CN112979634A - 一种含酰胺结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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杜奎
沈润溥
虞国棋
席眉扬
蔡涛
丰诚杰
罗蒙强
徐慧婷
吴春雷
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

本申请提供一种含酰胺结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用，属于含有机有效成分的医药配制品技术领域。化合物（I）和/或其水合物作为活性成分，再配以前药以及药学上可接受的盐或药学上可接受的载体，形成药物组合物。本申请化合物（I）对丁酰胆碱酯酶BuChE有较强的抑制活性，可用于制备治疗阿尔兹海默症的药物。

Description

一种含酰胺结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及一种含酰胺结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用，属于含有机有效成分的医药配制品技术领域。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease，AD)是最常见的神经退行性疾病之一，临床表现为痴呆、记忆丧失和认知障碍。2016年世界AD报告大会数据表明，全球有4700万人患有此症。预计到2050年，这一数字将增加到1.31亿以上(Nat.Rev.Neurol.,2011,7,137-152)。
其病理特征为：β-淀粉样蛋白(A-β)沉积脑内，形成老年斑及神经原纤维缠结，该原因约占痴呆病人的40％-60％。其发病机理与乙酰胆碱、兴奋性氨基酸、5-羟色胺、多巴胺等多种神经递质紊乱有关，其中胆碱能系统功能缺陷尤为突出，增强胆碱能系统能可改善AD病人的临床症状。
早先研究人员认为：抑制BuChE可能会导致外周胆碱能的不良反应，因而认为，开发AChE选择性抑制剂是首选目标，由此开发了tacrine、donepezil、galantamine和rivastigmine等一系列AchE抑制剂。然而，近期许多研究发现，当AchE生成不足时，BuChE的活性会补偿性增高，以弥补AchE的缺失，这可能是AD患者对AchEIs产生耐药性的原因之一。因此，BuChE同样是治疗AD的一个作用靶点。如若开发出AchE和BuChE双重抑制剂或将两者联合用药，将会有效降低AchEIs的耐药性；同时，也为中、重度AD患者提供了一个可靠的治疗方案。因此，越来越多的研究集中在BuChE这个靶标上。
发明内容
有鉴于此，本申请首先提供一种含酰胺结构的噻唑类化合物，并研究其对丁酰胆碱酯酶BuChE的抑制性，以期开发出用于治疗阿尔兹海默症的药物。
具体地，本申请是通过以下方案实现的：
一种含酰胺结构的噻唑类化合物，具有如式(I)所示的化合物：
Figure BDA0002937587990000021
上述化合物对丁酰胆碱酯酶BuChE有较强的抑制活性特性，可应用于阿尔兹海默症的药物的制备。
同时，本申请还提供了上述化合物的制备方法：以2-(甲氧甲基)-4-(N-异丁基-氨甲基)-噻唑为原料，与胡椒酰氯在室温下反应得到目标化合物(I)。
上述反应过程可采用如下方程式表述：
Figure BDA0002937587990000022
所述反应中添加有溶剂，溶剂优选为氯仿。
所述反应中添加有缚酸剂，缚酸剂优选采用三乙胺。
所述反应完毕后还设置有纯化工序，采用分离方法柱层析进行纯化，过柱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:8。
同时，本申请还提供了上述化合物的应用，噻唑类化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料，对丁酰胆碱酯酶BuChE有较强的抑制活性。
本申请的有益效果如下：
1)本发明通过一步反应制备得到一种含酰胺结构的噻唑类化合物(I)，该方法条件温和，反应及后处理操作简单。
2)本发明得到的目标化合物(I)对丁酰胆碱酯酶BuChE有较强的抑制活性，为新型阿尔兹海默症的药物开发打下坚实基础。
下面结合具体实施方式对本申请作进一步说明。
附图说明
图1为化合物I的1H-NMR谱；
图2为化合物I的13C-NMR谱。
具体实施方式
实施例中使用的分析仪器与设备：
核磁共振仪(AVANCE DMXⅡⅠ400M，Bruker公司)；
离心机(eofuge 15R)Heal Force；
酶标检测仪(Rt2100c)Rayto。
实施例1：化合物(I)的制备
50ml三口瓶中依次加入化合物2-(甲氧甲基)-4-(N-异丁基-氨甲基)-噻唑(1.07g，5mmol)，二氯甲烷10ml，于室温下磁力搅拌，溶解，再加入三乙胺2.5ml，继续搅拌。随后将胡椒酰氯3.71g与二氯甲烷10ml的混合液于室温下，边搅拌边滴加，约20min滴加完毕，随后室温搅拌继续反应18h，反应完全后，直接减压蒸馏得粘稠固体，随后用二氯甲烷溶解，水洗至中性后，收集有机相，旋干得粗品，过柱得目标产物1.47g，收率81.2％。
产物结构验证(见图1和图2)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.67-0.84(m,6H),1.96(s,1H),3.21(s,2H),3.39(s,3H),4.61(4H),5.87(s,2H),6.68-6.90(m,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)：19.90,26.60,49.88,51.88,58.86,71.27,101.26,107.80,108.03,121.07,130.23,147.41,148.38,152.55,168.08,169.25,171.63.
实施例2：对ChEs的抑制作用检测
化合物溶液的配制：准确称取3-5mg上述化合物置于1.5mL EP管中，用DMSO配成母液浓度为10-2M的溶液，化合物作用浓度为10μM。
实验酶：hBuchE(E.C.3.1.1.7，来源于人，C1682)，购自Sigma Aldrich公司(St.Louis,MO,USA)。
仪器设备：Thermo Multiskan FC 357-910480，购于ThermoFisher公司(USA)。
实验方法：室温下，96孔酶标板中依次加入40μL磷酸缓冲溶液，10μL化合物溶液，10μL酶溶液，20μL DTNB溶液和20μL底物溶液。酶标板置于37℃烘箱内20min后，在412nm的波长下测量吸光度并记录读数。
以阴性组的读数作为100％，计算化合物在10μM下的抑制率，计算公式为：IR(％)＝(1-A实验/A空白)*100％，其中，A实验为实验组的吸光度，A空白为空白组的吸光度，实验结果见表1。
表1、化合物(I)对ChEs的抑制活性
Figure BDA0002937587990000041
上述实施例以2-(甲氧甲基)-4-(N-异丁基-氨甲基)-噻唑为原料，经过一步反应制备得到最终目标产物。从表1的结果可以看出：化合物(I)对BuChE的抑制效果较好，可在，化合物(I)对丁酰胆碱酯酶BuChE有较强的抑制活性，可用于制备治疗阿尔兹海默症的药物。
需要声明的是，上述具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。对于本发明创造所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明创造的保护范围。

Claims (8)

1.一种含酰胺结构的噻唑类化合物，其特征在于，具有如式(I)所示的化合物：
Figure FDA0002937587980000011
2.一种含酰胺结构噻唑类化合物的制备方法，其特征在于：以2-(甲氧甲基)-4-(N-异丁基-氨甲基)-噻唑为原料，与胡椒酰氯在室温下反应得到化合物(I)。
3.根据权利要求2所述的一种含酰胺结构噻唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应中添加有溶剂，溶剂为氯仿。
4.根据权利要求2所述的一种含酰胺结构噻唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应中添加有缚酸剂，缚酸剂采用三乙胺。
5.根据权利要求2所述的一种含酰胺结构噻唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应完毕后还设置有纯化工序，采用分离方法柱层析进行纯化，过柱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:8。
6.一种含酰胺结构的噻唑类化合物的应用，其特征在于：化合物(I)和/或其水合物作为活性成分，再配以前药以及药学上可接受的盐或药学上可接受的载体，形成对丁酰胆碱酯酶BuChE抑制活性的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的一种含酰胺结构的噻唑类化合物的应用，其特征在于：采用片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂中的任一种。
8.根据权利要求6所述的一种含酰胺结构的噻唑类化合物的应用，其特征在于：药物组合物中还包括有香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂中的任一种或多种。
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