CZ201615A3 - Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents
Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ201615A3 CZ201615A3 CZ2016-15A CZ201615A CZ201615A3 CZ 201615 A3 CZ201615 A3 CZ 201615A3 CZ 201615 A CZ201615 A CZ 201615A CZ 201615 A3 CZ201615 A3 CZ 201615A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nmr
- mhz
- tryptophan
- tacrine
- tetrahydroacridin
- Prior art date
Links
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims abstract description 29
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- -1 amine salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 16
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 15
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 13
- APQPVVOYBLOJDY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine Chemical compound C1CCCC2=C(N)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 APQPVVOYBLOJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- GQZMDBQRGRRPMS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 GQZMDBQRGRRPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 4
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 2
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 2
- NYSIPHGSNKWLIG-UHFFFAOYSA-N CCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC(C1=C2)=C(CCCC3)C3=NC1=CC=C2OC.Cl.Cl Chemical compound CCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC(C1=C2)=C(CCCC3)C3=NC1=CC=C2OC.Cl.Cl NYSIPHGSNKWLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBBMSNAXQHOLQG-UHFFFAOYSA-N CCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC(C1=C2)=C(CCCC3)C3=NC1=CC=C2OC.Cl.Cl Chemical compound CCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC(C1=C2)=C(CCCC3)C3=NC1=CC=C2OC.Cl.Cl OBBMSNAXQHOLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOWLTCUZEWOYCO-UHFFFAOYSA-N CCCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC(C1=C2)=C(CCCC3)C3=NC1=CC=C2OC.Cl.Cl Chemical compound CCCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC(C1=C2)=C(CCCC3)C3=NC1=CC=C2OC.Cl.Cl IOWLTCUZEWOYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVZNXONFWGHSLI-UHFFFAOYSA-N CCCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12.Cl.Cl Chemical compound CCCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12.Cl.Cl HVZNXONFWGHSLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZIFRAWFZOHULI-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12.Cl.Cl Chemical compound CCCCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12.Cl.Cl OZIFRAWFZOHULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTBLOGKJJYCNDG-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC(C1=C2)=C(CCCC3)C3=NC1=CC=C2OC.Cl.Cl Chemical compound CCCCCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC(C1=C2)=C(CCCC3)C3=NC1=CC=C2OC.Cl.Cl NTBLOGKJJYCNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- KWBIXTIBYFUAGV-UHFFFAOYSA-N ethylcarbamic acid Chemical class CCNC(O)=O KWBIXTIBYFUAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJNXJKGTURZHFJ-FVGYRXGTSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid;naphthalene-1,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1.C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 ZJNXJKGTURZHFJ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- VZFYSXKATSJNPK-UHFFFAOYSA-N CC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC(C1=C2)=C(CCCC3)C3=NC1=CC=C2OC.Cl.Cl Chemical compound CC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC(C1=C2)=C(CCCC3)C3=NC1=CC=C2OC.Cl.Cl VZFYSXKATSJNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKDXWIQLXVMQFO-UHFFFAOYSA-N CC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC(Cl)=CC=C12.Cl.Cl Chemical compound CC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC(Cl)=CC=C12.Cl.Cl AKDXWIQLXVMQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQGCBINPKCVSRD-UHFFFAOYSA-N CCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC(Cl)=CC=C12.Cl.Cl Chemical compound CCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC(Cl)=CC=C12.Cl.Cl AQGCBINPKCVSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBCMUFKYUNZLZ-UHFFFAOYSA-N CCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12.Cl.Cl Chemical compound CCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12.Cl.Cl VGBCMUFKYUNZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYWYBJJJDSVJGG-UHFFFAOYSA-N CCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC(Cl)=CC=C12.Cl.Cl Chemical compound CCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC(Cl)=CC=C12.Cl.Cl AYWYBJJJDSVJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSRSAFDEJOEXHY-UHFFFAOYSA-N CCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12.Cl.Cl Chemical compound CCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12.Cl.Cl PSRSAFDEJOEXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDLGBNLNHMLRF-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC(C1=C2)=C(CCCC3)C3=NC1=CC=C2OC.Cl.Cl Chemical compound CCCCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC(C1=C2)=C(CCCC3)C3=NC1=CC=C2OC.Cl.Cl LSDLGBNLNHMLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAHHQPVIZIXZFG-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC(Cl)=CC=C12.Cl.Cl Chemical compound CCCCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC(Cl)=CC=C12.Cl.Cl WAHHQPVIZIXZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVLMXHKUSRNJOG-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12.Cl.Cl Chemical compound CCCCCCC(CNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N)NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12.Cl.Cl LVLMXHKUSRNJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHDVMLVIUXGGL-UHFFFAOYSA-N COC(C=C12)=CC=C1N=C(CCCC1)C1=C2NCCNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N.Cl.Cl Chemical compound COC(C=C12)=CC=C1N=C(CCCC1)C1=C2NCCNCC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)N.Cl.Cl HVHDVMLVIUXGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FOUVNOWMMJTSPT-UHFFFAOYSA-N NC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)CNCCNC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC(Cl)=CC=C12.Cl.Cl Chemical compound NC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)CNCCNC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC(Cl)=CC=C12.Cl.Cl FOUVNOWMMJTSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRGCHCSXFYERT-UHFFFAOYSA-N NC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)CNCCNC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12.Cl.Cl Chemical compound NC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)CNCCNC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12.Cl.Cl FHRGCHCSXFYERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- HUBSQOFXMUYJPY-FVGYRXGTSA-N N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O.[C] Chemical compound N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O.[C] HUBSQOFXMUYJPY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Natural products O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012301 transgenic model Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Předkládané řešení poskytuje nové konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, kde n je 2 až 8, R.sup.1.n.je O(C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)alkyl nebo H a R.sup.2.n.je H, Cl nebo Br, přičemž platí, že pokud je R.sup.1.n.OCH.sub.3.n., R.sup.3.n.současně nemůže být Cl. Dále poskytuje způsob jejich přípravy a jejich léčebné použití.
Description
Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu, způsob jejich přípravy a jejich použití Oblast techniky
Vynález se týká nových konjugátů na bázi takrinu a tryptofanu, způsobu jejich přípravy a jejich léčebného použití.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerova nemoc (AD) je nejčastější běžnou formou demence a je charakterizována jako progresivní neurodegenerativní onemocnění s mnohostrannou patogenezí. Symptomy AD zahrnují vážné poruchy paměti, progresivní zhoršené kognitivní schopnosti, zhoršený úsudek, změny osobnosti, dezorientace, zhoršení denních aktivit a ztrátu jazykových schopností. Molekulární etiologie AD není v současné době zcela prozkoumána. Histopatologie onemocnění se projevuje akumulací intracelulámích nerozpustných usazenin zejména amyloidu β (A/?) s následnou tvorbou neuritických plaků jakož i přítomností neurofibrilámích spletenců, složených z hyperfosforylovaného τ-proteinu v některých oblastech mozku asociovaných s učením a pamětí, včetně hippocampu. Αβ je produktem proteolytického zpracování svého prekurzoru (APP), které je výsledkem následného štěpení pomocí β- a y-- sekretasy.
Multifaktoriální charakter AD podnítil výzkum v oblasti ligandů s multifunkčním charakterem (MTDL) jako derivátů pro léčbu tohoto onemocnění. MTDL jsou sloučeniny, které jsou účinné při léčbě komplexních onemocnění díky své schopnosti interakce s různými cíli podezřelými z patogeneze onemocnění. Myšlenka, že multifaktoriální léčiva budou účinnější než léčiva určená pro jediný cíl vzešla ze snahy o porozumění působení různých léčiv, např. antipsychotických. Strategie MTDL vedla nedávno k objevu několika potenciálních léčiv tohoto onemocnění a pravděpodobně reprezentuje lepší farmakologický nástroj k potlačení multifaktoriální povahy AD a ke zpomalení postupu onemocnění.
Nejužívanější koncept vývoje léčiv pro AD je cholinergní hypotéza. Další teorie patogeneze AD zahrnují hypotézu amyloidní kaskády nebo oxidativního stresu spojeného s tvorbou volných kyslíkových radikálů, které vykreslují mnohem více spletitý scénář. Pacienti s AD vykazují některé zvláštnosti, jako například sníženou aktivitu cholinacetyltransferasy (ChAT, E. C. 2.3.1.6). Tento enzym zodpovídá za syntézu acetylcholinu (ACh). Současně je zejména vraných stádiích onemocnění zvýšena aktivita acetylcholinesterasy (AChE, E.C. 3.1.1.7) a butyrylcholinesterasy (BChE, E.C. 3.1.1.8). Tyto enzymy jsou naopak zodpovědné za rozklad neuromediátoru ACh. Inhibitory cholinesteras představují dodnes nejčastější strategii léčby AD, nepřímo zvyšují nabídku ACh na synapsích neuronů a tím přispívají k cholinergní transmisi, což se navenek projevuje zlepšením kognitivních funkcí. Principem jejich účinkuje vazba do aktivní části enzymu, v případě AChE se mohou vázat na katalytické aktivní (CAS) nebo periferní anionické (PAS) místo nebo na obě místa enzymu současně, v takovém případě hovoříme o duálním účinku. Jako první neselektivní inhibitor cholinesteras byl v roce 1993 schválen takrin (THA, Obrázek 1) pro léčbu AD, ale od jeho použití bylo později upuštěno pro jeho gastrointestinální vedlejší účinky a hepatotoxicitu (Dejmek, L., Drug. Future. 1990, 15, 126). Jeho 7-methoxy derivát (7-MEOTA, Obrázek 1) se také projevil jako aktivní inhibitor ChE, ale s podstatně menšími nežádoucími účinky ve srovnání s takrinem (Watkins, P.B.; Zimmerman, H.J.; Knapp, M.J.; Gracon, S.I.; Lewis, K.W., JAMA -J. Am. Med. Assoc. 1994, 271, 992-998; Patočka, J.; Jun, D.; Kuca, K., Curr. Drug. Metab. 2008, 9, 332-335; Korabecny, J.; Musilek, K.; Zemek, F.; Horova, A.; Holas, O.; Nepovimova, E.; Opletalova, V.; Hroudova, J.; Fisar, Z.; Jung, Y.S.; Kuca, K., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 6563- —6566; Korabecny, J.; Musilek, K.; Holas, O.; Nepovimova, E.; Jun, D.; Zemek, F.; Opletalova, V.; Patočka, J.; Dohnal, V.; Nachon, F.; Hroudova, J.; Fisar, Z.; Kuca, K., Molecules. 2010, 15, 8804-8812; Korabecny, J.; Musilek, K.; Holas, O.; Binder, J.; Zemek, F. ; Marek, J.; Pohanka, M.; Opletalova, V.; Dohnal, V.; Kuca, K., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 6093-6095; Korabecny, J.; Holas, O.; Musilek, K.; Pohanka, M.; Opletalova, V.; Dohnal, V.; Kuca, K., Lett. Org. Chem. 2010, 7, 327-331). Toxicita 6-chlorotakrinu (Obrázek 1) je s takrinem srovnatelná, nicméně tato sloučenina dosahuje podstatně vyšší inhibiční účinnosti než takrin (Galdeano, C.; Viayna, E.; Sóla, I.; Formosa, X.; Camps, P.; Badia, A.; Clos, Μ. V.; Relat, J.; Ratia, M.; Bartolini, M.; Mancini, F.; Andrisano, V.; Salmona, M.; Minguillon, C.; Gonzalez-Munoz, G. C.; Rodriguez-Franco, Μ. I.; Bidon-Chanal, A.; Luque, F. J.; Munoz-Torrero, D., J Med Chem 2012, 55, 661-669). V současné době jsou schváleny ještě další tři inhibitory AChE pro léčbu AD - donepezil, galantamin a rivastigmin (Polinsky, R., Clin. Ther. 1998, 20, 634-647; Bryson, H.M.; Benfield, P., Drugs. Aging. 1997,10, 234— — 239; Scott, L.J.; Goa, K.L., Drugs. 2000, 60, 1095-1122). Tyto inhibitory AChE se používají pro mírná až střední stádia AD. Dále byl pro léčbu AD schválen memantin, nekompetitivní antagonista působící na iV-methyl-D-aspartátových receptorech, který zabraňuje glutamátergní excitotoxicitě při patogenezi AD (Parsons, C. G.; Danysz, W.; Quack, G., Neuropharmacology. 1999, 38, 735-767).
Obrázek 1: Takrinové inhibitory cholinesteras. L-Tryptofan (TRP) je esenciální aminokyselina, která vystupuje jako prekurzor 5-- hydroxytryptaminu (5-HT), Syntéza 5-HT a jeho dostupnost v organismu je tedy dána příjmem TRP. Je známo, že hippocampus hraje důležitou roli při krátkodobé paměti a prostorové paměti. Bylo zjištěno, že u pacientů s AD způsobuje snížený přísun TRP další zhoršení kognitivních funkcí. Výzkumníci zjistili, že zvýšený příjem TRP snižuje intraneuronální akumulaci Αβ v hippocampusu u transgenního modelu myší s AD (Noristari, H.N.; Verkhratsky, A.; Rodriguez, J.J., Aging. Cell. 2012, 11, 810-822). Kromě schopnosti TRP zvýšit inhibiční aktivitu prostřednictvím interakce s PAS AChE, disponuje tento indolový derivát silným anti-amyloidním potenciálem. Toto zjištění bylo popsané skupinou vědeckých pracovníků pod vedením Dr. Scherzer-Attali v roce 2012 (Scherzer-Attali, R.; Schaltiel-Karyo, R.; Adalist, Y.H.; Segal, D.; Gazit, E., Proteins. 2012, 80, 1962-1973). Tato skupina rovněž připravila sérii naftochinon-tryptofanovových hybridů se schopností inhibovat fibrilizaci a oligomerizaci amyloidu Αβ in vitro a in vivo.
Dosud však nejsou na trhu léčiva na bázi takrinových duálních inhibitorů cholinesteras pro léčbu AD, která by byla schopná působit nejen inhibici AChE a nepřímo tím zlepšovat kognitivní projevy u pacientů sAD, ale i inhibovat agregaci Αβ přímou interakcí s tímto amyloidním proteinem a/nebo inhibici AChE-indukované agregace Αβ.
Podstata vynálezu Předkládaný vynález řeší problémy stavu techniky tím, že předkládá nová multifaktoriální léčiva se schopností interferovat s různými patologickými mechanismy Alzheimerovy choroby (AD) a způsob jejich přípravy. Je všeobecně známo, že inhibitory acetylcholinesterasy (AChE) jsou považovány za účinné u pacientů trpících AD. Způsobují dočasné zlepšení chování, zpomalují zhoršující se kognitivní funkce zvyšováním hladiny acetylcholinu (ACh) v mozku u pacientů s AD. Některé studie naznačují také důležitost enzymu butyrylcholinesterasy (BChE) pro zajištění cholinergní funkce v průběhu AD, kdy hladina AChE klesá, zatímco hladina BChE může být mírně zvýšena. BChE rovněž přebírá roli AChE. Předkládaný vynález se týká tří sérií nových inhibitorů cholinesteras pro výrobu léčiva multifunkčního charakteru pro AD. Hlavními farmakofory jsou takriny (7-methoxytakrin, takrin, 6-chlorotakrin) ve spojení s L-tryptofanem. Připojením L-tryptofanu uhlíkem v poloze 3 indolové skupiny se zvýší inhibiční potenciál těchto derivátů. Kromě schopnosti inhibovat obě cholinesterasy mají nově připravené inhibitory také antioxidační i anti-amyloidní působení. Předmětem tohoto vynálezu jsou nově připravené konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu jako duální inhibitory cholinesteras AChE a BChE. Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I,
a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, kde n je 2 až 8, R1 je 0(Ci-C^alkyl nebo H a R2 je H, Cl nebo Br, přičemž 0(Ci-C4)alkylem se rozumí OMe, OEt, OPr, 0'Pr, OBu, OlBu a 0'Bu, s výhodou je 0(Ci-C4)alkylem OMe. Zároveň platí, že pokud je R OCH3, R současně nemůže být Cl.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou s výhodou vybrány ze skupiny uvedené v Tabulce 1.
Tabulka 1
Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I (Schéma 1), při němž v prvním kroku reagují 9-chlorotakriny za přítomnosti fenolu na příslušné diaminotakriny. Ve druhém kroku reagují tyto diaminotakriny s Boc- chráněným tryptofanem, přičemž vzniknou konjugáty analogů takrinu s tryptofanem mající Boc- chráněnou NH2 skupinu. V posledním kroku dojde k odstranění Boc- chránící skupiny za vzniku látek obecného vzorce I (Schéma 1, kde i) fenol, 120 až 130 °C; ii) Et3N, BOP, DMF, RT; iii) HC1, MeOH, RT).
Schéma 1 Dále jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 2 až 8, R1 je 0(Ci-C4)alkyl nebo H a R2 je H, Cl nebo Br, přičemž platí, že pokud je R1 OCH3, R2 současně nemůže být Cl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití pro inhibici cholinesteras, zejména AChE a/nebo BChE. Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 2 až 8, R1 je 0(Ci-C4)alkyl nebo H a R2 je H, Cl nebo Br, přičemž platí, že pokud je R1 OCH3, R2 současně nemůže být Cl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití jako antioxidanty a/nebo anti-amyloidní sloučeniny. Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 2 až 8, R1 je 0(Ci-C4)alkyl nebo H a R2 je H, Cl nebo Br, přičemž platí, že pokud je R1 OCH3, R2 současně nemůže být Cl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití jako léčivo. Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 2 až 8, R1 je 0(Ci-- C4)alkyl nebo H a R2 je H, Cl nebo Br, přičemž platí, že pokud je R1 OCH3, R2 současně nemůže být Cl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití při léčení Alzheimerovy nemoci a/nebo demence. Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič. Vhodné nosiče jsou obzvláště plnidla jako cukry, škroby, dále karboxymethylový škrob, zesíťovaný polyvinylpyrrolidin, alginová kyselina a její soli, rozpouštědla, pojivá, atd.
Vynález je popsán v následujících příkladech, které nijak neomezují jeho rozsah.
Obecné chemické metody 7-methoxytakrin (7-MEOTA) byl připraven dle literatury (Bolognesi, M. L.; Minarini, A.; Tumiatti, V.; Melchiorre, C., Mini. Rev. Med. Chem. 2006, 6, 1269-1274). Ostatní reagencie byly získány komerčně od firmy Sigma-Aldrich (Praha, ČR). <xi
Veškeré experimenty probíhaly v ochranné atmosféře dusíku (Schéma 2, kde i) fenol, 125x 130 °C; ii) Et3N, Boc20, MeOH, dusíková atmosféra, laboratorní teplota; iii) Et3N, BOP, DMF, laboratorní teplota; iv) HC1, MeOH, laboratorní teplota). TLC byla prováděna na hliníkových destičkách pokrytých silikagelem 60 F254 (Merck, Praha, ČR).
Sloupcová chromatografie probíhala za atmosferického tlaku na silikagelu 100 (velikost částic 0.063)»-0.200 mm, 70*230 mesh ASTM, Fluka, Praha, ČR).
Pro stanovení hmotnostní spektrometrie byl využitý analytický systém Dionex Ultimate 3000 LC-MS spojený se spektrometrem Orbitrap Q Exactive Plus (Thermo Fisher Scientific,
Brémy, Německo). Systém LC-MS se skládá z binárního čerpadla HHG-3400RS, který je spojený s vakuovým odplyňovačem. Dále z vyhřívaného sloupcového kompartmentu TCC- -3000, autosampleru WTS-3000 a ultrafialového detektoru VWD-3000. Kvadrupolový Λ hmotnostní spektrometr byl vybavený elektron-sprejovým ionizačním zdrojem a data byl^ zaznamenávána v positivním módu s následujícími parametry: sprejové napětí bylo 3.2 kV, kapilární teplota byla 350 °C, teplota plynu byla 300 °C. 'H-NMR a i3C-NMR spektra byla naměřena pomocí Varian S500 spektrometru (500 a 126 MHz) nebo Varian Mercury-Vx BB 300 (300 a 75 MHz) v D2O, methanolu-cTt nebo hexadeuteriodimethylsulfoxidu (DMSO-fik; 2,50 (D), 39,7 (C) ppm) s použitím tetramethylsilanu (TMS) jako interního standardu (= 0 ppm pro obě jádra). Multiplicity spinu jsou označeny jako s (singlet), d (dublet), t (triplet) nebo m (multiplet). Chemické posuny jsou udávané v ppm (parts per milion, δ) vzhledem k TMS. Přiřazení chemických posunů vychází ze standardních NMR experimentů (!H, 13C, ‘Η-'Η COSY, ‘H-^C HSQC, HMBC, DEPT).
Schéma 2 Příklad 1
Postup pro přípravu A'-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-yl)aIkan-l,a>-diaminů (10-16), ./V-(l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-yl)alkan-l,c)-diaminů (17-23) a A-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-yl)alkan-l,co-diaminú (24-30) (Bolognesi, M. L.; Minarini, A.; Tumiatti, V.; Melchiorre, C., Mini. Rev. Med. Chem. 2006, 6, 1269-1274; Hu, Μ. K.; Wu, L. J. ; Hsiao, G.; Yen, Μ. H.; J. Med. Chem. 2002, 45, 2277-2282; Spilovska, K.; Korabecny, J.; Král, J.; Horova, A.; Musilek, K.; Soukup, O.; Drtinová, L.; Gázová, Z.; Siposova, K.; Kuca, K. ; Molecules. 2013,18, 2397-2418)
A Látky byly připraveny podle Schématu 2. Směs fenolu (18 mmol) a látky 7, 8 nebo 9 (2,01 mmol) byla zahřívána na 80 až 90 °C až do vzniku tekuté kapaliny. K reakční směsi byl potom přidán alkylendiamin (12 mmol) a směs byla zahřívána na 125 až 130 °C po dobu 2 až 4 hodin. Po vychladnutí byla reakční směs nalita do 20% NaOH a extrahována dichlormethanem. Organická složka byla promyta solankou a vodou a sušena síranem a" sodným. Po odpaření za sníženého tlaku byl intermediát 10*30 čištěn sloupcovou chromatografií (EtOAc:MeOH:Et3N, 8:1:0,2). Výtěžek: 70,0 až 90,0 %. Příklad 2
Postup pro přípravu chráněného V-[(tert-butoxy)karbonyl]-L-tryptofanu (31) (Franzen, H.; Grehn, L.; Ragnarsson, U., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 1699-1700)
Sloučenina byla připravena podle Schématu 2. Směs Z-tryptofanu (4.89 mmol), triethylaminu (9,79 mmol) a di-íerí-butyldikarbonátu (B0C2O, 6,36 mmol) byla míchána v methanolu v atmosféře dusíku při laboratorní teplotě po dobu 24 hodin. Po odpaření methanolu za sníženého tlaku byl izolován produkt V-[(férř-butoxy)karbonyl]-Z-tryptofan ve výtěžku 87 %. Příklad 3
Postup pro přípravu tert- butyl l-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9- ylamino)alkylkarbamoyl)-2-(l/Z-indol-3-yl) ethylkarbamátů (32-38), terf-butyl l-(2- -(l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)aIkylkarbamoyI)-2-(l//-indol-3-yl) ethylkarbamátů (39-45) a tert- butyl l-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9- -ylamino)alkylkarbamoyl)-2-(lZ/-índol-3-yl) ethylkarbamátů (46-52)
Sloučeniny byly připraveny podle Schématu 2. Ke směsi N-[(íerí-butoxy)karbonyl]-Z- -tryptofanu (31, 1,59 mmol) rozpuštěnému v suchém V,V-dimethylformamide (10 ml) byl přidán triethylamin (4,14 mmol) a směs byla míchana při laboratorní teplotě pod dusíkem. Po 30 minutách byl do reakční směsi přidán benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-fosfonium af hexyfluorofosfát (BOP, 2,06 mmol) a po další hodině meziprodukt (10x30, 1,59 mmol).
Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 48 h. Následně byla reakční směs extrahována ve směsi ethylacetát:voda (1:1). Surový produkt byl odpařen dosucha a přečištěn ατ sloupcovou chromatografií s mobilní fází CHC^MeOH (50:1). Výtěžek sloučenin 32x52 byl 15,0 až 91,0%.
Analogickým postupem byly připraveny následující deriváty, jejichž charakterizace je uvedena: tert-butyl l-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridÍn-9-ylamino)ethylkarbamoyl)-2-(lfř-dndol-3-yl) ethylkarbamát (32) Výtěžek: 44,2 %. Žlutý olej. 'H NMR (500 MHz, DMSO-c/6) δ 10,77 (m, 1H), 8,08 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,28 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-fik) δ 172,82, 170,52, 155,75, 155,34, 155,17, 149,94, 136,20, 129,10, 127,49,123,75, 120,97, 120,88, 120,55, 118,60, 118,29, 116,73, 111,40, 110,33, 101,83, 78,16, 59,94, 55,62, 55,41, 47,50, 32,89, 29,17, 28,29, 27,95, 25,23, 22,88, 22,49, 20,94; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro CszH^NsO/ (m/z): 558,3075; nalezeno: 558,3078 /er/-butyl l-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)propylkarbamoyl)-2- - (l//-indol-3-yl) ethylkarbamát (33) y <λ ϋ Výtěžek: 15,0 %. Žlutý prášek, fe.t.: 83,3 * 87,6 °C. lH NMR (500 MHz, Methanol-í/4) δ 7,66 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,30 (m, 3H), 3,19 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, Methanol-d*) δ 176,36, 175,37, 158,12, 157,55, 154,47, 154,05, 137,97, 128,76, 126.34, 124,55, 123,41, 122,38, 121,08, 119,73, 119,37, 112,23, 111,38, 110,96, 103,27, 80,64, 61,53, 57,33, 56,35, 45,44, 37,36, 31,75, 29,20, 28,61, 26,22, 23,76, 22,11, 22,07, 20,86; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C33H42N5O/ (m/z): 572,3232; nalezeno: 572,3225 ferf-butyl l-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-yIamino)butylkarbamoyl)-2-(l//- - indol-3-yl) ethylkarbamát (34) Výtěžek: 79,4 %. Hnědý olej. ‘H NMR (500 MHz, Methanol-ť/4) δ 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,25 (t, 7,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,92 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 2,70 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 1,93 (s, 9H), 1,87 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,18 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, Methanol-af4) δ 176.34, 174,69, 172,96, 157,68, 156,20, 152,70, 142,54, 137,97, 128,69, 124,55, 123,26, 121,30, 119,57, 117,66, 112,19, 110,98, 102,99, 80,59, 61,51, 57,18, 56,13, 48,48, 39,97, 33,40, 29,37, 28,62, 27,63, 26,17, 24,00, 23,53, 22,06, 20,85; HRMS (ESf): [M+H]+: vypočítáno pro C34H44N504+ (m/z): 586,3388; nalezeno: 586,3380 te/7-butyl l-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)pentylkarbamoyl)-2- - (li/-indol-3-yl) ethylkarbamát (35) r Výtěžek: 28,0 %. Žlutý prášek. fc.t.: 72,7 v 75,4 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (m, 1H), 7,83 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,55 (d, /= 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 9,1, 2,7 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,66 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,86 (t, J= 6,4 Hz, 3H), 2,71 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,50 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,28 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 171,68, 170,53, 155,74, 155,60, 149,61, 142,76, 136,21, 129,93, 127,54, 123,75, 121,39, 120,96, 120,10, 118,67, 118,28, 117,22, 111,40, 110,44, 101,72, 78,10, 59,95, 55,58, 55,36, 47,44, 38,35, 33,37, 28,31, 28,14, 26,76, 25,46, 23,00, 22,71, 22,69, 22,28, 20,95; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C35H46N5O/ (m/z): 600,3545; nalezeno: 600,3546 terí-butyl l-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)hexylkarbamoyl)-2-(l//- - indol-3-yl) ethylkarbamát (36) Výtěžek: 73,9 %. Žlutý olej. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (m, 1H), 7,78 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,69 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,31 (m, 6H), 3,01 (m, 3H), 2,87 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,78 (m, 6H), 1,28 (s, 9H). I3C NMR (126 MHz, DMSO-í/6) δ 171,87, 155,76, 155,56, 149,61, 142,86, 136,19, 130,02, 127,52, 126,11, 124,37, 123,73, 121,47, 120,94, 118,64, 117,27, 111,38, 110,42, 101,68, 78,05, 59,93, 55,53, 47,70, 38,57, 33,42, 32,46, 30,81, 30,78, 29,18, 28,29, 26,36, 25,50, 25,11, 23,00, 22,75, 20,93; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro Csó^sNsO/ (m/z): 614,3701; nalezeno: 614,3692 tert- butyl l-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)heptylkarbamoyI)-2- (l/ř-indol-3-yl) ethylkarbamát (37) Výtěžek: 85,9 %. Žlutý olej. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 7,77 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 9,1, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,68 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,31 (m, 8H), 3,00 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,79 (m, 6H), 1,29 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-cfe) δ 171,83, 170,50, 155,70, 149,69, 142,77, 136,19, 129,94, 127,53, 123,72, 121,40, 121,37, 120,93, 120,06, 118,64, 118,26, 117,19, 111,38, 110,42, 101,73, 78,05, 59,93, 55,53, 55,34, 47,73, 38,62, 33,37, 30,81, 29,07, 28,76, 28,30, 28,10, 26,57, 26,42, 25,46, 22,98, 22,73, 20,94; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C37H50N5O/ (m/z): 628,3858; nalezeno: 628,3846 tert-butyl l-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)oktylkarbamoy 1)-2-(1//-indoI-3-yl) ethylkarbamát (38) Výtěžek: 40,0 %. Hnědý olej. *H NMR (500 MHz, Methanol-</4) δ 7,65 (dd, J= 9,2, 1,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,28 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7,01 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,94 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,93 (s, 16H), 1,78 (m, 2H), 1,35 (s, 9H). I3C NMR (126 MHz, Methanol-í/4) δ 176,37, 174,61, 158,47, 157,15, 150,50, 137,94, 134,50, 128,72, 125,38, 124,51, 122,31, 121,70, 119,68, 119,32, 118,51, 112,87, 112,22, 110,94, 104,96, 80,62, 57,16, 56,47, 49,28, 48,74, 40,80, 40,26, 31,80, 30,06, 30,00, 29,39, 29,14, 28,60, 27,55, 27,23, 25,28, 23,04, 22,06, 21,79; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C38H52N5O/ (m/z): 642,4014; nalezeno: 642,4010 tert· butyl 1-(2-(1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)ethylkarbamoyl)-2-(l//-indol-3-yl) ethylkarbamát (39) Výtěžek: 27,6 %. Žlutý olej. [H NMR (500 MHz, Methanol-</4) δ 8,04 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,24 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,93 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,34 (s, 9H), 1,17 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MethanoW4) δ 176,35, 175,80, 157,82, 157,52, 153,59, 137,95, 130,41, 128,75, 126,57, 125,07, 124,72, 124,54, 122,37, 120,45,119,75, 119,33,116,33,112,21, 110,83, 80,67, 57,20, 49,51, 41,16, 33,35, 29,20, 28,62, 25,85, 23,87, 23,33, 22,06, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C3iH38Ns03+ (m/z): 528,2970; nalezeno: 528,2972 fórí-butyl 1-(2-(1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)propylkarbamoyl)-2-(l//-indol-3-yl) ethylkarbamát (40) - I oo, Výtěžek: 23,0 %. Žlutý prášek. Jj.t.: 88,3 N 92,7 °C. ‘H NMR (500 MHz, Methanol-í/4) δ 8,05 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,26 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,95 (t, 6,0 Hz, 2H), 2,69 (t, 5,9 Hz, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,18 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, Methanol-í/4) δ 175,18, 172,95, 158,45, 157,52, 153,39, 147,02, 137,97, 130,11, 128,77, 127,18, 125,02, 124,55, 122,38, 120,96, 119,74, 119,41, 116,74, 112,22, 110,96, 80,62, 61,51, 57,28, 46,10, 37,52, 33,71, 31,62, 28,61, 26,12, 23,97, 23,49, 22,06, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro (^H^NsCh* (m/z): 542,3126; nalezeno: 542,3134 tert- butyl 1-(2-(1,2,3,4-tetrahydroakridm-9-ylamino)butylkarbamoyl)-2-(l//-indol-3-yl) ethylkarbamát (41) Výtěžek: 42,0 %. Žlutý olej. 'H NMR (500 MHz, Methanol-í/4) δ 8,02 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,94 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,33 (m, 13H), 1,18 (s, 2H). I3C NMR (126 MHz, Methanol-d4) δ 174,65, 172,94, 159,10, 157,46, 153,03, 147,90, 137,98, 129,70, 128,82,127,94,124,73, 124,37, 122,37, 121,27, 119,74, 119,46, 116,80, 112,20, 110,98, 80,58, 61,51, 57,18, 39,95, 34,17, 29,39, 28,63, 28,32, 27,54, 26,10, 24,07, 23,66, 22,06, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C33H42N5CV (m/z): 556,3283; nalezeno: 556,3275 fe/7-butyl 1-(2-(1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamíno)pentylkarbamoyl)-2-(l//-Índol-3-yI) ethylkarbamát (42) „
I Výtěžek: 25,0 %. Žlutý prášek. JJ.t.: 73,3 * 76,8 °C. 'H NMR (300 MHz, MethanoW4) δ 8,04 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,97 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,87 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, Methano\-d4) δ 174,58, 172,92, 159,07, 157,44, 153,17, 147,91, 137,96, 129,71, 128,79, 127,93, 124,70, 124,42, 122,35, 121,30, 119,71, 119,42, 116,78, 112,18, 110,96, 80,55, 61,50, 57,14, 40,14, 34,16, 31,91, 29,83, 29,42, 28,63, 26,09, 25,01, 24,07, 23,68, 22,06, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C34H44Ns03+ (m/z): 570,3439; nalezeno: 570,3434 te/7-butyl 1-(2-(1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)hexylkarbamoyl)-2-(l//-indol-3-yl) ethylkarbamát (43) Výtěžek: 25,3 %. Hnědý olej. ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 8,13 (d,J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,70 (dd, J= 8,5,1,2 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,29 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,66 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 4,11 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,89 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,75 (m, 6H), 1,53 (m, 2H), 1,28 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-</6) 6 171,61, 170,49, 156,68, 155,25, 151,29, 136,19, 128,71, 127,52, 127,09, 123,71, 123,62, 123,50, 120,93, 119,74, 118,62, 118,26, 115,32, 111,37, 110,41, 78,06, 59,92, 55,35, 48,03, 38,56, 32,87, 30,67, 29,10, 28,29, 26,21, 26,16, 25,07, 22,67, 22,32, 20,92; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro (m/z): 584,3596; nalezeno: 584,3593 terř-butyl 1-(2-(1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)heptylkarbamoyl)-2-(l//-indol-3-yl) ethylkarbamát (44) Výtěžek: 52,0 %. Hnědý olej. lH NMR (500 MHz, Methanol-^) δ 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,51 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,27 (m, 10H). 13C NMR (126 MHz, Methanol-c/4) δ 174,55, 172,96, 158,90, 157,48, 153,40, 147,71, 138,01, 129,85, 128,82, 127,74, 124,73, 124,47, 122,36, 121,20, 119,73, 119,42, 116,66, 112,21, 111,00, 80,59, 61,52, 57,13, 40,27, 34,05, 33,06, 32,22, 30,74, 29,97, 29,46, 28,64, 27,80, 27,59, 26,10, 24,07, 23,66, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C36H48Ns03+ (m/z): 598,3752; nalezeno: 598,3749 tert-butyl 1-(2-(1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)oktylkarbamoyl)-2-(l//-indol-3-yl) ethylkarbamát (45) Výtěžek: 82,6 %. Žlutý olej. 'h NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,43 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,68 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,52 (m, 6H), 1,82 (m, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,17 (m, 4H). ,3C NMR (126 MHz, DMSO-í/6) δ 171,85, 155,26, 151,50, 139,03, 136,19, 132,37, 127,51, 125,00, 124,25, 123,71, 120,92, 120,31, 118,60, 118,24, 116,18, 111,99, 111,87, 111,38, 110,41, 78,06, 55,36, 47,56, 45,92, 38,63, 36,64, 36,61, 30,05, 29,11, 28,75, 28,72, 28,30, 28,09, 26,29, 26,20, 24,16, 21,73, 20,73; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C37H5oN503+ (m/z): 612,3903; nalezeno: 612,3901 tert- butyl l-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)ethylkarbamoyl)-2-(l//- indol-3-yl) ethylkarbamát (46) Výtěžek: 90,5 %. Žlutý olej. lH NMR (500 MHz, Methanol-^) 6 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7.66 (d, .7=2,2 Hz, 1H), 7,47 (dt, J= 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 4,29 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,93 (s, 9H), 1,35 (s, 6H). I3C NMR (126 MHz, Methanol-</4) δ 176,36, 172,99, 157,20, 155,73, 143,20, 138,22, 137,76, 128,71, 127,99, 125,99, 124,56, 122,25, 121,79, 119,67, 119,17, 116,84, 114,67, 112,11, 110,60, 80,73, 61,52, 57,09, 40,62, 31,12, 29,02, 28,61, 25,02, 23,19, 22,34, 22,06, 20,85; HRMS (ESI*): [M+H]+: vypočítáno pro C3iH37ClN5C>3+ (m/z): 562,2580; nalezeno: 562,2573 ter*-butyl l-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)propyIkarbamoyl)-2-(l//- indol-3-yl) ethylkarbamát (47) Výtěžek: 82,6 %. Žlutý olej. 'H NMR (300 MHz, Methanokfc) δ 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,32 (dd, J= 9,1, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (m, 2H), 4,26 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,92 (s, 9H), 1,88 (m, 3H), 1,34 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, Methanol--d4) δ 175,32,172,96, 157,53, 154,11,146,30,137,95, 136,49, 128,74, 126,82,125,56,124,82, 124,57, 122,36, 119,73, 119,38, 118,55, 116,23, 112,21, 110,92, 80,62, 61,52, 57,32, 46,01, 37,35, 33,10, 31,49, 29,23, 28,60, 25,78, 23,69, 23,11, 22,06; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C32H39C1N503+ (m/z): 576,2736; nalezeno: 576,2728 tert- butyl l-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)butylkarbamoyl)-2-(l//- indol-3-yl) ethylkarbamát (48) Výtěžek: 91,0 %. Hnědý olej. ]H NMR (500 MHz, Methanol-^) δ 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,47 (dt, J= 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 4,29 (t,J= 6,9 Hz, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,93 (s, 9H), 1,35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, Methanol-d») δ 171,98 , 170,49, 157,15, 155,28, 151,59, 136,19, 133,52, 127,51, 126,02, 125,13, 123,93, 123,75, 120,94, 118,63, 118,25, 117,86, 115,23, 111,38, 110,41, 78,07, 59,92, 55,37, 47,66, 38,33, 32,61, 28,29, 28,10, 27,87, 24,94, 22,68, 22,51, 22,04, 20,93; HRMS (ESI"): [M+H]+: vypočítáno pro C33H4iC1N503+ (m/z): 590,2893; nalezeno: 590,2889 terí-butyl l-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)pentylkarbamoyl)-2-(l/f-- indol-3-yl) ethylkarbamát (49) Výtěžek: 45,7 %. Žlutý olej. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ťfc) δ 10,76 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 2,3, 0,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J- 7,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (d, 2,3 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,67 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,87 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,28 (s, 9H). l3C NMR (126 MHz, DMSO-cfe) δ 171,92, 171,63, 155,28, 152,36, 136,20, 134,19, 127,51, 126,37, 124,18, 124,02, 123,93, 123,75, 120,94, 118,62, 118,26, 117,24, 114,68, 111,39, 110,40, 78,08, 59,93, 55,38, 47,98, 38,50, 30,13, 28,85, 28,30, 28,09, 24,74, 23,65, 22,68, 22,32, 21,77, 20,93; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C34H43C1N503+ (m/z): 604,3049; nalezeno: 604,3045 terř-butyl 1-(2-(6-chlor-1,2,3,4-tetrahyd roakridin-9-y lamí no)hexy lkarbamoy 1)-2-( 1/7- " indoI-3-yl) ethylkarbamát (50) JCAn .t.: 77,5 5s 81,9 °C. 'H NMR (300 MHz, Chloroform-t/) δ 8,72 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,63 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,44 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,07 (m, 6H), 2,65 (m, 3H), 1,89 (m, 5H), 1,55 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,21 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, Chloroform-^) δ 171,57, 158,81, 155,41, 151,11, 147,32, 136,21, 134,30, 127,33, 126,65, 124,73, 124,28, 123,16, 122,07, 119,54, 118,81, 117,97, 115,38, 111,19, 110,50, 80,01, 55,28, 49,23, 39,11, 33,47, 31,41, 29,05, 28,53, 28,25, 26,31, 26,21, 24,42, 22,74, 22,41; HRMS (ESf): [M+H]+: vypočítáno pro C35H45C1N503+ (m/z): 618,3206; nalezeno: 618,3209 tert- butyl l-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)heptyIkarbamoyl)-2-(l//- “ indol-3-y!) ethylkarbamát (51) Výtěžek: 73,6 %. Žlutý olej. ‘H NMR (500 MHz, Methanol-c/4) δ 8,08 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J- 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,93 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,27 (m, 5H), 1,11 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MethanoW4) δ 174,57, 158,82, 157,46, 154,03, 147,18, 137,98, 136,22, 128,78, 126,90, 125,31, 125,24, 124,50, 122,33, 119,70, 119,38, 118,71, 116,06, 112,20, 110,97, 80,59, 61,52, 57,13, 40,23, 33,40, 32,02, 29,95, 29,89, 29,44, 28,63, 27,71, 27,53, 25,70, 23,74, 23,23, 22,05, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C36H47C1N503+ (m/z): 632,3362; nalezeno; 632,3359 tert- butyl l-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)oktylkarbamoyl)-2-(li/- - indol-3-yl) ethylkarbamát (52) Výtěžek: 42,6 %. Hnědý olej. *H NMR (500 MHz, Methanol-c/4) δ 8,14 (d, J~ 9,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 9,1, 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7,00 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,93 (m, 10H), 1,89 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,10 (m, 2H). ,3C NMR (126 MHz, Methanol-í/4) 5174,58, 172,98, 157,66,154,69,146,01, 137,98, 136,89, 128,78, 127,21, 125,50,124,50,124,23, 122,33, 119,70,119,37,118,17,115,64, 112,21, 110,98, 80,58,61,52, 57,14, 40,28, 32,69, 31,91, 30,14, 30,09, 29,43, 28,63, 28,32, 27,70, 27,55, 25,53, 23,59, 22,98, 22,06, 20,85; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C37H49C1N503+ (m/z): 646,3519; nalezeno: 646,3510 Příklad 4 OJt
Postup pro přípravu sloučenin obecného vzorce I (53a73).
Sloučeniny byly připraveny podle 5$chématu 2. Meziprodukty 32*52 (2,46 mmol) byly rozpuštěny v methanolu (20 ml) a k roztoku byla přidána HC1 (35% vodný roztok, 20 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Výsledný surový produkt byl přefiltrován a sušen za sníženého tlaku. Byly získány konjugáty takrinu a (TL· tryptofanu 53^73 jako dihydrochloridy ve středním až vysokém výtěžku (38,1 až 98,5 %).
Analogickým postupem byly připraveny následující deriváty, jejichž charakterizace je uvedena; yV-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)ethyl-2-amino-3-(l//-indol-3-yI) propylamid dihydrochlorid (53). Výtěžek: 98,5 %. Žlutý prášek. J.t.: 97,11*99,2 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-í/6) δ 11,05 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 9,29 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 5,5 Hz, 3H), 7,96 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,82 (d, 2,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,94 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,77 (m, 5H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 169,39, 156,85, 154,96, 150,05, 136,33, 132,63, 127,22, 124,91, 124,18, 121,16, 118,63, 118,47, 117,77, 111,51, 111,30, 107,09, 103,74, 56,53, 53,07, 45,97, 34,20, 28,08, 27,17, 25,10, 21,98, 20,41, 18,76; HRMS (ESf): [M+H]+: vypočítáno pro C27H32N502+ (m/z): 458,2551; nalezeno: 458,2549 /V-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)propyl-2-amino-3-(17/-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (54). - 5 0\J 1 .t.: 97,2 A 101,4 °C. *H NMR (500 MHz, DMSO-í/6) δ 11,08 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 9,06 (m, 1H), 8,35 (d, J= 5,2 Hz, 3H), 7,98 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 3,93 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,75 (m, 6H). I3C NMR (126 MHz, DMSO-í/6) δ 168,87, 157,11, 155,12, 150,21, 136,62, 132,87, 127,53, 125,19, 124,36, 121,42, 121,25, 119,01, 118,74, 117,95, 111,78, 111,50, 107,50, 103,88, 56,76, 43,77, 36,05, 30,40, 28,32, 27,61, 25,33, 23,06, 22,21, 20,70; HRMS (ESf): [M+H]+: vypočítáno pro (m/z): 472,2708; nalezeno: 472,2702 /V-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)butyl-2-amino-3-(l//-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (55). Výtěžek: 98,5 %. Šedý olej. 'H NMR (500 MHz, Methanol-í/4) 5 7,75 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (t, / = 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (dt, J= 4,7, 2,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,92 (m, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).13C NMR (126 MHz, Methanol-í/4) δ 170,01, 158,64, 157,04, 150,75, 138,06, 134,40, 128,41, 125,63, 125,40, 122,67, 121,79, 120,09, 119,34, 118,73, 112,90, 112,46, 108,12, 104,95, 56,78, 55,25, 48,06, 40,01, 29,26, 29,10, 28,81, 27,14, 25,77, 23,18, 21,84; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro (m/z): 486,2864; nalezeno: 486,2682 /V-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)pentyl-2-amino-3-(l//-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (56). Výtěžek: 73,0 %. Šedý prášek. 5.t.: 155,0 1157,7 °C. 'H NMR (500 MHz, DMS(M) δ 11,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,75 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,30 (d, J= 2,7 Hz, 3Η), 7,20 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,10 (m, 3H), 2,99 (m, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,49 (m, 3H), 1,78 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,35 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6) 6 169,39, 156,85, 154,96, 150,05, 136,33, 132,63, 127,22, 124,91, 124,18, 121,16, 118,63, 118,47, 117,77, 111,51, 111,30, 107,09, 103,74, 56,53, 56,21, 53,07, 45,97, 40,20, 39,20, 34,20, 28,08, 27,17, 25,10, 21,98, 20,41, 18,76; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro CsoHagNsC^ (m/z): 500,3021; nalezeno: 500,3021 iV-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)hexyI-2-amino-3-(l//-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (57). _ Výtěžek: 98,5 %. Hnědý prášek. J.t.: 132,4 £ 135,6 °C. 'H NMR (500 MHz, Methanol-d,) δ 7,73 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 9,1, 2,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (m, 2H), 4,07 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 1,74 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,31 (m, 4H), 1,17 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, MethanoW4) δ 169,87, 158,54, 157,06, 150,60, 138,05, 134,41, 128,36, 125,51, 122,67, 121,76, 120,08, 119,23, 118,60, 112,78, 112,48, 108,09, 104,93, 56,68, 55,20, 53,83, 40,44, 31,81, 29,73, 29,23, 28,82, 27,38, 27,31, 25,67, 23,15, 21,85, 21,66; HRMS (ESf): [M+H]+: vypočítáno pro CaitLwNsC^ (m/z): 514,3177; nalezeno: 514,3176 Ař-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)heptyl-2-amino-3-(l//-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (58). ^ Výtěžek: 85 %. Žlutý prášek. J.t.: 125,1 4 128,9 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ífc) δ 11,11 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,30 (d, J= 5,3 Hz, 3H), 7,98 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 9,2, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,69 (m, 3H), 1,78 (m, 5H), 1,67 (m, 2H), 1,22 (m, 6H), 1,12 (m, 2H). I3C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 168,24, 156,66, 154,92, 149,78, 136,35, 132,74, 127,31, 124,85, 123,95, 121,14, 120,98, 118,70, 118,46, 117,46, 111,54, 110,97, 107,25, 103,90, 56,31, 53,05, 46,63, 38,84, 30,50, 28,69, 28,47, 28,01, 27,43, 26,32, 26,17, 24,95, 21,92, 20,47; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C32H42N5CV (m/z): 528,3334; nalezeno: 528,3335 yV-(2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)oktyl-2-amino-3-(l//-índol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (59). Výtěžek: 79,2 %. Žlutý prášek. J.t.: 163,5 * 166,2 °C. ’H NMR (500 MHz, Methanol-d,) δ 7,75 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,33 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,06 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,25 (m, 8H). ,3C NMR (126 MHz, MethanoW4) δ 169,85, 158,55, 157,14, 150,61, 138,08, 134,47, 128,37, 125,52, 125,37, 122,71, 121,79, 120,14, 119,21, 118,61, 112,83, 112,51, 108,10, 104,98, 58,31, 56,64, 55,23, 40,62, 31,94, 30,14, 30,11, 29,82, 29,24, 28,84, 27,67, 25,62, 23,15, 21,87, 21,35; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro QbH^NsíV (m/z): 542,3490; nalezeno: 542,3483 /V-(2-(l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-yIamino)ethyI-2-amino-3-(l//-indol-3-yI) propylamid dihydrochlorid (60). Výtěžek: 86,7 %. Žlutý prášek. J.t: 192,4 ^ 195,3 °C. ‘H NMR (300 MHz, DMSO-<4) δ 14,25 (s, 1H), 11,06 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 9,36 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 8,44 (d, 9,2 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,78 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMS(M) δ 169,65, 155,74, 150,68, 138,05, 136,28, 132,65, 127,22, 125,42, 125,20, 124,92, 121,12, 119,26, 118,60, 118,46, 115,64, 111,48, 111,42, 107,05, 56,19, 53,04, 46,96, 34,17, 28,07, 27,14, 24,09, 21,66; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C26H3oN50+ (m/z): 428,2445; nalezeno: 428,2442 7V-(2-(l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamíno)propyl-2-amino-3-(l/f-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (61). ^ Výtěžek: 92,1 %. Žlutý prášek. Ž.t.: 148,8 * 152,0 °C. 'H NMR (500 MHz, MethanoW4) δ 8,28 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,23 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,94 (m, 8H), 1,80 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, Methanol-d4) δ 175,48, 157,91, 151,69, 139,64, 137,92, 133,98, 128,76, 126,44, 126,36, 124,68, 122,30, 120,12, 119,69, 119,40, 117,05, 112,95, 112,26, 110,85, 57,42, 45,69, 37,07, 31,27, 29,36, 28,64, 25,02, 23,01, 21,83; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C27H32N50+ (m/z): 442,2602; nalezeno: 442,2597 ^-(2-(1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)butyl-2-aiiiino-3-(l/ř-mdol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (62). 7* Výtěžek: 52,6 %. Žlutý prášek. $.t.: 76,3 ^81,0 °C. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,83 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J- 7,9 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J= 8,2, 6,7,1,2 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,67 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,29 (m, 4H). ,3C NMR (126 MHz, DMSO-í/6) δ 171,92, 157,91, 155,26, 150,51, 146,89, 136,19, 128,25, 127,52, 123,74, 123,40, 123,23, 120,93, 120,31, 118,65, 118,25, 115,87, 111,37, 110,42, 78,05, 55,34,47,83, 38,43, 33,57, 28,30, 26,64, 25,22, 22,90, 22,57; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C28H34NsO+ (m/z): 456,2758; nalezeno: 456,2747 ^-(2-(1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)pentyl-2-amino-3-(l//-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (63). Výtěžek: 83,0 %. Hnědý prášek, fc.t.: 118,5 £ 121.1 °C. 'H NMR (300 MHz, D20) δ (ppm) 7,73 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,69 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,41 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, D20) 5 168,82, 154,52, 148,87, 136,93, 135,46, 132,25, 126,23, 124,58, 124,51, 124,38, 121,14, 118,60, 118,18, 117,53, 114,21, 111,05, 110,34, 105,77, 57,28, 53,42, 46,97, 39,06, 30,10, 29,26, 27,11, 26,77, 22,93, 20,92, 19,80; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C29H36N50+ (m/z): 470,2915; nalezeno: 470,2910 ;V-(2-(l ,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)hexyl-2-amino-3-(l//-indoI-3-yI) propylamid dihydrochlorid (64). Výtěžek: 62,7 %. Hnědý olej. *H NMR (300 MHz, Methanol-í/4) δ 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,90 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,31 (m, 4H). ,3C NMR (75 MHz, Methanol-d4) δ 169,86, 157,77, 151,51, 139,63, 138,02, 133,97, 128,37, 126,48, 126,30, 125,53, 122,64, 120,09, 120,06, 119,27, 116,94, 112,71, 112,47, 108,08, 58,30, 55,18, 40,40, 31,33, 29,69, 27,28, 27,23, 24,97, 22,95, 21,80, 20,82, 20,79; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C3oH38NsO+ (m/z): 484,3071; nalezeno: 484,3066 yV-(2-(l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)heptyl-2-amino-3-(l//-mdol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (65). Výtěžek: 38,1 %. Bíložlutý prášek. J.t.: 148,7 £ 150,8 °C. !H NMR (500 MHz, D20) δ 7,78 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,08 (m, 8H). 13C NMR (126 MHz, D20) δ 169,03, 157,77, 155,03, 149,12, 137,35, 135,75, 132,42, 126,25, 124,69, 124,54, 121,57, 118,93, 118,48, 117,55, 114,48, 111,41, 110,68, 105,89, 57,40, 53,55, 47,31, 39,30, 29,45, 27,56, 27,45, 27,04, 25,43, 25,40, 22,79, 21,11,20,04; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C3iH4oN50+ (m/z): 498,3228; nalezeno: 498,3225 iV-(2-(l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)octyl-2-aniino-3-(l//-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (66). Výtěžek: 83,3 %. Žlutý olej. 'H NMR (500 MHz, DMSO-</6) δ 14,20 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 8,43 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,03 (d, 8,4 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,32 (d, J= 8,1
Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,20 (m, 10H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-<4) δ 168,23, 155,80, 150,76, 138,06, 136,35, 132,69, 127,33, 125,25, 125,17, 124,86, 121,14, 119,30, 118,69, 118,47, 115,73, 111,54, 111,21, 107,26, 53,06, 52,57, 47,30, 36,65, 34,22, 29,99, 28,78, 28,72, 28,67, 28,07, 27,42, 26,36, 24,25, 21,67; HRMS (ESf): [M+H]+: vypočítáno pro C32H42N50+ (m/z): 512,3384; nalezeno: 512,3378 yV-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tctrahydroakridin-9-ylamino)ethyl-2-amino-3-(l//-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (67). v "I £λ3 Výtěžek: 56,2 %. Žlutý prášek. K.t.: 65,1 ^ 68,5 °C. *H NMR (300 MHz, D20) δ 7,63 (d,J = 9,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,72 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,26 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,67 (dt, J= 7,9, 4,1 Hz, 2H), 2,01 (m, 6H), 1,67 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, D20) δ 171,34, 154,92, 150,15, 138,59, 138,43, 135,68, 127,25, 126,83, 125,54, 121,66, 119,30, 117,90, 117,77, 113,93, 111,98, 111,28, 105,97, 53,73,39,50, 30,83, 30,20, 28,23, 26,55, 23,06, 21,77; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C26H29C1N50+ (m/z): 462,2056; nalezeno: 462,2052 yV-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)propyl-2-ainino-3-(l//-indol-3'yI) propylamid dihydrochlorid (68). τ' Výtěžek: 53,0 %. Žlutohnědý prášek. J.t.: 82,2 ^>85,3 °C. ‘Η NMR (500 MHz, D20) 6 7,56 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,83 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,62 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,81 (m, 4H), 1,41 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, D20) 6 169,05, 154,72, 149,89, 137,89, 135,32, 126,42, 124,95, 124,50, 124,46, 121,18, 121,06, 118,62, 117,57, 117,30, 112,87, 111,51, 110,91, 106,10, 53,90,44,63, 36,37, 30,23, 28,68, 27,66, 26,53,22,85,21,02; HRMS (ESf): [M+H]+: vypočítáno pro C27H3iClN50+ (m/z): 476,2212; nalezeno: 476,2210
Ar-(2-(6-chIor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)butyl-2-amino-3-(l/7-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (69). - Λ1 Výtěžek: 82,8 %. Hnědý prášek. J}.t.: 88,5 *91,7 °C. ‘H NMR (500 MHz, DMSO-í/6) δ 11,09 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,75 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 8,44 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 5,5 Hz, 3H), 8,11 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,63 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 9,3, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,21 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J= 8,2, 6,9 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,12 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,37 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 168,38, 155,55, 151,21, 138,80, 137,09, 136,33, 127,84, 127,26, 125,38, 124,87, 121,13, 118,69, 118,46, 118,03, 114,30, 111,70, 111,50, 107,23, 53,06, 46,89, 38,32, 34,19, 28,07, 27,43, 25,88, 24,21, 22,67, 21,54; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C28H33C1N50+ (m/z): 490,2369; nalezeno: 490,2367 yV-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)pentyl-2-amino-3-(l//-indoI-3-yl) propylamid dihydrochlorid (70).
Í<% Z .t.: 83,474 87,8 °C. ‘H NMR (500 MHz, DMSO-4) δ 11,12 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,69 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 5,5 Hz, 3H), 8,12 (d, /= 2,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,63 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,13 (m, 3H), 2,98 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,22 (m, 2H). I3C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 168,31, 155,53, 151,40, 138,86, 137,10, 136,36, 127,89, 127,30, 125,39, 124,87, 121,15, 118,73, 118,49, 118,05, 114,27, 111,67, 111,55, 107,26, 56,21, 53,06, 47,26, 34,21, 29,54, 28,36, 28,07, 27,46, 23,54, 21,54, 20,35; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro Cz^ClNsC/ (m/z): 504,2525; nalezeno: 504,2524 /V-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridÍn-9-ylamino)hexyl-2-amino-3-(l//-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (71). 7 ΛΤ- Výtěžek: 75,0 %. Šedý prášek. R.t.: 141,1 * 143,5 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-<4) δ 11,12 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,65 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,17 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,99 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 1,22 (m, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-ťfc) δ 168,23, 155,49, 151,17, 138,82, 137,04, 136,32, 127,80, 127,29, 125,33, 124,79, 121,09, 118,68, 118,43, 118,02, 114,29, 111,62, 111,50, 107,24, 56,16, 53,03, 47,16, 29,78, 28,63, 28,05, 27,38, 25,97, 25,87, 24,20, 22,66, 21,53, 20,34; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C3oH37C1N50+ (m/z): 518,2682; nalezeno: 518,2681
Ar-(2-(6-chlor-l, 2,3,'4-tetrahydroakridin-9-ylamino)heptyl-2-amino-3-(l//-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (72). - X <x*> Výtěžek: 84,0 %. Hnědý prášek. R.t.: 121,8 * 125,9 °C. *H NMR (500 MHz, DMSO-ťfc) δ 10,82 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,29 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,68 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,28 (s, 8H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 171,87, 155,58, 155,25, 151,10, 138,80, 137,18, 136,17, 127,74, 125,34, 123,70, 120,88, 118,58, 118,20, 114,20, 111,66, 111,37, 110,36, 78,04, 55,39, 48,75, 47,43, 29,81, 29,02, 28,44, 26,24, 26,17, 23,97, 22,66, 21,46, 20,34; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C3iH39ClN50+ (m/z): 532,2838; nalezeno: 532,2829 yV-(2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)octyl-2-amino-3-(l//-indol-3-yl) propylamid dihydrochlorid (73). ^ Výtěžek: 76,0 %. Hnědý prášek. $.t.: 151,9 N 154,3 °C. 'Η NMR (500 MHz, Methanol-t/4) δ 8,36 (d= 9,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 4,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,91 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,99 (m, 3H), 2,66 (m, 3H), 1,93 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,27 (m, 6H), 1,14 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, Methanokfc) δ 168,28, 155,62,151,21, 138,89, 137,15, 136,39, 127,84, 127,34, 125,38, 124,89, 121,20, 118,72, 118,51, 118,10, 114,34, 111,71, 111,57, 107,28, 67,19, 53,10, 47,41, 34,36, 31,52, 29,88, 28,76, 28,11, 27,48, 27,06, 24,17, 22,46, 21,57, 20,40; HRMS (ESI+): [M+H]+: vypočítáno pro C32H4iClN50+ (m/z): 546,2995; nalezeno: 546,2991 Příklad 5
Testování in vitro: inhibice AAChE a /íBChE látkami 53 až 73 a referenčními sloučeninami THA, 7-MEOTA a 6-CI-THA Tři série připravených nových konjugátů na bázi takrinu a tryptofanu, 7-MEOTA a tryptofanu
a/nebo 6-chlorotakrinu a tryptofanu byly zkoumány pro svůj inhibiční potenciál vůči AAChE k a ůBChE. Výsledky testů jsou uvedeny v Xabulce 2 a pro porovnání jsou uvedeny i referenční sloučeniny Z-tryptofan, takrin, 7-MEOTA a 6-chlorotakrin.
In vitro aktivita konjugátů 7-MEOTA-tryptofan (53-59), THA-tryptofan (60-66) a 6-CI-THA tryptofan (67-73) byla stanovena na modelu lidské rekombinantní AChE a BChE z lidské plazmy za použití Ellmanovy metody (Ellman, G. L.; Courtney, K.D.; Andres, V.; Feather-Stone, R.M., Biochem, Pharmacol. 1961, 7, 88-95; Pohanka, M.; Jun, D.; Kuca, K., Talanta. 2008, 77, 451-454).
Tabulka 2
a Uvedené výsledky jsou průměrnou hodnotou alespoň tří experimentů. b Index selektivity (SI) pro /?AChE vyjadřuje poměr ňBChE ICso/ňAChE IC50. cn.a. = Látka v testovaném koncentračním rozmezí neinhibuje.
Jednotlivé takrin-tryptofanové deriváty se liší v délce spojovacího řetězce, což je důležitý faktor při inhibici obou enzymů cholinesterasy. Deriváty s více metylenovými skupinami ve spojovacím řetězci mají lepší inhibiční aktivitu vůči AAChE a /zBChE. Optimální délka řetězce byla 5 až 8 uhlíkových atomů, s optimem 5 až 6 methylenových můstků. Všechny nové deriváty jsou účinnými inhibitory vůči /zBChE s hodnotami IC50 v mikromolámích až nanomolámích koncentracích hodnot IC50. Všech 21 nově připravených derivátů vykazovalo vyšší inhibiční účinnost v porovnání se standardy 7-MEOTA a 6-—chlorotakrin. Heterodimery 57, 64 a 71 byly nej lepšími inhibitory /zBChE z celé skupiny nových konjugátů. Sloučenina 64 jako jediná ze série vykazovala inhibiční aktivitu vůči /zBChE v nanomolámích hodnotách (IC50 = 3,94 nM). Jedná se tedy o inhibitor, který je 55,2 x silnějším inhibitorem vůči úBChE ve srovnání se standardem THA. Všechny nové konjugáty byly v porovnání s referenčním standardem 7-MEOTA také zároveň lepšími inhibitory /zAChE, s hodnotami IC50 v mikromolámích až sub-mikromolámích koncentracích, s výjimkou derivátu 55. Většina sloučenin s konjugovaným THA (hybridy 63 až 66) byly lepšími inhibitory /zAChE než samotný THA a derivát 71 obsahující 6-chlorotakrinovou část měl lepší inhibiční aktivitu vůči /zAChE než referenční standard 6-chlorotakrin (1,5 χ vyšší účinnost). Nejlepším inhibitorem ze série obsahující 7-methoxytakrin byl heterodimer 56, který měl pět metylenových skupin v spojovacím řetezci a vykazoval 16 * vyšší inhibiční aktivitu vůči /zAChE než referenční standard 7-MEOTA. Z takrinových derivátů byl nejlepším inhibitorem hybrid 66 s osmiuhlíkatým řetězcem a měl 4 χ vyšší inhibiční potenciál vůči /zAChE ve srovnání se standardem THA. Nejlepší 6-chlorotakrinový derivát 71 s šestiuhlíkatým řetězcem vykazoval lepší inhibiční aktivitu vůči /zAChE než standard 6-C1-THA a derivát 72 se sedmi uhlíky v řetězci měl inhibiční aktivitu vůči /zAChE srovnatelnou se standardem 6-C1-THA. Většina z připravených derivátů se chovala jako více selektivní inhibitory vůči BChE (SI < 1,0). Vyšší preferenci pro AChE vykazují konjugáty na bázi 6-chlorotakrinu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I,kde n je 2 až 8, R1 je 0(C]-C4)alkyl nebo H a R2 je H, Cl nebo Br, přičemž platí, že pokud je R1 OCH3, R2 současně nemůže být Cl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami.
- 2. Způsob přípravy konjugátů na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že v prvním kroku se podrobí reakci 9-chlortakriny za přítomnosti fenolu na příslušné diaminotakriny, ve druhém kroku se tyto diaminotakriny podrobí reakci s Boc- chráněným tryptofanem za vzniku konjugátů s chráněnou NH2 skupinou a v posledním kroku se odstraní Boc- chránící skupina za vzniku látek obecného vzorce I.
- 3. Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití pro inhibici cholinesteras.
- 4. Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití jako antioxidanty a/nebo antí-amyloidní sloučeniny.
- 5. Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití jako léčivo.
- 6. Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami pro použití při léčení Alzheimerovy nemoci a/nebo demence.
- 7. Farmaceutický přípravek, vyznačený tím, že obsahuje alespoň jeden konjugát na bázi takrinu a tryptofanu obecného vzorce I definovaného v nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-15A CZ201615A3 (cs) | 2016-01-14 | 2016-01-14 | Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-15A CZ201615A3 (cs) | 2016-01-14 | 2016-01-14 | Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ306545B6 CZ306545B6 (cs) | 2017-03-01 |
| CZ201615A3 true CZ201615A3 (cs) | 2017-03-01 |
Family
ID=58449137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-15A CZ201615A3 (cs) | 2016-01-14 | 2016-01-14 | Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ201615A3 (cs) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0316094D0 (en) * | 2003-07-09 | 2003-08-13 | Neuropharma Sa | Acetylcholinesterase dual inhibitors |
| CN103864759A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-06-18 | 中国药科大学 | 他克林-烟酸缀合物、制备方法及其医药用途 |
-
2016
- 2016-01-14 CZ CZ2016-15A patent/CZ201615A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ306545B6 (cs) | 2017-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2905318T3 (es) | Profármacos de riluzol y su uso | |
| US9688654B2 (en) | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
| AU2020200846A1 (en) | Piperidine derivatives as hdac1/2 inhibitors | |
| WO2016014522A1 (en) | Inhibitors of deubiquitinating proteases | |
| JP2015157826A (ja) | 内臓痛を治療するためのインドール化合物および方法 | |
| CA2993918A1 (en) | 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same | |
| AU2019301679A1 (en) | Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms | |
| EA013368B1 (ru) | Производные 2,4(4,6)-пиримидинов | |
| HUE029687T2 (en) | New effective HDAC inhibitor thio derivatives and their use as medicaments | |
| BR112019024509A2 (pt) | Glicuronídeo de pró-fármacos dos inibidores da janus quinase | |
| AU2015269598B2 (en) | Novel quinoline derivatives and their use in neurodegenerative diseases | |
| UA123071C2 (uk) | ІНГІБІТОРИ ДОФАМІН-<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИЛАЗИ | |
| Ngo et al. | Structure-activity relationship investigation of Phe-Arg mimetic region of human glutaminyl cyclase inhibitors | |
| AU2015362700B2 (en) | Indole and azaindoles derivatives and their use in neurodegenerative diseases | |
| US8614230B2 (en) | Derivatives of the aminated hydroxyquinoline class for treating cancers | |
| AU2018205277B2 (en) | Small molecule inhibitors of neutral sphingomyelinase 2 (nSMase2) for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| US20100311776A1 (en) | Novel sEH Inhibitors and their Use | |
| CZ201615A3 (cs) | Konjugáty na bázi takrinu a tryptofanu, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| US8999994B2 (en) | Derivatives of propargylamine having neuroprotective capacity for the treatment of Alzheimer's and Parkinson's diseases | |
| EP1758851B1 (en) | Vanilloid trpv1 receptor antagonists | |
| Marco-Contelles et al. | Contilistat, a new polyfunctionalized histone deacetylase inhibitor, showing potential capacity to inhibit cholinesterase/monoamine oxidase enzymes, and modulate histamine 3, sigma 1, 5-HT6 and dopamine 3 receptors for the treatment of cancer and neurodegenerative diseases | |
| CN101146800A (zh) | 用于治疗阿尔茨海默病的有机化合物，它们的用途和制备方法 | |
| WO2017037604A1 (en) | Novel fyn kinase inhibitors | |
| GR1010438B (el) | Φαρμακευτικες ενωσεις που βασιζονται στο συνδυασμο ενος ανταγωνιστη της ισταμινης και ενος δοτη υδροθειου για χρηση στην αντιμετωπιση του κνησμου | |
| WO2021254254A1 (zh) | 一类基于有机砷的ii型丙酮酸激酶抑制剂及其制备方法和用途 |