR6C(O)CH2、C(O)CH2、C(O)OCH2、CH2C(O)NH、CH2C(O)NR6、CH2NHC(O)、CH2NR6C(O)、CH2C(O)或CH2C(O)O。在更进一步的实施方式中，m是1，U选自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(O)、C(O)、C(O)O、C(O)NHCH2、C(O)NR6CH2、NHC(O)CH2、NR6C(O)CH2、C(O)CH2、C(O)OCH2、CH2C(O)NH、CH2C(O)NR6、CH2NHC(O)、CH2NR6C(O)、CH2C(O)或CH2C(O)O。在更进一步的实施方式中，m是1，U选自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(O)、C(O)、C(O)NHCH2、C(O)NR6CH2、NHC(O)CH2或NR6C(O)CH2。
[0146]在另一种实施方式中，R6是C1-4脂族基，可选地被-OH、-OCH3、-SH、-SCH3、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2CH3、NHCOH、NHCOCH3、CONH2或CONHCH3取代。在进一步的实施方式中，R6是C1-3脂族基，可选地被-OH、-CF3或-CN取代。
[0147]在另一种实施方式中，m是0，U不存在。
[0148]在另一种实施方式中，X是选自C1-6脂族基、C3-7环脂族基、C6-10芳基、5-8元杂芳基或5-8元杂环基的基团，其中所述基团可选地被1-4个JX取代。在进一步的实施方式中，X是选自C1-6脂族基、C3-6环脂族基、苯基、5-6元杂芳基或5-7元杂环基的基团，其中所述基团可选地被1-4个JX取代。在更进一步的实施方式中，X是C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、哌啶基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、四氢-1H-吡喃基、四氢呋喃基，其中所述基团可选地被1-4个JX取代。在另一种实施方式中，X不是可选被取代的C6-10芳基。在进一步的实施方式中，X不是可选被取代的苯基。
[0149]在一种实施方式中，每个JX独立地选自卤素、R′、-(Ln)-N(R′)2、-(Ln)-SR′、-(Ln)-OR′、-(Ln)-(C3-6环脂族基)、氧代基、C1-4卤代烷基、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R′、-CO2H、-COR′、-COH、-OC(O)R′、-C(O)NHR′或-NC(O)R′；或者相同或不同取代基上的两个JX基团与每个JX基团所键合的原子一起构成5-7元饱和、不饱和或部分饱和的环。在进一步的实施方式中，每个JX独立地选自C1-4脂族基、C3-7环脂族基、卤素、(CH2)0-3OH、(CH2)0-3OCH3、(CH2)0-3OCH2CH3、氧代基、(CH2)0-3NH2、(CH2)0-3NHCH3、(CH2)0-3N(CH3)2、(CH2)0-3SH、(CH2)0-3SCH3、(CH2)0-3SCH2CH3、(CH2)0-3CN、(CH2)0-3CF3、CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-COCH3、-COCH2CH3、-COH、-OC(O)CH3、-C(O)NHCH3或-NC(O)CH3。在更进一步的实施方式中，每个JX独立地选自C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氯、氟、-OH、-OCH3、-CH2OCH3、-CH2OH、氧代基、-CH2CN、-CH2CF3、-CN或-CF3、CO2H、-CO2CH3或-COCH3。在另一种实施方式中，JX不是苯基。
[0150]在另一种实施方式中，本发明提供式II化合物：
Figure A200780020405D00351
或其药学上可接受的盐，其中环A和R3是如上定义的。
[0151]在式II的一种实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00361
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
[0152]在式II的进一步实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00371
或
Figure A200780020405D00373
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
[0153]在式II的另一种实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00374
Figure A200780020405D00375
或
Figure A200780020405D00376
[0154]在式II的更进一步实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00377
Figure A200780020405D00378
或
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
[0155]在式II的更进一步实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00381
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
[0156]在式II的另一种实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00382
或
Figure A200780020405D00383
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
[0157]在式II的另一种实施方式中，环A选自如下：
Figure A200780020405D00384
或
Figure A200780020405D00385
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
[0158]在式II的一种实施方式中，环A未被R8取代。
[0159]在式II的另一种实施方式中，R3不是H。
[0160]在式II的另一种实施方式中，m是1，U选自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(O)、C(O)、C(O)O、C(O)NH(CH2)1-3、C(O)NR6(CH2)1-3、NHC(O)(CH2)1-3、NR6C(O)(CH2)1-3、C(O)(CH2)1-3、C(O)O(CH2)1-3、(CH2)1-3C(O)NH、(CH2)1-3C(O)NR6、(CH2)1-3NHC(O)、(CH2)1-3NR6C(O)、(CH2)1-3C(O)或(CH2)1-3C(O)O。在进一步的实施方式中，m是1，U选自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(O)、C(O)、C(O)O、C(O)NHCH2、C(O)NR6CH2、NHC(O)CH2、NR6C(O)CH2、C(O)CH2、C(O)OCH2、CH2C(O)NH、CH2C(O)NR6、CH2NHC(O)、CH2NR6C(O)、CH2C(O)或CH2C(O)O。在更进一步的实施方式中，m是1，U选自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(O)、C(O)、C(O)O、C(O)NHCH2、C(O)NR6CH2、NHC(O)CH2、NR6C(O)CH2、C(O)CH2、C(O)OCH2、CH2C(O)NH、CH2C(O)NR6、CH2NHC(O)、CH2NR6C(O)、CH2C(O)或CH2C(O)O。在更进一步的实施方式中，m是1，U选自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(O)、C(O)、C(O)NHCH2、C(O)NR6CH2、NHC(O)CH2或NR6C(O)CH2。
[0161]在式II的另一种实施方式中，R6是C1-4脂族基，可选地被-OH、-OCH3、-SH、-SCH3、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2CH3、NHCOH、NHCOCH3、CONH2或CONHCH3取代。在进一步的实施方式中，R6是C1-3脂族基，可选地被-OH、-CF3或-CN取代。
[0162]在式II的另一种实施方式中，m是0，U不存在。
[0163]在式II的另一种实施方式中，X是选自C1-6脂族基、C3-7环脂族基、C6-10芳基、5-8元杂芳基或5-8元杂环基的基团，其中所述基团可选地被1-4个JX取代。在进一步的实施方式中，X是选自C1-6脂族基、C3-6环脂族基、苯基、5-6元杂芳基或5-7元杂环基的基团，其中所述基团可选地被1-4个JX取代。在更进一步的实施方式中，X是C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、哌啶基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、四氢-1H-吡喃基、四氢呋喃基，其中所述基团可选地被1-4个JX取代。在另一种实施方式中，X不是可选被取代的C6-10芳基。在进一步的实施方式中，X不是可选被取代的苯基。
[0164]在式II的一种实施方式中，每个JX独立地选自卤素、R′、-(Ln)-N(R′)2、-(Ln)-SR′、-(Ln)-OR′、-(Ln)-(C3-6环脂族基)、氧代基、C1-4卤代烷基、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R′、-CO2H、-COR′、-COH、-OC(O)R′、-C(O)NHR′或-NC(O)R′；或者相同或不同取代基上的两个JX基团与每个JX基团所键合的原子一起构成5-7元饱和、不饱和或部分饱和的环。在进一步的实施方式中，每个JX独立地选自C1-4脂族基、C3-7环脂族基、卤素、(CH2)0-3OH、(CH2)0-3OCH3、(CH2)0-3OCH2CH3、氧代基、(CH2)0-3NH2、(CH2)0-3NHCH3、(CH2)0-3N(CH3)2、(CH2)0-3SH、(CH2)0-3SCH3、(CH2)0-3SCH2CH3、(CH2)0-3CN、(CH2)0-3CF3、CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-COCH3、-COCH2CH3、-COH、-OC(O)CH3、-C(O)NHCH3或-NC(O)CH3。在更进一步的实施方式中，每个JX独立地选自C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氯、氟、-OH、-OCH3、-CH2OCH3、-CH2OH、氧代基、-CH2CN、-CH2CF3、-CN或-CF3、CO2H、-CO2CH3或-COCH3。在另一种实施方式中，JX不是苯基。
[0165]在另一种实施方式中，本发明提供式I或II化合物，其中所述化合物抑制JAK激酶的Ki低于所述化合物抑制一种或多种选自Aurora-2(AUR-A)、Src、CDK2或Flt-3的激酶(也就是更有力)。在另一种实施方式中，本发明提供式I或II化合物，其中所述化合物抑制JAK2的Ki低于所述化合物抑制一种或多种选自JAK3、Aurora-2、Src、CDK2或Flt-3的激酶。在另一种实施方式中，本发明提供式I或II化合物，其中所述化合物抑制JAK激酶的Ki低于所述化合物抑制ERK2。
[0166]在另一种实施方式中，本发明提供表1化合物：
表1
Figure A200780020405D00411
Figure A200780020405D00421
Figure A200780020405D00441
Figure A200780020405D00451
Figure A200780020405D00461
Figure A200780020405D00471
Figure A200780020405D00481
Figure A200780020405D00491
Figure A200780020405D00501
Figure A200780020405D00511
Figure A200780020405D00521
Figure A200780020405D00531
Figure A200780020405D00541
[0167]在另一种实施方式中，本发明提供表2化合物：
表2
Figure A200780020405D00551
Figure A200780020405D00561
Figure A200780020405D00571
Figure A200780020405D00581
Figure A200780020405D00591
Figure A200780020405D00601
Figure A200780020405D00621
用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
[0168]在另一种实施方式中，本发明提供包含式I或II化合物的药物组合物。
[0169]在进一步的实施方式中，该组合物另外包含选自如下的治疗剂：化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨疾患的药物、治疗肝疾病的药物、抗病毒剂、治疗血液疾患的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷疾患的药物。
[0170]按照另一种实施方式，本发明提供组合物，包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。本发明组合物中的化合物含量就可测量地抑制生物样品或患者中的蛋白激酶、特别是JAK家族激酶而言是有效的。优选地，本发明组合物被配制成对需要这类组合物的患者给药。最优选地，本发明组合物被配制成对患者口服给药。
[0171]本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
[0172]因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种附加治疗剂。
[0173]也将被领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的前体药物、盐、酯、这类酯的盐或者任意其他加合物或衍生物，在对有需要的患者给药后能够直接或间接提供本发明所述化合物或者其代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是JAK家族激酶的抑制剂。
[0174]本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等。
[0175]药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在适当时，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
[0176]如上所述，药学上可接受的本发明组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本文所使用的，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s PharmaceuticalSciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。
[0177]能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
[0178]本文所用的术语“可测量地抑制”表示在包含所述组合物和JAK激酶的样品与包含JAK激酶而没有所述组合物存在的等同样品之间JAK激酶活性有可测量的改变。
[0179]本发明组合物可以被口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或者经由植入储库给药。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、眼内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服、腹膜内或静脉内给药的。本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬液。这些悬液可以按照本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。
[0180]为此，可以采用任意温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。
[0181]药学上可接受的本发明组合物可以口服给药，任意口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬液或溶液。在口用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口用需要水悬液时，将活性成分与乳化及悬浮剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
[0182]作为替代选择，药学上可接受的本发明组合物可以以栓剂形式给药，供直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0183]药学上可接受的本发明组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每个这些部位或器官加以制备。
[0184]下肠道局部用药可以利用直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。也可以使用局部透皮贴剂。
[0185]就局部用药而言，药学上可接受的组合物可以配制在适合的软膏中，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，药物组合物可以配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[0186]就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，二者都含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选择，就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制在软膏中，例如矿脂。药学上可接受的本发明组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐水溶液，采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
[0187]最优选地，药学上可接受的本发明组合物被配制成口服给药。
[0188]口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
[0189]使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
[0190]可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
[0191]为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
[0192]直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
[0193]口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。
[0194]也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
[0195]活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
[0196]本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
[0197]为了便于给药和剂量的一致性，本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。
[0198]本发明化合物可以与载体材料联合在单一剂型中形成组合物的量将因所治疗的宿主、特定的给药方式而异。优选地，组合物应当是这样配制的，以便能够对接受这些组合物的患者给予0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂剂量。
[0199]依赖于所要治疗或预防的特定病症或疾病，在本发明的组合物中也可能存在在正常情况下给药治疗或预防该病症的附加治疗剂。本文所用的在正常情况下给药治疗或预防特定疾病或病症的附加治疗剂已知为“就所治疗的疾病或病症而言适当的”。
[0200]例如，可以将化学治疗剂或其他抗增殖剂与本发明化合物联合治疗增殖性疾病和癌症。已知化学治疗剂的实例包括但不限于GleevecTM、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、干扰素和铂衍生物。
[0201]其他可以与本发明抑制剂联合的药物的实例非限制性地包括：治疗阿尔茨海默氏病的，例如
Figure A200780020405D0071105216QIETU
和
Figure A200780020405D0071105221QIETU
；治疗帕金森氏病的，例如L-多巴/卡比多巴、entacapone、ropinrole、pramipexole、溴隐亭、培高利特、trihexephendyl和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的药物，例如β-干扰素(例如
Figure A200780020405D0071105250QIETU
和
Figure A200780020405D0071105303QIETU
)、
Figure A200780020405D0071105313QIETU
和米托蒽醌；治疗气喘的，例如沙丁胺醇和
Figure A200780020405D0071105337QIETU
；治疗精神分裂症的药物，例如zyprexa、risperdal、seroquel和氟哌啶醇；抗炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻滞剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调制与免疫制剂剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、mycophenolate mofetil、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和治帕金森氏病药；治疗心血管疾病的药物，例如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类；治疗肝疾病的药物，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液疾患的药物，例如皮质类固醇、治白血病药和生长因子；和治疗免疫缺陷疾患的药物，例如γ-球蛋白。
[0202]附加治疗剂在本发明组合物中的含量将不多于通常在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中给药的量。优选地，附加治疗剂在本文所公开的组合物中的量将是通常在包含该治疗剂作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
化合物和组合物的用途
[0203]在一种实施方式中，本发明提供抑制患者中JAK激酶活性的方法，包含对所述患者给予本发明的化合物或组合物。
[0204]在另一种实施方式中，本发明包含治疗患者JAK-介导的病症或疾病或者减轻其严重性的方法。本文所用的术语“JAK-介导的疾病”表示已知JAK家族激酶、特别是JAK2或JAK3在其中起作用的任意疾病或其他有害病症。在进一步的实施方式中，本发明包含治疗JAK3-介导的疾病的方法。这类病症非限制性地包括免疫应答(例如变应性或I型过敏反应)、哮喘、自身免疫疾病(例如移植排斥、移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化)、神经变性疾病(例如家族型肌萎缩性侧索硬化(FALS))以及实体与血液恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)。在另一种实施方式中，本发明包含治疗JAK2-介导的疾病的方法，例如骨髓增殖疾病。
[0205]在另一种实施方式中，本发明提供治疗选自如下的疾病或病症或者减轻其严重性的方法：增殖疾患、心脏疾患、神经变性疾患、自身免疫疾患、与器官移植有关的病症、炎性疾患、免疫疾患或免疫学介导的疾患，包含对所述患者给予本发明的化合物或组合物。
[0206]在进一步的实施方式中，该方法包含对所述患者给予选自如下的附加治疗剂的附加步骤：化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷疾患的药物，其中所述附加治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的，并且所述附加治疗剂与所述组合物一起给药，作为单一剂型，或者与所述组合物分开给药，作为多元剂型的一部分。
[0207]在一种实施方式中，该疾病或疾患是变应性或I型过敏反应、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、AIDS-有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS，Lou Gehrig氏病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、心肌细胞肥大、再灌注/局部缺血、中风、斑秃、移植排斥、移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化和实体与血液恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)。在进一步的实施方式中，所述疾病或疾患是哮喘。在另一种实施方式中，所述疾病或疾患是移植排斥。
[0208]在另一种实施方式中，本发明的化合物或组合物可以用于治疗骨髓增殖疾患。在一种实施方式中，骨髓增殖疾患是真性红细胞增多、自发性血小板增多或慢性特发性骨髓纤维化。在另一种实施方式中，骨髓增殖疾患是伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性嗜曙红细胞性白血病、嗜曙红细胞过多综合征、系统性肥大细胞疾病、非典型性CML或青少年骨髓单核细胞性白血病。
[0209]在另一种实施方式中，本发明提供抑制生物样品中JAK激酶活性的方法，包含使所述生物样品接触本发明的化合物或组合物。
[0210]本文所用的术语“生物样品”表示来自体内的样品，非限制性地包括细胞培养物及其提取物；组织或器官样品或其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。
[0211]抑制生物样品中激酶活性、特别是JAK激酶活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物学测定。
[0212]在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗一种或多种上述疾患或者减轻其严重性而言有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗疾患或疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的物种、年龄与一般条件、感染的严重性、特定的药物、其给药方式等。
[0213]在替代的实施方式中，本发明的方法包含对所述患者单独给予附加治疗剂的附加步骤。在单独给予这些附加治疗剂时，它们可以在本发明组合物的给药之前、同时或之后对患者给药。
[0214]本发明化合物或其药物组合物也可以用于涂覆可植入的医药装置，例如假体、人工瓣膜、血管移植物、脉管斯坦特氏印模和导管。脉管斯坦特氏印模(支架)例如已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。不过，使用斯坦特氏印模或其他可植入装置的患者面临凝块生成或血小板活化的危险。通过将该装置预先涂覆包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物，可以防止或减轻这些所不希望的效果。
[0215]适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。涂有本发明化合物的可植入装置是本发明的另一种实施方式。这些化合物也可以被涂覆在可植入的医药装置上，例如珠粒，或者与聚合物或其他分子共同配制，得到“药物储库”，从而允许药物经过比药物水溶液给药更长的时间被释放。
化合物的合成和鉴别方法
[0216]本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法或者如下实施例所描绘的那些方法加以制备。例如参见WO 2005/095400和WO 2006/127587所述实施例，全文引用在此作为参考。
[0217]在实施例中提供的所有参考文献都引用在此作为参考。本文所用的所有缩写、符号和约定都与当前科技文献所用的那些相一致。例如参见Janet S.Dodd，ed.，The ACS Style Guide：A Manual for Authors and Editors，2nd Ed.，Washington，D.C.：American Chemical Society，1997，全文引用在此作为参考。
通用合成流程
Figure A200780020405D00751
P＝保护基团，例如甲苯磺酰基或甲磺酰基，M＝代硼酸、代硼酸酯、三烷基锡烷或锌酸酯
[0218]本发明化合物可以遵循如上概括的通用方法加以合成。从适当被保护的4-碘去氮杂嘌呤开始，用杂芳基代硼酸或频哪醇硼烷酯可以实现钯-介导的交叉偶联。作为替代选择，在交叉偶联反应中可以使用从相应芳基卤化物衍生的杂芳基锡烷或芳基锌酸酯。去氮杂嘌呤的去保护继之以R基团的进一步加工，得到所需的化合物。
[0219]可以用在上述合成流程中的示范性杂芳基前体是如下列出版物所描述的：WO 2004/081008；WO 2005/063755；WO2003/053925；Wendt等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.14(12)：3063-3068(2004)；Hocek等人，J.Med.Chem.48(18)：5869-5873(2005)；Malamas等人，J.Med.Chem.47(21)：5021-5040(2004)；Xu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(10)：2533-2536(2005)；以及Advanced Synthesis & Catalysis 345(9，10)：1103-(2003)。另外，一些杂芳基前体是可商购的。
实施例
[0220]实施例1：本发明的噻唑基-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备
Figure A200780020405D00761
X是卤素；Y是保护基团(例如甲苯磺酸酯)
(a)三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡，Pd(PPh3)2Cl2，甲苯，90℃(b)6N HCl，MeOH，THF(c)HBr，HOAc
Figure A200780020405D00762
[0221]4-氯-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶：
历经5分钟向[10g，65.1mmol]4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在250mL无水THF中的溶液小心地逐份加入[2.86g，71.6mmol]氢化钠(60％油分散体)。然后在氮气过滤层下，使反应在环境温度下搅拌30分钟。然后一次性加入[12.96g，68.0mmol]固体甲苯磺酰氯，使反应混合物在环境温度下搅拌另外一小时。然后向反应小心加入10mL水(淬灭过量氢化物)，在减压下除去溶剂至原始体积的1/4。然后将残余物悬浮在300mL水中，在环境温度下搅拌30分钟，经由抽吸过滤分离白色固体。将产物用另外的水洗涤，将湿块悬浮在少量乙腈中，在环境温度下搅拌过夜。经由抽吸过滤分离沉淀，用冷乙腈小心洗涤，用己烷洗涤；产物风干。收率：17.2g灰白色固体(85％)。
[0222]NMR：500MHz/CDCL3 δ 8.75(s，1H)，8.09(d，2HJ＝8.5Hz)，7.78(d，1H J＝4.1Hz)，7.36(d，2H J＝8.5Hz)，6.70(d，1HJ＝4.1Hz)，2.4(s，3H)
Figure A200780020405D00771
[0223]4-碘-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶：
将[5g.16.2mmol]4-氯-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶分小份加入到100mL在0℃下冷却搅拌着的47％稳定化氢碘酸中，冷却搅拌一小时；然后使温度升至环境温度，搅拌另外5小时。将反应混合物用水稀释，经由抽吸过滤分离固体，固体用另外的水洗涤。将粗固体溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，用盐水处理，干燥(Na2SO4)，在减压下除去溶剂，用己烷/MTBE的2:1混合物研制，得到5.7g白色产物(88％)。
[0224]NMR：500MHz/CDCL3 δ 8.61(s，1H)，8.06(d，2HJ＝8.5Hz)，7.75(d，1H J＝4.1Hz)，7.32(d，2H J＝8.5Hz)，6.45(d，1HJ＝4.1Hz)，2.4(s，3H)
[0225]4-(1-乙氧基-乙烯基)-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶：将[10g，25mmol]4-碘-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶与[2.0g，2.85mmol]双-三苯膦二氯化钯(II)一起溶解/悬浮在200mL无水甲苯中。将混合物用氮气净化～5分钟，然后在氮气氛下，在油浴中加热至90℃。历经2小时缓慢滴加[12.66mL，13.54g，37.5mmol]三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡的100mL无水甲苯溶液。完成加入后，将混合物在氮下加热另外6小时。将反应冷却至环境温度，在减压下除去溶剂，直至剩余体积是原来的1/5。向这种浆液加入160mL石油醚，将混合物搅拌1小时，经由抽吸过滤分离固体，用石油醚洗涤。将潮湿的固体悬浮在乙腈中，搅拌一小时，经由抽吸过滤再次分离固体，风干。得到淡黄色固体7.2g，收率82％，无需进一步处理即可使用。
[0226]NMR：500MHz/CDCL3 δ 8.9(s，1H)，8.07(d，2H，J＝8.5Hz)，7.7(d，1H，J＝4.1Hz)，7.28(d，2H，J＝8.5Hz)，7.04(d，1H，J＝4.1Hz)，5.7(d，1H，J＝2Hz)，4.58(d，1H，J＝2Hz)，4.0(四重峰，2H)，2.4(s，3H)，1.5(t，3H)。
Figure A200780020405D00781
[0227]1-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙酮：将[7.25g，21.12mmol]4-(1-乙氧基-乙烯基)-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溶于各50mL的甲醇和THF，在环境温度下与10mL 6N HCl搅拌4.0小时。在减压下除去溶剂，使残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机级分用盐水处理，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将粗产物用MTBE与石油醚的混合物(1:4)研制若干小时，最后经由抽吸过滤分离固体，风干。得到5.95g淡黄色产物，收率89％，无需进一步纯化即可使用。
[0228]NMR：500MHz CDCL3 δ 9.0(s，1H)，8.08(d，2H，J＝8.4Hz)，7.87(d，，1H，J＝4.1Hz)，7.3(m，3H)，2.8(s，3H)，2.4(s，3H)。
Figure A200780020405D00782
[0229]2-溴-1-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙酮：将[5.95g，18.88mmol]1-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙酮溶解/悬浮在90mL冰乙酸和[7.53mL，10.197g，37.76mmol]30％溴化氢的乙酸溶液中。历经1.0小时向在环境温度下搅拌着的这种混合物滴加[0.970mL，3.02g，18.88mmol]溴的10mL冰乙酸溶液。将反应在环境温度下搅拌另外4.0小时，在此期间有黄色沉淀生成。在减压下除去溶剂，使残余物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将粗固体用MTBE研制/搅拌过夜，经由抽吸过滤分离固体，风干，得到4.2g淡黄色固体，收率56.6％。
[0230]NMR：500MHz/CDCL3 δ 9.1(s，1H)，8.09(d，2H，J＝8.5Hz)，7.93(d，1H，J＝4.0Hz)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz).7.29(d，1H，J＝4.0Hz)，4.83(s，2H)，2.4(s，3H)。
Figure A200780020405D00791
[0231]4-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-噻唑-2-基胺：向75mL丙酮连续加入[4.2g，10.65mmol]2-溴-1-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙酮继之以[0.81g，10.65mmol]硫脲。然后将反应在环境温度下搅拌4.0小时。经由抽吸过滤收集淡黄色沉淀，用更多的丙酮洗涤。将粗块悬浮在20mL三乙胺中，搅拌一小时。然后将产物用水稀释，抽吸过滤分离固体。将湿块用乙腈研制，再次抽吸过滤分离固体，风干。得到米色固体2.6g，游离碱的收率72％。
[0232]NMR：500MHz in CDCL3 δ 8.92(s，1H)，8.08(d，2H，J＝8.5Hz)，7.73(d，1H，J＝4.1Hz)，7.70(s，1H)，7.42(d，1H，J＝4.1Hz)，7.28(d，2H，J＝8.5Hz)，5.1(br　m，2H，exch)，2.4(s，3H)。
Figure A200780020405D00801
[0233]3-甲基-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-丁酰胺(化合物31)：在微波小瓶中，向[60mg，0.1615mmols]4-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-噻唑-2-基胺的1mL无水吡啶溶液连续加入[46mg，0.242mmol]EDCI和[27uL，25mg，0.242mmol]异戊酸。将反应经由微波加热至150℃(150W)达10分钟。打开小瓶，在氮流下除去吡啶，然后将残余物重新溶于THF/甲醇混合物(2:1)。向这种溶液加入3滴50％氢氧化钠，将反应在环境温度下搅拌大约一小时。HPLC测定水解是完全的，加入浓盐酸(11.0M)调至低pH。经由氮气流除去溶剂，将残余物溶于DMSO，使颗粒沉降下来，然后经由C18HPLC纯化粗产物，使用水/乙腈/三氟乙酸作为洗脱剂。含水HPLC级分的冷冻干燥后得到14mg终产物，为TFA盐；收率20.8％。
[0234]按照类似的方式从4-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-噻唑-2-基胺衍生所有其他酰胺衍生物。
Figure A200780020405D00802
[0235]3-甲基-N-丙基-N-{4-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺：将[100mg；0.22mmol]3-甲基-N-{4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺溶于1mL无水DMF，向这种溶液加入[13.0mg；0.27mmol]氢化钠(60％油分散体)，将反应在40℃下搅拌10分钟，然后一次性加入[21.5uL；37.37mg；0.22mmol]正丙基碘。将反应在40℃下搅拌一个多小时。测定反应完全后，在减压下除去溶剂，将残余物用甲基叔丁基醚研制，从油中滗析滤液。再次进行研制，将粗反应混合物在环境温度下搅拌过夜，产物固化。经由抽吸过滤分离产物，用更多的醚洗涤，再用石油醚洗涤，风干。得到深米色粉末83mg，收率76％。
Figure A200780020405D00811
[0236]3-甲基-N-丙基-N-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-丁酰胺(化合物103)：向55mg[0.11mmol]3-甲基-N-丙基-N-{4-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺的2mL无水THF溶液加入5滴1M四正丁基氟化铵的THF溶液，将小瓶密封，在80℃下加热/搅拌4小时。经由HPLC测定反应是完全的，冷却反应。在N2流下除去溶剂，使残余物在DCM与水之间分配。将有机层用盐水处理，用无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。在C18二氧化硅上纯化粗产物，以水/乙腈/TFA作为洗脱剂，分离15mg黄色固体，收率39％。
[0237]实施例2：本发明的吡咯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备
Figure A200780020405D00821
[0238]4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲基酯(3′)在N2下，在微波中，将化合物1′(1.3g，8.49mmol)、化合物2′(1.1当量，9.34mmol)和K2CO3(3.3当量，28mmol)溶于9mL二噁烷和3mL H2O。向这种反应混合物加入催化量的Pd(PPh3)4，将试管在170℃下用微波照射10min。冷却反应混合物后，打碎产物，滤出固体，分别用H2O和CH3CN洗涤，定量得到标题化合物3′。MS+1＝397.2。
[0239]4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸(4′)向含有前步化合物3′的微波试管加入LiOH(4当量，33.96mmol)，继之以THF(8mL)和H2O(4mL)。将反应混合物在150℃下用微波照射10min。将反应混合物倒入烧杯中，向反应混合物滴加2N HCl，调节溶液的pH至4-5。在酸化溶液的过程中，生成沉淀，滤出固体，用H2O充分洗涤，然后用少量CH3CN洗涤。干燥，定量得到标题化合物4′。MS+1＝229.1
[0240]4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸酰胺(5′)在小瓶中，向化合物4′(0.1mmol)的DMF(1mL)溶液加入EDC(2当量，0.2mmol)和HOBt(0.5当量，0.05mmol)，将反应混合物在室温下搅拌半小时。加入胺(1.2当量，0.12mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2-3小时。利用反相HPLC纯化最终的化合物。
[0241]实施例3：本发明的呋喃基-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备
Figure A200780020405D00831
[0242]5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-呋喃-2-甲醛(8′)在N2下，在微波中，将化合物1′(0.875g，5.7mmol)、化合物7′(1.01g，7.2mmol)和KF(3.3当量，18.8mmol)溶于10mL二噁烷。向这种反应混合物加入催化量的Pd2(dba)3(0.015％mol)和P(t-Bu)3(0.045％mol)，将试管在160℃下用微波照射15min。浓缩后，向反应混合物加入CH3CN。有产物沉淀出来，滤出固体，分别用H2O和CH3CN洗涤，得到标题化合物化合物8′。MS+1＝214.1。
[0243]5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-呋喃-2-羧酸(9′)在0℃和N2下，将磷酸二氢钠(210mg，1.75mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.742mL，7.0mmol)和亚氯酸钠(127mg，1.4mmol)连续加入到化合物8′(74.5mg，0.35mmol)在t-BuOH(6mL)与H2O(2.4mL)中的溶液中，将溶液在室温下搅拌过夜。向溶液加入水，用20％磷酸水溶液调节水层至pH2。有沉淀生成，滤出，用H2O洗涤，干燥，得到标题化合物9′(32mg，40％)。
[0244]5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-呋喃-2-羧酸酰胺(10′)在小瓶中，向化合物9′(0.1mmol)的DMF(1mL)溶液加入EDC(2当量，0.2mmol)和HOBt(0.5当量，0.05mmol)，将反应混合物在室温下搅拌半小时。加入胺(1.2当量，0.12mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2-3小时。利用反相HPLC纯化最终的化合物。
[0245]实施例4：本发明的吡唑基-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备
Figure A200780020405D00841
[0246]4-(1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13′)：通入N2使4-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(12′，0.800g，2mmol)、叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-H-吡唑-1-羧酸酯、3.5ml 2MKOAc、0.12g(0.1mmol)四-三苯膦钯与10mL1，4-二噁烷的反应混合物脱氧20min。在微波合成仪上将反应混合物在140℃下加热10min。将反应混合物冷却至室温，过滤。滤饼为2.0g 95％纯的标题产物，收率50％。
[0247]4-(1-(己烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(14′的实例)：将4-(1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-溴己烷与CsCO3的DMF悬液在80℃下搅拌过夜。LC/MS显示有产物峰和一些原料。无需处理，反应产物进行下一步。没有计算收率。
[0248]4-(1-(己烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(15′的实例，化合物94)：向4-(1-(己烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的粗产物混合物加入1mL 1M NaOH溶液，将反应混合物在80℃下搅拌3小时。LC/MS显示没有原料。将反应混合物通过注射滤器过滤，注射上制备型HPLC，收集产物级分，在EZ 2-plus上干燥。没有计算收率。
[0249]实施例5：本发明的噻唑基-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备
Figure A200780020405D00851
i)代硼酸酯，DMF/H2O 2:1，K3PO4，Pd(Ph3P)4，110℃；ii)NaH2PO4，DMSO/H2O，10℃，NaClO2；iii)DMF，PyBOP，NMM，NHRaRb
Figure A200780020405D00852
[0250]4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲醛：将1g[4.5mMols]4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)呋喃-2-甲醛、550mg[3.6mMols]4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和1.52g[6.7mMols]磷酸三钾置于20mL DMF和10mL水中，用氮气净化，同时在环境温度下搅拌10分钟。向这种搅拌着的悬液一次性加入[400mg，0.45mMols]四-三苯膦钯(0)，将反应容器置于预加热至110℃的加热浴中。将反应在氮气氛下搅拌和加热30分钟(根据分析型液相色谱认为完全)。将反应混合物冷却，抽吸过滤除去作为沉淀存在的配体，用少量DMF/H2O 2:1洗涤。合并滤液，在减压下浓缩至原始体积的1/4，缓慢用水稀释，同时搅拌。离心所得微细沉淀，用更多的水洗涤，再次离心，用乙腈转移至RB。在减压下浓缩这种溶剂至干燥。得到产物670mg(收率87％)，为浅米色粉末，无需进一步纯化即可进行。LC/ms m+1＝214。
Figure A200780020405D00861
[0251]4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-羧酸:将600mg[2.82mMols]4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲醛溶于5.0mL DMSO/2.0mL水，与210mg[1.75mMols]磷酸二氢钠搅拌，尽可能地降低温度，以免结晶。向这种搅拌着的溶液缓慢滴加532mg亚氯酸钠[5.88mMols]的4.0mL水溶液。使溶液升温至环境温度，用水稀释，进行沉淀。离心微细絮状产物，用水洗涤，再次离心。将油性沉淀用乙腈转移至RB，在减压下除去溶剂。将残余物与MTBE/乙腈混合物(4:1)搅拌过夜，早晨经由抽吸过滤分离粉末，用相同的混合物洗涤，风干。得到产物(收率64.6％)，为米色粉末，无需进一步纯化即可使用。LC/MS m+1 230/m-1228。
[0252]N-(环丙基甲基)-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)呋喃-2-酰胺(化合物231)：将35mg[0.153mMols]4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-羧酸溶于1.5mL DMF，在环境温度下与120mg[0.22mMols]PyBOP、50μL[46mg，0.46mMols]N-甲基吗啉和50mg[0.26mMols]N-(2，2，2-三氟乙基)N-2-环丙基乙基胺搅拌过夜。在30℃氮流下除去溶剂，将残余物溶于含有若干滴TFA的甲醇，以质子化所存在的胺。粗产物经由C18二氧化硅纯化，使用水/乙腈/TFA 5％-95％梯度作为洗脱剂。得到产物4mg，为米色粉末(在滤液的冷冻干燥之后)，收率9.5％。
Figure A200780020405D00872
[0253]N-(2-氰基乙基)-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)呋喃-2-酰胺(化合物230)：按照类似的方式制备N-(2-氰基乙基)-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)呋喃-2-酰胺，纯化得到6.0mg米色粉末，收率7.9％。
Figure A200780020405D00881
[0254]N-(环丙基甲基)-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)呋喃-2-酰胺(化合物229)：按照类似的方式制备N-(环丙基甲基)-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)呋喃-2-酰胺，纯化得到4.0mg米色粉末，收率5.2％。
[0255]实施例6：本发明的呋喃基-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备
Figure A200780020405D00882
[0256]5-二羟硼基呋喃-3-羧酸(17′)：在0℃下，将139mg化合物16′[1mmol]溶于3mL丙酮，在5min内向其中缓慢加入5当量琼斯试剂。将反应混合物在室温下搅拌1小时，将反应混合物倒入10mL醚中，滤出固体。除去醚，得到粗化合物2。MS-1＝155.0。
[0257]5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)呋喃-3-羧酸(18′)：向含有50mg化合物17′[0.32mmol]的微波试管加入2mL二噁烷，继之以化合物1′(1.1当量)、KF(3.3当量)、Pd2(dba)3(10％mol当量)和P(t-Bu)3(30％mol当量)，使反应试管在160℃下受到微波照射达15min。反应冷却后，滤出固体，用少量CH3CN洗涤，得到标题化合物18′。MS+1＝229.9。
[0258]5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)呋喃-3-酰胺(19′)：在小瓶中，向化合物18′(0.1mmol)的DMF(1mL)溶液加入PyBOP(2当量，0.2mmol)和NMM(2当量，0.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌半小时。加入所需的胺(1.2当量，0.12mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2-3小时。利用反相HPLC纯化最终的化合物19′。
[0259]按照与本文所列实施例类似的方式可以合成其他本发明化合物。
[0260]实施例7：分析结果
[0261]下表3和4给出了某些本发明化合物的示范性1H-NMR数据(NMR)和液相色谱质谱数据，以质量加质子报告(M+H)，由电喷雾法测定，和保留时间(RT)，其中表3和4中的化合物编号分别对应于表1和2所给出的化合物(NMR栏中的空格表明结果不可获得)。如果制备和测试了多个批次，仅给出第一批测试结果。
表3
 
化合物# M+H RT NMR
1 382.00 2.00 (CD3OD)3.85(m，2H)，5.15(t，1H)，7.2(m，1H)，7.3(m，3H)，7.4(s，1H)，7.8(m，2H)，8.1(s，1H)，8.8(s，1H)
2 202.10 1.60 (500MHz，dmso-d6)12.3(s，1H)，8.81(s，1H)，8.55(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.05(d，1H)ppm
3 200.20 1.30 (500MHz，dmso-d6)12.7(s，1H)，8.88(s，1H)，8.79(s，1H)，8.38(s，1H)，7.77(s，1H)，7.14(s，1H)，3.99(s，3H)ppm
4 186.20 2.20 (500MHz，dmso-d6)12.3(s，1H)，8.82(d，1H)，8.64(s，1H)，8.00(m，1H)，7.60(m，1H)，7.12(m，1H)，6.66(m，1H)ppm
5 186.20 2.20
6 296.10 1.50 (500MHz，DMSO-d6)12.51(s，1H)，8.80(d，J＝10.7Hz，2H)，8.40(s，1H)，7.72(s，1H)，7.11(s，1H)，4.39-4.33(m，2H)，2.36-2.26(m，2H)，2.14-2.06(m，2H)
7 310.30 1.59
8 270.30 1.49
9 284.30 1.63
10 292.30 1.44
11 298.40 1.74
 
化合物# M+H RT NMR
12 268.30 1.40
13 296.30 1.67
14 266.30 1.37
15 267.30 1.30
16 308.80；309.20 1.37；1.45 (500MHz，MeOD)8.82(s，H)，8.14(d，J＝1.4Hz，1H)，7.80(d，J＝3.7Hz，1H)，7.46(d，J＝1.5Hz，1H)，7.25(d，J＝3.7Hz，1H)，3.87(s，4H)，3.34(s，H)，2.91(t，J＝6.7Hz，2H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H)，
17 308.20 1.70
18 372.30 1.13
19 323.30 1.70
20 324.30 1.85
21 323.30 1.60
22 337.30 1.70
23 295.20 1.30
24 280.20 1.40
25 344.30 1.38
26 312.30 1.80
27 298.30 1.70
28 340.30 2.00
29 371.30 1.80
30 346.30 1.90
31 302.00 2.00 500MHz/DMSO-d6：12.3(br s，1H)，12.17(s，1H)，8.8(s，1H)，8.25(s，1H)，7.7(m，1H)，7.35(m，1H)，2.4(d，2H)，2.1(七重峰，1H)，097(d，6H)
32 328.00 2.20 500MHz/DMSO-d6：12.3(br s，1H)，12.17(s，1H)，8.8(s，1H)，8.2(s，1H)7.7(m，1H)，7.3(m，1H)，2.57(d，2H在DMSO峰下)，2.27(五重峰，1H)1.78(m，2H)，1.6(m，2H)，1.53(m，2H)，1.2(m，2H)
33 358.00 2.70 500MHz/DMSO-d6：12.3(br s，1H)，12.17(s，1H)，8.8(s，1H)，8.2(s，1H)7.73(m，1H)，7.33(m，1H)，2.57(dd，1H在DMSO峰下)，2.37(dd，1H)，2.1(m，1H)，1.33(dd，1H)，1.15(dd，1H)，0.97(d，3H)，0.9(s，9H)
34 228.20 1.39 (500MHz，甲醇-d4)8.85(s，1H)，8.77(s，1H)，8.43(s，1H)，7.83(d，J＝3.7Hz，1H)，7.30(d，J＝3.7Hz，1H)，4.74(qn，J＝6.7Hz，1H)，1.61(d，J＝6.7Hz，6H)，0.00(TMS)
35 242.30 1.56 (500MHz，甲醇-d4)8.86(s，1H)，8.79(s，1H)，8.45(s，1H)，7.84(d，J＝3.7Hz，1H)，7.31(d，J＝3.7Hz，1H)，4.51-4.47(m，1H)，2.05-1.98(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，0.00(TMS)
 
化合物# M+H RT NMR
36 253.30 1.69 (500MHz，甲醇-d4)8.86(s，1H)，8.78(s，1H)，8.44(s，1H)，7.85(d，J＝3.7Hz，1H)，7.31(d，J＝3.7Hz，1H)，4.94-4.90(m，1H)，2.29-2.24(m，2H)，2.16-2.09(m，2H)，1.98-1.93(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)，0.00(TMS)
37 284.30 2.17 (500MHz，甲醇-d4)8.85(s，1H)，8.78(s，1H)，8.46(s，1H)，7.84(d，J＝3.7Hz，1H)，7.29(d，J＝3.6Hz，1H)，4.44-4.40(m，1H)，2.03-1.96(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.31-1.24(m，2H)，1.17-1.12(m，2H)，0.94(t，3H)，0.00(TMS)-0.04(s，H)，
38 256.30 1.78 (500MHz，甲醇-d4)8.86(s，1H)，8.79(s，1H)，8.45(s，1H)，7.85(d，J＝3.7Hz，1H)，7.31(d，J＝3.7Hz，1H)，4.61-4.57(m，1H)，2.05-1.97(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.59(d，J＝4.2，6.6Hz，3H)，1.34-1.28(m，2H)，1.23-1.17(m，2H)，0.92(t，J＝7.3，12.5Hz，3H)，0.00(TMS)
39 256.30 1.74 (500MHz，甲醇-d4)8.85(s，1H)，8.79(s，1H)，8.47(s，1H)，7.84(d，J＝3.7Hz，1H)，7.31(d，J＝3.7Hz，1H)，4.21(dd，J＝4.6，9.5Hz，1H)，2.04-1.92(m，4H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)，0.00(d，J＝3.1Hz，H)，
40 300.40 1.40
41 312.40 1.50
42 326.40 1.40
43 368.40 1.80
44 327.40 1.20
45 298.30 1.30
46 347.10 1.20
47 325.30 1.40
48 347.40 1.30
49 333.00 1.10
50 325.40 1.10
51 312.40 1.40
52 307.30 1.50
53 350.30 1.90
54 310.40 1.80 CD3OD(H)8.8s(1H)，8.1s(1H)，7.8d(1H)，7.5s(1H)，7.2d(1H)，4.7bs(1H)，4.5bs(1H)，2.5bs(1H)，2.2bs(1H)，1.8bs(1H)，1.6bs(1H)，1.2d(6H)
55 324.30 1.70
56 298.30 1.30
 
化合物# M+H RT NMR
57 300.00 1.90 500MHz DMSO-d6：12.4(brs，1H)，12.15(s，1H)，8.83(s，1H)，8.25(s，1H)，7.8(s，1H)，7.35(s，1H)，3.4(五重峰，1H)，2.3(m，2H)，2.2(m，2H)，2.0(dd，1H)，1.9(m，1H)
58 300.00 1.90 500MHz DMSO-d6：12.4(br s，1H)，12.15(s，1H)，8.83(s，1H)，8.25(s，1H)，7.8(s，1H)，7.35(s，1H)，1.77(m，1H)，1.43(m，1H)，1.15(m，4H)0.86(m，1H)
59 312.00 1.90 500MHz DMSO-d6：12.4(br s，1H)，12.15(s，1H)，8.83(s，1H)，8.25(s，1H)，7.8(s，1H)，7.35(s，1H)，5.7(s，2H)，3.4(五重峰，1H)，2.6(m，4H)
60 330.00 1.90
61 330.00 1.90 500MHz DMSO-d6：12.4(br s，1H)，12.15(s，1H)，8.83(s，1H)，8.25(s，1H)，7.8(s，1H)，7.35(s，1H)，3.93(d，2H)，3.35(t，2H)，2.85(m，1H)，1.8(m，2H)，1.7(m，2H)
62 342.00 2.40 500MHz DMSO-d6：12.4(br s，1H)，12.15(s，1H)，8.83(s，1H)，8.25(s，1H)，7.8(s，1H)，7.35(s，1H)，1.95(d，2H)，1.78(d，2H)，1.5(quar，2H)，1.43(m，1H)，0.98(四重峰，2H)，0.89(d，3H)
63 358.00 1.80 500MHz DMSO-d6：12.4(br s，1H)，12.15(s，1H)，8.83(s，1H)，8.25(s，1H)，7.8(s，1H)，7.35(s，1H)，3.39(s，3H)，3.2(m，1H)，2.6(，t，1H)，2.25(d，1H)，2.05(d，1H)，1.83(m，2H)，1.3(m，2H)，1.07(m，1H)
64 328.00 1.90 500MHz DMSO-d6：12.4(brs，1H)，12.15(s，1H)，8.83(s，1H)，8.25(s，1H)，7.8(s，1H)，7.35(s，1H)，3.7(m，2H)
6565 342.00 1.60 500MHz DMSO-d6：12.4(brs，1H)，12.15(s，1H)，8.83(s，1H)，8.25(s，1H)，7.8(s，1H)，7.35(s，1H)，3.05(m，1H)，2.55(m，2H)，2.37(m，2H)，2.18(m，2H).1.9(m，2H)
66 316.00 2.10 500HMHz：DMSO-d6：12.35(brs，1H)，12.15(s，1H)，8.(s，1H)，8.2(s，1H)，7.68(s，1H)，7.43(s，1H)，2.33(s，2H)，1.07(s，9H)
67 342.00 2.50 500HMHz：DMSO-d6：12.35(brs，1H)，12.15(s，1H)，8.(s，1H)，8.2(s，1H)，7.68(s，1H)，7.43(s，1H)，2.55(m，1H)，2.17(m，1H)，1.4-1.7(cplx m，8H)，1.1(m，3H)
68 350.00 2.20
69 300.00 1.80 500MHz DMSO-d6：12，27(brs，1H)，12，23(s，1H)，8.78(s，1H)，8.2(s，1H)，7.65(m，1H)，7.34(m，1H)，5.85(m，1H)，5.07(dd，1H)，5.0(dd，1H).2.6(t，2H)，2.4(t，2H)
 
化合物# M+H RT NMR
70 300.00 1.70 500MHz DMSO-d6：12，27(br s，1H)，12，23(s，1H)，8.78(s，1H)，8.2(s，1H)，7.65(m，1H)，7.34(m，1H)，2.47(d，2H)，1.06(m，1H)，0.5(m，2H)，0.23(m，2H)
71 316.00 1.40 500MHz DMSO-d6：12，27(br s，1H)，12，23(s，1H)，8.8(s，1H)，8.2(s，1H)，7.65(m，1H)，7.34(m，1H)，2.81(t，2H)，2.7(t，2H)，2.15(s，3H)
72 316.00 2.10 500MHz DMSO-d6：12，27(br s，1H)，12，23(s，1H)，8.8(s，1H)，8.2(s，1H)7.65(m，1H)，7.34(m，1H)，2.5(t，1H)，1.5(m，4H)，0.9(d，6H)
73 297.30 1.61 (500MHz，DMSO-d6)8.82(s，2H)，8.45(s，2H)，8.39(d，J＝3.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.19(s，1H)，5.07(q，J＝7.2Hz，1H)，2.68-2.63(m，1H)，1.68(d，3H)，0.67-0.61(m，2H)，0.47-0.41(m，2H)，0.00(TMS)
74 313.30 2.30 (500MHz，DMSO-d6)8.82(d，J＝12.6Hz，2H)，8.43(s，1H)，8.22(t，J＝5.7Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.19(s，1H)，5.18(q，J＝7.1Hz，1H)，3.02(td，J＝6.6，4.0Hz，1H)，2.98-2.88(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，0.88-0.79(m，6H)
75 325.30 2.39 (500MHz，DMSO-d6)8.87(s，1H)，8.83(d，J＝6.5Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.26(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.19(s，1H)，5.12(q，J＝7.1Hz，1H)，4.02-3.95(m，1H)，1.85-1.69(m，5H)，1.65-1.60(m，2H)，1.57-1.35(m，4H)、-0.00(d，J＝3.3Hz，H)，
76 341.30 1.89 (500MHz，DMSO-d6)8.88(d，J＝6.1Hz，2H)，8.48(s，1H)，8.36-8.32(m，1H)，7.83(s，1H)，7.25(s，1H)，5.23(td，J＝7.1，5.5Hz，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.64-3.59(m，1H)，3.23-3.13(m，2H)，1.90-1.71(m，6H)，1.52-1.43(m，1H)、-0.00(d，J＝3.2Hz，H)，
77 285.30 1.48 (500MHz，DMSO-d6)8.88(d，J＝6.1Hz，2H)，8.48(s，1H)，8.36-8.32(m，1H)，7.83(s，1H)，7.25(s，1H)，5.23(td，J＝7.1，5.5Hz，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.64-3.59(m，1H)，3.23-3.13(m，2H)，1.90-1.71(m，6H)，1.52-1.43(m，1H)、-0.00(d，J＝3.2Hz，H)，
78 299.30 1.39 (500MHz，DMSO-d6)8.84(s，1H)，8.80(s，1H)，8.43(s，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.20(s，1H)，5.11(q，J＝7.1Hz，1H)，3.86-3.80(m，1H)，1.75-1.69(m，3H)，1.08(dd，J＝6.6，11.6Hz，6H)、-0.00(d，J＝3.3Hz，H)，
79 315.30 1.40
 
化合物# M+H RT NMR
80 315.30 1.57 (500MHz，DMSO-d6)8.79(s，1H)，8.75(s，1H)，8.39(s，1H)，8.30(s，1H)，7.72(s，1H)，7.13(s，1H)，5.18(q，J＝7.1Hz，1H)，3.38-3.35(m，2H)，3.28-3.25(m，1H)，1.70(d，J＝7.1Hz，2H)、-0.00(d，J＝3.2Hz，H)，
81 315.30 1.59
82 329.30 1.63
83 329.30 1.69
84 331.30 2.02 (500MHz，DMSO-d6)8.83(s，1H)，8.80(s，1H)，8.43(s，1H)，8.36(t，J＝5.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.19(s，1H)，5.17(q，J＝7.1Hz，1H)，3.34-3.24(m，2H)，2.56-2.50(m，2H)，2.06(s，3H)，175-1.72(m，3H)，0.00(TMS)
85 343.30 2.21 (500MHz，DMSO-d6)8.82(s，1H)，8.79(s，1H)，8.42(s，1H)，8.21(t，J＝5.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.17(s，H)，5.20(q，J＝7.1Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.41-3.35(m，2H)，3.27-3.17(m，2H)，1.76-1.70(m，4H)，1.02(d，6H)、-0.00(d，J＝3.3Hz，H)
86 347.30 2.69
87 311.30 1.95 (500MHz，DMSO-d6)8.85(d，J＝11.1Hz，2H)，8.46(s，1H)，7.81(s，1H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)，5.51(q，J＝7.0Hz，1H)，3.64-3.60(m，1H)，3.46-3.42(m，1H)，1.95-1.69(m，4H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)，0.04(s，H)，0.00(s，H)，
88 313.30 2.28 (500MHz，DMSO-d6)8.87(s，1H)，8.84(s，1H)，8.46(s，1H)，7.82(s，1H)，7.25(s，1H)，5.65(q，J＝6.9Hz，1H)，3.57-3.49(m，1H)，3.46-3.33(m，2H)，3.26-3.20(m，1H)，1.69(d，J＝6.9Hz，3H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.03(t，J＝7.0Hz，3H)，0.00(TMS)0.00(s，H)，
89 350.30 2.28 (500MHz，DMSO-d6)8.87(s，1H)，8.81(s，1H)，8.55(t，J＝5.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.77(s，1H)，7.19(s，1H)，6.67(s，1H)，5.95(s，1H)，5.89-5.88(m，1H)，5.20(q，J＝7.1Hz，1H)，4.32-4.24(m，2H)，3.59(s，3H)，1.68(d，J＝6.9Hz，3H)，0.00(s，H)，
90 299.30 1.89 (500MHz，DMSO-d6)8.81(s，1H)，8.77(s，1H)，8.41(s，1H)，8.29(d，J＝9.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.16(s，1H)，5.14(q，J＝7.1Hz，1H)，3.10-3.01(m，2H)，1.75-1.70(m，4H)，1.43(qn，J＝7.2Hz，2H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)，0.00(s，H)，
 
化合物# M+H RT NMR
91 339.30 1.98 (500MHz，DMSO-d6)8.94(t，J＝6.3Hz，1H)，8.83(d，J＝7.5Hz，2H)，8.44(s，1H)，7.78(s，1H)，7.20(s，1H)，5.28(q，J＝7.2Hz，1H)，4.02-3.91(m，2H)，1.76-1.68(d，3H)，0.00(TMS)
92 284.20 2.13 (500MHz、CD3OD)8.88(s，1H)，8.83(s，1H)，8.49(s，1H)，7.86(d，J＝3.7Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.33-4.27(m，1H)，2.06-1.86(m，4H)，1.40-1.23(m，3H)，0.96-0.82(m，5H)，0.00(TMS)
93 270.00 1.93 (500MHz，CD3OD)8.87(s，1H)，8.80(s，1H)，8.47(s，1H)，7.87(d，1H)，7.32(d，1H)，4.59-4.55(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.94-1.84(m，2H)，1.61-1.58(d，2H)，1.39-1.27(m，3H)，1.15-1.13(m，1H)，1.03dt，J＝6.6Hz，2H)，0.94-0.82(m，3H).
94 270.00 1.93 (500MHz、CD3OD)8.86(s，1H)，8.80(s，1H)，8.47(s，1H)，7.85(d，1H)，7.30(d，1H)，4.33(m，1H)，2.05-1.82(m，7H)，1.3(m，1H)，1.15(m，1H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)，0.00(m，H)，
95 314.30 1.95 (500MHz，DMSO-d6)8.86(d，J＝8.1Hz，2H)，8.45(s，1H)，7.79(s，1H)，7.18(s，1H)，5.30(m，1H)，1.76(d，J＝7.3Hz，3H)，1.40(s，9H)，0.00(TMS)
96 314.00 2.00 500MHz，DMSO-d6：12.3brs，1H)，12.2(s，1H)，8.78(s，1H)，8.18(s，1H)7.65(m，1H)，7.34(m，1H)，2.5(t，2H)，1.53(dt，2H)，0.75(m，1H)，0，4(dt，2H)，0.09(dt，2H)
97 304.00 1.50 500MHz DMSO-d6：12.24(s，1H)，8.78(s，1H)，8.23(s，1H)，7.65m，1H)，7.42(m，1H)，4.1(四重峰，1H)，3.3(s，3H)，1.32(D，3H)
98 316.00 2.00 500MHz DMSO-d6：12.24(s，1H)，8.78(s，1H)，8.23(s，1H)，7.65m，1H)，7.32(m，1H)，2.3(dd，1H)，1.9(sext，1H)，1.39(七重峰，1H)，1.25(m，1H)，0.93(d，3H)，0.9(t，3H)
99 342.00 1.90 500MHz DMSO-d6：12.24(s，1H)，8.78(s，1H)，8.23(s，1H)，7.65m，1H)，7.32(m，1H)，2.83(m，2H)，2.68(m，2H)
100 344.00 1.70 500MHz DMSO-d6：12.6(s，1H)，12.24(s，1H)，8.78(s，1H)，8.23(s，1H)，7.65m，1H)，7.32(m，1H)，5.0(quat，1H)，4.4(br m，1H)，
101 352.00 1.70 500MHz DMSO-d6：12.25(s，1H)，12.20(s，1H)，8.78(s，1H)，8.23(s，1H)，7.65m，1H)，7.55(d，2H)，7.45(m，1H)，7.36(m，2H)，7.31(m，1H)，5.35(s，1H)
 
化合物# M+H RT NMR
102 356.00 1.90 500MHz DMSO-d6：12.46(s，1H)，12.20(s，1H)，8.78(s，1H)，8.23(s，1H)，7.65m，1H)，7.30(m，1H)，3.09(m，1H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)
103 344.00 2.30 500MHz DMSO-d6：12.4(br m，1H)，8.8(s，1H)，8.32(s，1H)，7.72(m，1H)7.25(m，1H)，4.3(t，2H)，2.68(d，2H)，2.2(七重峰，1H)，1.83(五重峰，2H)，1.03(t，3H)，0.99(d，6H)
104 330.00 1.98 500MHz DMSO-d6：12.55(br m，1H)，8.88(s，1H)，8.4(s，1H)，7.75(m，1H)7.25(m，1H)，4.4(四重峰，2H)，2.68(d，2H)，2.2(七重峰，1H)，1.4(t，3H)，1.0(d，6H)
105 316.00 1.70 500MHz DSMO-d6：12.5(brm，1H)，8.85(s，1H)，8.36(s，1H)，7.7(m，1H)，7.30(m，1H)，3.82(s，3H)，2.68(d，2H)，2.17(七重峰，1H)，0.98(d，6H)
106 228.20 1.43 (500MHz，DMSO-d6)12.79(s，1H)，8.86(d，J＝2.4Hz，2H)，8.44(s，1H)，7.81(s，1H)，7.20(s，1H)，4.23(t，J＝7.0Hz，2H)，2.50(qn，J＝1.7Hz，DMSO-d6)，1.88(qn，J＝7.2Hz，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，0.00(TMS)
107 256.30 1.82 (500MHz，DMSO-d6)12.68(s，1H)，8.84(d，J＝7.5Hz，2H)，8.40(s，1H)，7.78(s，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，4.28(t，J＝7.3Hz，2H)，2.50(qn，J＝1.8Hz，DMSO-d6)，1.79-1.75(m，2H)，1.53(qn，J＝6.7Hz，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)，0.00(TMS)
108 414.10 2.08
109 364.10 1.90 CD3CN(H)10.4s(1H)，9.9s(1H)，8.7s(1H)，7.9s(1H0，7.5s(1H)，7.45s(1H)，4.4q(2H)，3.8d(2H)，1.3m(1H)，0.6m(2H)，0.3m(2H)
110 378.10 1.90 CD3CN(H)10.4s(1H)，9.9s(1H)，8.7s(1H)，7.9s(1H0，7.45d(2H)，3.9m(2H)，3.7m(2H)，2.7m(2H)，1.2m(1H)，0.6m(2H)，0.3m(2H)
111 357.10 1.70
112 375.10 1.80
113 391.10 1.90
114 372.10 2.00
115 335.10 1.60
116 372.10 2.00
117 357.20 1.95
118 347.10 2.20
119 296.00 1.40
120 365.10 2.30
121 353.10 2.21
122 379.10；379.30 2.30；2.60
 
化合物# M+H RT NMR
123 415.10 2.50
124 358.10 2.10
125 336.10 1.80 CD3CN(H)11.0s(1H)，8.9S(1H)，7.9d(1H)，7.7d(1H)，7.3d(1H)，7.2d(1H)，4.0m(2H)，3.7m(2H)，2.8t(2H)，1.2m(1H)，0.6m(2H)，0.4m(2H)
126 311.10 1.90 CD3CN(H)11.8s(1H)，8.9S(1H)，7.9d(1H)，7.7d(1H)，7.3d(1H)，7.2d(1H)，4.8m(1H)，4.5m(1H)，2.4m(1H)，2.2(1H)，1.8m(1H)，1.7m(1H)，1.3m(3H)，1.1m(3H)
127 325.00 1.90
128 342.00 2.60 500MHz DMSO-d6：13.8(brm，1H)，8.97(s，1H)，8.6(s，1H)，7.82(s，1H)7.3(s，1H)，6.1(m，1H)，5.2(d，J＝10，1H)，5.1(d，J＝17，1H)，5.04(brs，1H)3.6(pair ofm，1H)，2.6(d，2H)，2.15(七重峰，1H)，0.98(d，6H)
129 412.00 2.90
130 201.10 0.87 (500MHz，DMSO-d6)12.14(s，1H)，8.64(s，1H)，8.32(s，1H)，7.53(d，1H)，6.97(d，1H)，2.50(t，J＝1.7Hz，H)，0.00(s，H)，
131 351.22 2.80 CD3CN(H)11.8s(1H)，8.9S(1H)，7.9S(1H)，7.7S(1H)，7.6D(1H)，7.2D(1H)，3.9S(2H)，3.3(2H)，2.6d(2H)，1.0m(1H)，0.5m(2H)，0.2m(2H)
132 310.40 2.60 CD3OD(H)8.8s(1H)，8.1s(1H)，7.8d(1H)，7.5s(1H)，7.2d(1H)，4.5bs(2H)，2.2bs(2H)，1.8m(2H)，1.4d(6H)
133 286.20 1.20
134 334.20 1.30
135 361.40 1.60
136 365.50 1.50
137 348.30 2.00
138 312.40 1.90
139 348.20 1.70
140 286.20 1.20
141 216.90 0.39 (500MHz，甲醇-d4)8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，7.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42(d，J＝3.5Hz，H1)，6.93(d，J＝3.5Hz，1H)
142 329.20 1.50 (d6-DMSO)12.54(s，1H)，11.87(s，1H)，8.29(d，1H)，7.97(d，1H)，7.62(d，1H)，7.59(dd，1H)，2.36(dd，1H)，2.14(ddd，1H)，1.51(ddd，1H)，1.27(ddd，1H)
143 385.10 2.00
144 371.50 1.90
145 359.50 1.80
146 317.20 1.50
 
化合物# M+H RT NMR
147 365.40 1.80 (d6-DMSO)12.71(s，1H)，11.79(s，1H)，8.28(d，1H)，8.03(s，1H)，7.94(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.62(m，3H)，7.56(dd，1H)，7.13(s，1H)
148 343.30 1.70
149 383.40 2.00
150 399.50 2.30 (d6-DMSO)12.24(s，1H)，11.89(s，1H)，8.30(d，1H)，7.99(s，1H)，7.63(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.12(s，1H)，5.58(s，3H)，2.68(s，2H)，2.57(s，2H)，1.62(brs，8H)
151 385.50 2.10 (d6-DMSO)12.21(s，1H)，11.91(s，1H)，8.30(d，1H)，7.99(s，1H)，7.64(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.14(s，1H)，3.55(s，3H)，3.14(q，1H)，2.85(q，1H)，2.10-1.35(m，8H)
152 385.50 2.10 (d6-DMSO)12.35和12.21(2s，1H)，11.90(s，1H)，8.30(d，1H)，7.98(s，1H)，7.64(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.13(s，1H)，3.13(q，1H)，2.85(q，1H)，2.09-1.36(m，8H)
153 331.20 1.70 (d6-DMSO)12.35和12.21(2s，1H)，11.90(s，1H)，8.30(d，1H)，7.98(s，1H)，7.64(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.13(s，1H)，3.13(q，1H)，2.85(q，1H)，2.09-1.36(m，8H)
154 379.40 2.00 (d6-DMSO)12.79(s，1H)，11.84(s，1H)，8.30(d，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，1H)，7.76-7.65(m，3H)，7.63(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.14(s，1H)，3.78(s，3H)
155 395.50 2.00
156 353.40 2.10
157 373.50 2.10
158 185.10 1.40 (500MHz，MeOD)8.56(s，H)，7.70(t，J＝1.6Hz，H)，7.40(d，J＝3.6Hz，H)，6.94-6.90(m，3H).
表4
 
化合物# M+H RT NMR
159 342.00 0.94
160 214.20 1.37 (500MHz，甲醇-d4)8.87(s，1H)，8.39(s，1H)，8.09(s，1H)，7.64(s，1H)，4.08(s，3H)，3.31(qn，J＝1.5Hz，甲醇-d4)，2.38(s，3H)，0.00(s，H)
161 242.30 1.78 (500MHz，甲醇-d4)8.87(s，1H)，8.44(s，1H)，8.11(s，1H)，7.64(s，1H)，4.30(t，J＝6.9Hz，2H)，3.31(qn，J＝1.6Hz，甲醇-d4)，2.37(s，3H)，1.98(qn，J＝7.2Hz，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，0.00(s，H)
 
化合物#  M+H RT NMR
162 256.30 2.19 (500MHz，甲醇-d4)8.88(s，1H)，8.44(s，1H)，8.11(s，1H)，7.64(s，1H)，4.16(d，2H)，2.38(s，3H)，2.37-2.26(m，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H)，0.00(s，H)                                          
163 270.30 2.83 (500MHz，甲醇-d4)8.87(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(s，1H)，7.64(s，1H)，4.19(t，J＝7.4Hz，2H)，3.31(q，J＝1.4Hz，H)，1.89-1.84(m，2H)，1.64-1.56(m，1H)，1.00(dd，J＝2.7，6.6Hz，6H)，0.00(d，J＝2.8Hz，H)                           
164 290.30 2.26 (500MHz，甲醇-d4)8.86(s，1H)，8.50(s，1H)，8.19(s，1H)，7.82(s，1H)，4.34(t，J＝7.3Hz，2H)，3.31(qn，J＝1.6Hz，甲醇-d4)，1.87-1.83(m，2H)，1.60(qn，J＝6.7Hz，1H)，1.03(d，J＝6.6Hz，6H)，0.00(s，H)，                                   
165 262.20 1.78 (500MHz，甲醇-d4)8.87(s，1H)，8.51(s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(s，1H)，4.28(t，J＝6.9Hz，2H)，3.31(t，J＝1.5Hz，H)，1.97(qn，J＝7.2Hz，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，0.00(s，H)              
166 276.20 2.03 (500MHz，甲醇-d4)8.90(s，1H)，8.52(s，1H)，8.22(s，1H)，7.89(s，1H)，4.13(d，J＝7.3Hz，2H)，3.31(q，J＝1.5Hz，H)，2.33-2.25(m，1H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)，0.00(s，H)，                
167 328.30 1.50
168 345.30 1.40
169 371.50 1.50
170 342.30 1.70
171 387.50 1.70
172 343.30 1.40
173 433.50 1.80
174 331.30 1.30
175 352.50 2.00
176 329.30 1.20 (500MHz，甲醇-d4)8.95(s，1H)，8.54(s，1H)，7.87(d，J＝3.6Hz，1H)，7.52(d，J＝3.6Hz，1H)，3.49-3.40(m，2H)，3.17(dd，J＝3.7，8.5Hz，2H)，2.24-2.21(m，1H)，2.03-1.92(m，4H)                                         
177 429.50 2.10
178 429.50 2.10
 
化合物# M+H RT NMR
179 407.30 1.60 (500MHz，DMSO-d6)12.28(s，1H)，12.08(s，1H)，8.74(d，J＝3.4Hz，1H)，8.14(d，J＝3.0Hz，H1)，7.60(s，1H)，7.30(dd，J＝1.8，3.3Hz，1H)，3.65-3.63(m，2H)，3.29(s，4H)，2.91(s，3H)，2.81(t，J＝11.8Hz，2H)，2.73-2.68(m，1H)，2.02-2.00(m，2H)，1.76-1.68(m，2H)
180 353.50 2.00
181 353.50 2.00
182 371.50 1.90
183 336.10 2.07 CD3CN10.9s(1H)，8.9s(1H)，8.2s(1H)，7.9s(1H)，7.7s(1H)，7.2s(1H)，3.9t(2H)，3.5d(2H)，2.9m(2H)，1.1-1.2bs(1H)，0.6m(2H)，0.4s(2H)
184 338.10 1.86 H-DMSO-d6(150C)11.7bs(1H)，11.3bs(1H)，8.7s(1H)，7.8s(1H)，7.5s(1H)，7.3s(1H)，6.9s(1H)，4.3m(2H)，2.1m(2H)，1.9m(2H)，1.8m(2H)，1.6m(2H)，1.0t(6H)
185 338.00 1.90 300MHz；DMSO-d6：12.4(br s，1H)，12.2(br s，1H)，8.7(s，1H)，7.9(s，1H)7.7(s，1H)，7.4(s，1H)，7.1(s，1H)，4.3m，1H)，4.1(m，1H)，1.8(m，6H)，1.2(m，2H)，1.0(m，6H)
186 392.30 2.30
187 337.30 1.80
188 392.30 2.30
189 336.30 2.10
190 362.40 2.30
191 393.30 2.70
192 338.30 2.10
193 393.30 2.60
194 339.00 2.60 500MHz DMSO-d6：12.34(br s，1H)，8.8(s，1H)，7.75(s，1H)，7.62(m，1H)，7.21(m，1H)，7.0(s，1H)，4.6(m，1H)，4.1(m，1H)，2.2(m，1H)，1.9(m，1H)，1.8(m，2H)，1.35(dofm，3H)，1.24(m，1H)，0.88(m，3H)，0.7(m，3H)
195 365.40 2.50 MeOD(H)8.9s(1H)，8.4s(1H)，7.8s(1H)，7.2s(1H)，4.4q(2H)，3.6d(2H)，1.1bs(1H)，0.6d(2H)，0.3bs(2H)
196 379.50 2.50 MeOD(H)8.8s(1H)，8.2s(1H)，7.7s(1H)，7.6s(1H)，7.1s(1H)，3.9m(2H)，3.5m(2H)，2.7m(2H)，1.1bs(1H)，0.6m(2H)，0.3m(2H)
197 311.40 2.10
198 346.50 1.95 (500MHz，甲醇-d4)8.84(s，1H)，7.88(d，1H)，7.85(s，1H)，7.3(d，1H)，3.85-3.55(m，4H)，1.75(m，2H)，1.45-1.52(m，5H)，1.0(t，3H)
 
化合物# M+H RT NMR
199 380.50 2.04 (500MHz，甲醇-d4)8.82(s，1H)，7.9(s，2H)，7.83(s，1H)，7.40-7.28(m，5H)，4.97(s，2H)，3.65(s，2H)
200 314.20 1.57
201 326.30 2.01 (500MHz，DMSO-d6)8.92(s，1H)，7.70(s，2H)，7.03(s，1H)，3.59-3.50(m，4H)，2.36-(s，3H)，1.61(m，2H)，1.33(q，J＝7.4Hz，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.01--0.00(m，H)
202 360.30 2.05 (500MHz，DMSO-d6)12.50(s，1H)，8.88(s，1H)，7.73(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38(t，J＝7.4Hz，2H)，7.33-7.28(m，3H)，4.84(s，2H)，3.56(s，2H)，2.36(s，3H)，1.21(t，3H)，0.00(TMS)
203 360.30 1.97
204 322.20 1.84 (500MHz，DMSO-d6)8.89(s，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.24(d，J＝12.7Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.84(s，1H)，5.27(m，1H)，4.92(m，1H)，2.35(s，3H)，1.38(d，J＝6.2Hz，6H)，0.0(TMS)
205 326.30 1.99 (500MHz，DMSO-d6)8.89(s，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.10(s，1H)，3.25(m，5H)，2.4(s，3H)，1.65(m，2H)，1.37-1.25(m，6H)，0.88(t，3H)，0.00(TMS)
206 312.30 1.87
207 323.20 1.61 (500MHz，DMSO-d6)8.87(s，1H)，7.69(s，1H)，7.63(s，1H)，7.10(s，1H)，3.82(s，2H)，3.58(s，2H)，2.90(t，2H)，2.35(s，3H)，1.24(t，3H)，0.00(TMS)
208 392.20 2.17 (500MHz，DMSO-d6)8.87(s，1H)，7.69(s，1H)，7.63(s，1H)，7.10(s，1H)，3.82(s，2H)，3.58(s，2H)，2.90(t，2H)，2.35(s，3H)，1.24(m，5H)，0.00(TMS)
209 340.30 2.13 (500MHz，DMSO-d6)8.94(s，1H)，7.71(s，2H)，7.00(s，1H)，3.85(d，J＝12.4Hz，2H)，3.51(s，2H)，2.34(s，3H)，1.66-1.60(m，4H)，1.32(q，J＝7.5Hz，2H)，0.91(t，3H)，0.00(TMS)
210 367.00 2.60
211 381.00 2.80
212 407.00 3.00
213 344.10 1.82 H DMSO-d6：9.92(s，1H)，8.10(s，1H)，7.87(s，1H)，7.45(s，1H)，4.73-4.67(m，1H)，4.43-4.28(m，1H)，3.10-2.97(m，2H)，1.84-1.7(m，2H)，1.2(d，6H)
214 318.00 2.20
 
化合物# M+H RT NMR
215 393.00 1.90 300MHz；DMSO-d6：12.6(s，1H)，8.8(s，1H)，7.8(s，1H)，7.7(s，1H)，7.3(s，1H)，7.0(1H)，3.6(m，4H)，3.1(m，1H)，2.6(m，2H)，1.7(m，6H)，
216 379.00 1.90
217 309.00 2.30 300MHz，DMSO-d6：12.35(s，1H)，8.79(s，1H)，7.71(m，1H)，7.53(d，1H)，7.20(d，1H)，6.98(m，1H)，5.93(m，2H)，5.25(m，4H)，4.17(m，4H)
218 297.00 2.40
219 283.00 2.20 300MHz DMSO-d6：12.3(s，1H)，8.7(s，1H)，7.7(s，2H)，7.6(s，1H)，7.35(s，1H)，7.0s，1H)，3.9(m，2H)1.97(m，4H)
220 373.00 2.80
221 326.00 2.50
222 373.00 2.80
223 406.30 2.01
224 324.30 1.61
225 392.30 1.89
226 349.30 1.55
227 412.20 2.26 DMSO d-6：8.82(s，1H)，7.92(s，1H)，7.73(s，1H)，7.26(s，1H)，3.82(m，2H)，3.58(m，2H)，2.78-2.62(m，2H)，1.1(m，1H)，0.60-0.54(m，2H)，0.34-0.28(m，2H)
228 378.30 1.88 (CD3CN)11.2s(1H)，9.0s(1H)，8.2s91H)，7.9s(1H)，7.6s(1H)，7.2s(1H)，4.6t(2H)，3.9s(3H)，37d(2H)，1.1m(1H)，0.6m(2H)，0.2m(2H)
229 379.00 2.60 300MHz；DMSO-d6：12.45(s，1H)，8.9(s，1H)，8.85(s，1H)，7.75(m，2H)，7.08(m，1H)，3.83(m，2H)，3.52(m，2H)，2.72(m，2H)，1.12(m，1H)，0.55(m，2H)，0.3(m，2H)
230 378.00 2.20 300MHz；DMSO-d6：12.45(s，1H)，8.9(s，1H)，8.85(s，1H)，7.75(m，2H)，7.08(m，1H)，3.83(m，4H)，3，0(m，2H)，2.75(m，2H)
231 365.00 2.60 300MHz；DMSO-d6：12.4(s，1H)，8.93(s，1H)，8.82(s，1H)，7.82(s，1H)，7.7(m，1H)，7.04(m，1H)，3.6(m，2H)，1.1(m，1H)，0.5(m，2H).0.3(m，2H)
232 326.30 2.20
233 314.20 1.50
234 298.20 1.80
235 324.20 2.00
236 294.20 1.80
237 323.30 1.70
238 392.20 2.60
 
化合物# M+H RT NMR
239 331.10 1.82 CDCl3：9.0(s，1H)，8.16(d，1H)，7.62(s，1H)，7.60(d，1H)，4.8(m，1H)，3.67(m，1H)，1.3(m，10H)
240 412.20 2.43 CDCl3：8.94(s，1H)，8.16(s，1H)，7.55(s，1H)，7.40(s，1H)，4.27(m，2H)，3.90(m，2H)，2.76(m，1H)，2.15(m，2H)，1.95-1.78(m，4H).
241 426.20 2.47 CDCl3：8.94(s，1H)，8.21(s，1H)，7.63(s，1H)，7.52(s，1H)，3.80(m，4H)，2.80-2.65(m，1H)，2.68-2.45(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，1.95-1.78(m，4H).
242 411.20 1.95 CDCl3：8.94(s，1H)，8.05(s，1H)，7.66(s，1H)，7.45(s，1H)，4.0(m，4H)，2.93(t，2H)，2.75-2.65(m，2H).
243 371.30 1.89 CDCl3：9.05(s，1H)，8.05(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40(s，1H)，3.9-3.7(m，2H)，3.66-3.45(m，2H)，2.67-2.48(m，2H)，2.20-2.02(m，1H)，1.0(d，6H).
244 414.20 2.34 CDCl3：9.02(s，1H)，8.05(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40(s，1H)，3.88-3.7(m，2H)，3.66-3.45(m，2H)，2.67-2.50(m，2H)，，2.18-2.02(m，1H)，0.95(d，6H).
245 309.00 2.20 300MHz，DMSO-d6：12.4(s，1H)，8.9(s，1H)，8.8(s，1H)，7.7(m，1H)，7.66(s，1H)，7.0(m，1H)，5.93(m，2H)，5.25(m，4H)，被水峰模糊的亚甲基
246 339.00 2.60 300MHz，丙酮-d6：11.5(s，1H)，8.8(s，1H)，8.74(s，1H)，7.84(s，1H)，7.73(m，1H)，7.08(m，1H)，4.55(m，1)，4.18(m，1H)，3.1(m4H)，1.44(m，4H)，0.9(m，6H)
247 367.00 2.50 300MHz，DMCSO-d6：12.4(s，1H)，8.88(s，1H)，8.78(s，1H)，7.(m，1H)，7.63(s，1H)，7.07(m，1H)，4.55(m，1H)，3.6(m，2H)，2.6(m，2H)
248 373.00 2.70
249 311.00 2.10 300MHz；DMSO-d6：12.5(s，1H)，8.92(m，1H)，8.84(s，1H)，7.75(m，1H)，7.71(s，1H)，7.01(m，1H)，4.76(m，1H)，2.27(m，1H)，1.7(m，2H)，1.56(m，1H)，1.34(d，3H)，1.28(d，1.5H)，1.05(d，1.5H)
250 393.00 2.80
251 379.00 2.80
252 381.00 2.70 300MHz-DMSO-d6：12.95(brs，1H)，9.07(s，1H)，8.94(s，1H)，7.89(m，2H)，7.22(m，1H)，3.7(m，2H)，3.4(m，2H)，2.6(m，2H)，1.8(m，1H)，0.89(d，6H)
253 240.00 1.75 (CDCl3，300MHz)10.19(s，1H)，8.99(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(d，1H)，7.80-7.44(m，3H)，6.92(d，1H)
 
化合物# M+H RT NMR
254 328.0 2.50 (300MHz，DMSO-d6)12.37(s，1H)，8.88(s，1H)，8.75(s，1H)，8.38(s，1H)，7.70-7.22(m，4H)，7.05(s，1H)，5.59(s，2H)
[0262]实施例8：JAK3抑制作用测定法
[0263]利用下示测定法针对其抑制JAK3的能力筛选化合物。反应是在激酶缓冲液中进行的，其中含有100mM HEPES(pH7.4)、1mM DTT、10mM MgCl2、25mM NaCl和0.01％BSA。测定中的底物浓度为5μM ATP(200μCi/μmol ATP)和1μM poly(Glu)4Tyr。反应是在25℃和1nM JAK3下进行的。
[0264]向96孔聚碳酸酯平板的每孔加入1.5μl候选JAK3抑制剂以及50μl激酶缓冲液，其中含有2μM poly(Glu)4Tyr和10μMATP。然后混合之，加入含有2nM JAK3酶的50μl激酶缓冲液开始反应。在室温(25℃)下20分钟后，用也含有0.4mM ATP的50μl 20％三氯乙酸(TCA)终止反应。然后利用TomTek细胞收获器将每孔全部内容物转移至96孔玻璃纤维过滤平板。洗涤后，加入60μl闪烁流体，在Perkin Elmer TopCount上检测33P的结合。
[0265]实施例9：JAK2抑制作用测定法
[0266]测定法如上实施例36所述，除了使用JAK-2酶，最终poly(Glu)4Tyr浓度为15μM，最终ATP浓度为12μM。
[0267]表5和6描绘某些示范性化合物的酶抑制数据(Ki)。表5和6中的化合物编号分别对应于表1和2所给出的那些化合物。表5和6中，“A”代表Ki小于0.1μM，“B”代表Ki在0.1与≤0.5μM之间，“C”代表Ki大于0.5μM但小于5.0μM，“D”代表Ki大于5.0μM。
表5
Figure A200780020405D01041
Figure A200780020405D01051
表6
Figure A200780020405D01062
尽管我们已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然可以改变我们的基本实例，以提供其他采用或涵盖本发明化合物、方法和过程的实施方式。因此，将被领会到，本发明的范围受权利要求而非借助实例所代表的具体实施方式的限制。

Claims (64)

1.式I化合物：
Figure A200780020405C00021
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是5-元单环杂芳基，具有1-4个选自氮、氧或硫的杂原子，经由碳原子连接于去氮杂嘌呤，其条件是在环A中存在不多于一个的氧或硫杂原子，并且如果存在氧或硫杂原子，那么在环A中存在不多于两个氮杂原子，其中环A可选地被至多1-3次出现的R8取代；
R1是-(C1-2脂族基)p-R4，其中R1可选地被1-3次出现的JR1取代；
R2是-(C1-2脂族基)d-R5，其中R2可选地被1-3次出现的JR2取代；
p和d各自独立地是0或1；
R4是H、卤素、CN、NH2、NO2、CF3、C1-4脂族基、环丙基、NCH3、OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)CH3、-NC(＝O)CH3或OH；
R5是H、卤素、CN、NH2、NO2、CF3、C1-4脂族基、环丙基、NCH3、OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)CH3、-NC(＝O)CH3或OH；
每个JR1独立地选自卤素、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂族基；或者两个JR1与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C＝O；
每个JR2独立地选自卤素、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂族基；或者两个JR2与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C＝O；
R3是-(U)m-X；
U是C1-6脂族基，其中至多两个亚甲基单元可选地和独立地被GU代替，并且其中U可选地被1-4个JU取代；
GU是-NH-、-NR6-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR6-、-NC(＝N-CN)N-、-NHCO-、-NR6CO-、-NHC(O)O-、-NR6C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR6-、-NHSO2-、-NR6SO2-、-NHC(O)NH-、-NR6C(O)NH-、-NHC(O)NR6-、-NR6C(O)NR6、-OC(O)NH-、-OC(O)NR6-、-NHSO2NH-、-NR6SO2NH-、-NHSO2NR6-、-NR6SO2NR6-、-SO-或-SO2-；
R6是C1-6脂族基或C3-10环脂族基；或者两个R6基团与它们所连接的原子一起可选地构成3-7元环脂族基或杂环基，其中所述脂族基、环脂族基或杂环基可选地被R”、-OR”、-SR”、-NO2、-CF3、-CN、-CO2R”、-COR”、OCOR”、CONHR”或NHCOR”取代，其中R”是H或未取代的C1-6脂族基；
m是0或1；
X是H、卤素、CN、NO2、S(O)R、SO2R，或者选自C1-6脂族基、C3-10环脂族基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基的基团，其中所述基团可选地被1-4个JX取代；
R是可选被取代的基团，选自C1-6脂族基、C3-10环脂族基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，其中R独立地和可选地被1-6次出现的JR取代；
每个JR独立地选自卤素、L、-(Ln)-R′、-(Ln)-N(R′)2、-(Ln)-SR′、-(Ln)-OR′、-(Ln)-(C3-10环脂族基)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R′、-CO2H、-COR′、-COH、-OC(O)R′、-C(O)NHR′、C(O)N(R′)2、-NHC(O)R′或NR′C(O)R′；或者相同或不同取代基上的两个JR基团与每个JR基团所键合的原子一起构成5-7元饱和、不饱和或部分饱和的环；
每个JU独立地选自卤素、L、-(Ln)-R′、-(Ln)-N(R′)2、-(Ln)-SR′、-(Ln)-OR′、-(Ln)-(C3-10环脂族基)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R′、-CO2H、-COR′、-COH、-OC(O)R′、-C(O)NHR′、C(O)N(R′)2、-NHC(O)R′或NR′C(O)R′；或者相同或不同取代基上的两个JU基团与每个JU基团所键合的原子一起构成5-7元饱和、不饱和或部分饱和的环；
每个JX独立地选自卤素、L、-(Ln)-R′、-(Ln)-N(R′)2、-(Ln)-SR′、-(Ln)-OR′、-(Ln)-(C3-10环脂族基)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R′、-CO2H、-COR′、-COH、-OC(O)R′、-C(O)NHR′、C(O)N(R′)2、-NHC(O)R′；
每个L独立地是C1-6脂族基，其中至多三个亚甲基单元被-NH-、-NR7-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR7-、-NC(＝N-CN)N、-NHCO-、-NR7CO-、-NHC(O)O-、-NR7C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR7-、-NHSO2-、-NR7SO2-、-NHC(O)NH-、-NR7C(O)NH-、-NHC(O)NR7-、-NR7C(O)NR7、-OC(O)NH-、-OC(O)NR7-、-NHSO2NH-、-NR7SO2NH-、-NHSO2NR7-、-NR7SO2NR7-、-SO-或-SO2-代替；
每个n独立地是0或1；
每个R′独立地是H或C1-6脂族基；或者两个R′基团与它们所连接的原子一起可选地构成3-6元环脂族基或杂环基，其中所述脂族基、环脂族基或杂环基可选地被R*、-OR*、-SR*、-NO2、-CF3、-CN、-CO2R*、-COR*、OCOR*、NHCOR*取代，其中R*是H或C1-6脂族基；
R7选自C1-6脂族基、C3-10环脂族基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基；或者相同或不同取代基上的两个R7基团与每个R6基团所键合的原子一起构成3-8元杂环基；
每个R8独立地是-(C1-3脂族基)y-R9，其中R8可选地被1-5次出现的JR8取代；
每个y独立地是0或1；
R9是卤素、CN、NH2、NO2、CF3、C1-4脂族基、环丙基、NHR10、N(R10)2、OR10、C(O)OR10、-C(O)NH2、-C(O)R10、-NC(O)R10或OH；
R10是C1-4脂族基；
每个JR8独立地选自卤素、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂族基；或者两个JR8与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C＝O；
其条件是所述化合物不是
Figure A200780020405C00051
或
Figure A200780020405C00052
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是H、卤素或C1-4脂族基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1是H或卤素。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1是H。
5.根据权利要求1-4任意一项的化合物，其中R2是H、卤素或C1-4脂族基。
6.根据权利要求的化合物5，其中R2是H、Cl、F或CH3。
7.根据权利要求的化合物6，其中R2是H。
8.根据权利要求1-7任意一项的化合物，其中环A选自如下：
Figure A200780020405C00053
Figure A200780020405C00061
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
9.根据权利要求8的化合物，其中环A选自如下：
Figure A200780020405C00062
Figure A200780020405C00071
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
10.根据权利要求9的化合物，其中环A选自
Figure A200780020405C00072
Figure A200780020405C00073
或
Figure A200780020405C00074
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
11.根据权利要求10的化合物，其中环A选自
Figure A200780020405C00075
或
Figure A200780020405C00081
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
12.根据权利要求8的化合物，其中环A选自
Figure A200780020405C00082
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
13.根据权利要求12的化合物，其中环A选自
Figure A200780020405C00083
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代，R1和R2都是H。
14.根据权利要求8的化合物，其中环A选自
Figure A200780020405C00084
或
Figure A200780020405C00085
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
15.根据权利要求1-14任意一项的化合物，其中环A未被R8取代。
16.根据权利要求1-14任意一项的化合物，其中环A被一次出现的R8取代并且R8是卤素。
17.根据权利要求1-16任意一项的化合物，其中R3不是H。
18.根据权利要求17的化合物，其中m是1，U选自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(O)、C(O)、C(O)O、C(O)NH(CH2)1-3、C(O)NR6(CH2)1-3、NHC(O)(CH2)1-3、NR6C(O)(CH2)1-3、C(O)(CH2)1-3、C(O)O(CH2)1-3、(CH2)1-3C(O)NH、(CH2)1-3C(O)NR6、(CH2)1-3NHC(O)、(CH2)1-3NR6C(O)、(CH2)1-3C(O)或(CH2)1-3C(O)O。
19.根据权利要求18的化合物，其中U选自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(O)、C(O)、C(O)O、C(O)NHCH2、C(O)NR6CH2、NHC(O)CH2、NR6C(O)CH2、C(O)CH2、C(O)OCH2、CH2C(O)NH、CH2C(O)NR6、CH2NHC(O)、CH2NR6C(O)、CH2C(O)或CH2C(O)O。
20.根据权利要求19的化合物，其中U选自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(O)、C(O)、C(O)NHCH2、C(O)NR6CH2、NHC(O)CH2或NR6C(O)CH2。
21.根据权利要求1-20任意一项的化合物，其中R6是C1-4脂族基，可选地被-OH、-OCH3、-SH、-SCH3、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2CH3、NHCOH、NHCOCH3、CONH2或CONHCH3取代。
22.根据权利要求21的化合物，其中R6是C1-3脂族基，可选地被-OH、-CF3或-CN取代。
23.根据权利要求17的化合物，其中m是0。
24.根据权利要求1-23任意一项的化合物，其中X是选自C1-6脂族基、C3-7环脂族基、C6-10芳基、5-8元杂芳基或5-8元杂环基的基团，其中所述基团可选地被1-4个JX取代。
25.根据权利要求24的化合物，其中X是选自C1-6脂族基、C3-6环脂族基、苯基、5-6元杂芳基或5-7元杂环基的基团，其中所述基团可选地被1-4个JX取代。
26.根据权利要求25的化合物，其中X是C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、哌啶基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、四氢-1H-吡喃基、四氢呋喃基，其中所述基团可选地被1-4个JX取代。
27.根据权利要求1-26任意一项的化合物，其中每个JX独立地选自卤素、R′、-(Ln)-N(R′)2、-(Ln)-SR′、-(Ln)-OR′、-(Ln)-(C3-6环脂族基)、氧代基、C1-4卤代烷基、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R′、-CO2H、-COR′、-COH、-OC(O)R′、-C(O)NHR′或-NC(O)R′。
28.根据权利要求27的化合物，其中每个JX独立地选自C1-4脂族基、C3-7环脂族基、卤素、(CH2)0-3OH、(CH2)0-3OCH3、(CH2)0-3OCH2CH3、氧代基、(CH2)0-3NH2、(CH2)0-3NHCH3、(CH2)0-3N(CH3)2、(CH2)0-3SH、(CH2)0-3SCH3、(CH2)0-3SCH2CH3、(CH2)0-3CN、(CH2)0-3CF3、CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-COCH3、-COCH2CH3、-COH、-OC(O)CH3、-C(O)NHCH3或-NC(O)CH3。
29.根据权利要求28的化合物，其中每个JX独立地选自C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氯、氟、-OH、-OCH3、-CH2OCH3、-CH2OH、氧代基、-CH2CN、-CH2CF3、-CN或-CF3、CO2H、-CO2CH3或-COCH3。
30.根据权利要求1的化合物，具有式II
Figure A200780020405C00111
或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求30的化合物，其中环A选自如下：
Figure A200780020405C00121
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
32.根据权利要求31的化合物，其中环A选自
Figure A200780020405C00122
Figure A200780020405C00123
或
Figure A200780020405C00124
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
33.根据权利要求32的化合物，其中环A选自
Figure A200780020405C00125
或
Figure A200780020405C00131
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
34.根据权利要求30的化合物，其中环A选自
Figure A200780020405C00132
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
35.根据权利要求34的化合物，其中环A选自
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代，R1和R2都是H。
36.根据权利要求30的化合物，其中环A选自
Figure A200780020405C00134
或
Figure A200780020405C00135
其中环A可选地被1-3次出现的R8取代。
37.根据权利要求30-36任意一项的化合物，其中环A未被R8取代。
38.根据权利要求30-37任意一项的化合物，其中R3不是H。
39.根据权利要求38的化合物，其中m是1，U选自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(O)、C(O)、C(O)O、C(O)NH(CH2)1-3、C(O)NR6(CH2)1-3、NHC(O)(CH2)1-3、NR6C(O)(CH2)1-3、C(O)(CH2)1-3、C(O)O(CH2)1-3、(CH2)1-3C(O)NH、(CH2)1-3C(O)NR6、(CH2)1-3NHC(O)、(CH2)1-3NR6C(O)、(CH2)1-3C(O)或(CH2)1-3C(O)O。
40.根据权利要求39的化合物，其中U选自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(O)、C(O)、C(O)O、C(O)NHCH2、C(O)NR6CH2、NHC(O)CH2、NR6C(O)CH2、C(O)CH2、C(O)OCH2、CH2C(O)NH、CH2C(O)NR6、CH2NHC(O)、CH2NR6C(O)、CH2C(O)或CH2C(O)O。
41.根据权利要求40的化合物，其中U选自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(O)、C(O)、C(O)NHCH2、C(O)NR6CH2、NHC(O)CH2或NR6C(O)CH2。
42.根据权利要求30-41任意一项的化合物，其中R6是C1-4脂族基，可选地被-OH、-OCH3、-SH、-SCH3、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2CH3、NHCOH、NHCOCH3、CONH2或CONHCH3取代。
43.根据权利要求42的化合物，其中R6是C1-3脂族基，可选地被-OH、-CF3或-CN取代。
44.根据权利要求38的化合物，其中m是0。
45.根据权利要求30-44任意一项的化合物，其中X是选自C1-6脂族基、C3-7环脂族基、C6-10芳基、5-8元杂芳基或5-8元杂环基的基团，其中所述基团可选地被1-4个JX取代。
46.根据权利要求45的化合物，其中X是选自C1-6脂族基、C3-6环脂族基、苯基、5-6元杂芳基或5-7元杂环基的基团，其中所述基团可选地被1-4个JX取代。
47.根据权利要求46的化合物，其中X是C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、哌啶基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、四氢-1H-吡喃基、四氢呋喃基，其中所述基团可选地被1-4个JX取代。
48.根据权利要求30-47任意一项的化合物，其中每个JX独立地选自卤素、R′、-(Ln)-N(R′)2、-(Ln)-SR′、-(Ln)-OR′、-(Ln)-(C3-6环脂族基)、氧代基、C1-4卤代烷基、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R′、-CO2H、-COR′、-COH、-OC(O)R′、-C(O)NHR′或-NC(O)R′；或者相同或不同取代基上的两个JX基团与每个JX基团所键合的原子一起构成5-7元饱和、不饱和或部分饱和的环。
49.根据权利要求48的化合物，其中每个JX独立地选自C1-4脂族基、C3-7环脂族基、卤素、(CH2)0-3OH、(CH2)0-3OCH3、(CH2)0-3OCH2CH3、氧代基、(CH2)0-3NH2、(CH2)0-3NHCH3、(CH2)0-3N(CH3)2、(CH2)0-3SH、(CH2)0-3SCH3、(CH2)0-3SCH2CH3、(CH2)0-3CN、(CH2)0-3CF3、CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-COCH3、-COCH2CH3、-COH、-OC(O)CH3、-C(O)NHCH3或-NC(O)CH3。
50.根据权利要求49的化合物，其中每个JX独立地选自C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氯、氟、-OH、-OCH3、-CH2OCH3、-CH2OH、氧代基、-CH2CN、-CH2CF3、-CN或-CF3、CO2H、-CO2CH3或-COCH3。
51.根据权利要求1的化合物，选自表1。
52.根据权利要求1的化合物，选自表2。
53.药物组合物，包含根据权利要求1-52任意一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
54.根据权利要求53的组合物，所述组合物另外包含选自如下的治疗剂：化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨疾患的药物、治疗肝疾病的药物、抗病毒剂、治疗血液疾患的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷疾患的药物。
55.抑制生物样品中JAK激酶活性的方法，包含使所述生物样品接触根据权利要求1-52任意一项的化合物或者根据权利要求53或54的组合物。
56.抑制患者中JAK激酶活性的方法，包含对所述患者给予根据权利要求1-52任意一项的化合物或者根据权利要求53或54的组合物。
57.治疗患者选自如下的疾病或病症或者减轻其严重性的方法：增殖疾患、心脏疾患、神经变性疾患、自身免疫疾患、与器官移植有关的病症、炎性疾患或免疫学介导的疾患，包含对所述患者给予根据权利要求1-53任意一项的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
58.权利要求57的方法，包含对所述患者给予选自如下的附加治疗剂的附加步骤：化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷疾患的药物，其中所述附加治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的。
59.根据权利要求58的方法，其中所述疾病或疾患是变应性或I型过敏反应、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、AIDS-有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML，Lou Gehrig氏病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、心肌细胞肥大、再灌注/局部缺血、中风、斑秃、移植排斥、移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、实体恶性肿瘤、血液恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓增殖疾患。
60.根据权利要求59的方法，其中所述疾病或疾患是哮喘。
61.根据权利要求59的方法，其中所述疾病或疾患是移植排斥。
62.根据权利要求59的方法，其中所述疾病或疾患是类风湿性关节炎。
63.根据权利要求59的方法，其中所述疾病或疾患是牛皮癣。
64.根据权利要求59的方法，其中所述疾病是骨髓增殖疾患，选自真性红细胞增多、特发性血小板增多、慢性自发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维化的骨髓性组织变形、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白细胞、慢性嗜酸细胞性白血病、嗜酸细胞过多综合征或系统性肥大细胞病。
CNA200780020405XA 2006-04-05 2007-04-05 可用作janus激酶抑制剂的去氮杂嘌呤 Pending CN101460499A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78944106P 2006-04-05 2006-04-05
US60/789,441 2006-04-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101460499A true CN101460499A (zh) 2009-06-17

Family

ID=38377244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200780020405XA Pending CN101460499A (zh) 2006-04-05 2007-04-05 可用作janus激酶抑制剂的去氮杂嘌呤

Country Status (14)

Country Link
US (4) US8741912B2 (zh)
EP (1) EP2001884A1 (zh)
JP (2) JP2009532475A (zh)
KR (1) KR20090018895A (zh)
CN (1) CN101460499A (zh)
AU (1) AU2007235487A1 (zh)
CA (1) CA2648250A1 (zh)
IL (1) IL194460A0 (zh)
MX (1) MX2008012860A (zh)
NO (1) NO20084652L (zh)
RU (1) RU2008143361A (zh)
SG (1) SG170828A1 (zh)
WO (1) WO2007117494A1 (zh)
ZA (1) ZA200808536B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482284A (zh) * 2009-07-02 2012-05-30 健泰科生物技术公司 作为jak抑制剂的吡唑并嘧啶化合物和方法
CN102985417A (zh) * 2010-03-10 2013-03-20 因塞特公司 作为jak1抑制剂的哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物
CN103298817A (zh) * 2011-01-07 2013-09-11 利奥制药有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途
CN108586341A (zh) * 2018-05-25 2018-09-28 天津商业大学 酰胺类化合物和其药用盐及其制备方法和药物用途
WO2021254133A1 (zh) * 2020-06-15 2021-12-23 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
CN116478172A (zh) * 2023-06-20 2023-07-25 英矽智能科技(上海)有限公司 吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物及其应用

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7507826B2 (en) 2004-03-30 2009-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
EP2354139A1 (en) * 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
LT2474545T (lt) 2005-12-13 2017-02-27 Incyte Holdings Corporation Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai
BRPI0722364A2 (pt) 2006-01-17 2011-08-16 Vertex Pharma azaindóis, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos
SG170828A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
MX2009006700A (es) * 2006-12-21 2009-06-30 Vertex Pharma Derivados de 5-ciano-4-(pirolo)[2,3b]piridina-3-il)-pirimidinas utiles como inhibidores de proteina-cinasas.
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
LT3070090T (lt) 2007-06-13 2019-06-25 Incyte Holdings Corporation Janus kinazės inhibitoriaus (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilo druskų panaudojimas
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
JP2011513483A (ja) * 2008-03-10 2011-04-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピリミジンおよびピリジン
DK2288610T3 (en) 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
MY161416A (en) 2009-05-22 2017-04-14 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane-or heptane-nitrile as jak inhibitors
JP5775070B2 (ja) * 2009-05-22 2015-09-09 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体
EP2440558B1 (en) * 2009-06-08 2015-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydropyrrolonaphtyridinone compounds as inhibitors of jak
HUE031048T2 (en) 2009-06-17 2017-06-28 Vertex Pharma Influenza virus replication inhibitors
US9346809B2 (en) 2009-07-08 2016-05-24 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as JAK receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011044481A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
WO2011076734A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases
KR20120124428A (ko) 2009-12-30 2012-11-13 아르퀼 인코포레이티드 치환된 피롤로-아미노피리미딘 화합물
EP2536729A1 (en) * 2010-02-18 2012-12-26 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
AU2015205858B2 (en) * 2010-03-10 2017-04-13 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
ME02445B (me) 2010-05-21 2016-09-20 Incyte Holdings Corp Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a
US9187435B2 (en) * 2010-11-17 2015-11-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bridged Spiro[2.4]heptane ester derivatives
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
EA036970B1 (ru) * 2010-11-19 2021-01-21 Инсайт Холдингс Корпорейшн Применение {1-{1-[3-фтор-2-(трифтометил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил}-3-[4-(7h-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила для лечения заболеваний, связанных с активностью jak1
WO2012078802A1 (en) * 2010-12-08 2012-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited PREPARATION OF SUBSTITUTED-4,5-DIHYDROPYRROLO[4,3,2-de][2,6]NAPHTHYRIDIN-3(1H)-ONES
CN103492381A (zh) 2010-12-16 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制的抑制剂
EP2675451B9 (en) 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
WO2012127506A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
CA2836417A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
JP2014521725A (ja) 2011-08-10 2014-08-28 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ＪＡＫＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ併用療法
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2014013014A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations
WO2014045305A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
CA3178452A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
LT3489239T (lt) 2013-03-06 2022-03-10 Incyte Holdings Corporation Jak inhibitoriaus gamybos būdai ir tarpiniai junginiai
MY195091A (en) 2013-08-07 2023-01-10 Incyte Corp Sustained Release Dosage Forms for a JAK1 Inhibitor
RS57541B1 (sr) 2013-11-13 2018-10-31 Vertex Pharma Postupci za pripremu inhibitora replikacije virusa gripa
CN105849100B (zh) 2013-11-13 2019-07-16 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制抑制剂
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN105777754B (zh) 2014-12-16 2019-07-26 北京赛林泰医药技术有限公司 吡咯并嘧啶化合物
JP6704416B2 (ja) 2015-05-13 2020-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
WO2016183120A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
JP6978098B2 (ja) 2016-07-26 2021-12-08 スーヂョウ ロングバイオテック ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドSuzhou Longbiotech Pharmaceuticals Co., Ltd. 選択的ｊａｋ阻害剤としての化合物、該化合物の塩類および治療への使用
WO2018041989A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019152374A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
MX2020010322A (es) 2018-03-30 2022-11-30 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2020201362A2 (en) 2019-04-02 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
US20220202820A1 (en) 2019-04-16 2022-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
EP3725305A1 (en) 2019-04-17 2020-10-21 Zentiva K.S. Pharmaceutical composition containing baricitinib hydrobromide
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN112979634A (zh) * 2021-02-06 2021-06-18 绍兴文理学院 一种含酰胺结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用
CN112979635A (zh) * 2021-02-06 2021-06-18 绍兴文理学院 一种噻唑类化合物及其制备方法和应用
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
PL218519B1 (pl) * 1999-12-10 2014-12-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
AR029423A1 (es) * 1999-12-21 2003-06-25 Sugen Inc Compuesto derivado de pirrolo-[pirimidin o piridin]-6-ona, metodo de preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un metodo para regular, modular o inhibir la actividad de la proteina quinasa y un metodo de tratar o prevenir una enfermedad de mamiferos
NZ533439A (en) * 2001-12-19 2006-06-30 The Quigley Corp Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments using flavonoid compositions
US7407962B2 (en) * 2003-02-07 2008-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors or protein kinases
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
AU2004313928A1 (en) * 2003-12-02 2005-07-28 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
US7507826B2 (en) 2004-03-30 2009-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
EP1756108A2 (en) 2004-04-02 2007-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
WO2005117909A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US20060122213A1 (en) 2004-06-30 2006-06-08 Francoise Pierard Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
CN101142218B (zh) 2005-02-03 2013-02-06 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶
BRPI0608513A2 (pt) * 2005-03-15 2010-01-05 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna quinase
EP2354139A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
CA2623032A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
LT2474545T (lt) 2005-12-13 2017-02-27 Incyte Holdings Corporation Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai
BRPI0722364A2 (pt) 2006-01-17 2011-08-16 Vertex Pharma azaindóis, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos
SG170828A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482284A (zh) * 2009-07-02 2012-05-30 健泰科生物技术公司 作为jak抑制剂的吡唑并嘧啶化合物和方法
CN104910161A (zh) * 2009-07-02 2015-09-16 健泰科生物技术公司 作为jak抑制剂的吡唑并嘧啶化合物和方法
CN102482284B (zh) * 2009-07-02 2015-11-25 健泰科生物技术公司 作为jak抑制剂的吡唑并嘧啶化合物和方法
CN104910161B (zh) * 2009-07-02 2018-03-30 健泰科生物技术公司 作为jak抑制剂的吡唑并嘧啶化合物和方法
CN102985417A (zh) * 2010-03-10 2013-03-20 因塞特公司 作为jak1抑制剂的哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物
CN102985417B (zh) * 2010-03-10 2015-01-28 因塞特公司 作为jak1抑制剂的哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物
CN103298817A (zh) * 2011-01-07 2013-09-11 利奥制药有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途
CN108586341A (zh) * 2018-05-25 2018-09-28 天津商业大学 酰胺类化合物和其药用盐及其制备方法和药物用途
CN108586341B (zh) * 2018-05-25 2020-05-08 天津商业大学 酰胺类化合物和其药用盐及其制备方法和药物用途
WO2021254133A1 (zh) * 2020-06-15 2021-12-23 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
CN116478172A (zh) * 2023-06-20 2023-07-25 英矽智能科技(上海)有限公司 吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物及其应用
CN116478172B (zh) * 2023-06-20 2023-09-05 英矽智能科技(上海)有限公司 吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
SG170828A1 (en) 2011-05-30
CA2648250A1 (en) 2007-10-18
WO2007117494A1 (en) 2007-10-18
AU2007235487A1 (en) 2007-10-18
MX2008012860A (es) 2009-01-07
US20120316186A1 (en) 2012-12-13
JP2014024869A (ja) 2014-02-06
EP2001884A1 (en) 2008-12-17
US20090088445A1 (en) 2009-04-02
KR20090018895A (ko) 2009-02-24
NO20084652L (no) 2008-12-03
JP2009532475A (ja) 2009-09-10
RU2008143361A (ru) 2010-05-10
US20090227607A1 (en) 2009-09-10
ZA200808536B (en) 2012-07-25
IL194460A0 (en) 2009-08-03
US8741912B2 (en) 2014-06-03
US20140315931A1 (en) 2014-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101460499A (zh) 可用作janus激酶抑制剂的去氮杂嘌呤
CN101039933B (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的二氨基三唑化合物
CN105189511B (zh) 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
CN102131807B (zh) 吡唑并吡啶激酶抑制剂
CN102762548B (zh) 磷脂酰肌醇3-激酶的异吲哚啉酮抑制剂
CN101094853B (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶
CN101142218B (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶
JP6759514B2 (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
CN101228161B (zh) 适用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶类
CA3098692A1 (en) C40-, c28-, and c-32-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
TW202144345A (zh) Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑
CN103476767B (zh) 作为pi3激酶抑制剂的杂环化合物
CN101801971A (zh) 可用作janus激酶抑制剂的脱氮嘌呤
CA2608890C (en) Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
EP3313844B1 (en) Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
CN107108561A (zh) 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
CA3215395A1 (en) Compounds, compositions and methods of treating cancer
CN107613769A (zh) 某些化学实体、组合物和方法
CA2935867A1 (en) Heteroaryls and uses thereof
CN106536507A (zh) 作为TGF‑β抑制剂的2,3‑二取代的吡啶化合物及其使用方法
JP2018518518A (ja) グルコース取り込み阻害剤
CN104650077A (zh) 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
CA2838784A1 (en) Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and methods of use
CN104884458A (zh) 作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物
CN103261167A (zh) 取代的6，6-稠合含氮杂环化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1135381

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20090617

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1135381

Country of ref document: HK