KR20060110264A

KR20060110264A - 아세틸콜린에스테라제의 억제제로서 타크린 유도체

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Publication number: KR20060110264A
Application number: KR1020067000455A
Authority: KR
Inventors: 아나 마르티네즈 길; 이자벨 돈소로 디아즈; 라우라 루비오 아리에타; 디아나 알론소 고르딜로; 아나 푸에르테스 후에르타; 수잔나 모라레스-알셀래이; 마리아 델 몬테 밀란; 에스테르 가르시아 팔로메로; 파올라 우산 에게아; 셀리아 데 오스트리아; 미구엘 메디나 파딜라; 필라 무노즈 루이즈
Original assignee: 뉴로파마 에스.에이.
Priority date: 2003-07-09
Filing date: 2004-07-09
Publication date: 2006-10-24
Also published as: US20110144148A1; AU2004255930B2; GB0316094D0; AU2004255930A1; US7910739B2; US20050148621A1; RU2006103790A; DK1646622T3; RU2402545C2; PL1646622T3; ZA200600156B; CN1832937A; JP2007534616A; EP1646622B1; IL172710A0; DE602004029892D1; ATE486863T1; WO2005005413A1; BRPI0411960A; ES2354979T3

Abstract

본 발명은 링커를 통해 헤테로사이클릭 잔기에 결합되는 타크린 잔기를 갖는 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:

화학식 I

상기 치환체 및 링커를 조심스럽게 선택함으로써, 아세틸콜린에스테라제에 대한 활성 및 선택성을 조절할 수 있다. 상기 화합물은 촉매 및 말초 AChE 부위에 동시 결합함으로써 β-아밀로이드 응집 성질의 개질과 함께 효능 있는 AChE 억제 활성을 나타낸다. 상기 화합물은 AChE 매개된 질병, 예를 들어 알쯔하이머 병의 치료에 유용하다.

알쯔하이머, 아세틸콜린에스테라제

Description

아세틸콜린에스테라제의 억제제로서 타크린 유도체{TACRINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF ACETYLCHOLINESTERASE}

본 발명은 일련의 타크린 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 특히 알쯔하이머 병의 치료에 유용한 이중 부위 아세틸콜린에스테라제 억제를 나타내는 화합물 및 조성물에 관한 것이다.

알쯔하이머 병(AD)은 노령 인구에서 정신 황폐의 가장 흔한 원인들 중 하나인 진행성 신경퇴행성 질환으로, 65 세 이상 인구에서 전체 치매 사례의 약 50 내지 60%를 차지한다. 인구학 데이터는 노령 인구의 퍼센트가 증가 중임을 가리킨다.

보다 고차원적인 정신 기능과 관련되는 뇌 영역, 특히 신피질 및 해마는 AD의 특징적인 병리상태에 의해 가장 영향을 받는 곳이다. 이러한 병리상태에는 노인반 중의 β-아밀로이드(아밀로이드 전구체 단백질, APP로부터 유도됨)의 세포 외 침착, 신경섬유 매듭(미세관 관련 단백질, 타우(tau)의 비정상적으로 인산화된 형태를 함유한다)의 세포 내 형성, 및 신경 연접 및 피라미드 신경의 상실이 포함된다.

상기 질병에 있어서 현행의 치료 접근은 주로 징후적으로 계속되고 있으며, 주요 치료 전략은 콜린 가설 및 구체적으로 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제를 기본으로 한다. 지난 10 년에 걸쳐, AD의 콜린 가설은 각종 콜린성 약물, 주로 AChE 억제제 시장에, 타크린, 도네페질 또는 리바스티그민, 및 보다 최근에는 갈란타민으로서 출시되었으며 알쯔하이머 환자의 인지 기능이 어느 정도 개선되었다. 이들 화합물은 여전히 일부 바람직하지 못한 부작용들, 예를 들어 매스꺼움과 구토를 나타낸다.

X-선 결정학에 의해 측정된 바와 같은 AChE의 3 차원 구조는 그의 활성 부위가 오직 깊고 좁은 촉매적 협곡을 통해서만 분명히 도달될 수 있는 것으로 밝혀졌다. AChE의 억제제는 상기 효소의 2 개의 표적 부위, 즉 활성 부위와 말초 부위 상에서 작용한다. 상기 활성 부위를 향하는 억제제는 상기 부위를 높은 친화성 분자(타크린)로 채우거나 또는 촉매적 세린(유기포스페이트 및 카바메이트)과 비 가역적으로 반응함으로써 기질 분자의 결합 또는 그의 가수분해를 방지한다. 상기 말초 부위는 상기 촉매적 협곡의 입구에 위치한, 덜 뚜렷한 영역으로 이루어진다. 상기 부위와 결합하는 억제제에는 작은 분자, 예를 들어 프로피디움 및 펩티드 독소, 예를 들어 파시큘린이 포함된다. 데카메토늄과 같은 비스-4 원 억제제는 상기 활성 부위와 말초 부위에 동시에 결합하여, 상기 촉매적 협곡 전체를 차지한다.

치매 방지 약물의 개발과 병행하여, 특히 상기 질환의 진행을 늦추는 AChE 억제제의 치료 가능성에 초점을 두고 연구 노력이 수행되었다. 이러한 사실은 AChE가 부차적인 비-콜린성 작용을 가짐을 보인 일련의 증거에 근거하였다.

새로운 증거는 AChE가 신경 분화에 직접적인 역할을 할 수 있음을 보인다. 또한, 세포 부착에서 AChE의 역할이 연구되었다. 결과는 AChE가 세포 부착 역할을 통해 신경모세포종 세포 주의 신경돌기 생성을 촉진함을 지적한다.

더욱이, 최근의 연구들은 상기 AChE의 말초 음이온 부위가 상기 효소의 신경영양 활성과 관련됨을 입증하였으며 AChE의 부착 기능이 상기 말초 음이온 부위에 있다는 결론을 내렸다. 이러한 발견은 신경 발생 및 그의 장애에 대한 우리의 이해뿐만 아니라 신경모세포종, 백혈병 및 특히 알쯔하이머 병의 치료를 내포한다.

앞서 언급된 바와 같이, 노인반은 AD의 병리학적 증거들 중 하나이며, 그의 주성분은 βA 펩티드이다. 이는 불충분하게 용해성인 응집된 형태로서 발견된다. 대조적으로 가용성 βA는 통상적으로 인간 체액 중에 순환하는 것으로 확인된다. βA에 대한 구조 연구는 βA의 서열 1 내지 40 및 1 내지 42를 함유하는 합성 펩티드가 용액 중에서 2 개의 주된 구조 상태, 즉 β-시트의 함량이 많고 프로테아제에 대해 부분적으로 내성인 아밀로이드형성 형태(βA ac)와, 랜덤한 코일 형태 또는 β-나선을 갖고 프로테아제 민감성인 비-아밀로이드형성 형태(βA nac)를 취할 수 있음을 보였다. AChE는 알쯔하이머 환자의 뇌에 존재하는 βA 펩티드 침착물과 함께 국소화된다. AChE는 병적인 보호자로서 작용하고 생체 내에서 βA nac에서 βA ac로의 형태 이행을 유도하는βA nac 형태 및 따라서 아밀로이드 피브릴에 결합하는 것으로 가정된다. AChE는 βA 펩티드의 아밀로이드 피브릴로의 조립을 직접적으로 촉진시켜 안정한 βA-AChE 복합체를 형성한다.

상기 콜린성 효소 AChE의 비 콜린성 태양, 알쯔하이머 증거에 대한 이들의 관계, 및 모든 이러한 작용에서 AChE의 말초 부위의 역할을 고려하여, 새로운 치매 방지 약물의 디자인에 매력적인 표적이 대두되었다. AChE의 말초 또는 이중 부위 억제제는 알쯔하이머 환자의 인지 결함을 완화시킬 수 있으며, 더욱 중요하게는 베타 아밀로이드의 조립을 피할 수 있게 하여, 상기 신경퇴행 과정을 지연시키는 새로운 방법을 제공한다.

따라서, 활성 및 말초 부위들과 동시에 상호작용할 수 있는 리간드는 공지된 억제제들에 대해 다수의 이점들을 포함할 수 있다. 한편으로, 상기 리간드는 억제 효능을 크게 개선시켜야 하며 다른 한편으로는 신경영양 활성을 수반해야 한다.

매우 최근에 상기 두 활성을 모두 갖는 몇몇 화합물들이 보고되었다. 문헌[Piazzi L. et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 2279-2282]을 참조하시오.

WO 03033489에는 아세틸콜린에스테라제 및 베타-아밀로이드의 응집을 억제하는 효과를 갖는 피페리딘 유도체가 개시되어 있다.

WO 0117529에는 알쯔하이머 병을 치료하기 위한 할로겐 치환된 타크린 또는 비스타크린 유도체가 개시되어 있다. 상기와 같은 하위 그룹들 중 하나는 짧은 링커를 통해 상기 타크린에 연결된 인돌 잔기를 제공한다. 예를 들어, 상기 문헌에는 하기 화학식의 N-[2-(3-인돌릴)에틸]-6-클로로타크린의 제조가 개시되어 있다:

WO 0117529에는 억제 부위가 제시되어 있지 않으며 어떠한 활성 데이터도 제시되어 있지 않다.

문헌[Castro, A.; Martinez, A. Mini Rev. Med. Chem., 2001, 1, 267-272]에는 일부 타크린 유도체를 포함하여 몇 개의 말초 및 이중 결합 부위 AChE 억제제 계열이 개시되어 있다.

WO 04032929에는 명시된 헤테로사이클, 예를 들어 타크린, 인다논 또는 티아디아졸리디논 잔기에 링커를 통해 연결된 타크린 잔기를 함유하는 이중 결합 부위 AChE 억제제가 개시되어 있다.

발명의 요약

예의 검토 후에, 본 발명자들은 구조적으로 독특한 이중 AChE 억제제 그룹, 즉 상기 견해에 따르면 촉매 및 말초 AChE 부위에 동시에 결합함으로써 β-아밀로이드 응집 성질의 개질과 함께 효능 있는 AChE 억제 활성을 보이는 화합물을 디자인하였다. 또한, 상기 화합물의 선택성을 조절할 수 있으며 상기 화합물은 상기를 약물 개발의 후보로 만드는 낮은 독성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 2 개의 주 헤테로사이클릭 단위, 즉 적합한 링커를 통해 결합되는 타크린 잔기와 [6+5]헤테로방향족 잔기의 존재를 특징으로 한다. 본 발명자들은 상기 선택성과 활성을 상기 링커의 성질 및 길이, 및 상기 언급한 잔기의 성질 및 치환체에 의해 조절할 수 있음을 발견하였다. 예로서, 상기와 같은 화합물은 높은 AChE 억제, 낮은 독성, 말초 부위에의 고도의 결합, β-아밀로이드 응집 및 β-아밀로이드-AChE 응집 복합체의 억제, 및 경우에 따라 높은 선택성을 나타낸다.

하나의 태양에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 용매화물에 관한 것이다:

상기 식에서,

A 및 B는 독립적으로 CH 및 N 중에서 선택되고;

D는 CH, O, S, N 중에서 선택되나; 단

A, B 및 D 중 하나 이상은 헤테로원자이고;

D가 CH 또는 N인 경우, Z는 수소, 치환 또는 비 치환된 알킬, 치환 또는 비 치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비 치환된 알케닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비 치환된 알콕시, 치환 또는 비 치환된 아릴옥시 중에서 선택되고;

D가 O 또는 S인 경우, Z는 존재하지 않으며;

각각의 L은 독립적으로 -CR_aR_b-, -CR_a=, -CO-, -O-, -S- 및 -NR_a- 중에서 선택되고;

k, m, n, q, x 및 w는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10 중에서 선택된 정수이나, 단 k+m+n+q+x+w는 4 이상이고;

R₁ 내지 R₆은 독립적으로 수소, 치환 또는 비 치환된 알킬, 치환 또는 비 치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비 치환된 알케닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 헤테로사이클릴, -COR_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_aR_b, -C=NR_a, -CN, -OR_a, -OC(O)R_a, -S(O)_t-R_a, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b, -NO₂, -N=CR_aR_b 및 할로겐 중에서 선택되고;

R_a 및 R_b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비 치환된 알킬, 치환 또는 비 치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비 치환된 알케닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비 치환된 알콕시, 치환 또는 비 치환된 아릴옥시 및 할로겐 중에서 선택되나; 단 이들이 N에 결합하는 경우 이들은 할로겐이 아니고;

t는 0, 1 또는 2이다.

하기 화학식의 측쇄는 적합하게는 A 또는 B가 탄소(이때 상기는 CH 대신에 O가 된다)인 경우 A 또는 B 상의 치환체이다:

또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서 상기 제형은 경구용이다.

본 발명은 또한 약제, 바람직하게는 인지 장애, 예를 들어 노인성 치매, 뇌혈관 치매, 순한 인지 손상, 주의력 결핍 장애, 및/또는 이상 단백질 응집을 갖는 신경퇴행성 치매 질환, 예를 들어 특히 알쯔하이머 병 또는 증상, 또는 프리온 질병, 예를 들어 크로이펠트-야콥 병 또는 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커 병, 또는 파킨슨병 또는 증상, 또는 폴리글루타민 질병, 또는 타우단백질환, 예를 들어 픽 병, 이마관자 치매, 핵상 진행성 마비, 또는 가족성 근육위축성 측삭 경화증 또는 전신 아밀로이드증 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 화합물들의 용도에 관한 것이다.

또 다른 실시태양에서 본 발명은 이들 질병 또는 증상의 치료 방법에서 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 생물 분석을 위한 반응물로서 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 2 개의 헤테로사이클릭 잔기들을 링커를 통해 커플링시킴으로써 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 화학식 I 화합물의 정의에서 하기의 용어들은 하기에서 가리키는 바람직한 의미들을 갖는다:

"알킬"은 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 포화되지 않으며, 하나 내지 8 개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등을 지칭한다. 알킬 라디칼을 하나 이상의 치환체, 예를 들어 할로, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 시아노, 카보닐, 아실, 알콕시카보닐, 아미노, 니트로, 머캅토 및 알킬티오에 의해 임의로 치환시킬 수 있다.

"아미노"는 화학식 -NH₂, -NHR_a 또는 -NR_aR_b(여기에서 R_a 및 R_b는 상기 정의한 바와 같다)의 라디칼을 지칭한다.

"아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 펜안트릴 또는 안트라실 라디칼, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸 라디칼을 지칭한다. 상기 아릴 라디칼을 하나 이상의 치환체, 예를 들어 하이드록시, 머캅토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실 및 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환시킬 수 있다.

"아르알킬"은 알킬 그룹에 결합된 아릴 그룹을 지칭한다. 바람직한 예로는 벤질 및 펜에틸이 있다.

"아실"은 화학식 -C(O)-R_c 또는 -C(O)-R_d(여기에서 R_c는 알킬 라디칼이고 R_d는 아릴 라디칼이다)의 라디칼, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등을 지칭한다. 다른 아실 그룹들도 가능하다.

"사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 포화되고, 탄소 및 수소 원자로 이루어진 3 내지 10 원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에 구체적으로 달리 나타내지 않는 한, "사이클로알킬"이란 용어는 하나 이상의 치환체, 예를 들어 알킬, 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카복시 및 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되는 사이클로알킬 라디칼을 포함함을 의미한다.

"축합된 아릴"은 또 다른 고리에 축합된 아릴 그룹, 특히 페닐 또는 헤테로아릴 그룹을 지칭한다.

"알콕시"는 화학식 -OR_a(여기에서 R_a는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이다)의 라디칼, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 지칭한다.

"Hal-" 또는 "할로"는 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 지칭한다.

"헤테로사이클릴"은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자로 이루어진 3 내지 5 원 고리 라디칼, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8 원 고리, 보다 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 원 고리를 지칭한다. 본 발명을 위해서, 상기 헤테로사이클은 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있으며, 축합된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 상기 헤테로사이클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자를 임의로 산화시킬 수 있으며; 상기 질소 원자를 임의로 4 급화할 수 있고; 상기 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 상기와 같은 헤테로사이클의 예로는 비 제한적으로 아제핀, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 푸란, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 퓨린, 퀴놀린, 티아디아졸, 테트라하이드로푸란이 있다.

본 원에서 본 발명 화합물 중의 치환된 그룹에 대한 언급은 하나 이상의 적합한 그룹, 예를 들어 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도; 시아노; 하이드록실; 니트로; 아지도; 알카노일, 예를 들어 C₁ _-6 알카노일 그룹, 예를 들어 아실 등; 카복스아미도; 탄소수 1 내지 약 12 또는 탄소 수 1 내지 약 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 그룹을 포함한 알킬 그룹; 하나 이상의 불포화 결합 및 탄소수 2 내지 약 12 또는 탄소수 2 내지 약 6을 갖는 그룹을 포함한 알케닐 및 알키닐 그룹; 하나 이상의 산소 결합 및 탄소수 1 내지 약 12 또는 1 내지 약 6을 갖는 알콕시 그룹; 아릴옥시, 예를 들어 페녹시; 하나 이상의 티오에테르 결합 및 탄소수 1 내지 약 12 또는 탄소수 1 내지 약 6을 갖는 잔기들을 포함한 알킬티오 그룹; 하나 이상의 설피닐 결합 및 탄소수 1 내지 약 12 또는 탄소수 1 내지 약 6을 갖는 잔기들을 포함한 알킬설피닐 그룹; 하나 이상의 설포닐 결합 및 탄소수 1 내지 약 12 또는 탄소수 1 내지 약 6을 갖는 잔기들을 포함한 알킬설포닐 그룹; 하나 이상의 N 원자 및 탄소수 1 내지 약 12 또는 탄소수 1 내지 약 6을 갖는 잔기들을 포함한 아미노알킬 그룹; 탄소수 6 이상의 카보사이클릭 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 및 아르알킬, 예를 들어 벤질에 의해 하나 이상의 이용 가능한 위치에서 치환될 수 있는 명시된 잔기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 상기 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에 치환체를 가질 수 있으며 각각의 치환은 서로에 대해 독립적이다.

본 발명의 화합물에서 [6+5]헤테로방향족 잔기는 특히 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤조티오펜, 벤조트리아졸, 벤조이속사졸, 벤조푸란, 이소벤조푸란 중에서 선택될 수 있다.

화학식 I 화합물의 바람직한 부류는 A 및 바람직하게는 또한 B가 CH인 것이다. D는 바람직하게는 N이다.

바람직한 실시태양에서 상기 [6+5]헤테로방향족 잔기는 인돌 또는 인다졸 단위, 바람직하게는 치환되거나 비 치환된 인돌이다. 이 경우에 상기 링커가 인돌 단위의 2 또는 3 번 위치, 보다 바람직하게는 3 번 위치에 결합되는 경우 양호한 결과가 수득된다. 보다 일반적으로는, 본 발명의 하나의 변화에서 상기 링커는 벤젠 고리에 인접한 위치, 예를 들어 상기 인돌의 3 번 위치에서 상기 헤테로 고리의 탄소 상에 있다. 상기와 같은 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:

화학식 I 화합물의 또 다른 바람직한 부류는 타크린 잔기가 치환된 것이다. 보다 바람직하게는 상기는 할로겐 치환체를 갖는다. 바람직한 실시태양에서 상기 타크린 잔기는 6 번 위치에 클로로 치환체를 갖는다. 이는 AChE에 대해 개선된 활성과 선택성을 제공한다.

본 발명자들은 상기 두 단위 사이의 링커가 활성과 선택성에 있어서 중요한 역할을 함을 발견하였다. 실제로, 4 내지 18, 보다 바람직하게는 7 내지 13 범위의 L 단위의 수를 함유하는 링커가 양호한 결과를 제공한다. 가장 바람직하게는 상기 값은 8 내지 12, 특히는 약 10 또는 11이다.

바람직한 실시태양에서 링커 -(L)_k-(L)_m-(L)_n-(L)_q-(L)_x-(L)_w-는 화학식 -(CH₂)_k-CO-NR_a-(CH₂)_w-, -(CH₂)_k-NR_a-CO-(CH₂)_w-, -(CH₂)_k-CO-NR_a-(CH₂)_q-NR_a-(CH₂)_w-, -(CH₂)_k-NR_a-CO-(CH₂)_q-NR_a-(CH₂)_w-, -(CH₂)_k-O-CO-NR_a-(CH₂)_w-(여기에서 k, q, w 및 R_a는 상기 정의한 바와 같다) 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는 링커 -(L)_k-(L)_m-(L)_n-(L)_q-(L)_x-(L)_w-는 화학식 -(CH₂)_k-CO-NR_a-(CH₂)_w-, 또는 -(CH₂)_k-O-CO-NR_a-(CH₂)_w-를 갖는다. R_a는 대개 H이다. 정수 k는 1 또는 2, 특히 2이다. 정수 w는 적합하게는 6 내지 9, 특히는 6 또는 7이다.

상기 링커가 하나 이상의 아미드 단위를 함유하는 것이 바람직하며, 상기 단위는 상기 링커 중의 임의의 위치에 있을 수 있다.

본 발명이 상기 언급한 특정 그룹 및 바람직한 그룹의 모든 조합을 포함함은 물론이다.

하나의 태양에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다:

관련된 태양에서, 보다 바람직한 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다:

본 발명의 다양한 화학식들의 화합물에서, Z는 바람직하게는 H 및 CH₃ 중에서 선택되며, 특히 H이다. R₁, R₃ 및 R₄는 바람직하게는 H이다. R₂는 바람직하게는 H, -Hal, 및 -CN 중에서 선택되며, 특히 H이다. 바람직하게는 R₅는 할로겐이고 R₆은 수소이다.

특히, R₁, R₂, R₃, R₄, Z가 수소이고; R₅가 할로겐, 특히 클로로이며; 링커가 아미도 작용기, 바람직하게는 올리고메틸렌 그룹에 인접한 아미도 작용기를 포함하는 것이 바람직하다. 따라서, 상기 링커는 바람직하게는 화학식 -(CH₂)_k-CONH-(CH₂)_w-(이때 k와 w의 합은 바람직하게는 6 내지 10, 특히 7 내지 9의 범위이다)을 갖는다. 적합하게는 k는 w 미만이고, q는 1, 2 또는 3이다.

변형으로서, R₁ 내지 R₅는 독립적으로 수소, -CN 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고/되거나; 각각의 L은 독립적으로 -CR_aR_b-, -CO- 및 -NR_a로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

추가의 태양으로서, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물로 연장된다:

상기 식에서,

L은 독립적으로 -C(R')(R")-, -CO-, -O- 또는 -NR'- 중에서 선택되고;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;

R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오 중에서 선택되고;

A는 독립적으로 -CO-, -C(R')(R")-, =C(R')-, -N(R')-, =N-, -O-, -S(O)t- 중에서 선택되고;

B는 독립적으로 -C(R')-, =C-, -N- 중에서 선택되고;

C는 독립적으로 -C(R')(R")-, =C(R')-, -N(R')-, =N- 중에서 선택되고;

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로, 아릴, -(Z)_n-아릴, 헤테로아릴, -OR₃, -C(O)R₃, -C(O)OR₃, -S(O)_t, 시아노, 니트로, 머캅토 중에서 선택되고;

t는 0, 1 또는 2이고;

Z는 독립적으로 C(R₃)(R₄)-, -C(O)-, -O-, -C(=NR₃)-, -S(O)_t-, N(R₃)- 중에서 선택된다.

관련된 태양에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I 및 화학식 A 모두와 일치한다. 상기와 같은 화합물은 하기 화학식 B를 갖는다:

상기 식에서,

각각의 정의는 화학식 I 및 화학식 A 모두의 것과 중복되게 선택된다.

바람직하게는 화학식 B의 경우 하기의 정의가 적용될 것이다:

A는 CH 또는 N이고;

B는 CH 또는 N이고;

D는 CH, O, S 또는 N이고;

A, B 및 D 중 하나 이상은 헤테로원자이고;

Z는 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴이고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆은 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로, 아르알킬, 헤테로아릴, OR₃, COR₃, COOR₃, SO_tR₃(이때 t는 0, 1 또는 2이다)이고;

L은 CR_aR_r; CO, O, NR_a이고, 이때 R_a 및 R_r는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 알콕시이며;

k, m, n, q, x 및 w는 0 내지 10이나, 단 총합은 40 이하이며, 바람직하게는 x 및 w는 0이다.

달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물들을 포함함을 의미한다. 예를 들어 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나, 또는 탄소가 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부 탄소 또는 ¹⁵N-풍부 질소로 치환된 것을 제외하고 본 발명의 구조를 갖는 화합물들은 본 발명의 범위 내에 있다.

"약학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 용매화물, 전구약물"이란 용어는 수용자에게 투여 시 본 원에 개시된 화합물을 제공(직접 또는 간접적으로)할 수 있는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 임의의 다른 화합물을 지칭한다. 그러나, 약학적으로 허용 가능하지 않은 염도 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있으므로 본 발명의 범위 내에 있음을 알 것이다. 상기 염, 전구약물 및 유도체의 제조를 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다.

예를 들어, 본 원에 제공된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성한다. 일반적으로는 상기와 같은 염은 예를 들어 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로는, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비 수성 매질이 바람직하다. 상기 산 부가염의 예로는 무기산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 및 유기산 부가염, 예를 들어 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트가 있다. 알칼리 부가염의 예로는 무기 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬 염, 및 유기 알칼리 염, 예를 들어 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산 염이 있다.

특히 유리한 유도체 또는 전구약물은 상기와 같은 화합물이 환자에게 투여될 때 본 발명 화합물의 생체 이용률을 증가시키거나(예를 들어 경구 투여되는 화합물을 혈액 내에 보다 쉽게 흡수되게 함으로써), 또는 모 화합물의 생물 구획(예를 들어 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 상기 모 종류에 비해 향상시키는 것들이다.

화학식 I 화합물의 전구약물인 임의의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. "전구약물"이란 용어는 그의 가장 넓은 의미로 사용되며 생체 내에서 본 발명의 화 합물로 전환되는 유도체들을 포함한다. 상기와 같은 유도체들은 당해 분야의 숙련가들에게 익숙할 것이며, 분자 중에 존재하는 작용기에 따라 제한 없이 하기의 본 발명 화합물의 유도체들을 포함한다: 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속 염 설포네이트 에스테르, 카바메이트, 및 아미드.

본 발명의 화합물은 유리 화합물 또는 용매화물로서 결정 형태일 수 있으며 상기 두 형태를 모두 본 발명의 범위 내에 포함시키고자 한다. 용매화 방법은 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다. 특정한 실시태양에서 상기 용매화물은 하이드레이트이다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능하거나 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용 가능한 형태는 특히 통상적인 약학적 첨가제, 예를 들어 희석제 및 담체를 제외하고 통상적인 투여 수준에서 독성으로 간주되는 물질을 포함하지 않는 약학적으로 허용 가능한 순도 수준을 갖는 것을 의미한다. 상기 약물 물질의 순도 수준은 바람직하게는 50% 초과, 보다 바람직하게는 70% 초과, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 실시태양에서, 상기는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 전구약물의 95% 초과이다.

상술한 화학식 I에 의해 나타낸 본 발명의 화합물은 키랄 중심의 존재에 따른 거울상 이성체, 또는 다중 결합의 존재에 따른 이성체(예를 들어 Z, E)를 포함할 수 있다. 상기 단일 이성체, 거울상 이성체 또는 부분 입체 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.

상기 정의된 화학식 I의 화합물을 상기 링커의 일부를 함유하는 2 개의 헤테로사이클릭 잔기들을 커플링시킴으로써 수렴 경로 전략에 의해 수득할 수 있다. 타크린 잔기 또는 벤조축합된 5 원 고리 헤테로사이클릭 시스템을 함유하는 중간체를 수득하기 위한 합성 과정을 문헌에서 얻을 수 있으며 표준 유기 합성 과정을 포함한다. 유기 합성 분야의 숙련가는 상기 헤테로사이클의 목적하는 작용성 및 수득하려는 링커의 성질에 따라 각각의 화합물에 대한 공정을 쉽게 디자인할 것이다. 예를 들어 WO 0117529 및 WO 04032929를 참조하시오. 다른 중간체들은 문헌에 보고되어 있다.

9-알킬아미노테트라하이드로아크리딘을 앞서 보고된 과정에 따라 합성할 수 있다(Carlier, P.R.; Chow. E.S.-H; Han, Y.; Liu, J.; El Yazal, J.; Pang Y.-P. J. Med. Chem., 1999, 42, 4225-4231). 인돌 유도체의 일반적인 합성 방법은 앞서 문헌[Padwa. A. et al., Synthesis, 1994, 9, 993-1004]에 개시되었다. 5-시아노인돌-3-프로피온산을 문헌[Agarwal, A.; Jalluri, R.K.; Dewitt Blanton, C.; and Will Taylor, E. Synthetic communications, 1993, 23, 8, 1101-1110]에 보고된 방법에 따라 합성할 수 있다. 또 다른 헤테로사이클들을 제조하고 사용할 수 있다. 일반적인 유기 합성 방법들을 예를 들어 문헌["March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 5th Edition Wiley; Wiley series "The Chemistry of Heterocyclic Compounds"; Wiley Series "Compendium of Organic Synthetic methods", 등]에서 찾을 수 있다.

반응식 1 및 2는 링커가 아미드 또는 카바메이트 결합을 함유하는 경우의 본 발명 화합물의 제조 방법을 예시한다:

링커에 아민, 에테르, 에스테르 또는 다른 단위들을 갖는 화합물에 대한 또 다른 공정들은 숙련가에게 쉽게 자명할 것이다.

예를 들어 무수 THF 중의 상응하는 인돌 유도체의 용액에 N₂ 하에서 1,1'-카보닐디이미다졸을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. THF 중의 상응하는 9-알킬아미노테트라하이드로아크리딘 용액을 가하고 추가로 20 시간 동안 계속 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에, 물을 가하고 생성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고 이 를 각각의 경우에 대해 하기 지시하는 바와 같이 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

경우에 따라 상기 반응 생성물을 통상적인 방법, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제시킬 수 있다. 본 발명 화합물의 상술한 제조 방법이 입체 이성체들의 혼합물을 제공하는 경우, 이들 이성체를 예비 크로마토그래피와 같은 통상적인 기법에 의해 분리시킬 수 있다. 키랄 중심이 존재하는 경우, 상기 화합물을 라세미 형태로 제조하거나, 또는 개별적인 거울상 이성체들을 거울상 이성체 특이적 합성 또는 분리에 의해 제조할 수 있다.

하나의 바람직한 약학적으로 허용 가능한 형태는 약학 조성물 중의 형태를 포함하여 결정 형태이다. 염 및 용매화물의 경우에 추가적인 이온 및 용매 잔기는 또한 무독성이어야 한다. 본 발명의 화합물은 상이한 동질이상 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 상기와 같은 모든 형태들을 포함하고자 한다.

본 발명의 상기 언급한 화학식 I로 나타내는 전형적인 화합물, 그의 염, 그의 용매화물 또는 전구약물은 우수한 아세틸콜린에스테라제 억제 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 또 다른 태양은 AChE 관련 질병 또는 증상의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 질병 또는 증상의 치료, 개선 또는 예방 방법에 관한 것이다. 치료될 수 있는 질병들에는 인지 장애, 예를 들어 노인성 치매, 뇌혈관 치매, 순한 인지 손상, 주의력 결핍 장애, 및/또는 이상 단백질 응집을 갖는 신경퇴행성 치매 질환, 예를 들어 특히 알쯔하이머 병 또는 증상, 또는 프리온 질병, 예를 들어 크로이펠 트-야콥 병 또는 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커 병, 또는 파킨슨병 또는 증상, 또는 폴리글루타민 질병, 또는 타우단백질환, 예를 들어 픽 병, 이마관자 치매, 핵상 진행성 마비, 또는 가족성 근육위축성 측삭 경화증 또는 전신 아밀로이드증 또는 증상이 있다.

본 발명은 환자에게 투여하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 전구약물 또는 입체이성체를 약학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 또는 비히클과 함께 포함하는 약학 조성물을 또한 제공한다.

약학 조성물의 예로는 경구, 국소 또는 비 경구 투여용의 임의의 고체(정제, 환제, 캡슐, 미립 등) 또는 액체(용액, 현탁액 또는 유화액) 조성물이 있다.

바람직한 실시태양에서 상기 약학 조성물은 고체 또는 액체의 경구 형태이다. 경구 투여에 적합한 투여형은 정제, 캡슐, 시럽 또는 용액일 수 있으며 당해 분야에 공지된 통상적인 부형제, 예를 들어 결합제, 예를 들어 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토오즈, 당, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 타정 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘; 붕해제, 예를 들어 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미정질 셀룰로즈; 또는 약학적으로 허용 가능한 습윤제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다.

고체 경구 조성물을 통상적인 블렌딩, 충전 또는 타정 방법에 의해 제조할 수 있다. 반복되는 블렌딩 공정을 사용하여 유효 약제를 다량의 충전제를 사용하는 상기 조성물 전체에 분배시킬 수 있다. 상기와 같은 공정은 당해 분야에 통상 적이다. 정제를 예를 들어 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조하고 임의로 통상적인 제약 관행에 널리 공지된 방법에 따라, 특히 장 코팅제를 사용하여 코팅시킬 수 있다.

상기 약학 조성물은 또한 비 경구 투여에 적합할 수 있다, 예를 들어 적합한 단위 투여형의 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조된 제품일 수 있다. 적합한 부형제, 예를 들어 벌크화제, 완충제 또는 계면활성제를 사용할 수 있다.

언급된 제형들을 표준 방법, 예를 들어 스페인 및 미국 약전 및 유사한 참조 교본에 개시되거나 언급된 방법들을 사용하여 제조할 것이다.

본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 정맥 내 주입, 경구 제제, 및 복강 내 및 정맥 내 투여에 의할 수 있다. 경구 투여가 환자의 편리성 및 치료하려는 질병의 만성적인 특성으로 인해 바람직하다.

일반적으로는 본 발명 화합물의 유효 투여량은 선택된 화합물의 상대 효능, 치료 중인 질환의 중증도, 및 환자의 체중에 따라 변할 것이다. 그러나, 유효 화합물은 전형적으로는 하루에 1 회 이상, 예를 들어 하루에 1, 2, 3 또는 4 회 투여될 것이며, 전형적인 총 1일 용량 범위는 0.1 내지 1000 ㎎/㎏/일이다. 환자의 연령 및 조건, 및 투여 경로에 따라 상기 용량에 대한 통상적인 변화가 필요할 수 있음을 알 것이다.

본 발명의 화합물 및 조성물을 다른 약물과 함께 사용하여 복합 요법을 제공할 수 있다. 상기 다른 약물은 동일한 조성물의 일부를 형성하거나 또는 동시에 또는 상이하게 투여되는 별도의 조성물로서 제공될 수도 있다.

하기의 실시예들을 본 발명의 추가적인 예시로서 제공하며, 이들 실시예를 본 발명의 한계를 규정하는 것으로서 간주해서는 안 된다.

본 발명 화합물의 일반적인 제조 과정은 상기 개시하였다.

실시예 1:

N-[5-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-펜틸]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드

반응물: 인돌-3-프로피온산(57 ㎎, 0.3 밀리몰), 무수 THF(3 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(51 ㎎, 0.32 밀리몰), 및 6-클로로-9-(5-아미노펜틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(100 ㎎, 0.32 밀리몰).

정제: DCM/MeOH(7:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피. 황색 고체, 수율: 121 ㎎(83%).

실시예 2:

3-(1H-인돌-3-일)-N-[5-(1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-펜틸]-프로피온아미드

반응물: 인돌-3-프로피온산(63 ㎎, 0.33 밀리몰), 무수 THF(3 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(57 ㎎, 0.35 밀리몰), 및 9-(5-아미노펜틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(100 ㎎, 0.35 밀리몰).

정제: DCM/MeOH(3:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피. 황색 고체, 수율: 147 ㎎(97%).

실시예 3:

N-[5-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-헥실]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드

반응물: 인돌-3-프로피온산(70 ㎎, 0.37 밀리몰), 무수 THF(3 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(63 ㎎, 0.39 밀리몰), 및 6-클로로-9-(6-아미노헥실아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(131 ㎎, 0.39 밀리몰).

정제: DCM/MeOH(50:1, 25:1, 20:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피. 황색 고체, 수율: 143 ㎎(77%).

실시예 4:

N-[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-헵틸]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드

반응물: 인돌-3-프로피온산(70 ㎎, 0.37 밀리몰), 무수 THF(3 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(63 ㎎, 0.39 밀리몰), 및 6-클로로-9-(7-아미노헵틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(135 ㎎, 0.39 밀리몰).

정제: AcOEt/MeOH(50:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피. 황색 고체, 수율: 151 ㎎(79%).

실시예 5:

N-[8-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-옥틸]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드

반응물: 인돌-3-프로피온산(70 ㎎, 0.37 밀리몰), 무수 THF(3 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(63 ㎎, 0.39 밀리몰), 및 6-클로로-9-(8-아미노옥틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(140 ㎎, 0.39 밀리몰).

정제: AcOEt/MeOH(50:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피. 황색 고체, 수율: 104 ㎎(53%).

실시예 6:

N-[9-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-노닐]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드

반응물: 인돌-3-프로피온산(28 ㎎, 0.15 밀리몰), 무수 THF(3 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(25 ㎎, 0.15 밀리몰), 및 6-클로로-9-(5-아미노노닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(57 ㎎, 0.15 밀리몰).

정제: DCM/MeOH(7:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피. 황색 고체, 수율: 10 ㎎(14%).

실시예 7:

N-[10-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-데실]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드

반응물: 인돌-3-프로피온산(47 ㎎, 0.25 밀리몰), 무수 THF(4 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(44 ㎎, 0.27 밀리몰), 및 6-클로로-9-(10-아미노데실아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(105 ㎎, 0.27 밀리몰).

정제: DCM/MeOH(10:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피. 황색 고체, 수율: 21 ㎎(19%).

실시예 8:

N-(3-{[3-(1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-프로필]-메틸-아미노}-프로필)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드

반응물: 인돌-3-프로피온산(56 ㎎, 0.29 밀리몰), 무수 THF(4 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(50 ㎎, 0.31 밀리몰), 및 N¹-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-프로필]-N-메틸-프로판-1,3-디아민(100 ㎎, 0.31 밀리몰).

정제: DCM/MeOH(20:1+0.1% NH₃, 10:1+0.2% NH₃, 10:1+0.4% NH₃)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피. 황색 고체, 수율: 70 ㎎(46%).

실시예 9:

N-(3-{[3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-프로필]-메틸-아미노}-프로필)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드

반응물: 인돌-3-프로피온산(56 ㎎, 0.29 밀리몰), 무수 THF(4 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(50 ㎎, 0.31 밀리몰), 및 N¹-[3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-프로필]-N-메틸-프로판-1,3-디아민(100 ㎎, 0.31 밀리몰).

실시예 10:

1H-인돌-3-카복실산[5-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-펜틸]-아미드

반응물: 인돌-3-카복실산(151 ㎎, 0.94 밀리몰), 무수 THF(4 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(153 ㎎, 0.94 밀리몰), 및 6-클로로-9-(8-아미노펜틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(276 ㎎, 0.90 밀리몰).

정제: 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/MeOH 50:1). 황색 고체, 수율: 198 ㎎(52%).

실시예 11:

1H-인돌-3-카복실산[6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-헥실]-아미드

반응물: 인돌-3-카복실산(153 ㎎, 0.95 밀리몰), 무수 THF(10 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(154 ㎎, 0.95 밀리몰), 및 6-클로로-9-(8-아미노헥실아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(300 ㎎, 0.90 밀리몰).

정제: 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/MeOH 50:1). 황색 고체, 수율: 120 ㎎(28%).

실시예 12:

1H-인돌-3-카복실산[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-헵틸]-아미드

반응물: 인돌-3-카복실산(147 ㎎, 0.91 밀리몰), 무수 THF(10 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(147 ㎎, 0.91 밀리몰), 및 6-클로로-9-(8-아미노헵틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(300 ㎎, 0.87 밀리몰).

정제: 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/MeOH 50:1). 황색 고체, 수율: 226 ㎎(51%).

실시예 13:

1H-인돌-3-카복실산[8-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-옥틸]-아미드

반응물: 인돌-3-카복실산(92 ㎎, 0.57 밀리몰), 무수 THF(3 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(92 ㎎, 0.57 밀리몰), 및 6-클로로-9-(8-아미노옥틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(196 ㎎, 0.54 밀리몰).

정제: 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/EtOAc 1:2+0.1% NH₃, 1:3+0.2% NH₃). 황색 고체, 수율: 110 ㎎(40%).

실시예 14:

N-[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-헵틸]-2-(1H-인돌-3-일)아세트아미드

반응물: 인돌-3-아세트산(1.10 g, 6.3 밀리몰), 무수 THF(50 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(1.07 g, 6.6 밀리몰), 및 6-클로로-9-(8-아미노헵틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(2.29 g, 6.6 밀리몰).

정제: 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/MeOH 50:1). 황색 고체, 수율: 2.48 g(80%).

실시예 15:

N-[5-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-펜틸]-4-(1H-인돌-3-일)부티르아미드

반응물: 인돌-3-부티르산(134 ㎎, 0.66 밀리몰), 무수 THF(10 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(107 ㎎, 0.66 밀리몰), 및 6-클로로-9-(5-아미노펜틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(200 ㎎, 0.63 밀리몰).

정제: EtOAc/MeOH(100:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피. 황색 고체, 수율: 220 ㎎(44%).

실시예 16:

N-[6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-헥실]-4-(1H-인돌-3-일)부티르아미드

반응물: 인돌-3-부티르산(134 ㎎, 0.66 밀리몰), 무수 THF(8 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(107 ㎎, 0.66 밀리몰), 및 6-클로로-9-(5-아미노헥실아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(200 ㎎, 0.63 밀리몰).

정제: DCM/MeOH(20:1, 20:1+0.01% NH₃)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피. 황색 고체, 수율: 163 ㎎(48%).

실시예 17:

N-[6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-헥실]-3-(1H-인돌-3-일)아크릴아미드

반응물: 인돌-3-아크릴산(88 ㎎, 0.47 밀리몰), 무수 THF(6 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(76 ㎎, 0.47 밀리몰), 및 6-클로로-9-(5-아미노헥실아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(150 ㎎, 0.45 밀리몰).

정제: EtOAc/MeOH(100:1, 100:1+0.1% NH₃)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피. 황색 고체, 수율: 20 ㎎(8%).

실시예 18:

2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-N-[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-헵틸]-아세트아미드

반응물: 5-브로모인돌-3-아세트산(155 ㎎, 0.61 밀리몰), 무수 THF(10 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(99 ㎎, 0.61 밀리몰), 및 6-클로로-9-(8-아미노헵틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(200 ㎎, 0.58 밀리몰).

정제: 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/MeOH 50:1). 황색 고체, 수율: 185 ㎎(54%).

실시예 19:

N-[6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-헥실]-3-(5-이소시아노-1H-인돌-3-일)-프로피온아미드

반응물: 5-시아노인돌-3-프로피온산(111 ㎎, 0.52 밀리몰), 무수 THF(10 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(84 ㎎, 0.52 밀리몰), 및 6-클로로-9-(8-아미노헵틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(164 ㎎, 0.49 밀리몰).

정제: 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/MeOH 50:1). 황색 고체, 수율: 60 ㎎(22%).

실시예 20:

1H-메틸인돌-3-카복실산[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-헵틸]-아미드

반응물: 1-메틸인돌-3-카복실산(212 ㎎, 1.21 밀리몰), 무수 THF(10 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(197 ㎎, 1.21 밀리몰), 및 6-클로로-9-(8-아미노헵틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(400 ㎎, 1.16 밀리몰).

정제: 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/MeOH 50:1). 황색 고체, 수율: 45 ㎎(8%).

실시예 21:

1H-인다졸-3-카복실산[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-헵틸]-아미드

반응물: 인다졸-3-카복실산(162 ㎎, 1.00 밀리몰), 무수 THF(5 ㎖), 1,1'-카보닐디이미다졸(170 ㎎, 1.05 밀리몰), 및 6-클로로-9-(8-아미노헵틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(364 ㎎, 1.05 밀리몰).

정제: 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/MeOH 50:1). 황색 고체, 수율: 6 ㎎(1%).

실시예 22:

인돌-타크린 카바메이트 유도체를 문헌[Bruce, A.; Spangle, L. A.; K미액 S. W.; Tetrahedron Letters, 1996, 7, 937-940]에 보고된 바와 유사한 방법에 따라 합성하였다. 합성 전략을 반응식 2에 요약한다.

중간체 카본산 2-(1H-인돌-3-일)-에틸 에스테르 4-니트로- 페닐 에스테르의 합성:

N-메틸 모르폴린 중의 2-(1H-인돌-3-일)-에탄올(1600 ㎎, 9.92 밀리몰) 용액에 p-니트로페닐 클로로포르메이트(4000 ㎎, 19.84 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 용출제로서 DCM/Hx(3:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 1034 ㎎(32%)을 생성시켰다.

카바메이트 유도체의 일반적인 합성:

카본산 2-(1H-인돌-3-일)-에틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르의 용액에 DMAP의 존재 하에서 DMF 중의 상응하는 알킬아미노테트라하이드로아크리딘 용액을 가하고 생성 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에 물을 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 각각의 경우에 대해 하기 지시하는 바와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

실시예 23:

[5-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-펜틸]-카르밤산 2-(1H-인돌-3-일)-에틸 에스테르

반응물: N1-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일)-펜탄-1,5-디아민(500 ㎎, 1.58 밀리몰), 카본산 2-(1H-인돌-3-일)-에틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르(160 ㎎, 0.79 밀리몰), DMAP(1930 ㎎, 1.58 밀리몰).

정제: 용출제로서 DCM/MeOH(7:0.5)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피. 수율: 126 ㎎(32%).

실시예 24:

[6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-헥실]-카르밤산 2-(1H-인돌-3-일)-에틸 에스테르

반응물: N1-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일)-헥산-1,6-디아민(610 ㎎, 1.84 밀리몰), 카본산 2-(1H-인돌-3-일)-에틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르(300 ㎎, 0.92 밀리몰), DMAP(225 ㎎, 1.84 밀리몰).

정제: DCM/MeOH(7:0.5). 수율: 100 ㎎(21%).

실시예 25:

[7-(3-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-헵틸]-카르밤산 2-(1H-인돌-3-일)-에틸 에스테르

반응물: N1-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일)-헵탄-1,7-디아민(344 ㎎, 1.0 밀리몰), 카본산 2-(1H-인돌-3-일)-에틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르(166 ㎎, 0.5 밀리몰), DMAP(122 ㎎, 1.0 밀리몰).

정제: 용출제로서 DCM/MeOH(7:0.5)를 사용하는 크로마토그래피 정제. 수율: 70 ㎎(40%) 결정성 고체, 호박색.

실시예 26: 비교 실시예

짧은 링커를 갖는 N-[2-3(인돌릴)에틸]-6-클로로타크린을 보고된 방법(Ming-Kuan, H.U. and Jiajiu, S. WO 01/17529)에 따라 합성하였으며 1H NMR 및 13C NMR에 의한 그의 특징은 상기 문헌(동일 참고 문헌)의 것과 일치하였다.

실시예 27: 생물학적 평가

아세틸콜린에스테라제 ( ACheE ) 억제(소 적혈구로부터)

AChE 억제 활성을 문헌[Ellman, G.L.; Courtney, K.D.; Andres, B.; Featherstone, R.M. Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95]에 보고된 비색 측정 방 법에 의해 30 ℃에서 평가하였다. 분석 용액은 0.1M 포스페이트 완충액(pH 8), 0.3 mM 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산)(DTNB, 엘만 시약), 0.02 단위의 AChE(Sigma Chemical Co., 소 적혈구로부터), 및 효소 반응의 기질로서 0.5 mM 아세틸티오콜린 요오다이드로 이루어졌다. 상기 시험 화합물을 상기 분석 용액에 가하고 30 ℃에서 5 분 동안 상기 효소와 예비 배양하였다. 상기 기간 후에, 상기 기질을 가하였다. 405 ㎚에서의 흡광도 변화를 미세플레이트 판독기 디지스캔(Digiscan) 340T를 사용하여 5 분간 기록하고, 반응 속도를 비교하고, 시험 화합물의 존재로 인한 억제%를 계산하였다. 상기 반응 속도는 최소한 3 회 측정치를 사용하여 계산하였으며, 시험 화합물의 존재로 인한 억제%는 상기 화합물이 없는 대조군에 대해 계산하였다. 50%의 AChE 억제를 생성시키는 화합물 농도(IC₅₀)를 측정하였다.

부티릴콜린에스테라제 ( BuChE ) 억제(인간 혈청으로부터)

BuChE 억제 활성을 엘만에 의해 보고된 비색 측정 방법에 의해 30 ℃에서 평가하였다. 분석 용액은 인간 혈청으로부터의 BuChE 0.01 단위, 0.1M 나트륨 포스페이트 완충액(pH 8), 0.3 mM 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산)(DTNB, 엘만 시약), 및 효소 반응의 기질로서 0.5 mM 부티릴티오콜린 요오다이드로 이루어졌다. 효소 활성을, 405 ㎚에서의 흡광도를 미세플레이트 판독기 디지스캔 340T를 사용하여 5 분간 측정함으로써 측정하였다. 시험 화합물을 30 ℃에서 10 분 동안 상기 효소와 예비 배양하였다. 상기 반응 속도는 최소한 3 회 측정치를 사용하여 계산하였 다. IC₅₀은 억제제가 없는 경우에 대해 효소 활성을 50% 감소시키는 각 화합물의 농도로서 정의된다. 결과를 표 1에 나타낸다.

독성 측정

분자들의 세포독성 효과를 인간 신경모세포종 세포 주 SH-SY5Y에서 시험하였다. 이들 세포를 96-웰 플레이트에서, 10% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 DULBECCO's MOD EAGLE 배지에서 배양하고 37 ℃, 5% CO₂ 가습 배양기에서 증식시켰다.

세포를 최소한 독성 측정 48 시간 전에 각 웰에 대해 10⁴ 세포로 도말하였다. 세포를 24 시간 동안 상이한 농도(10^-5 내지 10^-9)로 상기 화합물들에 노출시키고, 세포사에 대한 정량적인 평가를 세포 내 효소 락테이트 데하이드로게나제(LDH)의 측정에 의해 수행하였다(세포독성 검출 키트, Roche). LDH의 양을 미세플레이트 판독기 안토스(Anthos) 2010에서 492 및 620 ㎚에서 평가하였다. 대조군을 100% 생존률로서 간주하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

프로피디움 경쟁

프로피디움은 AChE 말초 부위에 결합 시 형광성의 증가를 나타내며, 이는 상기를 상기 효소에 대한 경쟁적인 리간드 결합에 유용한 탐침으로 만든다.

형광을 플루오스타(Fluostar) 최적조건 플레이트 판독기(BMG)에서 측정하였다. 측정을 96-웰 플레이트에서 100 ㎕ 용액 부피로 수행하였다. 사용된 완충액은 1 mM 트리스/HCl(pH 8.0)이었다. 10 μM AChE를 6 시간 이상 동안 상이한 농도의 분자들과 함께 배양하였다. 20 μM 프로피디움 요오다이드를 형광 측정 10 분 전에 가하였다. 여기 파장은 485 ㎚이고, 방출 파장은 620 ㎚이었다. 결과를 표 1에 나타낸다.

실시예 27: β-아밀로이드 응집의 억제

AChE-Aβ 복합체의 제조를 앞서 개시된 바와 같이 수행하였다(Alvarez, A et al., J. Neurosci., 1998, 18, 3213-3223; Munoz, F.J.; Inestrosa, N.C. FEBS Lett., 1999, 450, 205-209). 3.5 mM의 Aβ_1-40(rPeptide, Georgia USA)의 모액을, 제조사의 권장에 따라 단량체성 출발 물질을 수득하기 위해 HFIP 처리 후에 PBS(pH 7.4)에 용해시켰다. 동시-배양 실험을 위해서, 0.1 mM의 펩티드를 인간 재조합 아세틸콜린에스테라제(huAchE, Sigma-Aldrich)와 함께 동일한 완충액에서 Aβ:huAChE 200:1의 몰 비로 혼합하고, 실온에서 미세적정 플레이트에서 48 시간 동안 교반하였다. 수득된 피브릴을 콩고 레드(CR) 결합에 의해 특정화하였다.

β-아밀로이드 응집의 억제를 위해서, 시험 화합물들을 선행의 생물학적 평가 단락에서 규정한 IC₅₀에서 사용하였다. 50 μM 프로피디움 요오다이드를 기준으로서 사용하였다(Inestrosa, N.C et al., J. Neuron, 1996, 16, 881-891).

응집된 피브릴의 양을 정량평가하기 위해서, CR에 대한 결합을 문헌[Klunk, WE.; Pettegrew, JW.; Abraham, DJ. J. Hystochem Cytochem., 1989, 8, 1293-1297]에 개시된 바와 같이 수행하였다. 간단히, 상기 응집 혼합물의 5.5 ㎕ 분액을 132 ㎕의 25 μM CR 용액(100 mM 포스페이트 완충액 pH 7.4, 150 mM NaCl)에 가하고 실온에서 30 동안 배양하였다. 흡광도를 480 및 540 ㎚에서 측정하고 응집체의 몰 농도를 CR(M)=(A₅₄₀/25295)-(A₄₈₀/46306)에 의해 계산하였다.

상술한 조건 하에서, 인돌 화합물 유도체의 3 및 8은 β-아밀로이드-huAChE 응집 복합체에서 각각 15% 및 17% 감소를 나타내었다. 기준으로서 사용된 말초 억제제 프로피디움 요오다이드는 10% 감소를 나타내었다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 용매화물:

화학식 I

상기 식에서,

A 및 B는 독립적으로 CH 및 N 중에서 선택되고;

D는 CH, O, S, N 중에서 선택되나; 단

A, B 및 D 중 하나 이상은 헤테로원자이고;

Z는 수소, 치환 또는 비 치환된 알킬, 치환 또는 비 치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비 치환된 알케닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비 치환된 알콕시, 치환 또는 비 치환된 아릴옥시 중에서 선택되고;

D가 O 또는 S인 경우, Z는 존재하지 않으며;

각각의 L은 독립적으로 -CR_aR_b-, -CR_a=, -CO-, -O-, -S- 및 -NR_a- 중에서 선 택되고;

k, m, n, q, x 및 w는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10 중에서 선택된 정수이나, 단 k+m+n+q+x+w는 4 이상이고;

R₁ 내지 R₆은 독립적으로 수소, 치환 또는 비 치환된 알킬, 치환 또는 비 치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비 치환된 알케닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 헤테로사이클릴, -COR_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_aR_b, -C=NR_a, -CN, -OR_a, -OC(O)R_a, -S(O)_t-R_a, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b, -NO₂, -N=CR_aR_b 및 할로겐 중에서 선택되고;

R_a 및 R_b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비 치환된 알킬, 치환 또는 비 치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비 치환된 알케닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비 치환된 알콕시, 치환 또는 비 치환된 아릴옥시 및 할로겐 중에서 선택되나; 단 이들이 N에 결합하는 경우 이들은 할로겐이 아니고;

t는 0, 1 또는 2이다.
제 1 항에 있어서,

A 및 B 중 하나가 C이고 다른 하나가 CH인 화합물.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 II를 갖는 화합물:

화학식 II

상기 식에서,

R₁ 내지 R₆, Z, L, k, m, n, q, x 및 w는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 4 항에 있어서,

Z가 H 및 CH₃ 중에서 선택되는 화합물.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,

R₁, R₃ 및 R₄가 H인 화합물.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

R₂가 H, -Hal 및 -CN 중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 III을 갖는 화합물:

화학식 III

상기 식에서,

R₁ 내지 R₅, L, k, m, n, q, x 및 w는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 7 항에 있어서,

R₅가 F, Cl, Br, I 중에서 선택되고, 바람직하게는 Cl인 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

k+m+n+q+x+w가 7, 8, 9, 10, 11, 12 및 13 중에서 선택되는 값이고, 바람직하게는 10 또는 11인 화합물.
제 9 항에 있어서,

링커 -(L)_k-(L)_m-(L)_n-(L)_q-(L)_x-(L)_w-가 화학식 -(CH₂)_k-CO-NR_a-(CH₂)_w-, -(CH₂)_k-NR_a-CO-(CH₂)_w-, -(CH₂)_k-CO-NR_a-(CH₂)_q-NR_a-(CH₂)_w-, -(CH₂)_k-NR_a-CO-(CH₂)_q-NR_a-(CH₂)_w-, -(CH₂)_k-O-CO-NR_a-(CH₂)_w- 중에서 선택되고, 여기에서 k, q, w 및 R_a가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
제 10 항에 있어서,

링커가 화학식 -(CH₂)_k-CO-NR_a-(CH₂)_w-, 또는 -(CH₂)_k-O-CO-NR_a-(CH₂)_w-를 갖는 화합물.
제 11 항에 있어서,

R_a가 H인 화합물.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,

k가 1 또는 2, 바람직하게는 2인 화합물.
제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

w가 6, 7, 8 또는 9이고, 바람직하게는 6 또는 7인 화합물.
N-[5-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-펜틸]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드;

3-(1H-인돌-3-일)-N-[5-(1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-펜틸]-프로피온아미드;

N-[5-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-헥실]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드;

N-[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-헵틸]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드;

N-[8-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-옥틸]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드;

N-[9-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-노닐]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드;

N-[10-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-데실]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드;

N-(3-{[3-(1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-프로필]-메틸-아미노}-프로필)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드;

N-(3-{[3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-프로필]-메틸-아미노}-프로필)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드;

1H-인돌-3-카복실산[5-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-펜틸]-아미드;

1H-인돌-3-카복실산[6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-헥실]-아미드;

1H-인돌-3-카복실산[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-헵틸]-아미드;

1H-인돌-3-카복실산[8-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-옥틸]-아미드;

N-[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-헵틸]-2-(1H-인돌-3-일)아세트아미드;

N-[5-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-펜틸]-4-(1H-인돌-3-일)부티르아미드;

N-[6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-헥실]-4-(1H-인돌-3-일)부티르아미드;

N-[6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-헥실]-3-(1H-인돌-3-일)아크릴아미드;

2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-N-[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-헵틸]-아세트아미드;

N-[6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-헥실]-3-(5-이소시아노-1H-인돌-3-일)-프로피온아미드;

1H-메틸인돌-3-카복실산[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-헵틸]-아미드;

1H-인다졸-3-카복실산[7-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)-헵틸]-아미드;

[5-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-펜틸]-카르밤산 2-(1H-인돌-3-일)-에틸 에스테르;

[6-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-헥실]-카르밤산 2-(1H-인돌-3-일)-에틸 에스테르; 및

[7-(3-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-일아미노)-헵틸]-카르밤산 2-(1H-인돌-3-일)-에틸 에스테르

로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 토오토머, 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 용매화물.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 또는 비히클과 함께 포함하는 약학 조성물.
제 16 항에 있어서,

경구 투여를 위한 약학 조성물.
AChE(아세틸콜린에스테라제) 매개된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
제 18 항에 있어서,

약제가 인지 장애, 예를 들어 노인성 치매, 뇌혈관 치매, 순한 인지 손상, 주의력 결핍 장애, 및/또는 이상 단백질 응집을 갖는 신경퇴행성 치매 질환, 예를 들어 특히 알쯔하이머 병 또는 증상, 또는 프리온 질병, 예를 들어 크로이펠트-야콥 병 또는 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커 병, 또는 파킨슨병 또는 증상, 또는 폴리글루타민 질병, 또는 타우단백질환, 예를 들어 픽 병, 이마관자 치매, 핵상 진행성 마비, 또는 가족성 근육위축성 측삭 경화증 또는 전신 아밀로이드증 또는 증상의 치료를 위한 용도.
제 19 항에 있어서,

약제가 알쯔하이머 병 또는 증상의 치료를 위한 것인 용도.
유효량의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 사용하여, 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법.
제 21 항에 있어서,

인지 장애, 예를 들어 노인성 치매, 뇌혈관 치매, 순한 인지 손상, 주의력 결핍 장애, 및/또는 이상 단백질 응집을 갖는 신경퇴행성 치매 질환, 예를 들어 특히 알쯔하이머 병 또는 증상, 또는 프리온 질병, 예를 들어 크로이펠트-야콥 병 또 는 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커 병, 또는 파킨슨병 또는 증상, 또는 폴리글루타민 질병, 또는 타우단백질환, 예를 들어 픽 병, 이마관자 치매, 핵상 진행성 마비, 또는 가족성 근육위축성 측삭 경화증 또는 전신 아밀로이드증 또는 증상의 치료를 위한 방법.
제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,

알쯔하이머 병 또는 증상의 치료를 위한 방법.
생물 분석에서 반응물로서의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.