CZ306545B6 - Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents
Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306545B6 CZ306545B6 CZ2016-15A CZ201615A CZ306545B6 CZ 306545 B6 CZ306545 B6 CZ 306545B6 CZ 201615 A CZ201615 A CZ 201615A CZ 306545 B6 CZ306545 B6 CZ 306545B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mhz
- nmr
- tryptophan
- ylamino
- indol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Předkládané řešení poskytuje nové konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, kde n je 2 až 8, R.sup.1.n. je O(C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)alkyl nebo H a R.sup.2.n. je H, Cl nebo Br, přičemž platí, že pokud je R.sup.1.n. OCH.sub.3.n., R.sup.2.n. současně nemůže být Cl. Dále poskytuje způsob jejich přípravy a jejich léčebné použití.
Description
Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu, způsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových konjugátů na bázi takrinu a tryptofanu, způsobu jejich přípravy a jejich léčebného použití.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerova nemoc (AD) je nejčastější běžnou formou demence a je charakterizována jako progresivní neurodegenerativní onemocnění s mnohostrannou patogenezí. Symptomy AD zahrnují vážné poruchy paměti, progresivní zhoršené kognitivní schopnosti, zhoršený úsudek, změny osobnosti, dezorientace, zhoršení denních aktivit a ztrátu jazykových schopností. Molekulární etiologie AD není v současné době zcela prozkoumána. Histopatologie onemocnění se projevuje akumulací intracelulámích nerozpustných usazenin zejména amyloidu β(Αβ) s následnou tvorbou neuritických plaků jakož i přítomností neurofibrilámích spletenců, složených z hyperfosforylovaného τ-proteinu v některých oblastech mozku asociovaných s učením a pamětí, včetně hippocampu. A/? je produktem proteolytického zpracování svého prekurzoru (APP), které je výsledkem následného štěpení pomocí β- a ^sekretázy.
Multifaktoriální charakter AD podnítil výzkum v oblasti ligandů s multifunkčním charakterem (MTDL) jako derivátů pro léčbu tohoto onemocnění. MTDL jsou sloučeniny, které jsou účinné při léčbě komplexních onemocnění díky své schopnosti interakce s různými cíli podezřelými z patogeneze onemocnění. Myšlenka, že multifaktoriální léčiva budou účinnější, než léčiva určená pro jediný cíl vzešla ze snahy o porozumění působení různých léčiv, např. antipsychotických. Strategie MTDL vedla nedávno k objevu několika potenciálních léčiv tohoto onemocnění a pravděpodobně reprezentuje lepší farmakologický nástroj k potlačení multifaktoriální povahy AD a ke zpomalení postupu onemocnění.
Nejužívanější koncept vývoje léčiv pro AD je cholinergní hypotéza. Další teorie patogeneze AD zahrnují hypotézu amyloidní kaskády nebo oxidativního stresu spojeného s tvorbou volných kyslíkových radikálů, které vykreslují mnohem více spletitý scénář. Pacienti s AD vykazují některé zvláštnosti, jako například sníženou aktivitu cholinacetyltransferázy (ChAT, E.C. 2.3.1.6). Tento enzym zodpovídá za syntézu acetylcholinu (ACh). Současně je zejména vraných stádiích onemocnění zvýšena aktivita acetylcholinesterázy (AChE, E.C. 3.1.1.7) a butyrylcholinesterázy (BChE, E.C. 3.1.1.8). Tyto enzymy jsou naopak zodpovědné za rozklad neuromediátoru ACh. Inhibitory cholinesteráz představují dodnes nejčastější strategii léčby AD, nepřímo zvyšují nabídku ACh na synapsích neuronů a tím přispívají k cholinergní transmisi, což se navenek projevuje zlepšením kognitivních funkcí. Principem jejich účinkuje vazba do aktivní části enzymu, v případě AChE se mohou vázat na katalytické aktivní (CAS) nebo periferní anionické (PAS) místo nebo na obě místa enzymu současně, v takovém případě hovoříme o duálním účinku. Jako první neselektivní inhibitor cholinesteráz byl v roce 1993 schválen takrin (THA, Obrázek 1) pro léčbu AD, ale od jeho použití bylo později upuštěno pro jeho gastrointestinální vedlejší účinky a hepatotoxicitu (Dejmek, L., Drug. Future. 1990, 75, 126). Jeho 7-methoxy derivát (7-MEOTA, Obrázek 1) se také projevil jako aktivní inhibitor ChE, ale s podstatně menšími nežádoucími účinky ve srovnání s takrinem (Watkins, P.B.; Zimmerman, H.J.; Knapp, M.J.; Gracon, S.I.; Lewis, K.W., JAMA -J. Am. Med. Assoc. 1994, 271, 992-998; Patočka, J.; Jun, D.; Kuca, K., Curr. Drug. Metab. 2008, 9, 332-335; Korabecny, J.; Musilek, K.; Zemek, F.; Horova, A.; Holas, O.; Nepovimova, E.; Opletalova, V.; Hroudova, J.; Fisar, Z.; Jung, Y.S.; Kuca, K., Bioorg. Med. Chern. Lett. 2011, 21, 6563-6566; Korabecny, J.; Musilek, K; Holas, O.; Nepovimova, E.; Jun, D.; Zemek, F.; Opletalova, V.; Patočka, J.; Dohnal, V.; Nachon, F.; Hroudova, J.; Fisar, Z.; Kuca, K, Molecules. 2010, 75, 8804-8812; Korabecny, J.; Musilek, K.; Holas, O.; Binder, J.; Zemek, F.; Marek, J.; Pohanka, M.; Opletalova, V.; Dohnal, V.; Kuca, K., Bioorg. Med. Chern. Lett.
-1 CZ 306545 B6
2010, 20, 6093-6095; Korabecny, J.; Holas, O.; Musilek, K.; Pohanka, M.; Opletalova, V.; Dohnal, V.; Kuca, K., Lett. Org. Chem. 2010, 7, 327-331). Toxicita 6-chlorotakrinu (Obrázek 1) je s takrinem srovnatelná, nicméně tato sloučenina dosahuje podstatně vyšší inhibiční účinnosti než takrin (Galdeano, C; Viayna, E.; Sola, I.; Formosa, X.; Camps, P.; Badia, A.; Clos, Μ. V.; Relat, J.; Ratia, M.; Bartolini, M.; Mancini, F.; Andrisano, V.; Salmona, M.; Minguillon, C; GonzalezMunoz, G. C; Rodriguez-Franco, Μ. I.; Bidon-Chanal, A.; Luque, F. J.; Munoz-Torrero, D., J Med Chem 2012, 55, 661-669). V současné době jsou schváleny ještě další tři inhibitory AChE pro léčbu AD - donepezil, galantamin a rivastigmin (Polinsky, R, Clin. Ther. 1998, 20, 634-647; Bryson, H.M.; Benfield, P., Drugs. Aging. 1997, 10, 234-239; Scott, L.J.; Goa, K.L., Drugs. 2000, 60, 1095-1122). Tyto inhibitory AChE se používají pro mírná až střední stádia AD. Dále byl pro léčbu AD schválen memantin, nekompetitivní antagonista působící na /V-methyl-Daspartátových receptorech, který zabraňuje glutamátergní excitotoxicitě při patogenezi AD (Parsons, C. G.; Danysz, W.; Quack, G., Neuropharmacology. 1999, 38, 735-767).
(6-CI-THA)
Obrázek 1: Takrinové inhibitory cholinesteráz.
Z-Tryptofan (TRP) je esenciální aminokyselina, která vystupuje jako prekurzor 5hydroxytryptaminu (5-HT). Syntéza 5-HT a jeho dostupnost v organismu je tedy dána příjmem TRP. Je známo, že hippocampus hraje důležitou roli při krátkodobé paměti a prostorové paměti. Bylo zjištěno, že u pacientů s AD způsobuje snížený přísun TRP další zhoršení kognitivních funkcí. Výzkumníci zjistili, že zvýšený příjem TRP snižuje intraneuronální akumulaci A/?v hippocampusu u transgenního modelu myší s AD (Noristari, H.N.; Verkhratsky, A.; Rodriguez, J.J., Aging. Cell. 2012,11, 810-822). Kromě schopnosti TRP zvýšit inhibiční aktivitu prostřednictvím interakce s PAS AChE, disponuje tento indolový derivát silným anti-amyloidním potenciálem. Toto zjištění bylo popsané skupinou vědeckých pracovníků pod vedením Dr. Scherzer-Attali v roce 2012 (Scherzer-Attali, R.; Schaltiel-Karyo, R; Adalist, Y.H.; Segal, D.; Gazit, E., Proteins. 2012, 80, 1962-1973). Tato skupina rovněž připravila sérii naftochinon-tryptofanovových hybridů se schopností inhibovat fibrilizaci a oligomerizaci amyloidu A/?in vitro a in vivo.
Dosud však nejsou na trhu léčiva na bázi takrinových duálních inhibitorů cholinesteráz pro léčbu AD, která by byla schopná působit nejen inhibici AChE a nepřímo tím zlepšovat kognitivní projevy u pacientů s AD, ale i inhibovat agregaci A/3pnmou interakcí s tímto amyloidním proteinem a/nebo inhibici AChE-indukované agregace Νβ.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález řeší problémy stavu techniky tím, že předkládá nová multifaktoriální léčiva se schopností interferovat s různými patologickými mechanismy Alzheimerovy choroby (AD) a způsob jejich přípravy. Je všeobecně známo, že inhibitory acetylcholinesterázy (AChE) jsou považovány za účinné u pacientů trpících AD. Způsobují dočasné zlepšení chování, zpomalují zhoršující se kognitivní funkce zvyšováním hladiny acetylcholinu (ACh) v mozku u pacientů s AD. Některé studie naznačují také důležitost enzymu butyrylcholinesterázy (BChE) pro zajištění cholinergní funkce v průběhu AD, kdy hladina AChE klesá, zatímco hladina BChE může být mírně zvýšena. BChE rovněž přebírá roli AChE. Předkládaný vynález se týká tří sérií nových inhibitorů cholinesteráz pro výrobu léčiva multifunkčního charakteru pro AD. Hlavními farmakofory jsou takriny (7-methoxytakrin, takrin, 6-chlorotakrin) ve spojení s Z-tryptofanem. Připojením L
-2CZ 306545 B6 tryptofanu uhlíkem v poloze 3 indolové skupiny se zvýší inhibiční potenciál těchto derivátů. Kromě schopnosti inhibovat obě cholinesterázy mají nově připravené inhibitory také antioxidační i anti-amyloidní působení.
Předmětem tohoto vynálezu jsou nově připravené konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu jako duální inhibitory cholinesteráz AChE a BChE.
Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I,
a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, kde n je 2 až 8, R1 je O(C|-C4)alkyl nebo H a R2 je H, Cl nebo Br, přičemž OfQ-Ctjalkylem se rozumí OMe, OEt, OPr, O‘Pr, OBu, O‘Bu a C'Bu, s výhodou je O(C]-C4)alkylem OMe. Zároveň platí, že pokud je R1 OCH3, R2 současně nemůže být Cl.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou s výhodou vybrány ze skupiny uvedené v Tabulce 1.
Tabulka 1
Číslo sloučeniny | n | R1 | R2 | Název sloučeniny |
53 | 2 | och3 | H | A-(2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroakridin-9- |
-3 CZ 306545 B6
-ylamino)ethyl-2-amino-3-(17/-indol-3-yl) propylamid | ||||
54 | 3 | och3 | H | V(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9- -ylamino)propyl-2-amino-3-(l//-indol-3-yl) propylamid |
55 | 4 | och3 | H | /V-(2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroakridin-9- -ylamino)butyl-2-amino-3-(l/f-indol-3-yl) propylamid |
56 | 5 | och3 | H | V-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridm-9- -ylamino)pentyI-2-amino-3-( l/f-indol-3-yl) propylamid |
57 | 6 | och3 | H | 7/-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9- -ylamino)hexyl-2-amino-3-(17/-indol-3-yI) propylamid |
58 | 7 | och3 | H | jV-(2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroakridin-9- -ylamino)heptyl-2-amino-3-(17/-indol-3-yl) propylamid |
59 | 8 | och3 | H | 7V-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9- -y lamino)octy l-2-amino-3 -(1 /7-indol-3 -y 1) propylamid |
60 | 2 | H | H | N-(2-( 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)ethyl-2-amino- -3-( 17/-indol-3-yl) propylamid |
61 | 3 | H | H | 7/-(2-( 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)propyl-2-amino- -3-(l//-indol-3-yl) propylamid |
62 | 4 | H | H | N-(2-(1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)butyl-2-amino- -3-( 1 H-indol-3-y 1) propylamid |
63 | 5 | H | H | TV-(2-(l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)pentyl-2-amino- -3-(177-indol-3-yl) propylamid |
64 | 6 | H | H | N-(2-(1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)hexyl-2-amino- -3-(l/f-indol-3-yl) propylamid |
65 | 7 | H | H | 7/-(2-(1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)heptyl-2-amino- -3-(177-indol-3-yl) propylamid |
66 | 8 | H | H | N-(2-(l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylammo)octyl-2-amino- 3-(17/-indol-3-yl) propylamid |
67 | 2 | H | Cl | V-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)ethyl-2- amino-3-( 1 //-indol-3 -yl) propylamid |
68 | 3 | H | Cl | V-(2-(6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)propyl- -2-amino-3-(l/7-indol-3-yl) propylamid |
69 | 4 | H | Cl | 7/-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)butyl-2- |
-4CZ 306545 B6
- amino-3-(l J/-indol-3-yl) propylamid | ||||
70 | 5 | H | Cl | A42-(6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-yIamino)pentyl- -2-amino-3-(l/7-indol-3-yl) propylamid |
71 | 6 | H | Cl | V-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)hexyl-2- -amino-3-(l 77-indol-3-yl) propylamid |
72 | 7 | H | Cl | jV-(2-(6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)heptyl- -2-amino-3-(l/7-indol-3-yl) propylamid |
73 | 8 | H | Cl | JV-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)octyl-2- -amino-3-(l/7-indol-3-yl) propylamid |
Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I (Schéma 1), při němž v prvním kroku reagují 9-chlorotakriny za přítomnosti fenolu na příslušné diaminotakriny. Ve 5 druhém kroku reagují tyto diaminotakriny s Boc- chráněným tryptofanem, přičemž vzniknou konjugáty analogů takrinu s tryptofanem mající Boc- chráněnou NH2 skupinu. V posledním kroku dojde k odstranění Boc- chránící skupiny za vzniku látek obecného vzorce I (Schéma 1, kde i) fenol, 120 až 130 °C; ii) Et3N, BOP, DMF, RT; íii) HC1, MeOH, RT).
-5CZ 306545 B6
Schéma 1
Dále jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 2 až 8, R1 je O(CiC4)alkyl nebo H a R2 je H, Cl nebo Br, přičemž platí, že pokud je R1 OCH3, R2 současně nemůže být Cl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití pro inhibici cholinesteráz, zejména AChE a/nebo BChE.
Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce 1, kde n je 2 až 8, R1 je O(C|-C4)alkyl nebo H a R2 je H, Cl nebo Br, přičemž platí, že pokud je R1 OCH3, R2 současně nemůže být Cl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití jako antioxidanty a/nebo anti-amyloidní sloučeniny.
Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 2 až 8, R1 je O(C]-C4)alkyl nebo H a R2 je H, Cl nebo Br, přičemž platí, že pokud je R1 OCH3, R2 současně nemůže být Cl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití jako léčivo.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 2 až 8, R1 je O(CiC4)alkyI nebo H a R2 je H, Cl nebo Br, přičemž platí, že pokud je R OCH3, R současně nemůže být Cl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití při léčení Alzheimerovy nemoci a/nebo demence.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič. Vhodné nosiče jsou obzvláště plnidla jako cukry, škroby, dále karboxymethylový škrob, zesíťovaný polyvinylpyrrolidin, alginová kyselina a její soli, rozpouštědla, pojivá, atd.
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález je popsán v následujících příkladech, které nijak neomezují jeho rozsah.
Obecné chemické metody
7-methoxytakrin (7-MEOTA) byl připraven dle literatury (Bolognesi, M. L.; Minarini, A.; Tumiatti, V.; Melchiorre, C, Mini. Rev. Med. Chem. 2006, 6, 1269-1274). Ostatní reagencie byly získány komerčně od firmy Sigma-Aldrich (Praha, ČR).
Veškeré experimenty probíhaly v ochranné atmosféře dusíku (Schéma 2, kde i) fenol, 125 až 130 °C; ii) Et3N, Boc2O, MeOH, dusíková atmosféra, laboratorní teplota; iii) Et3N, BOP, DMF, laboratorní teplota; iv) HC1, MeOH, laboratorní teplota).
TLC byla prováděna na hliníkových destičkách pokrytých silikagelem 60 F254 (Merck, Praha, ČR).
Sloupcová chromatografie probíhala za atmosférického tlaku na silikagelu 100 (velikost částic 0.063 až 0.200 mm. 70 až 230 mesh ASTM, Fluka, Praha, ČR).
Pro stanovení hmotnostní spektrometrie byl využitý analytický systém Dionex Ultimate 3000 LC-MS spojený se spektrometrem Orbitrap Q Exactive Plus (Thermo Fisher Scientific, Brémy, Německo). Systém LC-MS se skládá z binárního čerpadla HHG-3400RS, který je spojený s vakuovým odplyňovačem. Dále z vyhřívaného sloupcového kompartmentu TCC-3000, autosampleru WTS-3000 a ultrafialového detektoru VWD-3000. Kvadrupolový hmotnostní spektrometr byl vybavený elektron-sprejovým ionizačním zdrojem a data byla zaznamenávána v pozitivním módu s následujícími parametry: sprejové napětí bylo 3.2 kV, kapilární teplota byla 350 °C, teplota plynu byla 300 °C.
-6CZ 306545 B6 'H-NMR a 13C-NMR spektra byla naměřena pomocí Varian S500 spektrometru (500 a 126 MHz) nebo Varian Mercury-Vx BB 300 (300 a 75 MHz) v D2O, methanolu-J4 nebo hexadeuteriodimethylsulfoxidu (DMSO-ď6; 2,50 (D), 39,7 (C) ppm) s použitím tetramethylsilanu (TMS) jako interního standardu (= 0 ppm pro obě jádra). Multiplicity spinu jsou označeny jako s (sin5 glet), d (dublet), t (triplet) nebo m (multiplet). Chemické posuny jsou udávané v ppm (parts per milion, δ) vzhledem k TMS. Přiřazení chemických posunů vychází ze standardních NMR experimentů ('H, 13C, 'H-'H COSY, 'H-I3C HSQC, HMBC, DEPT).
Schéma 2
7: R1 = OCH3, R2 = Η n = 2-8
8: R1, R2 = H
9: R1 = H, R2 = Cl
10-16: R1 = OCH3, R2 = H
17-23: R1, R2=H I
24-30: R1 = H, R2 = Cl > ---
32-38: R1 = OCH3, R2 = H
39-45: R1,R2=H
46-52: R1 = H, R2 = Cl
53-59: R1 = OCH3, R2 = H
60-66: R1, R2=H
67-73: R1 = H, R2 = Cl n = 2-8 n = 2-8
Příklad 1
Postup pro přípravu A-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-yl)alkan-l,o)-diaminů (10-16), 7V-(l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-yl)alkan-l,ro-diaminů (17-23) a V-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-yl)alkan-l,co-diaminů (24-30) (Bolognesi, M. L.; Minarini, A.; Tumiatti, V.; Melchi20 orre, C, Mini. Rev. Med. Chem. 2006, 6, 1269-1274; Hu, Μ. K.; Wu, L. J.; Hsiao, G.; Yen, M.
H.; J. Med. Chem. 2002, 45, 2277-2282; Spilovska, K.; Korabecny, J.; Kral, J.; Horova, A.; Musilek, K.; Soukup, O.; Drtinová, L.; Gázová, Z.; Siposova, K; Kuca, K; Molecules. 2013, 18, 2397-2418)
Látky byly připraveny podle schématu 2. Směs fenolu (18 mmol) a látky 7, 8 nebo 9 (2,01 mmol) byla zahřívána na 80 až 90 °C až do vzniku tekuté kapaliny. K reakční směsi byl potom přidán alkylendiamin (12 mmol) a směs byla zahřívána na 125 až 130 °C po dobu 2 až 4 hodin. Po vychladnutí byla reakční směs nalita do 20% NaOH a extrahována dichlormethanem. Organická složka byla promyta solankou a vodou a sušena síranem sodným. Po odpaření za sníženého tlaku byl intermediát 10 až 30 čištěn sloupcovou chromatografií (EtOAc:MeOH:Et3N, 8:1:0,2). Výtěžek: 70,0 až 90,0 %.
Příklad 2
Postup pro přípravu chráněného A-[(/e/7-butoxy)karbonyl]-L-tryptofanu (31) (Franzen, H.; Grehn, L.; Ragnarsson, U., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1984, 1699-1700)
Sloučenina byla připravena podle Schématu 2. Směs Z-tryptofanu (4.89 mmol), triethylaminu (9,79 mmol) a di-tert-butyldikarbonátu (BOC2O, 6,36 mmol) byla míchána v methanolu v atmosféře dusíku při laboratorní teplotě po dobu 24 hodin. Po odpaření methanolu za sníženého tlaku byl izolován produkt V-[(tór/-butoxy)karbonyl]-Z-tryptofan ve výtěžku 87 %.
Příklad 3
Postup pro přípravu řert-butyl l-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)alkylkarbamoyl)-2-(l//-indol-3-yI) ethylkarbamátů (32-38), /er/ butyl l-(2-(l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)alkylkarbamoyl)-2-(177-indol-3-yl)ethylkarbamátů (39—45) a řerř-butyl 1(2-(6-chlor-l ,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)alkylkarbamoyl)-2-( 1 // indol 3 yI) ethylkarbamátů (46-52)
Sloučeniny byly připraveny podle schématu 2. Ke směsi N-[(/er/-butoxy)karbonyl]-Z-tryptofanu (31, 1,59 mmol) rozpuštěnému v suchém /V, .V-dimethyl formamide (10 ml) byl přidán triethylamin (4,14 mmol) a směs byla míchaná při laboratorní teplotě pod dusíkem. Po 30 minutách byl do reakční směsi přidán benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-fosfonium hexyfluorofosfát (BOP, 2,06 mmol) a po další hodině meziprodukt (10 až 30, 1,59 mmol). Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 48 h. Následně byla reakční směs extrahována ve směsi ethylacetát:voda (1:1). Surový produkt byl odpařen dosucha a přečištěn sloupcovou chromatografií s mobilní fází CHCl3:MeOH (50:1). Výtěžek sloučenin 32 až 52 byl 15,0 až 91,0%.
Analogickým postupem byly připraveny následující deriváty, jejichž charakterizace je uvedena:
/er/ butyl l-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)ethylkarbamoyl)-2-(l/Zindol-3-yl) ethylkarbamát (32)
Výtěžek: 44,2 %. Žlutý olej. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ď6) δ 10,77 (m, 1H), 8,08 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,73 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,28 (s, 9H). ,3C NMR (126 MHz, DMSO-J6) δ 172,82, 170,52, 155,75, 155,34, 155,17, 149,94, 136,20, 129,10, 127,49, 123,75, 120,97, 120,88, 120,55, 118,60, 118,29, 116,73, 111,40, 110,33, 101,83,78,16, 59,94, 55,62,55,41,47,50, 32,89, 29,17, 28,29, 27,95, 25,23, 22,88, 22,49, 20,94; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C^H^NjO? (m/z): 558,3075; nalezeno: 558,3078 tórí-butyl l-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)propylkarbamoyl)-2-(l//indol—3—yl) ethylkarbamát (33)
Výtěžek: 15,0 %. Žlutý prášek. T.t.: 83,3 až 87,6 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-í/4) δ 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,30 (m, 3H), 3,19 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). I3C NMR (126 MHz, Methanol^) δ 176,36, 175,37, 158,12, 157,55, 154,47, 154,05, 137,97, 128,76, 126,34, 124,55,
-8CZ 306545 B6
123,41, 122,38, 121,08, 119,73, 119,37, 112,23, 111,38, 110,96, 103,27, 80,64, 61,53, 57,33, 56,35, 45,44, 37,36, 31,75, 29,20, 28,61, 26,22, 23,76, 22,11, 22,07, 20,86; HRMS (ESI ): [M+H]+: vypočítáno pro C33H42N5OZ (m/z): 572,3232; nalezeno: 572,3225 /<?r/-buty 1 1 -(2-( 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)butylkarbamoyl)-2-( 1Hindol-3-yl) ethylkarbamát (34)
Výtěžek: 79,4 %. Hnědý olej. 'H NMR (500 MHz, Methanol-J4) δ 7,66 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,25 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,92 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 2,70 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 1,93 (s, 9H), 1,87 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,18 (m, 2H). ,3C NMR (126 MHz, Methanol-t/4) δ 176,34, 174,69, 172,96, 157,68, 156,20, 152,70, 142,54, 137,97, 128,69, 124,55, 123,26, 121,30, 119,57, 117,66, 112,19, 110,98, 102,99, 80,59, 61,51, 57,18, 56,13, 48,48, 39,97, 33,40, 29,37, 28,62, 27,63, 26,17, 24,00, 23,53, 22,06, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C34H44N5O4 + (m/z): 586,3388; nalezeno: 586,3380 /er/butyl l-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)pentylkarbamoyl)-2-(l/Zindol—3—yl) ethylkarbamát (35)
Výtěžek: 28,0 %. Žlutý prášek. T.t.: 72,7 až 75,4 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ď4) δ 10,77 (m, 1H), 7,83 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,55 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 2,7
Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 9,1,2,7 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,66 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 2,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,50 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,28 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-J4) δ 171,68, 170,53, 155,74, 155,60, 149,61, 142,76, 136,21, 129,93, 127,54, 123,75, 121,39, 120,96, 120,10, 118,67, 118,28, 117,22, 111,40, 110,44, 101,72, 78,10, 59,95, 55,58, 55,36, 47,44, 38,35, 33,37, 28,31, 28,14, 26,76, 25,46, 23,00, 22,71, 22,69, 22,28, 20,95; HRMS (ESI ): [M+H]+: vypočítáno pro C35H46N5O4 + (m/z): 600,3545; nalezeno: 600,3546
Ze/7-butyl l-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)hexylkarbamoyl)-2-(l//indol—3—yl) ethylkarbamát (36)
Výtěžek: 73,9 %. Žlutý olej. 'H NMR(500 MHz, DMSO-J4) δ 10,79 (m, 1H), 7,78 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,69 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,31 (m, 6H), 3,01 (m, 3H), 2,87 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,78 (m, 6H), 1,28 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-J4) δ 171,87, 155,76, 155,56, 149,61, 142,86, 136,19, 130,02, 127,52, 126,11, 124,37, 123,73, 121,47, 120,94, 118,64, 117,27, 111,38, 110,42, 101,68, 78,05, 59,93, 55,53, 47,70, 38,57, 33,42, 32,46, 30,81, 30,78, 29,18, 28,29, 26,36, 25,50, 25,11, 23,00, 22,75, 20,93; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C36H48N5O4 + (m/z): 614,3701; nalezeno: 614,3692 terí-buty 1 1 -(2-( 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-y lamino)hepty lkarbamoyl)-2-( 1Hindol-3-yl) ethylkarbamát (37)
Výtěžek: 85,9 %. Žlutý olej. 'H NMR (500 MHz, DMSO-J4) δ 10,79 (s, 1H), 7,77 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,1, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,68 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,31 (m, 8H), 3,00 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,79 (m, 6H), 1,29 (s, 9H). I3C NMR (126 MHz, DMSO-J4) δ 171,83, 170,50, 155,70, 149,69, 142,77, 136,19, 129,94, 127,53, 123,72, 121,40, 121,37, 120,93, 120,06, 118,64, 118,26, 117,19, 111,38, 110,42, 101,73, 78,05, 59,93, 55,53, 55,34, 47,73, 38,62, 33,37, 30,81, 29,07, 28,76, 28,30, 28,10, 26,57, 26,42, 25,46, 22,98, 22,73, 20,94; HRMS (EST): [M+H]+: vypočítáno pro C37H50N5OŽ (m/z): 628,3858; nalezeno: 628,3846 /erř-butyl 1-(2-( 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)oktylkarbamoyl)-2-(1/7indol—3—yl) ethylkarbamát (38)
-9CZ 306545 B6
Výtěžek: 40,0 %. Hnědý olej. 'H NMR (500 MHz, Methanol-/) δ 7,65 (dd, J = 9,2, 1,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), (s, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,93 (s, 16H), 1,78 (m, 2H), 1,35 (s, 9H). I3C NMR (126 MHz, Methanol-/) δ 176,37, 174,61, 158,47, 157,15, 150,50, 137,94, 134,50, 128,72, 125,38, 124,51, 122,31, 121,70, 119,68, 119,32, 118,51, 112,87, 112,22, 110,94, 104,96, 80,62, 57,16, 56,47, 49,28, 48,74, 40,80, 40,26, 31,80, 30,06, 30,00, 29,39, 29,14, 28,60, 27,55, 27,23, 25,28, 23,04, 22,06, 21,79; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C38H52N5OÝ (m/z): 642,4014; nalezeno: 642,4010 tert-butyl 1-(2-( 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)ethylkarbamoyl)-2-(l//-indol-3-yl)ethylkarbamát (39)
Výtěžek: 27,6 %. Žlutý olej. 'H NMR (500 MHz, Methanol-/) δ 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,24 (d, J= 8,1 Hz, 1H), (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,93 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,34 (s, 9H), 1,17 (m, 2H). I3C NMR (126 MHz, Methanol-/) δ 176,35, 175,80, 157,82, 157,52, 153,59, 137,95, 130,41, 128,75, 126,57, 125,07, 124,72, 124,54, 122,37, 120,45, 119,75, 119,33, 116,33, 112,21, 110,83,80,67, 57,20, 49,51,41,16, 33,35, 29,20, 28,62, 25,85, 23,87, 23,33, 22,06, 20,85; HRMS (ES1+): [M+H]+: vypočítáno pro C3iH38N5O3 + (m/z): 528,2970; nalezeno: 528,2972 tov-butyl 1-(2-( 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)propylkarbamoyl)-2-(12/-indol-3-yl)ethylkarbamát (40)
Výtěžek: 23,0 %. Žlutý prášek. T.t.: 88,3 až 92,7 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol^) δ 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,69 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,18 (m, 2H). I3C NMR (126 MHz, Methanol—/) δ 175,18, 172,95, 158,45, 157,52, 153,39, 147,02, 137,97, 130,11, 128,77, 127,18, 125,02, 124,55, 122,38, 120,96, 119,74, 119,41, 116,74, 112,22, 110,96, 80,62, 61,51, 57,28, 46,10, 37,52, 33,71, 31,62, 28,61, 26,12, 23,97, 23,49, 22,06, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C32H4oN503 + (m/z): 542,3126; nalezeno: 542,3134 fórt-butyl 1-(2-( 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)butylkarbamoyl)-2-( l//-indol-3-yl)ethylkarbamát (41)
Výtěžek: 42,0 %. Žlutý olej. 'H NMR (500 MHz, Methanol-/) δ 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,94 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,33 (m, 13H), 1,18 (s, 2H). I3C NMR (126 MHz, Methanol-/) δ 174,65, 172,94, 159,10, 157,46, 153,03, 147,90, 137,98, 129,70, 128,82, 127,94, 124,73, 124,37, 122,37, 121,27, 119,74, 119,46, 116,80, 112,20, 110,98, 80,58,61,51,57,18, 39,95, 34,17, 29,39, 28,63, 28,32, 27,54, 26,10, 24,07, 23,66, 22,06, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C33H42N5O3 + (m/z): 556,3283; nalezeno: 556,3275 fórt-butyl 1-(2-( 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)pentylkarbamoyl)-2-(l//-indol-3-yl)ethylkarbamát (42)
Výtěžek: 25,0 %. Žlutý prášek. T.t.: 73,3 až 76,8 °C. 'H NMR (300 MHz, Methanol-/) δ 8,04 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,97 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,87 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). I3C NMR (75 MHz, Methanol^) δ 174,58, 172,92, 159,07, 157,44, 153,17, 147,91, 137,96, 129,71, 128,79, 127,93, 124,70, 124,42, 122,35, 121,30, 119,71, 119,42, 116,78, 112,18, 110,96, 80,55, 61,50, 57,14, 40,14, 34,16, 31,91, 29,83, 29,42, 28,63, 26,09, 25,01, 24,07, 23,68, 22,06, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C34H44N5O3 + (m/z): 570,3439; nalezeno: 570,3434
-10CZ 306545 B6 ter/-buty 1 1 -(2-( 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)hexy lkarbamoyl)-2-( 1 7Z—indo 1—3 —y 1)ethylkarbamát (43)
Výtěžek: 25,3 %. Hnědý olej. ’H NMR (500 MHz, DMSO-y/4) δ 10,77 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,66 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 4,11 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,89 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,75 (m, 6H), 1,53 (m, 2H), 1,28 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-t/4) δ 171,61, 170,49, 156,68, 155,25, 151,29, 136,19, 128,71, 127,52, 127,09, 123,71, 123,62, 123,50, 120,93, 119,74, 118,62, 118,26, 115,32, 111,37, 110,41, 78,06, 59,92, 55,35, 48,03, 38,56, 32,87, 30,67, 29,10, 28,29, 26,21, 26,16, 25,07, 22,67, 22,32, 20,92; HRMS (ES1+): [M+H]+: vypočítáno pro C35H46N5O3 + (m/z): 584,3596; nalezeno: 584,3593 /er/-buty 1 1 -(2-( 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-y lamino)hepty Ikarbamoy 1)-2-( 1H- i n do 1-3-y 1 )ethylkarbamát (44)
Výtěžek: 52,0 %. Hnědý olej. 'H NMR (500 MHz, Methanol-^) δ 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,27 (m, 10H). 13C NMR (126 MHz, Methanol-^4) δ 174,55, 172,96, 158,90, 157,48, 153,40, 147,71, 138,01, 129,85, 128,82, 127,74, 124,73, 124,47, 122,36, 121,20, 119,73, 119,42, 116,66, 112,21, 111,00, 80,59, 61,52, 57,13, 40,27, 34,05, 33,06, 32,22, 30,74, 29,97, 29,46, 28,64, 27,80, 27,59, 26,10, 24,07, 23,66, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C36H48N5O3 + (m/z): 598,3752; nalezeno: 598,3749 tert-butyl 1-(2-( 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)oktyIkarbamoyl)-2-(l/7-indol-3-yl) ethylkarbamát (45)
Výtěžek: 82,6 %. Žlutý olej. 'H NMR (500 MHz, DMSO-í/4) δ 10,78 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,52 (m, 6H), 1,82 (m, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,17 (m, 4H). I3C NMR (126 MHz, DMSO-J4) δ 171,85, 155,26, 151,50, 139,03, 136,19, 132,37, 127,51, 125,00, 124,25, 123,71, 120,92, 120,31, 118,60, 118,24, 116,18, 111,99, 111,87, 111,38, 110,41, 78,06, 55,36, 47,56, 45,92, 38,63, 36,64, 36,61, 30,05, 29,11, 28,75, 28,72, 28,30, 28,09, 26,29, 26,20, 24,16, 21,73, 20,73; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C37H5oN503+ (m/z): 612,3903; nalezeno: 612,3901 ter/-butyl 1 -(2-(6-chlor-l ,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)ethylkarbamoyl)-2-( 1H- indol3-yl) ethylkarbamát (46)
Výtěžek: 90,5 %. Žlutý olej. 'H NMR (500 MHz, Methanol-r/4) δ 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 4,29 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,93 (s, 9H), 1,35 (s, 6H). I3C NMR (126 MHz, Methanol^) δ 176,36, 172,99, 157,20, 155,73, 143,20, 138,22, 137,76, 128,71, 127,99, 125,99, 124,56, 122,25, 121,79, 119,67, 119,17, 116,84, 114,67, 112,11, 110,60, 80,73,61,52, 57,09, 40,62,31,12, 29,02, 28,61, 25,02, 23,19, 22,34, 22,06, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C31H37CIN5OŽ (m/z): 562,2580; nalezeno: 562,2573 to7-butyl 1 -(2-(6-chlor-l ,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)propylkarbamoyl)-2-( 1 /f-indol3-yl) ethylkarbamát (47)
Výtěžek: 82,6 %. Žlutý olej. 'H NMR (300 MHz, Methanol-c/4) δ 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (m, 2H), 4,26 (t, J = Hz, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,92 (s, 9H), 1,88 (m, 3H), 1,34 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, Methanol-c/4) δ 175,32, 172,96, 157,53, 154,11, 146,30, 137,95, 136,49, 128,74, 126,82, 125,56, 124,82, 124,57, 122,36, 119,73, 119,38, 118,55, 116,23, 112,21, 110,92, 80,62,61,52, 57,32,46,01,37,35, 33,10,31,49,
- 11 CZ 306545 B6
29,23, 28,60, 25,78, 23,69, 23,11, 22,06; HRMS (ES1+): [M+H]+: vypočítáno pro C32H39C1N5O3 + (m/z): 576,2736; nalezeno: 576,2728 tert-butyl l-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)butylkarbamoyl)-2-(l/7-indol3-yl) ethylkarbamát (48)
Výtěžek: 91,0 %. Hnědý olej. 'H NMR (500 MHz, Methanol-í/4) δ 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 1,1, 1,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 4,29 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,93 (s, 9H), 1,35 (s, 6H). I3C NMR (126 MHz, Methanol-^4) δ 171,98, 170,49, 157,15, 155,28, 151,59, 136,19, 133,52, 127,51, 126,02, 125,13, 123,93, 123,75, 120,94, 118,63, 118,25, 117,86, 115,23, 111,38, 110,41,78,07, 59,92,55,37, 47,66,38,33,32,61, 28,29, 28,10, 27,87, 24,94, 22,68, 22,51, 22,04, 20,93; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C33H41CIN5O3 + (m/z): 590,2893; nalezeno: 590,2889 tert-butyl I-(2-(6-chlor-l.2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)pentylkarbamoyl)-2-( 17/-indol3-yl) ethylkarbamát (49)
Výtěžek: 45,7 %. Žlutý olej. 'H NMR(500 MHz, DMSO-ó/4) δ 10,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,20 (d, 7 = 9,1 Hz, 1H), 7,79 (t, .7=5,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 2,3, 0,9 Hz, 1H), 7,53 (d,J=7,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,67 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,87 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,28 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-íZ4) δ 171,92, 171,63, 155,28, 152,36, 136,20, 134,19, 127,51, 126,37, 124,18, 124,02, 123,93, 123,75, 120,94, 118,62, 118,26, 117,24, 114,68, 111,39, 110,40, 78,08, 59,93,55,38, 47,98,38,50,30,13, 28,85, 28,30, 28,09, 24,74, 23,65, 22,68, 22,32, 21,77, 20,93; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C34H43C1N5O3 + (m/z): 604,3049; nalezeno: 604,3045 tert-butyl 1-(2-( 6-chlor-l, 2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)hexylkarbamoyl)-2-( 1ZZ—indol— 3—yl) ethylkarbamát (50)
Výtěžek: 41,0 %. Žlutý prášek. T.t.: 77,5 až 81,9 °C. 'H NMR (300 MHz, Chloroform-í/4) δ 8,72 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 (m, 6H), 2,65 (m, 3H), 1,89 (m, 5H), 1,55 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,21 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, Chloroform-^) δ 171,57, 158,81, 155,41, 151,11, 147,32, 136,21, 134,30, 127,33, 126,65, 124,73, 124,28, 123,16, 122,07, 119,54, 118,81, 117,97, 115,38, 111,19, 110,50, 80,01, 55,28, 49,23, 39,11, 33,47, 31,41, 29,05, 28,53, 28,25, 26,31, 26,21, 24,42, 22,74, 22,41; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C35H45C1N5O3 + (m/z): 618,3206; nalezeno: 618,3209 tert-butyl 1-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)heptylkarbamoyl)-2-(l//-indol3—y 1) ethylkarbamát (51)
Výtěžek: 73,6 %. Žlutý olej. 'HNMR (500 MHz, Methanol-ť/4) δ 8,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,93 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,27 (m, 5H), 1,11 (m, 2H). I3C NMR (126 MHz, Methanol-r/4) δ 174,57, 158,82, 157,46, 154,03, 147,18, 137,98, 136,22, 128,78, 126,90, 125,31, 125,24, 124,50, 122,33, 119,70, 119,38, 118,71, 116,06, 112,20, 110,97, 80,59, 61,52, 57,13, 40,23, 33,40, 32,02, 29,95, 29,89, 29,44, 28,63, 27,71, 27,53, 25,70, 23,74, 23,23, 22,05, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H] : vypočítáno pro €36Η47ΟΝ503 + (m/z): 632,3362; nalezeno: 632,3359 tert-butyl l-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)oktylkarbamoyl)-2-(l/7-indol3-yl) ethylkarbamát (52)
Výtěžek: 42,6 %. Hnědý olej. 'H NMR (500 MHz, Methanol-í/4) δ 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9,1,2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,93 (m, 10H), 1,89 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,10 (m, 2H). I3C NMR (126 MHz, Metha
- 12CZ 306545 B6 nol-0/4) δ 174,58, 172,98, 157,66, 154,69, 146,01, 137,98, 136,89, 128,78, 127,21, 125,50, 124,50, 124,23, 122,33, 119,70, 119,37, 118,17, 115,64, 112,21, 110,98, 80,58, 61,52, 57,14, 40,28, 32,69, 31,91, 30,14, 30,09, 29,43, 28,63, 28,32, 27,70, 27,55, 25,53, 23,59, 22,98, 22,06, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C37H49CIN5CÝ (m/z): 646,3519; nalezeno: 646,3510
Příklad 4
Postup pro přípravu sloučenin obecného vzorce I (53 až 73).
Sloučeniny byly připraveny podle schématu 2. Meziprodukty 32 až 52 (2,46 mmol) byly rozpuštěny v methanolu (20 ml) a k roztoku byla přidána HC1 (35% vodný roztok, 20 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Výsledný surový produkt byl přefiltrován a sušen za sníženého tlaku. Byly získány konjugáty takrinu a tryptofanu 53 až 73 jako dihydrochloridy ve středním až vysokém výtěžku (38,1 až 98,5 %).
Analogickým postupem byly připraveny následující deriváty, jejichž charakterizace je uvedena:
N-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)ethyl-2-amino-3-(17f-indol-3-yl)propylamid dihydrochlorid (53).
Výtěžek: 98,5 %. Žlutý prášek. T.t.: 97,11 až 99,2 °C. 'H NMR (500 MHz, -άβ δ 11,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,29 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 7,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J 8,2 = Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,94 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,77 (m, 5H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-c/4) δ 169,39, 156,85, 154,96, 150,05, 136,33, 132,63, 127,22, 124,91, 124,18, 121,16, 118,63, 118,47, 117,77, 111,51, 111,30, 107,09, 103,74, 56,53, 53,07, 45,97, 34,20, 28,08, 27,17, 25,10, 21,98, 20,41, 18,76; HRMS (ESJ+): [M+H]+: vypočítáno pro C27H32N5O/ (m/z): 458,2551; nalezeno: 458,2549
V-(2-(7-methoxy-l.2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)propyl-2-amino~3-(l//-indol-3-yl)propylamid dihydrochlorid (54).
Výtěžek: 61,0 %. Šedý prášek. T.t: 97,2 až 101,4 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-í/4) δ 11,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,06 (m, 1H), 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 3,93 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,75 (m, 6H). 13CNMR(126 MHz, DMSO-/) δ 168,87, 157,11, 155,12, 150,21, 136,62, 132,87, 127,53, 125,19, 124,36, 121,42, 121,25, 119,01, 118,74, 117,95, 111,78, 111,50, 107,50, 103,88, 56,76, 43,77, 36,05, 30,40, 28,32, 27,61, 25,33, 23,06, 22,21, 20,70; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C28H34N5CÝ (m/z): 472,2708; nalezeno: 472,2702
V-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)butyl-2-ammo-3-(l//-indol-3-yl)propylamid dihydrochlorid (55).
Výtěžek: 98,5 %. Šedý olej. 'H NMR (500 MHz, Methanol-ď4) δ 7,75 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 4,7, 2,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,92 (m, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).13C NMR (126 MHz, Methanol-/) δ 170,01, 158,64, 157,04, 150,75, 138,06, 134,40, 128,41, 125,63, 125,40, 122,67, 121,79, 120,09, 119,34, 118,73, 112,90, 112,46, 108,12, 104,95, 56,78, 55,25, 48,06, 40,01, 29,26, 29,10, 28,81, 27,14, 25,77, 23,18, 21,84; HRMS (ESI): [M+H]+: vypočítáno pro C29H36N5O2+ (m/z): 486,2864; nalezeno: 486,2682
A-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)pentyl-2-amirio-3-(l//-indol-3-yl)propylamid dihydrochlorid (56).
- 13 CZ 306545 B6
Výtěžek: 73,0 %. Šedý prášek. T.t.: 155,0 až 157,7 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-/) δ 11,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,75 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,10 (m, 3H), 2,99 (m, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,49 (m, 3H), 1,78 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,35 (m, 2H). I3C NMR (126 MHz, DMSO-/) δ 169,39, 156,85, 154,96, 150,05, 136,33, 132,63, 127,22, 124,91, 124,18, 121,16, 118,63, 118,47, 117,77, 111,51, 111,30, 107,09, 103,74, 56,53, 56,21, 53,07, 45,97, 40,20, 39,20, 34,20, 28,08, 27,17, 25,10, 21,98, 20,41, 18,76; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C30H38N5O2 + (m/z): 500,3021; nalezeno: 500,3021 /V-(2-(7-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)hexyl-2-amino-3-(l//-indol-3-yl)propylamid dihydrochlorid (57).
Výtěžek: 98,5 %. Hnědý prášek. T.t.: 132,4 až 135,6 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-t/4) δ 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (m, 2H), 4,07 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,91 (m,4H), 1,74 (t, 7=7,5 Hz, 2H), 1,31 (m, 4H), 1,17 (m,2H). I3CNMR(126 MHz, Methanol-^) δ 169,87, 158,54, 157,06, 150,60, 138,05, 134,41, 128,36, 125,51, 122,67, 121,76, 120,08, 119,23, 118,60, 112,78, 112,48, 108,09, 104,93, 56,68, 55,20, 53,83, 40,44, 31,81, 29,73, 29,23, 28,82, 27,38, 27,31, 25,67, 23,15, 21,85, 21,66; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C31H40N5O2 + (m/z): 514,3177; nalezeno: 514,3176 ,V-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)heptyl-2-amino-3-(IH-indol-3-yl)propylamid dihydrochlorid (58).
Výtěžek: 85 %. Žlutý prášek, T.t: 125,1 až 128,9 °C. ’H NMR (500 MHz, DM SO-/ ) δ 11,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,69 (m, 3H), 1,78 (m, 5H), 1,67 (m, 2H), 1,22 (m, 6H), 1,12 (m, 2H). I3C NMR (126 MHz, DM SO-/) δ 168,24, 156,66, 154,92, 149,78, 136,35, 132,74, 127,31, 124,85, 123,95, 121,14, 120,98, 118,70, 118,46, 117,46, 111,54, 110,97, 107,25, 103,90, 56,31,53,05,46,63,38,84,30,50, 28,69, 28,47, 28,01, 27,43, 26,32, 26,17, 24,95, 21,92, 20,47; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C32H42N5O2 + (m/z): 528,3334; nalezeno: 528,3335 /V-(2-(7-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)oktyl-2-amino-3-( 1H- i ndo 1-3-y I)propylamid dihydrochlorid (59).
Výtěžek: 79,2 %. Žlutý prášek. T.t.: 163,5 až 166,2 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-/) δ 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,06 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,25 (m, 8H). 13C NMR (126 MHz, Methanol^) δ 169,85, 158,55, 157,14, 150,61, 138,08, 134,47, 128,37, 125,52, 125,37, 122,71, 121,79, 120,14, 119,21, 118,61, 112,83, 112,51, 108,10, 104,98, 58,31, 56,64, 55,23, 40,62, 31,94, 30,14, 30,11, 29,82, 29,24, 28,84, 27,67, 25,62, 23,15, 21,87, 21,35; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C33H44N5O2 + (m/z): 542,3490; nalezeno: 542,3483
A-(2-(l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)ethyl-2-amino-3-(l//-indol-3-yl)propylamid dihydrochlorid (60).
Výtěžek: 86,7 %. Žlutý prášek. T.t.: 192,4 až 195,3 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-/) δ 14,25 (s, 1H), 11,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,78 (m, 4H). I3C NMR (75 MHz, DMSO-/) δ 169,65, 155,74, 150,68, 138,05, 136,28, 132,65, 127,22, 125,42, 125,20, 124,92, 121,12, 119,26, 118,60, 118,46, 115,64, 111,48, 111,42, 107,05, 56,19, 53,04, 46,96,
-14CZ 306545 B6
34,17, 28,07, 27,14, 24,09, 21,66; HRMS (EST): [M+H]+: vypočítáno pro C26H3oN50+ (m/z): 428,2445; nalezeno: 428,2442
N-(2-( 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)propyl-2-amino-3-( 17/-indol-3-yl)propylamid dihydrochlorid (61).
Výtěžek: 92,1 %. Žlutý prášek. T.t.: 148,8 až 152,0 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol—J4) δ 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,94 (m, 8H), 1,80 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, Methanol^) δ 175,48, 157,91, 151,69, 139,64, 137,92, 133,98, 128,76, 126,44, 126,36, 124,68, 122,30, 120,12, 119,69, 119,40, 117,05, 112,95, 112,26, 110,85, 57,42, 45,69, 37,07, 31,27, 29,36, 28,64, 25,02, 23,01, 21,83; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C27H32N5O+ (m/z): 442,2602; nalezeno: 442,2597
N-(2-{ 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-y lamino)buty l-2-amino-3-( 1 H-indol-3-y 1) propy lamid dihydrochlorid (62).
Výtěžek: 52,6 %. Žlutý prášek. T.t.: 76,3 až 81,0 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-r/4) δ 10,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 8,2, 6,7, 1,2 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,29 (m, 4H). I3C NMR (126 MHz, DMSO-4) δ 171,92, 157,91, 155,26, 150,51, 146,89, 136,19, 128,25, 127,52, 123,74, 123,40, 123,23, 120,93, 120,31, 118,65, 118,25, 115,87, 111,37, 110,42, 78,05,55,34, 47,83,38,43,33,57, 28,30, 26,64, 25,22, 22,90, 22,57; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C28H34N5O+ (m/z): 456,2758; nalezeno: 456,2747 .V-(2-(l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)pentyl-2-amino-3-(l//-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (63).
Výtěžek: 83,0 %. Hnědý prášek. T.t.: 118,5 až 121.1 °C. ‘H NMR (300 MHz, D2O) δ (ppm) 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,69 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,41 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). !3C NMR (75 MHz, D2O) δ 168,82, 154,52, 148,87, 136,93, 135,46, 132,25, 126,23, 124,58, 124,51, 124,38, 121,14, 118,60, 118,18, 117,53, 114,21, 111,05, 110,34, 105,77, 57,28, 53,42, 46,97, 39,06, 30,10, 29,26, 27,11, 26,77, 22,93, 20,92, 19,80; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C29H36N5O+ (m/z): 470,2915; nalezeno: 470,2910
V-(2-(l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)hexyl-2-amino-3-(l/7-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (64).
Výtěžek: 62,7 %. Hnědý olej. 'H NMR (300 MHz, Methanol-J4) δ 8,36 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,90 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,31 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, Methanol-ď4) δ 169,86, 157,77, 151,51, 139,63, 138,02, 133,97, 128,37, 126,48, 126,30, 125,53, 122,64, 120,09, 120,06, 119,27, 116,94, 112,71, 112,47, 108,08, 58,30, 55,18, 40,40, 31,33, 29,69, 27,28, 27,23, 24,97, 22,95, 21,80, 20,82, 20,79; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C30H38N5O+ (m/z): 484,3071; nalezeno: 484,3066
A-(2-( 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)heptyl-2-amino-3-( 1 //—indoI—3—y 1) propylamid dihydrochlorid (65).
Výtěžek: 38,1 %. Bíložlutý prášek. T.t: 148,7 až 150,8 °C. 'H NMR (500 MHz, D2O) δ 7,78 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,08 (m, 8H). 13C NMR (126 MHz, D2O) δ 169,03, 157,77, 155,03, 149,12, 137,35, 135,75, 132,42, 126,25, 124,69, 124,54, 121,57, 118,93, 118,48, 117,55, 114,48, 111,41, 110,68, 105,89, 57,40, 53,55, 47,31, 39,30, 29,45, 27,56, 27,45, 27,04, 25,43, 25,40, 22,79, 21,11, 20,04; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C3,H40N5O+ (m/z): 498,3228; nalezeno: 498,3225
- 15 CZ 306545 B6
7/-(2-( 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)oktyl-2-amino-3-(17/-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (66).
Výtěžek: 83,3 %. Žlutý olej. 'H NMR (500 MHz, DMSO-r/4) δ 14,20 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,20 (m, 10H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-Λ,) δ 168,23, 155,80, 150,76, 138,06, 136,35, 132,69, 127,33, 125,25, 125,17, 124,86, 121,14, 119,30, 118,69, 118,47, 115,73, 111,54, 111,21, 107,26, 53,06, 52,57, 47,30, 36,65, 34,22, 29,99, 28,78, 28,72, 28,67, 28,07, 27,42, 26,36, 24,25, 21,67; HRMS (ES1+): [M+H]+: vypočítáno pro C32H42N5O+ (m/z): 512,3384; nalezeno: 512,3378
-V-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)ethyl-2-amino-3-(lJ/-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (67).
Výtěžek: 56,2 %. Žlutý prášek. T.t.: 65,1 až 68,5 °C. 'Η NMR (300 MHz, D2O) δ 7,63 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,14 (m,3H), 6,72 (d,J = 7,9 Hz, 1H), 6,26 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,67 (dt, J= 1,9, 4,1 Hz, 2H), 2,01 (m, 6H), 1,67 (m, 2H). I3C NMR (75 MHz, D2O) δ 171,34, 154,92, 150,15, 138,59, 138,43, 135,68, 127,25, 126,83, 125,54, 121,66, 119,30, 117,90, 117,77, 113,93, 111,98, 111,28, 105,97, 53,73, 39,50, 30,83, 30,20, 28,23, 26,55, 23,06, 21,77; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C26H29C1N5O+ (m/z): 462,2056; nalezeno: 462,2052
7V-(2-(6-chlor-l ,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)propyl-2-amino-3-( 1 H-\ndol-3-y 1) propylamid dihydrochlorid (68).
Výtěžek: 53,0 %. Žlutohnědý prášek. T.t.: 82,2 až 85,3 °C. 'H NMR (500 MHz, D2O)) δ 7,56 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,83 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,62 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,81 (m, 4H), 1,41 (m, 2H). ,3C NMR (126 MHz, D2O) δ 169,05, 154,72, 149,89, 137,89, 135,32, 126,42, 124,95, 124,50, 124,46, 121,18, 121,06, 118,62, 117,57, 117,30, 112,87, 111,51, 110,91, 106,10, 53,90, 44,63, 36,37, 30,23, 28,68, 27,66, 26,53, 22,85, 21,02; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C27H3IC1N5O+ (m/z): 476,2212; nalezeno: 476,2210
TV—(2—(6—ch I or— 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)butyl-2-amino-3-( 1H- indol-3-y 1) propylamid dihydrochlorid (69).
Výtěžek: 82,8 %. Hnědý prášek. T.t: 88,5 až 91,7 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-r/f,) δ 11,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,75 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 8,11 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,63 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,12 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,37 (m, 2H). I3C NMR (126 MHz, DMSO-4,) δ 168,38, 155,55, 151,21, 138,80, 137,09, 136,33, 127,84, 127,26, 125,38, 124,87, 121,13, 118,69, 118,46, 118,03, 114,30, 111,70, 111,50, 107,23, 53,06, 46,89, 38,32, 34,19, 28,07, 27,43, 25,88, 24,21, 22,67, 21,54; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C28H33C1N5O+ (m/z): 490,2369; nalezeno: 490,2367
7V-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)pentyl-2-amino-3-(17/-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (70).
Výtěžek: 73,9 %. Hnědý prášek. T.t.: 83,4 až 4 87,8 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-í/ď) δ 11,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,69 (t, J =5,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J =9,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J =5,5 Hz, 3H), 8,12 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,13 (m, 3H), 2,98 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,22 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-c/6) δ 168,31, 155,53, 151,40, 138,86, 137,10, 136,36, 127,89, 127,30, 125,39, 124,87, 121,15, 118,73, 118,49, 118,05, 114,27, 111,67, 111,55, 107,26, 56,21, 53,06, 47,26, 34,21,29,54, 28,36, 28,07, 27,46, 23,54, 21,54, 20,35; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C29H35C1N5O+ (m/z): 504,2525; nalezeno: 504,2524
- 16CZ 306545 B6
2V-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)hexyl-2-amino-3-(lZZ-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (71).
Výtěžek: 75,0 %. Šedý prášek. T.t.: 141,1 až 143,5 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-r/6) δ 11,12 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J =9,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, 2,4 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,17 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,99 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 1,22 (m, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-<76) δ 168,23, 155,49, 151,17, 138,82, 137,04, 136,32, 127,80, 127,29, 125,33, 124,79, 121,09, 118,68, 118,43, 118,02, 114,29, 111,62, 111,50, 107,24, 56,16, 53,03, 47,16, 29,78, 28,63, 28,05, 27,38, 25,97, 25,87, 24,20, 22,66, 21,53, 20,34; HRMS (ES1+): [M+H]+: vypočítáno pro C3oH37C1N50+ (m/z): 518,2682; nalezeno: 518,2681 /V-(2-(6-chlor-l ,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)heptyl-2-amino-3-( 1 /Z-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (72).
Výtěžek: 84,0 %. Hnědý prášek. T.t.: 121,8 až 125,9 °C. ‘H NMR (500 MHz, DMSCW6) δ 10,82 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,28 (s, 8H). I3C NMR (126 MHz, DMSO-í/6) δ 171,87, 155,58, 155,25, 151,10, 138,80, 137,18, 136,17, 127,74, 125,34, 123,70, 120,88, 118,58, 118,20, 114,20, 111,66, 111,37, 110,36, 78,04, 55,39, 48,75, 47,43, 29,81, 29,02, 28,44, 26,24, 26,17, 23,97, 22,66, 21,46, 20,34; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro Ο31Η39Ο1Ν5Ο+ (m/z): 532,2838; nalezeno: 532,2829 /V-(2-(6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)oktyl-2-amino-3-( lZf-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (73).
Výtěžek: 76,0 %. Hnědý prášek. T.t.: 151,9 až 154,3 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-r/6) δ 8,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 4,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,99 (m, 3H), 2,66 (m, 3H), 1,93 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,27 (m, 6H), 1,14 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, Methanol^) δ 168,28, 155,62, 151,21, 138,89, 137,15, 136,39, 127,84, 127,34, 125,38, 124,89, 121,20, 118,72, 118,51, 118,10, 114,34, 111,71, 111,57, 107,28, 67,19, 53,10, 47,41, 34,36, 31,52, 29,88, 28,76, 28,11, 27,48, 27,06, 24,17, 22,46, 21,57, 20,40; HRMS (EST): [M+H]+: vypočítáno pro C^H^ClNjCf (m/z): 546,2995; nalezeno: 546,2991
Příklad 5
Testování in vitro: inhibice TzAChE a ABChE látkami 53 až 73 a referenčními sloučeninami THA, 7-MEOTA a 6-C1-THA
Tři série připravených nových konjugátů na bázi takrinu a tryptofanu, 7-MEOTA a tryptofanu a/nebo 6-chlorotakrinu a tryptofanu byly zkoumány pro svůj inhibiční potenciál vůči TzAChE a TzBChE. Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 2 a pro porovnání jsou uvedeny i referenční sloučeniny Z-tryptofan, takrin, 7-MEOTA a 6-chlorotakrin.
In vitro aktivita konjugátů 7-MEOTA-tryptofan (53-59), THA-tryptofan (60-66) a 6-C1-THA tryptofan (67-73) byla stanovena na modelu lidské rekombinantní AChE a BChE z lidské plazmy za použití Ellmanovy metody (Ellman, G. L.; Courtney, K.D.; Andres, V.; Feather-Stone, R.M., Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95; Pohanka, M.; Jun, D.; Kuca, K., Talanta. 2008, 77, 451454).
-17CZ 306545 B6
Tabulka 2
Sloučenina | n | R1 | R2 | IC50(nM)± SEM pro Λ AChEa | IC50 (nM)± SEM pro ΛΒΟ1Ε a | SIé |
THA | - | H | H | 319,5 ± 13,3 | 217,5 ±8,8 | 0,68 |
60 | 2 | H | H | 734,8 ±32,1 | 56,28 ± 2,07 | 0,08 |
61 | 3 | H | H | 582,4 ± 32,8 | 40,05 ± 0,96 | 0,07 |
62 | 4 | H | H | 1298 ±93 | 123,4 ± 2,4 | 0,10 |
63 | 5 | H | H | 316,9 ± 15,5 | 23,21 ± 0,69 | 0,07 |
64 | 6 | H | H | 122,6 ± 3,8 | 3,94 ±0,11 | 0,03 |
65 | 7 | H | H | 115,9 ±3,5 | 24,94 ±1,04 | 0,22 |
66 | 8 | H | H | 76,15 ±1,10 | 64,15 ± 1,69 | 0,84 |
7-MEOTA | - | OCH3 | H | 10000 ±974 | 17560 ±795 | 1,76 |
53 | 2 | OCH3 | H | 5701 ± 367 | 481,3 ±15,0 | 0,08 |
54 | 3 | OCH3 | H | 1268 ±53 | 1781 ±68 | 1,40 |
55 | 4 | OCH3 | H | 12400 ±769 | 515,6 ± 22,5 | 0,04 |
56 | 5 | OCH3 | H | 616,3 ± 20,5 | 187,5 ±6,7 | 0,30 |
57 | 6 | OCH3 | H | 939,1 ±61,1 | 55,27 ± 1,18 | 0,06 |
58 | 7 | OCH3 | H | 980,5 ± 46,8 | 78,14 ±2,66 | 0,08 |
59 | 8 | OCH3 | H | 1329 ±76 | 130,6 ±3,9 | 0,10 |
6-C1-THA | - | H | Cl | 17,60 ±0,55 | 1772 ±97 | 100,68 |
67 | 2 | H | Cl | 161,6± 8,23 | 337,9 ± 16,9 | 2,09 |
68 | 3 | H | Cl | 69,75 ± 4,45 | 138,6 ±6,2 | 1,99 |
69 | 4 | H | Cl | 61,67 ±2,20 | 120,5 ± 3,9 | 1,95 |
70 | 5 | H | Cl | 75,70 ± 1,79 | 73,74 ± 1,02 | 0,97 |
71 | 6 | H | Cl | 11,28 ±0,43 | 36,06 ± 0,59 | 3,20 |
72 | 7 | H | Cl | 19,00 ±0,45 | 52,37 ± 1,09 | 2,76 |
73 | 8 | H | Cl | 49,87 ± 1,25 | 144,2 ±2,8 | 2,89 |
LTryptofan | - | - | - | n.a.c | n.a.c | - |
a Uvedené výsledky jsou průměrnou hodnotou alespoň tří experimentů. h Index selektivity (SI) pro //AChE vyjadřuje poměr /zBChE ICso/ZzAChE IC50. čn.a. = Látka v testovaném koncentračním rozmezí neinhibuje.
- 18CZ 306545 B6
Jednotlivé takrin-tryptofanové deriváty se liší v délce spojovacího řetězce, což je důležitý faktor při inhibici obou enzymů cholinesterázy. Deriváty s více metylenovými skupinami ve spojovacím řetězci mají lepší inhibiční aktivitu vůči AAChE a /zBChE. Optimální délka řetězce byla 5 až 8 uhlíkových atomů, s optimem 5 až 6 methylenových můstků.
Všechny nové deriváty jsou účinnými inhibitory vůči /zBChE s hodnotami IC50 v mikromolámích až nanomolámích koncentracích hodnot IC50. Všech 21 nově připravených derivátů vykazovalo vyšší inhibiění účinnost v porovnání se standardy 7-MEOTA a 6-chlorotakrin. Heterodimery 57, 64 a 71 byly nejlepšími inhibitory /zBChE z celé skupiny nových konjugátů. Sloučenina 64 jako jediná ze série vykazovala inhibiční aktivitu vůči /zBChE v nanomolámích hodnotách (IC50 = 3,94 nM). Jedná se tedy o inhibitor, který je 55,2 x silnějším inhibitorem vůči /zBChE ve srovnání se standardem TH A.
Všechny nové konjugáty byly v porovnání s referenčním standardem 7-MEOTA také zároveň lepšími inhibitory ZzAChE, s hodnotami IC50 v mikromolámích až sub-mikromolámích koncentracích, s výjimkou derivátu 55. Většina sloučenin s konjugovaným THA (hybridy 63 až 66) byly lepšími inhibitory ZzAChE než samotný THA a derivát 71 obsahující 6-chlorotakrinovou část měl lepší inhibiční aktivitu vůči ZzAChE než referenční standard 6-chlorotakrin (1,5 x vyšší účinnost). Nejlepším inhibitorem ze série obsahující 7-methoxytakrin byl heterodimer 56, který měl pět metylenových skupin v spojovacím řetězci a vykazoval 16 x vyšší inhibiční aktivitu vůči ZzAChE než referenční standard 7-MEOTA. Z takrinových derivátů byl nejlepším inhibitorem hybrid 66 s osmiuhlíkatým řetězcem a měl 4 x vyšší inhibiční potenciál vůči ZzAChE ve srovnání se standardem THA. Nej lepší 6-chlorotakrinový derivát 71 s šestiuhlíkatým řetězcem vykazoval lepší inhibiční aktivitu vůči ZzAChE než standard 6-C1-THA a derivát 72 se sedmi uhlíky v řetězci měl inhibiční aktivitu vůči ZzAChE srovnatelnou se standardem 6-C1-THA.
Většina z připravených derivátů se chovala jako více selektivní inhibitory vůči BChE (SI < 1,0). Vyšší preferenci pro AChE vykazují konjugáty na bázi 6-chlorotakrinu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I, (I) kde n je 2 až 8, R1 je O(C]-C4)alkyl nebo H a R2 je H, Cl nebo Br, přičemž platí, že pokud je R1 OCH3, R2 současně nemůže být Cl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami.
- 2. Způsob přípravy konjugátů na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že v prvním kroku se podrobí reakci 9-chlortakriny za přítomnosti fenolu na příslušné diaminotakriny, ve druhém kroku se tyto diaminotakriny podrobí reakci s Boc-19CZ 306545 B6 chráněným tryptofanem za vzniku konjugátů s chráněnou NH2 skupinou a v posledním kroku se odstraní Boc- chránící skupina za vzniku látek obecného vzorce I.
- 3. Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití pro inhibici cholinesteráz.
- 4. Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce 1 podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití jako antioxidanty a/nebo anti-amyloidní sloučeniny.
- 5. Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití jako léčivo.
- 6. Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami pro použití při léčení Alzheimerovy nemoci a/nebo demence.
- 7. Farmaceutický přípravek, vyznačený tím, že obsahuje alespoň jeden konjugát na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I definovaného v nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2016-15A CZ201615A3 (cs) | 2016-01-14 | 2016-01-14 | Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2016-15A CZ201615A3 (cs) | 2016-01-14 | 2016-01-14 | Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ306545B6 true CZ306545B6 (cs) | 2017-03-01 |
CZ201615A3 CZ201615A3 (cs) | 2017-03-01 |
Family
ID=58449137
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2016-15A CZ201615A3 (cs) | 2016-01-14 | 2016-01-14 | Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ201615A3 (cs) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110144148A1 (en) * | 2003-07-09 | 2011-06-16 | Noscira, S.A. | Acetylcholinesterase dual inhibitors |
CN103864759A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-06-18 | 中国药科大学 | 他克林-烟酸缀合物、制备方法及其医药用途 |
-
2016
- 2016-01-14 CZ CZ2016-15A patent/CZ201615A3/cs unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110144148A1 (en) * | 2003-07-09 | 2011-06-16 | Noscira, S.A. | Acetylcholinesterase dual inhibitors |
CN103864759A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-06-18 | 中国药科大学 | 他克林-烟酸缀合物、制备方法及其医药用途 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Drtinova, L., et al: Psychiatrie 2013 (17) 65 - 66 * |
Hamulakova, S., et al: J Med Chem (2014) 57: 7073 - 7084 * |
Korabecny, J., et al: E J Med Chem (2014) 82: 426 - 438 * |
Nepovimova, E., et al: J Med Chem 2014 (57): 8576 - 8589 * |
Spilovska, K. et al: Med Chem Res (2015) 24: 2645 - 2655 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ201615A3 (cs) | 2017-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3256470B1 (en) | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules | |
US9493440B2 (en) | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
Leonhardt et al. | Design and biological evaluation of tetrahydro-β-carboline derivatives as highly potent histone deacetylase 6 (HDAC6) inhibitors | |
ES2359467T3 (es) | Compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas. | |
US9688654B2 (en) | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
WO2017007612A1 (en) | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules | |
KR20170095964A (ko) | Hdac1/2 억제제로서 피페리딘 유도체 | |
WO2005063241A1 (ja) | ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および/または治療剤 | |
WO2016014522A1 (en) | Inhibitors of deubiquitinating proteases | |
US20110178170A1 (en) | Griseofulvin analogues for the treatment of cancer by inhibition of centrosomal clustering | |
JP6182720B2 (ja) | カンプトセシンの新規な20(s)−スルホニルアミジン誘導体および当該誘導体の強力な抗癌剤としての使用方法 | |
Yang et al. | Synthesis and glycosidase inhibition of N-substituted derivatives of 1, 4-dideoxy-1, 4-imino-d-mannitol (DIM) | |
US8415348B2 (en) | Nitrogenated derivatives of pancratistatin | |
EP3201178B1 (en) | Arylalkylpiperazines for use as neuroprotective agents | |
AU2020207828A1 (en) | Soluble epoxide hydrolase inhibitors and uses thereof | |
US8614230B2 (en) | Derivatives of the aminated hydroxyquinoline class for treating cancers | |
Dahlgren et al. | New inhibitors of the malaria aspartyl proteases plasmepsin I and II | |
CZ306545B6 (cs) | Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
CN115141195B (zh) | 一种nuak抑制剂及其用途 | |
US8999994B2 (en) | Derivatives of propargylamine having neuroprotective capacity for the treatment of Alzheimer's and Parkinson's diseases | |
Lee et al. | Effect of C7-substitution of 1-arylsulfonyl-5-(N-hydroxyacrylamide) indolines on the selectivity towards a subclass of histone deacetylases | |
JP6879993B2 (ja) | カルボニルストレス及び酸化ストレスに対して活性な、金属及び/又はフリーラジカルキレート化モチーフと会合する近接第1級ジアミン、並びにその使用 | |
AU2018205277A1 (en) | Small molecule inhibitors of neutral sphingomyelinase 2 (nSMase2) for the treatment of neurodegenerative diseases | |
WO2021254254A1 (zh) | 一类基于有机砷的ii型丙酮酸激酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
Marco-Contelles et al. | Contilistat, a new polyfunctionalized histone deacetylase inhibitor, showing potential capacity to inhibit cholinesterase/monoamine oxidase enzymes, and modulate histamine 3, sigma 1, 5-HT6 and dopamine 3 receptors for the treatment of cancer and neurodegenerative diseases |