CN112979635A - 一种噻唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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席眉扬
沈润溥
杜奎
肖慧泉
虞国棋
丰诚杰
罗蒙强
徐慧婷
吴春雷
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

本申请提供一种噻唑类化合物及其制备方法和应用，属于含有机有效成分的医药配制品技术领域。经过一步反应制备得到化合物（I）。实验证明，化合物（I）对丁酰胆碱酯酶tBuChE有较强的抑制活性，对阿尔兹海默症具有一定的缓解作用。该类化合物与其药用制剂可以用于制备治疗阿尔兹海默症的药物。

Description

一种噻唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及一种噻唑类化合物及其制备方法和应用，属于含有机有效成分的医药配制品技术领域。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease，AD)是最常见的神经退行性疾病之一，临床表现为痴呆、记忆丧失和认知障碍。2016年世界AD报告大会数据表明，全球有4700万人患有此症。预计到2050年，这一数字将增加到1.31亿以上(Nat.Rev.Neurol.,2011,7,137-152)。
随着对该疾病的深入研究，发现乙酰胆碱(Ach)含量低、β-amyloid(Aβ)聚合、tau蛋白过度磷酸化、氧化应激等与AD的发病有关。其中，最被广泛接受的发病机制为胆碱能神经元的缺失和Ach的合成减少(Behav.Brain.Res.,2011,221,334-340)。胆碱酯酶(cholinesterases,ChEs)可以降解Ach，控制其水平。乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase cholinesterase,AChE)首先被关注，抑制AChE可以使Ach降解变少，增加Ach含量。基于此，tacrine首先被FDA批准上市，可惜的是因肝毒性而被撤市。另外3个被批准用于治疗AD的药物分别是donepezil、galantamine和rivastigmine，同样也都是AChE抑制剂。但是，AD患者的神经元受到严重损害，AChE水平不可逆地大大降低，而丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase cholinesterase,tBuChE)没有类似情况存在。因此，越来越多的研究集中在tBuChE这个靶标上。
由于AD的发病率随着年龄增长呈显著升高的趋势，加上其病理机制非常复杂，因此，发现结构多样性的tBuChE抑制剂来缓解AD迫在眉睫。
发明内容
有鉴于此，本申请首先提供一种噻唑类化合物(I)，其在预防和/或治疗与tBuChE功能异常相关的疾病——阿尔兹海默症中起一定作用。
具体地，本申请是通过以下方案实现的：
一种噻唑类化合物，具有如式(I)所示的化合物：
Figure BDA0002937607140000021
上述化合物(I)对丁酰胆碱酯酶tBuChE有较强的抑制活性特性，可应用于阿尔兹海默症的药物的制备。
同时，本申请还提供了上述化合物的制备方法：以2-(4-氯-苯硫甲基)-4-(N-异丁基-氨甲基)-噻唑为原料，与胡椒酰氯在室温下反应12小时制备得到最终目标化合物(I)。
上述反应过程可采用如下方程式表述：
Figure BDA0002937607140000022
所述反应中添加有溶剂，溶剂优选为CH2Cl2。
所述反应中添加有缚酸剂，缚酸剂优选采用三乙胺。
所述反应完毕后还设置有纯化工序，采用分离方法柱层析进行纯化，过柱溶剂体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:(8-12)，优选乙酸乙酯：石油醚＝1:10。
上述化合物(I)可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本申请的有益效果如下：
1)本发明以一步反应制备得到新化合物，该方法原、辅料均简单易得。
2)本发明得到的化合物(I)为tBuChE抑制剂，拟用于治疗阿尔兹海默症，具有很大潜力。
下面结合具体实施方式对本申请作进一步说明。
附图说明
图1为化合物(I)的1H-NMR谱；
图2为化合物(I)的13C-NMR谱；
图3为化合物(I)的DEPT135图。
具体实施方式
实施例中使用的分析仪器与设备：
核磁共振仪(AVANCE DMXⅡⅠ400M，Bruker公司)。
实施例1：化合物(I)的制备
50mL三口瓶中加入2-(4-氯-苯硫甲基)-4-(N-异丁基-氨甲基)-噻唑(1.55g，5.0mmol)，二氯甲烷10mL，三乙胺1mL，于室温下磁力搅拌，溶解。随后将胡椒酰氯(0.94g，5.1mmol)与二氯甲烷5mL的混合液于室温下，边搅拌边滴加，约20min滴加完毕，室温搅拌继续反应12h，反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，分出有机相，分别用5％的碳酸氢钠溶液和水洗至中性，将有机相旋干得粗品，过柱得目标产物1.65g，棕色固体，收率72.1％。
产物结构验证(见图1、图2、图3)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.27–6.92(m,7H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),5.98(s,2H),5.30(s,2H),4.72(br,2H),3.29(br,2H),2.04(br,1H),0.93–0.78(m,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ171.76,156.39,152.91,148.50,147.52,130.30,129.51,126.75,121.22,116.28,108.19,107.92,101.34,67.48,29.69,26.75,26.67,19.97,19.87.
实施例2：tBuChE的抑制作用检测
化合物溶液的配制：准确称取3-5mg上述化合物置于1.5mL EP管中，用DMSO配成母液浓度为10-2M的溶液，以甲醇逐级稀释十倍得到浓度分别为10-3mol/L、10-4mol/L、10-5mol/L、10-6mol/L、10-7mol/L、10-8mol/L、10-9mol/L、10-10mol/L的八种浓度的化合物溶液，储存于室温下备用。
实验酶：hBuchE(E.C.3.1.1.7，来源于人，C1682),购自Sigma Aldrich公司(St.Louis,MO,USA)。
仪器设备：Thermo Multiskan FC 357-910480，购于ThermoFisher公司(USA)。
实验方法：室温下，96孔酶标板中依次加入40μL磷酸缓冲溶液，10μL化合物溶液，10μL酶溶液，20μL DTNB溶液和20μL底物溶液。酶标板置于37℃烘箱内20min后，在412nm的波长下测量吸光度并记录读数。以阴性组的读数作为100％，计算化合物在不同浓度下的抑制率，计算公式为：IR(％)＝(1-A实验/A空白)*100％，其中，A实验为实验组的吸光度，A空白为空白组的吸光度，并计算IC50值。
化合物(I)对丁酰胆碱酯酶tBuChE有较强的抑制活性，对阿尔兹海默症具有一定的缓解作用。该类化合物与其药用制剂可以用于制备治疗阿尔兹海默症的药物，计算可知，其tBuChE IC50值为132nM，对tBuChE的抑制效果好。

Claims (9)

1.一种噻唑类化合物，其特征在于，具有如下所示的化合物(I)：
Figure FDA0002937607130000011
2.一种噻唑类化合物的制备方法，其特征在于：以2-(4-氯-苯硫甲基)-4-(N-异丁基-氨甲基)-噻唑为原料，与胡椒酰氯在室温下反应，一步合成化合物(I)。
3.根据权利要求2所述的一种噻唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应中添加有溶剂，溶剂为CH2Cl2。
4.根据权利要求2所述的一种噻唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应中添加有缚酸剂，缚酸剂采用三乙胺。
5.根据权利要求2所述的一种噻唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应完毕后还设置有纯化工序，采用分离方法柱层析进行纯化，过柱溶剂体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:8-12。
6.根据权利要求5所述的一种噻唑类化合物的制备方法，其特征在于：过柱溶剂体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:10。
7.一种权利要求1所述噻唑类化合物添加药学可接受载体应用于tBuChE抑制药剂。
8.根据权利要求7所述的一种噻唑类化合物的应用，其特征在于：所述药剂采用片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂中的任一种。
9.根据权利要求7所述的一种噻唑类化合物的应用，其特征在于：药物组合物中还包括有香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂中的任一种或多种。
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