KR20110003468A - 치료제로서 유용한 레조르실산 락톤의 합성 - Google Patents

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KR20110003468A
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hydrogen
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니콜라스 윈싱거
소피아 바루엔가
마틴 카플러스
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유니베르시떼 드 스트라스부르
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Abstract

포코닌 레조르실산 락톤의 유사체인 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 및 Ⅴ의 매크로사이클릭 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 키나아제 및 열 충격 단백질 90인 HSP90에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 상기 화합물을 포함하는 방법 및 용도가 개시된다.

Description

치료제로서 유용한 레조르실산 락톤의 합성{SYNTHESIS OF RESORCYLIC ACID LACTONES USEFUL AS THERAPEUTIC AGENTS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2008년 1월 15일에 출원된 미국 가특허출원 제61/011,163호를 우선권으로 하며, 그 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.
기술 분야
본 발명은 천연 산물인 라디시콜(radicicol) 및 포코닌(pochonin)의 신규한 유도체, 유사체 및 중간체 그리고 그들의 합성에 관한 것이다. 또한 본 발명은 키나아제 및 열 충격 단백질 90(heat shock protein 90, HSP90)으로 알려진 효소 패밀리의 억제제로서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
1950년대 중반에 인산화 반응을 촉진시키는 단백질 키나아제에 의해 또는 탈인산화 반응 단계에 관여하는 단백질 포스파타제에 의해 인산화 반응이 효소의 기능을 가역적으로 변하게 할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이들 반응은 많은 세포 과정, 특히 신호 전달 경로를 제어하는데 필수적인 역할을 담당한다. 1970년대 말에 루스 사르코마 바이러스(Rous sarcoma virus, v-Src)의 형질전환 인자(transforming factor)가 단백질 키나아제임이 밝혀졌고, 또한 종양 촉진 포르볼 에스테르(tumor-promoting phorbol ester)가 단백질 키나아제 C의 강력한 활성화제임이 발견되었는데, 이는 질병과 비정상적인 단백질 인산화 반응 간의 관련성을 최초로 밝힌 것이다. 그 이후로 형질도입(transduction) 기작의 결함이 많은 발암 과정(oncogenic process)을 일으키고 당뇨병, 염증성 질환 및 심혈관 질환에 관여한다는 것이 발견되었다(T. Hunter, Cell, 100: 113-127(2000); P. Cohen, Nat. Rev. Drug Discov., 1: 309(2002)). 그리하여 선택적인 키나아제 및 포스파타제 억제제가 중요한 약물 표적으로 부상하게 되었고, 키나아제 인산화 반응 활성 억제는 화학요법에 있어 가장 유망한 전략 중 하나이다.
라디시콜 및 관련된 포코닌과 같은 매크로사이클릭 레조르실산 락톤(macrocyclic resorcylic acid lactone)은 포코니아 클라미도스포리아 카테눌레이트(Pochonia chlamydosporia var. catenulate) 종 P0297과 같이 클라비시피타서스 히포마이세트 포코니아(clavicipitaceous hyphomycete Pochonia) 속의 배양균으로부터 단리된 2차 대사산물과 구조적으로 관련된 군이다(예를 들어, V. Hellwig et al., J. Natural Prod., 66(6): 829-837(2003) 참조). 이들 화합물 및 상기 화합물의 유사체 또는 유도체는 키나아제 억제제 또는 HSP90의 억제제로 평가되어 왔다. 라디시콜의 할로히드린 및 옥심 유도체를 제조하고 그들의 v-src 티로신 키나아제 억제, 항증식 및 시험관내(in vitro) 항종양 활성을 평가하였다(T. Agatsuma et al., Bioorg. & Med. Chem., 10(11): 3445-3454(2002)).
키나아제와 같은 열 충격 단백질(HSP)은 ATP와 상호작용을 하여 질병을 제어하기 위한 중요한 표적이지만 상이한 기작 효과를 갖는다. 열, 저산소(hypoxia) 또는 산 과다(acidosis)와 같은 스트레스에 노출된 직후, 대부분의 조직에서 세포는 HSP 생산 속도를 빠르게 상승시킨다. 현재 열 HSP는 분자 샤페론(molecular chaperone)으로 여겨진다. 즉, 그들은 부적합한 결합을 막고, 총괄적으로 클라이언트 및 기재로 일컬어지는 다른 세포 단백질의 올바른 접힘(folding)을 돕는다. HSP는 또한 종양 및 다른 병리생리학적 조건과 관련된 것이 발견되었다. 사실, 샤페론 단백질은 세포 내의 변화에 대한 내성을 가능하게 함으로써 스트레스가 심한 환경에서 종양 세포의 생존을 가능하게 한다. HSP는 산재되어 있고, 종 사이에서 고도로 보존되어 있으며, 일반적으로 분자량에 따라 다음과 같은 주요 패밀리로 분류된다: HSP100, HSP90, HSP70, HSP60 및 저분자량(small) HSP. 이들 패밀리는 구조 및 기능상 차이점이 있으나 단백질 접힘의 상이한 단계에서 협력하여 작용한다. HSP90은 악성 형질전환 및 전이 발생에서 중요한 역할을 하는 v-Src 및 Raf와 같은 여러가지 타입의 신호 전달 분자와의 결합으로 인해 특히 주목을 끌어왔다. 그러므로 HSP90 억제제는 화학요법을 디자인하기 위해, 또한 복잡한 신호 전달 네트워크에서 상호작용을 설명하기 위해 필요하다.
열 충격 단백질 90(HSP 90)은 많은 "클라이언트" 단백질의 적합한 구조를 유지하는, 산재한 샤페론 단백질이고(Kamal et al. Trends Mol. Med. 2004, 10, 283-290; Dymock et al. Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 837-847; Isaacs et al. Cancer Cell, 2003, 3, 213; Maloney et al. Expert Opin. Biol. Ther. 2002, 2, 3-24 및 Richter et al. J. Cell. Physiol. 2001, 188, 281-290 참조), 신호 전달, 세포 주기 제어 및 전사 제어에 연관된 주요 단백질을 포함하여 광범위한 단백질의 접힘, 활성화 및 조합에 관련된다. 연구자들은 HSP90 샤페론 단백질이 스테로이드 호르몬 수용체 및 단백질 키나아제(예를 들어, Raf-1, EGFR, v-Src 패밀리 키나아제, Cdk4 및 ErbB-2를 포함)와 같은 중요한 신호 전달 단백질과 연관되어 있음을 보고하였다(Buchner, TIBS, 1999, 24, 136-141; Stepanova et al., Genes Dev. 1996, 10, 1491-502; Dai et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 22030-4). 연구들은 나아가 특정 보조 샤페론(co-chaperone), 예를 들어 HSP70, p60/Hop/Sti1, Hip, Bag1, HSP40/Hdj2/Hsj1, 이뮤노필린, p23 및 p50이 HSP90의 기능을 돕는다는 것을 나타낸다(예를 들어 Caplan, Trends in Cell Biol, 1999, 9, 262-268 참조). HSP90의 억제는 이들 클라이언트 단백질이 이상 구조(aberrant conformation)를 채택하도록 하고, 이러한 비정상적으로 접힌 단백질은 유비퀴티닐레이션(ubiquitinylation)과 프로테아좀 분해를 통해 세포에 의해 빠르게 제거된다. 흥미롭게도 HSP90 클라이언트 단백질의 목록은 일련의 악명높은 발암 유전자를 포함한다. 그들 중 4가지는 임상적으로 입증된 암 표적이다: HER-2/neu(Herceptin®(trastuzumab)), Bcr-Abl(Gleevec®(imatinib mesylate)), 에스트로겐 수용체(tamoxifen) 및 안드로겐 수용체(Casodex®(bicalutamide)). 반면, 다른 것들은 암 발생에 중요한 역할을 한다. 가장 민감한 HSP90 클라이언트 중 몇몇은 성장 신호 전달에 관련된다(Raf-1, Akt, cdk4, Src, Bcr-Abl 등). 반대로 종양 억제 유전자는 거의 HSP90의 클라이언트가 아닌 것으로 보이고(클라이언트 단백질 목록은 Pratt et al. Exp. Biol. Med. 2003, 228, 111-133; Workman et al. Cancer Lett. 2004, 206, 149-157 Zhang et al. J. MoL Med. 2004, 82, 488-499 참조) 결과적으로 HSP90의 억제는 전체적으로 항증식 효과를 갖는다. 또한, 몇몇 클라이언트 단백질은 종양 발생의 다른 기본적인 과정, 즉 아포톱시스 회피(예를 들어, Apaf-1, RIP, Akt), 불사(immortality, 예를 들어 hTert), 혈관 신생(예를 들어, VEGFR, Flt-3, FAK, HIF-1) 및 전이(c- Met)에 관련되어 있다.
HSP90의 많은 클라이언트 단백질은 성장 제어, 세포 생존 및 발생 과정에서 중요한 역할을 하고 이들 클라이언트는 수용체 티로신 키나아제, 세린/트레오닌 키나아제, 스테로이드 호르몬 수용체, 전사 인자 및 텔로머라제를 포함하는 것으로 알려져 있다.
항암 및 항종양발생 활성에 덧붙여, HSP90 억제제는 또한 항염증제, 항감염 질환제, 자가면역 치료제, 허혈 치료제 및 퇴행성 신경 질환 치료 및 신경 재생을 촉진하는데 유용한 제제로서의 사용을 포함하는 매우 다양한 다른 용도와 관련되어 있다(M. Waza et al., Nature Med. 11: 1088(2005); Rosen et al., WO 02/09696; PCT/US01/23640; Degranco et al., WO 99/51223; PCT/US99/07242; Gold, 미국 특허 제6,210,974 B1호 참조). 피부경화증, 다발성 근염, 전신성 루푸스, 류마티스 관절염, 간 경변증, 켈로이드 형성, 간질성 신염 및 폐 섬유화를 포함하나 이에 한정되지는 않는 섬유발생 질환(fibrogenetic disorder)은 치료가능할 것이라는 문헌상의 보고가 있다(Strehlow, WO 02/02123; PCT/US0l/20578).
몇몇 레조르실산 락톤은 HSP90을 억제하는 것이 발견되었고, 천연 산물인 라디시콜 및 젤다나마이신(각각 P. Delmotte and J. Delmotte-Plaquee, Nature(London), 171: 344(1953); 및 C. DeBoer et al., J Antibiot(Tokyo), 23: 442(1970))은 활성화된 Src를 발현하는 세포의 형질전환된 표현형을 억제하는 것으로 나타났다(H.J. Kwon et al., Cancer Research, 52: 6926(1992); Y. Uehara et al., Virology, 164: 294(1988)). 허비마이신과 같은 관련된 화합물은 유사한 효과를 갖는 것으로 보고되었다(S. Omura et al., J Antibiot(Tokyo), 32: 255(1979)).
Figure pct00001
이러한 측면에서 연구된 다른 레조르실산 락톤(RAL)은 17-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신(17AAG)(D.B. Solit et al., Clin. Cancer Res., 8: 986(2002); L.R. Kelland et al., J. Natl. Cancer Inst., 91: 1940(1999)); 17DMAG(J.L. Eiseman et al., Cancer Chemother. Pharmacol, 55: 21-32(2005)); IPI-504(J. Ge et al., J. Med. Chem., 49: 4606(2006); KF25706(S. Soga, et al., Cancer Res., 59: 2931(1999)) 및 KF55823(S. Soga et al ., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 48: 435(2001))와 같은 옥심 유도체; 및 Danishefsky 등의 사이클로프로파라디시콜(A. Rivkin et al., Ibid., 44: 2838(2005))을 포함한다. 구조적으로 관련된 변이체는 라디시콜의 카르복시레조르시놀 및 젤다나마이신의 벤조퀴논을 갖는 쉬메릭 억제제(chimeric inhbitor)를 포함한다(R.C. Clevenger and B.S. Blagg, Org. Lett., 6: 4459(2004); G. Shen and B.S. Blagg, Ibid. 7: 2157(2004); G. Shen et al., J. Org. Chem., 71: 7618(2006)).
Figure pct00002
최초로 라디시콜을 발견한 이후 그 의학적 적용에 상당한 관심이 있어 왔다(미국 특허 제6,946,456호; 및 미국 공개특허 제2003-0211469호, 제2004-0102458호, 제2005-0074457호, 제2005-0261263호, 제2005-0267087호, 제2006-0073151호, 제2006-0251574호, 제2006-0269618호, 제2007-0004674호, 및 제2007-0010432호 참조).
Figure pct00003
놀랍게도 라다시콜과 밀접한 유사체인 몇몇 레조르실릭 매크로라이드(resorcylic macrolide)가 HSP90이 아닌 키나아제를 억제하는 것으로 알려져 있다. 실제로 LL-Z 1640-2가 라디시콜 및 다른 레조르실리드(resorcylide)가 활성을 갖지 않는 TAK1 키나아제의 강력하고 선택적인 억제제로 밝혀졌다(J. Ninomiya-Tsuji et al., J. Biol. Chem., 278: 18485(2003); P. Rawlins et al., Int. J. Immunopharma., 21: 799(1999); K. Takehana et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 257: 19(1999); A. Zhao et al., J. Antibiotics, 52: 1086(1999)). 밀접하게 관련된 LL-783,227(올레핀 중 하나가 환원되어 있음)은 MEK 키나아제의 강력한 억제제이다(A. Zhao et al., J. Antibiotics 52: 1086(1999)). 화합물 F87-2509.04는 AU가 풍부한 부분(AU-rich elements, ARE)을 함유하는 mRNA의 분해를 유도하는 것이 발견되었고(T. Kastelic et al., Cytokine, 8: 751(1996)) 하이포테마이신은 Ras 매개된 세포 신호 전달을 억제하는 것으로 발견되었다(H. Tanaka et al., Jap. J. Cancer Res., 90: 1139(1999)). 아이지알로마이신 D(aigialomycin D)는 CDK 억제제인 것으로 나타났다(S. Barluenga et al., Angew. Chem., Int. Ed, 46(24): 3951(2006)).
라디시콜의 다른 밀접한 유사체는 HSP90을 억제한다. 포코닌 D는 HSP90의 강력한 억제제이다(E. Moulin et al., J. Am. Chem. Soc, 127(19): 6999(2005)). 그리고 포코닌 A는 HSP90의 90nM 억제제로 보고되었다. 포코닌 C는 키나아제라기보다 오히려 ATP아제(ATPase)인 헤르페스의 헬리카제-프리마제의 억제제임이 발견되었다(V. Hellwig et al., J. Nat. Prod, 66: 829(2003)). 라디시콜 및 포코닌 C가 구조적으로 매우 유사하지만 이들은 용액 내에서 매우 상이한 구조를 갖고 상이한 생물학적 활성을 갖는다(S. Barluenga et al ., Chem. Eur. J., 11: 4935(2005). 그러므로 매크로사이클의 “헐렁함(floppiness)”은 레조르실산 매크로라이드 사이의 억제 차이에 있어서 필수적인 역할을 할 수 있고, 어떤 경우에는 이론적인 방법에 의해 예측하기 어려운 효과를 만드는 것으로 보인다.
몇몇 레조르실산 매크로라이드(resorcylic acid macrolide)는 키나아제 또는 포스파타제 억제제로서 알려져 있고(미국 특허 제5,674,892호; 제5,728,726호; 제5,731,343호; 및 제5,795,910호) 또는 다른 효소를 억제하는 것으로 알려져 있었다(미국 특허 제5,710,174호, inhibiting FXⅢa catalysis of fibrin cross-linking). 또한 레조르실산 매크로라이드는 다른 의학적 징후(medical indication)에 대해 사용되었다(미국 특허 제3,453,367호; 제3,965,275호; 제4,035,504호; 제4,670,249호; 제4,778,821호; 제4,902,711호; 및 제6,635,671호).
라디시콜 및 포코닌은 천연 산물이다; 그들의 유사체 중 몇몇을 합성하기 위한 중간물질은 발효에 의해 얻을 수 있다. 그러나 그들 천연 물질 또는 그들의 발효 유도체에만 의존하는 것은 화합물의 범위를 심하게 제한한다. 그러므로 수많은 신규한 레조르실산 매크로라이드가 합성되었다. 이들 중 많은 것들은 매크로사이클릭 고리(ring)가 페닐 고리의 탄소 사이 이외에는 탄소-탄소 이중 결합을 함유하지 않는 제랄란(zearalane) 및 관련된 화합물이다(미국 특허 제3,373,038호; 제3,586,701호; 제3,621,036호; 제3,631,179호; 제3,687,982호; 제3,704,249호; 제3,751,431호; 제3,764,614호; 제3,810,918호; 제3,836,544호; 제3,852,307호; 제3,860,616호; 제3,901,921호; 제3,901,922호; 제3,903,115호; 제3,957,825호; 제4,042,602호; 제4,751,239호; 제4,849,447호; 및 제2005-0256183호). 또한 페닐 고리 바깥의 고리 탄소 사이의 하나의 이중 결합으로 특징지워지는 레조르실산 매크로라이드에 관한 합성이 보고되었다(미국 특허 제3,196,019호; 제3,551,454호; 제3,758,511호; 제3,887,583호; 제3,925,423호; 제3,954,805호; 및 제4,088,658호). 그들 중 대부분은 14-원(member) 매크로사이클이었으나, 12-원 매크로사이클 유사체에 대한 합성도 보고되었다(미국 특허 제5,710,174호; 제6,617,348호; 및 제2004-0063778호 및 PCT 공개특허 제WO 02/48135호).
매크로사이클 고리에 2개의 비방향족 이중 결합 및 할라이드 또는 1,2-옥소기(즉 에폭사이드)를 갖는 라디시콜 관련 화합물에 대한 합성도 보고되었다(미국 특허 제4,228,079호; 제5,597,846호; 제5,650,430호; 제5,977,165호; 제7,115,651호; 및 일본 특허 JP 6-279279A, JP 6-298764A, JP 9-202781A, JP 10-265381A2; 및 JP 2000-236984). 라디시콜 관련 화합물의 옥심 합성은 미국 특허 제5,977,165호; 제6,239,168호; 제6,316,491호; 제6,635,662호; 제2001-0027208호; 제2004-0053990호; 일본 특허 JP 2003-113183A2; 및 PCT 공개특허 제WO 99/55689호에 기재되어 있다. 라디시콜의 사이클로프로파 유사체의 합성은 미국 특허 제7,115,651호 및 PCT 공개특허 제WO 05/061481호에 기재되어 있다. 몇몇 다른 레조르실산 매크로라이드 유사체의 합성은 미국 공개특허 제2006-0247448호 및 PCT 공개특허 제WO 02/48135호에 기재되어 있다. 라디시콜 뿐만 아니라 포코닌 A 및 C도 합성되었다(S. Barluenga et al., Angew. Chemie, 43(26): 3467-3470(2004); S. Barluenga et al, Chemistry - A European Journal, ll(17): 4935-4952(August 19, 2005); E. Moulin et al. Organic Letters, 7(25): 5637- 5639(December 8, 2005).
전체가 본 명세서에 참조로 병합된 Danishefsky 등의 미국 특허 제7,115,651호는 사이클로프로필 유사체를 포함하여 라디시콜 유도체 및 이들 화합물의 치료제로서의 용도를 기술한다.
전체가 본 명세서에 참조로 병합된 Winssinger 등의 국제공개특허 제WO 2008/021213호는 HSP90의 억제제로서 유용한 라디시콜과 포코닌의 특정 유사체 및 유도체, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 HSP90에 의해 매개되는 다양한 질병의 치료방법에 관해 기술한다.
전체가 본 명세서에 참조로 병합된 넥스제닉스사(Nexgenix Pharmaceuticals)의 국제공개특허 제WO 2008/150302호는 라디시콜과 포코닌의 유사체 및 유도체로 신경섬유종증을 치료하는 용도 및 방법을 기술한다.
상기 진전에도 불구하고, 화학생물학자들은 복잡한 신호 전달 네트워크내에서 특정 키나아제의 역할을 분석하기(deconvolute) 위해 특정 키나아제 활성을 녹아웃(knock out)시키는데 있어 한정된 능력으로 인해 계속 어려움을 겪고 있다. 세포를 투과할 수 있는 소분자(small molecule)는 이러한 문제를 해결하기 위한 가능성을 갖는다. 그리고 키나아제의 생물학적 기능이 종종 그들의 구조에 의해 조절되고, 이는 결국 그들의 인산화 반응 수준 그리고 분자내 및 분자간 결합에 의해 좌우된다는 것이 더욱 더 명확해졌다. 소분자 억제제는 또한 특정 키나아제의 상이한 구조를 분간하는 잠재력을 가지므로, 소분자는 그들 구조의 각각의 기능을 분석하는(dessect) 수단을 제공한다. 불행히도, 알려진 키나아제 억제제의 대표적인 예(portfolio)는 키놈(kinome)의 여러 가지 구성원의 역할을 분석하는데(parsing) 있어, 아직 수행되는 모든 범위의 일의 전체 범위를 뒷받침할 수는 없다. 키나아제 기작 및 그들의 선택성이 이해될 때까지 합리적으로 약물을 디자인하는 것이 계속 어려울 것이기 때문에 이는 단지 학문적인 것만을 추구하는 것은 아니다.
그러므로 향상된 효능과 선택성을 갖는 키나아제 억제제 및 HSP90 억제제에 대한 필요성이 계속해서 존재한다. 게다가 그러한 억제제 및 억제제의 표적화된 라이브러리(targeted library)의 디자인 및 합성은 해결해야할 과제로 남아있으므로, 향상된 합성 방법의 필요성이 계속 존재한다.
식 I, I', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 및 V의 포코닌 매크로라이드의 신규한 유사체, 그의 호변체(tautomer), 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물(solvate), 에스테르 또는 프로드러그(prodrug), 및 키나아제-매개성 또는 HSP90-매개성 질환 치료용 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 또한 상기 화합물을 사용하여 키나아제-매개성 또는 HSP90-매개성 질환을 치료하기 위한 방법이 제시된다. 다른 구현예에서, 본 발명은 키나아제-매개성 또는 HSP90-매개성 질환의 치료에서 또는 환자에서 키나아제-매개성 또는 HSP90-매개성 질환 치료를 위한 약제의 제조에서 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 및 Ⅴ의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 키나아제 억제제 및 HSP90 억제제로서 활성이 있다. 또한, 상기 화합물의 향상된 제조 과정이 제공된다.
한 구현예에서 본 발명은 식 Ⅰ 또는 Ⅰ'의 화합물, 또는 그의 호변체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 O, S 또는 NR이고;
Y는 -OR, -0-(CH2)mC00R, -O-(CH2)mCON(R)2, -N(R)2, -N(R)SOR 또는 -N(R)SO2R이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태(conformation)로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, OR, N(R)2, SR, 아지도, 니트로, 시아노, 지방족, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -S(O)R, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -N(R)SO2R, -N(CO)R, -N(CO)N(R)2, -N(CO)OR, -0(CO)R, -(CO)R, -(CO)OR, -(CO)N(R)2, -0(CO)OR 또는 -0(CO)N(R)2이며;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 아지도, 니트로, 시아노, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(0)CH2)PR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이고; 및
각각의 R은 독립적으로 R11, 수소, 지방족, 아미노, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 디알킬아미노, OH, 알콕시, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르보닐옥시, 카르복시, 아실, 아릴, 알카릴, 벤질을 포함하는 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 보호기이거나; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R은 질소와 함께 결합하여 5~8 원의(membered) 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며; 이때 기는 하나 이상의 R 치환체를 함유하고; R은 선택적으로 치환되며, 각각의 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
R11은 하기 기이며:
Figure pct00005
이때 Z는 무기 또는 유기 반대 이온이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
m 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 점선은 단일 또는 이중 결합을 가리키고, 이때 원자가 요건(valence requirement)은 추가의 수소 원자에 의해 충족되며; 및
상기 식 I'에서, n이 1이고, X는 O이며, 이중 결합이 R9 및 R10을 갖는 탄소 원자들 사이에 존재하는 경우, R5, R6, R7, R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
상기 식 I'에서, n이 1이고, X는 O이며, R9 및 R10을 갖는 탄소 원자들 사이의 결합이 단일 결합일 경우, R5, R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
식 I 또는 I'의 한 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 식 Ⅰ 또는 Ⅰ'의 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이다. 식 Ⅰ 또는 Ⅰ'의 또 다른 구현예에서, X는 O, S 또는 NR이고; Y는 -OR, -O-(CH2)mCOOR, -O-(CH2)mCON(R)2이다.
다른 구현예에서, 식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 화합물, 또는 호변체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00006
이때, 상기 변수 X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m 및 p는 식 Ⅰ에 대해 정의된 대로이고; 이때 식 Ⅱ'에서, X가 O이면, R5, R6, R7, R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 한 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 다른 구현예에서, R3 및 R4는 독립적으로 알킬 또는 수소이다. 식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 또 다른 구현예에서, 변수 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 지방족이다.
식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 다른 구현예에서, X는 O이고; Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고; R1, R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며; R9 및 R10는 독립적으로 수소 또는 지방족이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 화합물, 그의 호변체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00007
이때 상기 변수 X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m 및 p는 식 Ⅰ에 대해 정의된 대로이고, 상기 식의 식 Ⅲ'에서, X가 O이면, R5, R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 한 구현예에서, X는 O 또는 NR이다. 다른 구현예에서, Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이고, 상기 식에서 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있다. 식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 또 다른 구현예에서, X는 O이고, Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 상기 식에서 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고; R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며; R9 및 R10는 수소이다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 Ⅳ의 화합물, 또는 그의 호변체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00008
이때 상기 변수 X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m 및 p는 상기 식 Ⅰ에 정의된 대로이고 상기 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 식 Ⅴ의 화합물, 또는 그의 호변체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00009
이때 상기 변수는 X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m 및 p이고, 식 Ⅰ에 대해 정의된 대로이며; R4a는 상기 식 Ⅰ에서 R4와 동일하게 정의되고; 상기 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다. 여러 가지 다른 구현예에서, 본 발명은 아래 표 1에 나타낸 매크로사이클릭 화합물, 또는 그의 호변체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다.
식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 V 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 유효한 HSP 90-억제량(effective HSP 90-inhibiting amount)으로 포함하는 약학적 조성물이 HSP90에 의해 매개되는 질환 치료용으로 제공된다. 또한, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 유효한 키나아제-억제량으로 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 평균 입자 크기가 약 2 마이크론 이하인 입자를 포함한다. 다른 구현예에서 본 발명은 경구, 비경구, 정맥내, 흡입, 국소 또는 경피(intradermal) 투여용으로 적합한 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물을 다른 활성 제제 및 약학적으로 허용가능한 담체와 병용하여 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물의 유효량을 질병에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경 또는 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식 또는 호르몬-관련성 질환일 수 있다. 한 구현예에서, 환자는 인간인 환자이다. 다른 구현예에서 질환 치료용 약제의 제조에 있어 상기 화합물의 용도가 제공된다.
한 구현예에서, 치료되는 질환은 암이다. 상기 화합물로 치료될 수 있는 암은 고형 종양, 혈인성 종양, 유방, 난소, 경부, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 교모세포종, 위, 피부, 각화극세포종(keratoacanthoma), 폐, 표피 상피암, 대세포 상피암, 소세포 상피암, 폐 선암, 뼈, 결장(colon), 선종, 췌장, 선암, 갑상선, 소포성 상피암, 미분화된 상피암, 유두 상피암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 상피암, 간 상피암 및 담도계(biliary passage), 신장 상피암, 골수성 질병, 림프성 질병, 호지킨씨병, 모발 세포, 구강, 인두, 입술, 혀, 입, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추신경계, 또는 백혈병을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물로 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 여러 가지 구현예에서, 염증성 질환은 내피세포의 과도하거나 비정상적인 자극, 죽상동맥경화증, 혈관 부전(vascular malfunction), 비정상적 상처 치료, 염증성 및 면역 질병, 베체트 질환, 통풍 또는 통풍성 관절염, 비정상적 혈관형성을 동반하는 류마티스성 관절염(abnormal angiogenesis accompanying rheumatoid arthritis), 피부 질환, 건선, 당뇨 망막증, 미숙아 망막증, 후수정체 섬유증식, 황반변성, 각막 이식 거부, 신혈관형성성 녹내장 또는 오슬러 웨버 증후군(Osler-Weber-syndrome)일 수 있다.
도 1은 화합물 13a 또는 대조군 비히클(control vehicle)로 처리한 후의 종양 부피 및 동물의 체중 변화를 도시한다.
도 2는 화합물 13a로 처리한 동물 및 대조군 비히클로 처리한 동물에서 종양 조직학을 나타낸다.
도 3은 화합물 13a 결정 구조의 와이어 프레임 표현(Wire-frame representation)을 나타낸다.
도 4는 화합물 13b 결정 구조의 와이어 프레임 표현을 나타낸다.
도 5는 화합물 13c의 Z-이성질체의 결정 구조의 와이어 프레임 표현을 나타낸다.
키나아제 및 HSP90의 억제제로서 유용한 레조르실산 락톤에 기초하는 신규한 화합물이 제공된다. 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법 또한 제공된다. 키나아제 및 HSP-90을 억제하는 화합물의 용도, 및 식 I, I', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', IV 또는 V의 화합물의 유효한 키나아제-억제량 또는 유효한 HSP90-억제량을 키나아제 매개성 또는 HSP90 매개성 질병을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 키나아제 매개성 또는 HSP90 매개성 질병의 치료 방법이 제공된다.
화합물
본 발명의 제 1 구현예에서, 식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00010
상기 식에서,
X는 O, S 또는 NR이고;
Y는 -OR, -O-(CH2)mCOOR, -O-(CH2)mCON(R)2, -N(R)2, -N(R)SOR 또는 -N(R)SO2R이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, OR, N(R)2, SR, 아지도, 니트로, 시아노, 지방족, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -S(O)R, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -N(R)SO2R, -N(CO)R, -N(CO)N(R)2, -N(CO)OR, -0(CO)R, -(CO)R, -(CO)OR, -(CO)N(R)2, -0(CO)OR 또는 -0(CO)N(R)2이며;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 아지도, 니트로, 시아노, 지방족, 알킬아릴, 아릴알킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(0)CH2)PR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이고; 및
각각의 R은 독립적으로 R11, 수소, 지방족, 아미노, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 디알킬아미노, OH, 알콕시, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르보닐옥시, 카르복시, 아실, 아릴, 알카릴, 벤질을 포함하는 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 보호기이거나; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R은 질소와 함께 결합하여 5~8 원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며; 이때 R은 선택적으로 치환되고, 각각의 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
R11은 하기 기이며:
Figure pct00011
이때 Z는 무기 또는 유기 반대 이온이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
m 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 점선은 단일 또는 이중 결합을 가리키고, 이때 원자가 요건은 추가의 수소 원자에 의해 충족된다.
제 2 구현예에서, 식 I'의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그가 제공된다.
Figure pct00012
상기 식에서, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, n, m 및 p는 상기 식 I에서 정의된 바와 같고, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 여기서 n이 1이고, X가 O이며, 이중 결합이 R9 및 R10을 갖는 탄소 원자들 사이에 존재하는 경우, R5, R6, R7, R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니고; n이 1이고, X가 O이며, R9 및 R10을 갖는 탄소 원자들 사이의 결합이 단일 결합인 경우, R5, R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
식 I 또는 I'의 한 구현예에서, n은 0이다. 식 I 또는 I'의 다른 구현예에서, n은 1이다. 식 I 또는 I'의 또 다른 구현예에서, n은 2이다.
식 I 또는 I'의 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고, n은 1이다. 식 I 또는 I'의 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고, n은 1이며, R9 및 R10을 갖는 탄소 원자들 사이에 이중 결합이 존재한다.
식 I 또는 I'의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고, n은 1이며, R9 및 R10을 갖는 탄소 원자들 사이의 결합이 단일 결합이다.
식 I 또는 I'의 다른 구현예에서, Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이고, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있다.
식 I 또는 I'의 다른 구현예에서, R1 및 R2는 수소이다.
식 I 또는 I'의 또 다른 구현예에서, R3 및 R4는 독립적으로 알킬 또는 수소이다.
식 I 또는 I'의 또 다른 구현예에서, X는 O이고, R9 및 R10은 수소이다.
식 I 또는 I'의 다른 구현예에서, X는 O이고, Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고; R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며; R9 및 R10은 수소이다.
식 I 또는 I'의 다른 구현예에서, R7 또는 R8은 수소 또는 지방족이 아니다.
식 I 또는 I'의 다른 구현예에서, R3 또는 R4는 수소 또는 지방족이 아니다.
식 I 또는 I'의 한 구현예에서, 본 발명은
X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, OR, N(R)2 또는 지방족이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 지방족, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)S(O)2(CH2)pR이며;
R5, R6, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)PR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)PR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR인 화합물을 제공한다.
식 I 또는 I'의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐이고;
R3 및 R4은 독립적으로 수소, 지방족, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR이며;
R5, R6, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 지방족, 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 및
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이다.
식 I 또는 I'의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 지방족, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR이며;
R5, R6, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 지방족, 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R7 및 R8은 독립적으로 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이다.
식 I 또는 I'의 한 구현예에서, R은 R11이고, 이때 반대 이온 Z는 할로겐, 아세테이트, 포르메이트, 설포네이트, 설페이트 또는 포스페이트 반대 이온이다.
다른 구현예에서, 식 Ⅱ의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 화학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00013
상기 식에서, 변수 X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m 및 p는 상기 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 식 Ⅱ'의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 화학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00014
상기 식에서, 변수 X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m 및 p는 상기 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 X가 O인 경우, R5, R6, R7, R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 한 구현예에서, X는 O 또는 NR이다.
식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 다른 구현예에서, Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이고, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있다.
식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 다른 구현예에서, R1 및 R2는 수소이다.
식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 또 다른 구현예에서, R3 및 R4는 독립적으로 알킬 또는 수소이다.
식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 또 다른 구현예에서, X는 O이고, R9 및 R10은 수소이다.
식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 다른 구현예에서, R7 또는 R8은 수소 또는 지방족이 아니다.
식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 다른 구현예에서, R3 또는 R4는 수소 또는 지방족이 아니다.
식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 다른 구현예에서, X는 O이고, Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고; R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; 및 R9 및 R10은 수소이다.
식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 한 구현예에서, 본 발명은
X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, OR, N(R)2 또는 지방족이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 지방족, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이며;
R5, R6, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2> -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이고; 및
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)PR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR인 화합물을 제공한다.
식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 지방족, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR이며;
R5, R6, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 지방족, 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 및
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이다.
식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 지방족, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR이며;
R5, R6, R9 및 R10는 독립적으로 수소, 지방족, 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R7 및 R8은 독립적으로 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이다.
식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 지방족, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR이며;
R5, R6, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 지방족, 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 및
R7 및 R8은 독립적으로 -OR, -N(R)2, -SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이다.
다른 구현예에서, 식 Ⅲ의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00015
상기 식에서, 변수 X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m 및 p는 상기 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 구현예에서, 식 Ⅲ'의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00016
상기 식에서, 변수 X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m 및 p는 상기 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 R5, R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 한 구현예에서, X는 O 또는 NR이다.
식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 다른 구현예에서, Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있다.
식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 다른 구현예에서, R1 및 R2는 수소이다.
식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 또 다른 구현예에서, R3 및 R4는 독립적으로 알킬 또는 수소이다.
식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 또 다른 구현예에서, X는 O이고, R9 및 R10은 수소이다.
식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 다른 구현예에서, R3 또는 R4는 수소 또는 지방족이 아니다.
식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 다른 구현예에서, R7 또는 R8은 수소 또는 지방족이 아니다.
식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 또 다른 구현예에서, R9 또는 R10은 독립적으로 OR, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이다.
식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 다른 구현예에서, X는 O이고, Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고; R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며; 및 R9 및 R10은 수소이다.
식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 한 구현예에서, 본 발명은
X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, OR, N(R)2 또는 지방족이며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 지방족, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)PR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이며;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)PR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이고; 및 R, m 및 p는 상기 식 I에서 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.
식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 지방족, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR이며;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 지방족, 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴또는 헤테로아릴; 및
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이다.
식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 지방족, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR이며;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 지방족, 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R7, R8은 독립적으로 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이며; 및
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이다.
식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 지방족, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR이며;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 지방족, 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R7, R8은 독립적으로 OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이며; 및
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 식 IV의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00017
상기 식에서, 변수 X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m 및 p는 상기 식 I에서 정의된 바와 같고; 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
식 IV의 한 구현예에서, X는 O 또는 NR이다.
식 IV의 다른 구현예에서, Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이고, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있다.
식 IV의 다른 구현예에서, R1 및 R2는 수소이다.
식 IV의 또 다른 구현예에서, R3 및 R4는 독립적으로 알킬 또는 수소이다.
또 다른 구현예에서, X는 O이고, R9 및 R10는 수소이다.
식 IV의 다른 구현예에서, R7 또는 R8은 수소 또는 지방족이 아니다.
식 IV의 다른 구현예에서, R3 또는 R4는 수소 또는 지방족이 아니다.
식 IV의 다른 구현예에서, X는 O이고, Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고; R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; 및 R9 및 R10은 수소이다.
식 IV의 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고, 이중 결합은 R9 및 R10을 갖는 탄소 원자들 사이에 존재한다.
식 IV의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고, R9 및 R10을 갖는 탄소 원자들 사이의 결합은 단일 결합이다.
식 IV의 다른 구현예에서, Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이고, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있다.
식 IV의 한 구현예에서, 본 발명은
X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, OR, N(R)2 또는 지방족이고;
R3은 수소, 지방족, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이며;
R5, R6, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)PR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이고; 및
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)PR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR인 화합물을 제공한다.
식 IV의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐이고;
R3은 수소, 지방족, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR이며;
R5, R6, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 지방족, 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 및
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이다.
식 IV의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐이고;
R3은 수소, 지방족, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR이며;
R5, R6, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 지방족, 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 및
R7 및 R8은 독립적으로 OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 식 V의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그가 제공되고,
Figure pct00018
상기 식에서, 변수 X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m 및 p는 상기 식 I에서 정의된 바와 같고; R4a는 상기 식 I에서의 R4에 대해 정의된 바와 같으며; 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
식 V의 한 구현예에서, X는 O 또는 NR이다. 식 V의 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고, 이중 결합은 R9 및 R10을 갖는 탄소 원자들 사이에 존재한다.
식 V의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고, R9 및 R10을 갖는 탄소 원자들 사이의 결합은 단일 결합이다.
식 V의 다른 구현예에서, Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이고, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있다.
식 V의 다른 구현예에서, R1 및 R2는 수소이다.
식 V의 또 다른 구현예에서, R3은 알킬 또는 수소이다.
식 V의 또 다른 구현예에서, R4 및 R4a는 독립적으로 알킬 또는 수소이다.
식 V의 또 다른 구현예에서, X는 O이고, R9 및 R10은 수소이다.
식 V의 다른 구현예에서, X는 O이고, Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고; R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; 및 R9은 R10은 수소이다.
식 V의 한 구현예에서, 본 발명은
X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, OR, N(R)2 또는 지방족이고;
R3, R4 및 R4a는 독립적으로 수소, 지방족, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이며;
R5, R6, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)PR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)PR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR인 화합물을 제공한다.
식 V의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며,이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐이고;
R3, R4 및 R4a는 독립적으로 수소, 지방족, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR이며;
R5, R6, R9 및 R10는 독립적으로 수소, 지방족, 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 및
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이다.
식 V의 또 다른 구현예에서, X는 O 또는 NR이고;
Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐이고;
R3, R4 및 R4a는 독립적으로 수소, 지방족, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 또는 -(CH2)mOR이며;
R5, R6, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 지방족, 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R7 및 R8은 독립적으로 OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR 또는 -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 표 1에 나타낸 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그가 제공된다:
[표 1]
Figure pct00019
Figure pct00020
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약학적으로 허용 가능한 염 및 프로드러그
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 및 "프로드러그"는 환자에게 투여시 명세서에 기재된 화합물을 제공하는 임의의 약학적으로 허용 가능한 형태(예를 들어, 염, 에스테르, 포스페이트 에스테르, 에스테르의 염 또는 관련 기)를 설명하기 위하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용한다. 화합물이 안정한 무독성 산 또는 염기 염을 형성하기 위하여 충분히 염기성 또는 산성인 경우에, 염과 같은 화합물의 투여는 적절할 것이다. 용어, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 복합물(complex)은 본 발명의 화합물의 바람직한 생물학적 활성은 유지하고, 바람직하지 않은 독성학적 효과를 최소한으로 나타내는 염 또는 복합물을 일컫는다.
이러한 염의 비제한적 예는 (a) 설페이트, 나이트레이트, 하이드로클로릭(hydrochloric), 포스페이트 등과 같은 무기 산으로 형성된 산 부가 염이다. 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등의 첨가에 의해 형성된 염들. 아울러, 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트 염을 포함하는, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 파모인산, 알긴산, 폴리글루타민산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산 및 폴리갈락투론산과 같은 유기 산으로 형성된 염들도 본 발명에 의해 포함된다. 본 발명은 또한 (b) 아연, 칼슘, 비스무트, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴, 나트륨, 칼륨, 리튬 등과 같은 금속 양이온, 또는 암모니아, N,N-디벤질에틸렌디아민, D-글루코사민, 테트라에틸암모늄 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 양이온으로 형성된 것을 포함하는, 염기 부가 염; 또는 (c) (a)와 (b)의 조합; 예를 들어, 타닌산 아연 염 등을 포함한다. 이러한 정의에는 당업자에 의해 알려진 약학적으로 허용 가능한 4차 염이 포함되며, 특히 식 -NR+A-의 4차 암모늄염을 포함하고, 이때 R은 상기에서 정의된 바와 같고, A는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, -O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트 또는 카르복실레이트(예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함하는 반대 이온이다.
약학적으로 허용 가능한 염은 업계에 잘 알려진 표준 절차를 이용하여 얻어질 수 있으며, 예를 들어 아민과 같은 염기성 화합물과 생리학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 적합한 산을 충분히 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 "프로드러그"는 본 발명의 화합물을 형성하는 호스트 내에서 예를 들어, 가수분해되거나 또는 산화되는 것과 같이 대사되는(metabolized) 화합물을 일컫는다. 프로드러그의 전형적인 예는 활성 화합물의 기능성 모이어티(moiety) 상에 생물학적으로 불안정한(labile) 보호기를 가지는 화합물을 포함한다. 프로드러그는 활성 화합물을 제조하기 위하여, 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 수산화, 탈수산화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화, 탈인산화될 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 적합한 프로드러그는 가수분해되어 산을 형성하는 카르복시산의 에스테르 또는 아미드일 수 있다. 프로드러그의 비제한적 예는 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질 및 치환된 벤질 에스테르 또는 아미드를 포함하는, 알킬 또는 아랄킬 에스테르 또는 아미드를 포함한다. 프로드러그는 화합물의 포스페이트 에스테르도 포함한다.
입체 이성질체 현상( stereoisomerism ) 및 다형성( polymorphism )
키랄(chiral) 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 광학 활성 및 라세미형으로 존재하고 단리될 수 있다. 본 발명은 본 발명 화합물의 임의의 라세미, 광학 활성, 부분 입체 이성질체(diastereomeric), 다형체 또는 입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 본 명세서에 설명된 유용한 특성을 가진다.
한 구현예에서, 상기 화합물은 본 명세서에 설명된 방법 또는 당업자에게 알려진 합성 변환을 이용하여 비대칭 합성에 의해 광학 활성 형태로 제조된다.
광학 활성 재료를 얻기 위한 다른 방법은 업계에 알려진 것으로 적어도 다음을 포함한다.
ⅰ) 결정의 물리적 분리 -- 개개의 거울상 이성질체의 거시적 결정(macroscopic crystal)이 손으로 분리되는 기법. 이러한 기법은 분리된 거울상 이성질체의 결정이 예를 들어, 재료가 응집되는 것과 같이 존재하고, 결정이 시각적으로 뚜렷할 경우 사용될 수 있다;
ⅱ) 동시 결정화 -- 개개의 거울상 이성질체가 라세미 화합물의 용액으로부터 따로 결정화되는 기법으로, 후자가 고체 상태에서 응집되는 경우에만 가능하다;
ⅲ) 효소 분할(enzyme resolution) -- 효소로 거울상 이성질체에 대한 반응 속도를 다르게 함으로써 라세미 화합물을 부분적 또는 완전하게 분리하는 기법;
ⅳ) 효소 비대칭 합성 -- 적어도 하나의 합성 단계가 원하는 거울상 이성질체의 거울상적으로 순수한 또는 풍부한 합성 전구체를 얻기 위한 효소 반응을 이용하는 기법;
ⅴ) 화학 비대칭 합성 -- 원하는 거울상 이성질체가 생성물 내에서의 비대칭성(즉, 키랄성)을 생성하는 조건 하에서 비키랄 전구체로부터 합성되는 기법으로, 키랄 촉매 또는 키랄 보조물을 이용하여 달성될 수 있다;
ⅵ) 부분 입체 이성질체 분리 -- 라세미 화합물이 거울상적으로 순수한 시약(키랄 보조물)과 반응하여 개개의 거울상 이성질체를 부분 입체 이성질체로 변환시키는 기법. 그런 다음, 상기 결과물인 부분 입체 이성질체는 이들의 현재의 보다 뚜렷한 구조적 차이 및 나중에 제거되는 키랄 보조물에 의하여 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리되어 원하는 거울상 이성질체를 얻는다;
ⅶ) 제1차 및 제2차 비대칭 변형 -- 라세미 화합물로부터의 부분 입체 이성질체를 평형화시킴으로써, 원하는 거울상 이성질체로부터의 부분 입체 이성질체 용액 중에서 우위(preponderance)를 야기시키거나, 또는 원하는 거울상 이성질체로부터의 부분 입체 이성질체의 우선적 결정화가 평형을 동요시켜 결국은 원칙적으로 모든 재료가 원하는 거울상 이성질체로부터의 결정성 부분 입체 이성질체로 변환되는 기법. 그런 다음 상기 원하는 거울상 이성질체는 부분 입체 이성질체로부터 방출된다;
ⅷ) 운동 분해(kinetic resolution) -- 이 기법은 운동 조건 하에서 키랄, 비라세믹 시약 또는 촉매와 거울상 이성질체의 동일하지 않은 반응 속도에 의해 라세미 화합물(또는 부분적으로 분해된 화합물을 더욱 분해시킨 것)의 부분적 또는 완전한 분해를 달성하는 것을 일컫는다;
ⅸ) 비라세믹 전구체로부터 거울상선택적(enantiospecific) 합성 -- 원하는 거울상 이성질체가 비키랄 출발 재료로부터 얻어지고, 입체화학적 완전성(integrity)이 합성 과정을 통해 손상되지 않거나 최소한으로만 손상되는 기법;
ⅹ) 키랄 액체 크로마토그래피 -- 정지상과의 상호 작용을 다르게 함으로써 라세미 화합물의 거울상 이성질체가 액체 이동상에서 분리되는 기법. 상기 정지상은 키랄 재료로 만들어질 수 있고, 이동상은 서로 다른 상호 작용을 유발시키는 별도의 키랄 재료를 함유할 수 있다;
ⅹⅰ) 키랄 가스 크로마토그래피 -- 라세미 화합물이 휘발되고, 고정된 비라세믹 키랄 흡착제상(adsorbent phase)을 함유하는 칼럼을 갖는 가스 이동상에서 상호 작용을 다르게 함으로써 거울상 이성질체가 분리되는 기법;
ⅹⅱ) 키랄 용매로의 추출 -- 하나의 거울상 이성질체가 특정 키랄 용매로 우선적으로 용해됨으로써 거울상 이성질체가 분리되는 기법; 또는
ⅹⅲ) 키랄 멤브레인을 가로지르는 수송 -- 라세미 화합물이 얇은 멤브레인 배리어와 접촉되어 배치되는 기법. 상기 배리어는 전형적으로 두 가지의 섞일 수 있는 유체를 분리하는데, 이중 하나는 라세미 화합물을 함유하는 것이며, 농도 또는 압력 차이와 같은 추진력(driving force)는 멤브레인 배리어를 가로지르는 우선적 수송을 일으킨다. 분리는 라세미 화합물의 하나의 거울상 이성질체만을 통과시키는 멤브레인의 비라세믹 키랄 특성의 결과로서 일어난다.
정의
명세서 내의 용어가 범위로 나타나 있다면(즉, C1 -4 알킬), 상기 범위는 독립적으로 상기 범위의 각 요소를 나타낸다. 비제한적인 예로서, C1 -4 알킬은 독립적으로 C1, C2, C3 또는 C4 알킬을 의미한다. 유사하게, 하나 이상의 치환체가 군"으로부터 독립적으로 선택"되는 것으로 나타난다면, 이것은 각각의 치환체가 상기 군의 임의의 요소일 수 있고, 이들 군의 임의의 조합이 상기 군으로부터 분리될 수 있음을 의미한다. 예를 들면, R1 및 R2가 X, Y 및 Z로부터 독립적으로 선택될 수 있다면, 이것은 독립적으로 R1은 X 및 R2는 X; R1은 X 및 R2는 Y; R1은 X 및 R2는 Z; R1은 Y 및 R2는 X; R1은 Y 및 R2는 Y; R1은 Y 및 R2는 Z; R1은 Z 및 R2는 X; R1은 Z 및 R2는 Y; 및 R1은 Z 및 R2는 Z를 포함한다.
본 발명에서 사용된 바와 같은 "지방족"이란 용어는 전형적으로 완전한 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아닌 C1 내지 C18, 어떤 구현예에서는 C1 내지 C10 또는 C1 내지 C6의 탄화수소의 직쇄, 분지형 또는 환형(cyclic)을 의미한다. 예를 들면, 적합한 지방족기는 치환된 또는 치환되지 않은 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐, 알키닐기 및 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐과 같은 그의 혼성물(hybrid)을 포함한다. 단독으로 또는 더 큰 모이어티(moiety)의 일부로 사용되는 "알킬", "알콕시", "히드록시알킬", "알콕시알킬" 및 "알콕시카르보닐"이란 용어는 하나 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 모두를 포함한다. 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 "알케닐" 또는 "알키닐"이란 용어는 2 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 모두를 포함한다. 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 "사이클로알킬"이란 용어는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아닌 환형 C3-C12 탄화수소를 포함할 것이며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 지방족기는 선택적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 티올, 이민, 설폰산, 설페이트, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 설파모일, 에스테르, 카르복시산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 히드로진, 카르바메이트, 포스폰산, 포스페이트, 포스포네이트, 또는 보호되지 않거나 필요시 보호된 예를 들면, 인용에 의해 본 발명에 포함되어 있는 그린 등의 문헌(Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991)에 시사된 것과 같은 본 기술분야의 당업자에게 알려진 바와 같은 상기 화합물의 약동학적 활성을 억제하지 않는 임의의 다른 실행 가능한(viable) 작용기를 포함하는 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같은 "알킬"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 포화된 선형, 분지형 또는 환형의 1차, 2차 또는 3차 탄화수소를 나타내고, 전형적으로 C1 내지 C18 및 어떤 구현예에서는 C1 내지 C10 또는 C1 내지 C6의 기를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥시메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸을 포함한다. 알킬기는 상기 "지방족"의 용어에서 나타낸 것과 같이 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같은 "저급 알킬"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 선택적으로 치환된 C1 내지 C4 포화된 선형, 분지형 또는 적절하게는 환형(예를 들면, 사이클로프로필) 알킬기를 나타내며, 치환된 형태 및 치환되지 않은 형태 모두를 포함한다.
알킬기의 예시적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로부틸, 1-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 이소헥실 및 사이클로헥실이다. 달리 특정하지 않는 한, 상기 알킬기는 치환되지 않거나 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 티올, 이민, 설폰산, 설페이트, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 설파모일, 에스테르, 카르복시산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 히드로진, 카르바메이트, 포스폰산, 포스페이트, 포스포네이트, 또는 보호되지 않거나 필요시 보호된, 예를 들면 그린 등의 문헌(Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 3rd Edition, 1999)에 시사된 것과 같은 본 기술분야의 당업자에게 알려진 바와 같은 상기 화합물의 약동학적 활성을 억제하지 않는 임의의 다른 실행 가능한 작용기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"이란 용어는 클로로, 브로모, 아이오도 및 플루오로를 포함한다.
본 발명에서 사용된 바와 같은 "키랄"이란 용어는 그 거울 이미지 상에 겹쳐질 수 없는 특성을 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명에서 사용된 바와 같은 "호변체"라는 용어는 본 기술분야에서 묘사된 구조의 평형상태(equilibrium)인 것으로 인식되는 교호 구조(alternate structure)를 나타낸다. 예를 들면, 하기 에놀 구조는 케톤 구조의 호변체이며, 하기 케톤 구조의 평형상태인 것으로 인식된다.
Figure pct00033
본 발명에서 사용된 바와 같이, "용매 화합물" 또는 "약학적으로 허용가능한 용매 화합물"라는 용어는 하나 이상의 용매와 하나 이상의 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 임의의 한 화합물 또는 표 1에 묘사된 화합물이 결합되어 형성된 용매 화합물이다. 용매 화합물이라는 용어는 하이드레이트(hydrate)(예컨대, 헤미-하이드레이트, 모노-하이드레이트, 디하이드레이트, 트리하이드레이트, 테트라하이드레이트 등)를 포함한다.
"알킬티오"라는 용어는 예를 들면 C1 -4 알킬티오, 에틸티오, -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐 등과 같이 특정된 탄소 수의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬설파이드를 나타낸다.
"알킬아미노" 또는 "아릴아미노"라는 용어는 각각 하나 또는 두 개의 알킬 또는 아릴 치환체를 갖는 아미노기를 나타낸다. 본 출원에서 달리 특정하지 않는 한, 알킬이 적합한 모이어티일 경우, 이는 치환된 또는 치환되지 않은 저급 알킬이다.
"알킬설포닐"이란 용어는 예를 들면 C1 -6 알킬설포닐 또는 메틸설포닐과 같이 특정된 탄소 원자 수의 직쇄 또는 분지된 알킬설폰을 의미한다.
"알콕시카르보닐"이란 용어는 예를 들면 메톡시카르보닐, MeOCO-와 같이 특정된 탄소 원자 수의 카르복시산 유도체의 직쇄 또는 분지쇄 에스테르를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 바와 같은 "니트로"란 용어는 -NO2를 의미한다; "설프히드릴"이란 용어는 -SH를 의미한다; "설포닐"이란 용어는 -SO2를 의미한다.
"알케닐" 및 "알키닐"이란 용어는 알킬 모이어티를 나타내고, 치환되거나 치환되지 않은 형태 모두를 포함하며, 치환된 C-C 결합의 적어도 하나는 이중 또는 삼중 결합에 의해 대체된다. 따라서, C2 -6 알케닐은 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 또는 5-헥세닐일 수 있다. 유사하게, C2 -6 알키닐은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 또는 5-헥시닐일 수 있다.
"알킬렌"이란 용어는 식 -(CH2)n-의 포화된 직쇄, 2가의 알킬 라디칼을 포함하며, 상기에서 "n"은 1 내지 12의 임의의 모든 정수일 수 있다.
"알킬", "알콕시", "알케닐", "알키닐" 등은 직쇄 및 분지된 기 모두를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 라디칼을 인용할 경우 직쇄 라디칼만을 포괄하며, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 이와 같이 구체적으로 기술된다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "아릴"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 각 고리 내에 8 원까지가 있는 임의의 적합한 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 탄소 고리를 나타내며, 적어도 한 고리는 훅켈(Huckel) 4n+2 규칙에 의해 정의된 것과 같은 방향족, 특히 페닐, 비페닐 또는 나프틸이다. 상기 용어는 치환된 및 치환되지 않은 모이어티 모두를 포함한다. 상기 아릴기는 선택적으로 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다. 치환체의 예는 보호되지 않거나 필요시 보호된, 예를 들면 그린 등의 문헌(Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991)에 시사된 것과 같은 본 기술분야의 당업자에게 알려진 바와 같은 알킬, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 티올, 이민, 설페이트, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 설파모일, 에스테르, 카르복시산, 아미드, 포스페이트, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 히드로진, 카르바메이트, 포스폰산, 포스포네이트를 포함한다.
"알카릴" 또는 "알킬아릴"이란 용어는 아릴 치환체를 갖는 알킬기 또는 본 발명에 정의된 것과 같은 아릴기를 통해 분자에 결합된 알킬기를 나타낸다. "아랄킬" 또는 "아릴알킬"이란 용어는 알킬 치환체로 치환된 아릴기 또는 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기를 통해 분자에 연결된 아릴기를 나타낸다.
"알콕시"라는 용어는 산소 라디칼이 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 상기 알킬기는 특정된 탄소 수를 갖거나 이 범위의 임의의 수를 갖는다. 예를 들면, "-O-알킬", C1 -4 알콕시, 메톡시 등이다.
"아실"이란 용어는 식 C(O)R'의 기를 포함하며, 상기에서 R'은 선형, 분지형 또는 환형 알킬(저급 알킬 포함), 아미노산의 카르복실레이트 잔기, 페닐, 헤테로아릴, 알카릴을 포함하는 아릴, 벤질을 포함하는 아랄킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬; 또는 치환된 알킬(저급 알킬 포함), 선택적으로 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시로 치환된 페닐을 포함하는 아릴, 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아랄킬 설포닐과 같은 설포네이트 에스테르, 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 알카릴, 벤질을 포함하는 아랄킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬이다. 아릴기는 선택적으로 페닐기를 포함한다. 비제한적인 구현예에서, 아실기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 사이클로프로필아세틸, 사이클로프로필-, 카르복시, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 헥사노일, 헵타노일옥타노일, 네오-헵타노일, 펜틸아세틸, 2-아세톡시-2-페닐아세틸, 디페닐아세틸, α-메톡시-α-트리플루오로메틸-페닐아세틸, 브로모아세틸, 2-니트로-벤젠아세틸, 4-클로로-벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 2-티오펜아세틸, 클로로설포닐아세틸, 3-메톡시페닐아세틸, 페녹시아세틸, 터셔리-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 7H-도데카플루오로-헵타노일, 7-클로로-도데카플루오로-헵타노일, 7H-도데카플루오로헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 노나-플루오로-3,6-디옥사헵타노일, 노나플루오로-3,6-디옥사헵타노일, 퍼플루오로헵타노일, 메톡시벤조일, 메틸 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카르복실, 3,6-디클로로-2-메톡시-벤조일, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤조일, 2-브로모-프로피오닐, 오메가-아미노카프릴, 데카노일, n-펜타데카노일, 스테아릴, 3-사이클로펜틸-프로피오닐, 1-벤젠-카르복실, O-아세틸만델릴, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄-카르복실, 사이클로헥산-카르복실, 2,6-피리딘디카르복실, 사이클로프로판-카르복실, 사이클로부탄-카르복실, 퍼플루오로사이클로헥실 카르복실, 4-메틸벤조일, 클로로메틸 이속사졸릴 카르보닐, 퍼플루오로사이클로헥실 카르복실, 크로토닐, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르보닐, 2-프로페닐, 이소발레릴, 1-피롤리딘카르보닐, 4-페닐벤조일을 포함한다.
"아실아미노"란 용어는 "-N(R')-C(=O)-R'"의 구조를 갖는 기를 포함하며, 상기에서 각각의 R'은 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같다.
"에스테르"란 용어는 "-C(=O)-O-R'" 또는 "-O-C(=O)-R'" 구조의 기를 포함하며, 상기에서 R'은 선형, 분지형 또는 환형 알킬(저급 알킬 포함), 아미노산의 카르복실레이트 잔기, 페닐, 헤테로아릴, 알카릴을 포함하는 아릴, 벤질을 포함하는 아랄킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬; 또는 치환된 알킬(저급 알킬 포함), 선택적으로 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시로 치환된 페닐을 포함하는 아릴, 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아랄킬 설포닐과 같은 설포네이트 에스테르, 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시-트리틸, 치환된 벤질, 알카릴, 벤질을 포함하는 아랄킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬이다. 아릴기는 선택적으로 페닐기를 포함한다.
"헤테로원자"라는 용어는 헤테로사이클릭 화합물 구조 내의 탄소 또는 수소 이외의 원자를 포함하며, 이의 비제한적인 예는 질소, 산소, 황, 인 또는 붕소이다.
"카르보닐"이란 용어는 "-C(=O)-X-R'" 또는 "X-C(=O)-R'" 구조의 기를 포함하며, 상기에서 X는 O, S 또는 결합이고, 각각의 R은 독립적으로 상기 "에스테르"에서 정의된 것과 같다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"이란 용어는 4 내지 14 원, 바람직하게는 5 내지 10 원을 갖는 비-방향족 고리 시스템을 포함하며, 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 고리 탄소는 각각 헤테로원자에 의해 대체된다. 헤테로사이클릭 고리의 예는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, (1-치환된)-2-옥소-벤즈이미다졸-3-일, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, [1,3]-디옥살라닐, [1,3]-디티올라닐, [1,3]-디옥사닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리니딜, 4-티아졸리디닐, 디아졸로닐, N-치환된 디아졸로닐, 1-프탈이미디닐, 벤즈옥사닐, 벤조피롤리디닐, 벤조피페리디닐, 벤즈옥솔라닐, 벤조티올라닐 및 벤조티아닐을 포함한다. 또한, 본 발명에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"이란 용어의 범위 내에 포함되는 것은 인돌리닐, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐과 같은 비-방향족 헤테로원자-함유 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합된 기이며, 이때 라디칼 또는 부착점은 비-방향족 헤테로원자-함유 고리 상에 있다. 또한, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"이란 용어는 포화되어 있든 부분적으로 불포화되어 있든 선택적으로 치환된 고리를 나타낸다.
단독으로 또는 "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"와 같은 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 "헤테로아실"이란 용어는 5 내지 14 원을 갖는 헤테로방향족 고리 기를 나타낸다. 헤테로아릴 고리의 예는 2-푸라닐, 3-푸라닐, 3-푸라자닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 2-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 아크리디닐 및 벤조이속사졸릴을 포함한다. 또한, 본 발명에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴"이란 용어의 범위 내에 포함되는 것은 헤테로원자 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리에 융합된 기이며, 이때 라디칼 또는 부착점은 상기 헤테로원자 고리 상에 있다. 예로는 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 피리도[3,4-d]피리미디닐을 포함한다. "헤테로아릴"이란 용어는 또한 선택적으로 치환되는 고리를 나타낸다. "헤테로아릴"이란 용어는 "헤테로아릴 고리"란 용어 또는 "헤테로방향족"이란 용어와 상호교환되어 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "아미노"란 용어는 달리 특정하지 않는 한 "-N(R)2" 구조에 의해 표시되는 모이어티를 포함하며, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및/또는 설포닐기에 의해 선택적으로 치환된 1차, 2차 및 3차 아민을 포함한다. 따라서, (R)2는 2개의 수소 원자, 2개의 알킬 모이어티, 또는 1개의 수소 및 1개의 알킬 모이어티를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "아미도"란 용어는 아미노-치환된 카르보닐을 포함하며, "아미디노"란 용어는 "-C(=NH)-NH2"의 구조를 갖는 기를 의미한다.
"반대 이온"이란 용어는 전기적으로 중성을 유지하기 위하여 반대로 대전된 이온종을 동반하는 음으로 또는 양으로 대전된 이온종을 나타낸다. 음으로 대전된 반대 이온은 무기 반대 이온 및 유기 반대 이온을 포함하며, 클로로, 브로모, 아이오도, 플루오로, 포스페이트, 아세테이트, 포르메이트, 설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 양으로 대전된 반대 이온은 알칼리 금속(예컨대, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예컨대, 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1 -4 알킬)4 반대 이온을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "4차 아민"이란 용어는 양으로 대전된 질소를 갖는 4차 암모늄염을 포함한다. 이들은 관심있는 화합물 내의 염기성 질소와 예를 들면 메틸아이오다이드 또는 벤질아이오다이드와 같은 적절한 4차화 제제 사이의 반응에 의해 형성된다. 4차 아민을 동반하는 적절한 반대 이온은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 클로로, 브로모 및 아이오도 이온을 포함한다.
"치환된"이란 용어는 예를 들면 할로, 히드록실, 티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 아지도, 아미노, 카르복사미도 등과 같은 하나 이상의 지명된 치환체에 의한 다중 정도의 치환을 포함한다. 다중 치환체의 가능성이 있다면, 그 화합물은 서로 독립적으로 하나 이상의 개시된 또는 청구된 치환체 기에 의해 치환될 수 있고, 단독으로 또는 복수로 취해질 수 있다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "보호된"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 그 추가 반응을 방지하기 위하여, 또는 다른 목적으로 산소, 질소 또는 인 원자에 추가되는 기를 나타낸다. 매우 다양한 산소 및 질소 보호기가 유기 합성 기술분야의 당업자에게 알려져 있다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "보호기"라는 용어는 산소 또는 질소와 같은 헤테로원자를 포함하는 반응기에 부착되어 상기 반응기가 반응에 참여하는 것을 방지하도록 할 수 있는 기를 나타낸다. 예를 들면 그린 등의 문헌(Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd Ed., 1999)에 시사되어 있는 임의의 반응기가 사용될 수 있다. 적합한 보호기의 예는 에톡시메틸 및 메톡시메틸과 같은 알콕시알킬기; 터셔리-부틸디메틸실릴(TBS), 페닐디메틸실릴, 트리메틸실릴(TMS), 2-트리메틸실릴에톡시메틸(SEM) 및 2-트리메틸실릴에틸과 같은 실릴 보호기; 및 벤질 및 치환된 벤질을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
달리 언급하지 않는 한, 상기 및 본 발명에서 언급된 기의 다양한 가능한 입체이성질체가 개별 용어 및 예의 의미에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 예시적인 예로서, "1-메틸-부틸"은 (R) 및 (S) 형태(form)로 모두 존재하며, 따라서 달리 특정하지 않는 한 (R)-1-메틸-부틸 및 (S)-메틸-부틸 모두 "1-메틸-부틸"이란 용어에 포함된다.
"환자"란 용어는 인간 및 수의과적 대상을 포함한다.
"유효량"은 화합물이 환자에게 투여될 때 유익한 결과가 달성되는 화합물의 양이거나, 다른 한편으로는 생체내 또는 시험관내에서 원하는 활성을 갖는 화합물의 양이다. 증식성 질병의 경우, 유익한 임상 결과는 상기 질환 또는 질병과 관련된 증상의 정도 또는 심각성(severity)이 감소되거나 및/또는 치료를 하지 않은 경우와 비교하여 환자의 수명 및/또는 삶의 질이 증가하는 것을 포함한다. 예를 들면, 암에 걸린 대상의 경우, "유익한 임상 결과"는 종양 크기의 감소, 종양 성장 속도의 감소, 전이의 감소, 암과 관련된 증상의 심각성의 감소 및/또는 치료를 하지 않은 경우와 비교하여 대상의 수명의 증가를 포함한다. 대상에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 상기 질환 또는 증상의 유형 및 심각성 및 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성과 같은 환자의 특성에 의존할 것이다. 또한, 이는 증식성 질병의 정도, 심각성 및 유형에 의존할 것이다. 능숙한 당업자는 이들 및 다른 인자에 따라 적절한 용량(dosage)을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "키나아제-억제량"라는 용어는 본 발명에서 개시되어 있는 방법에 의해 검사할 때 대조군과 비교하여 키나아제 효소를 억제하는 화합물의 양을 나타낸다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "HSP 90-억제량"이란 용어는 본 발명에서 개시되어 있는 방법에 의해 검사할 때 대조군과 비교하여 HSP90을 억제하는 화합물의 양을 나타낸다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "생물학적 샘플"이란 용어는 세포 배양액 또는 그 추출물; 시험관내 분석에 적합한 효소 준비물; 포유동물로부터 얻어진 생체검사 물질 또는 그 추출물; 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 그 추출물을 제한없이 포함한다.
"암"이란 용어는 고형 종양 및 혈인성 종양을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 하기 암을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다: 유방, 난소, 경부, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 교모세포종, 위, 피부, 각화극세포종, 폐, 표피 상피암, 대세포 상피암, 소세포 상피암, 폐 선암, 뼈, 결장, 선종, 췌장, 선암, 갑상선, 소포성 상피암, 미분화된 상피암, 유두 상피암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 상피암, 간 상피암 및 담도계, 신장 상피암, 골수성 질병, 림프성 질병, 호지킨씨병, 모발 세포, 구강 및 인두(입), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추신경계 및 백혈병. "암"이란 용어는 원발성 암, 치료되기 위한 2차 암 및 전이된 암을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 담체"란 용어는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있고 그 약동학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제(adjuvant) 또는 비히클을 나타낸다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "GSK-3-매개성 질환" 또는 "GSK-3-매개성 증상"이란 용어는 GSK-3이 역할을 한다고 알려져 있는 임의의 질환 또는 다른 해로운 증상 또는 상태를 의미한다. 이러한 질환 또는 증상은 당뇨병, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, AIDS-관련성 치매, 루게릭병(AML), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근 비대, 재관류/허혈 및 대머리를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "CDK-2-매개성 질환" 또는 "CDK-2-매개성 증상"이란 용어는 CDK-2가 역할을 한다고 알려져 있는 임의의 질환 또는 다른 해로운 증상 또는 상태를 의미한다. "CDK-2-매개성 질환" 또는 "CDK-2-매개성 증상"이란 용어는 또한 CDK-2 억제제로 처리함으로써 완화되는 질환 또는 증상을 의미한다. 이러한 증상은 암, 알츠하이머 질환, 재협착, 혈관형성, 사구체신염, 사이토메갈로바이러스, HIV, 헤르페스, 건선, 죽상동맥경화증, 탈모 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이들은 예를 들면 다음의 문헌들에 개시되어 있다: Fischer, P.M. and Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. and Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000).
본 발명에서 사용된 것과 같은 "ERK-매개성 질환" 또는 "ERK-매개성 증상"이란 용어는 ERK가 역할을 할 수 있는 임의의 질환 또는 다른 해로운 증상을 의미한다. "ERK-2-매개성 질환" 또는 "ERK-2-매개성 증상"이란 용어는 또한 ERK-2 억제제로 처리함으로써 완화되는 질환 또는 증상을 의미한다. 이러한 증상은 암, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대, 심장비대를 포함하는 심혈관 질환, 알츠하이머 질환, 낭포성 섬유증, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 죽상동맥경화증, 재협착, 건선, 천식을 포함하는 알레르기 질병, 염증, 신경성 질병 및 호르몬-관련성 질환을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. ERK-2 단백질 키나아제 및 다양한 질환에서의 그의 영향은 예를 들면 다음의 문헌에 개시되어 있다: Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, MoI. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "AKT-매개성 질환" 또는 "AKT-매개성 증상"이란 용어는 AKT가 역할을 한다고 알려져 있는 임의의 질환 또는 다른 해로운 증상을 의미한다. "AKT-매개성 질환" 또는 "AKT-매개성 증상"이란 용어는 또한 AKT 억제제로 처리함으로써 완화되는 질환 또는 증상을 의미한다. AKT-매개성 질환 또는 증상은 증식성 질환, 암 및 신경퇴행성 질병을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 단백질 키나아제 B로도 알려져 있는 AKT와 다양한 질환과의 관련성은 예를 들면 다음의 문헌에 개시되어 있다: Khwaja, A., Nature, pp.33-34, 1990; Zang, Q.Y., et al, Oncogene, 19, 2000; Kazuhiko, N., et al, The Journal of Neuroscience, 20, 2000.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "Src-매개성 질환" 또는 "Src-매개성 증상"이란 용어는 Src가 역할을 한다고 알려져 있는 임의의 질환 또는 다른 해로운 증상을 의미한다. "Src-매개성 질환" 또는 "Src-매개성 증상"이란 용어는 또한 Src 억제제로 처리함으로써 완화되는 질환 또는 증상을 의미한다. 이러한 증상은 고칼슘혈증, 골다공증, 퇴행성관절염, 암, 뼈 전이의 증상 치료, 페이젯 질환을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. Src 단백질 키나아제 및 다양한 질환에서의 그의 관련성은 예를 들면 다음의 문헌에 개시되어 있다: Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest, 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997).
본 발명에서 사용된 것과 같은 "Lck-매개성 질환" 또는 "Lck-매개성 증상"이란 용어는 Lck가 역할을 한다고 알려져 있는 임의의 질환 상태 또는 다른 해로운 증상을 의미한다. "Lck-매개성 질환" 또는 "Lck-매개성 증상"이란 용어는 또한 Lck 억제제로 처리함으로써 완화되는 질환 또는 증상을 의미한다. Lck-매개성 질환 또는 증상은 이식 거부, 알레르기, 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환 및 백혈병을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. Lck와 다양한 질환과의 관련성은 예를 들면 몰리나 등의 문헌(Molina et al., Nature, 357, 161 (1992))에 개시되어 있다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "Abl-매개성 질환" 또는 "Abl-매개성 증상"이란 용어는 Abl이 역할을 한다고 알려져 있는 임의의 질환 상태 또는 다른 해로운 증상을 의미한다. "Abl-매개성 질환" 또는 "Abl-매개성 증상"이란 용어는 또한 Abl 억제제로 처리함으로써 완화되는 질환 또는 증상을 의미한다. Abl-매개성 질환 또는 증상은 백혈병, 특히 만성 골수성 백혈병을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. Abl과 다양한 질환과의 관련성은 예를 들면 드루커 등의 문헌(Druker, et al., N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1038-1042)에 개시되어 있다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "cKit-매개성 질환" 또는 "cKit-매개성 증상"이란 용어는 cKit가 역할을 한다고 알려져 있는 임의의 질환 상태 또는 다른 해로운 증상을 의미한다. "cKit-매개성 질환" 또는 "cKit-매개성 증상"이란 용어는 또한 cKit 억제제로 처리함으로써 완화되는 질환 또는 증상을 의미한다. cKit-매개성 질환 또는 증상은 비만세포증/비만세포 백혈병, 위장관 간질 종양, 코부비강(sinonasal) 자가 살해(natural killer)/T-세포 림프종, 정상피종/미분화배세포종, 감상선 상피암, 소세포 폐 상피암, 악성 흑색종, 선낭 상피암(adenoid cystic carcinoma), 난소 상피암, 급성 골수성 백혈병, 역형성(anaplastic) 대세포 림프종, 혈관육종, 자궁내막 상피암, 소아성 T-세포 ALL/림프종, 유방 상피암 및 전립선 상피암을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. cKit와 다양한 질환과의 관련성은 예를 들면 하인리히 등의 문헌(Heinrich, et al., J. Clinical Oncology 2002, 20, 1692-1703)에 개시되어 있다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "Flt3-매개성 질환" 또는 "Flt3-매개성 증상"이란 용어는 Flt3이 역할을 한다고 알려져 있는 임의의 질환 상태 또는 다른 해로운 증상을 의미한다. "Flt3-매개성 질환" 또는 "Flt3-매개성 증상"이란 용어는 또한 Flt3 억제제로 처리함으로써 완화되는 질환 또는 증상을 의미한다. Flt3-매개성 질환 또는 증상은 급성 골수성 백혈병, 혼합 가계 백혈병(mixed lineage leukemia) 및 급성 림프성 백혈병을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. Flt3과 다양한 질환과의 관련성은 예를 들면 스턴베르그 등의 문헌(Sternberg and Licht, Curr. Opin. Hematol., 2004, 12, 7-13)에 개시되어 있다.
본 발명에서 사용된 것과 같은 "KDR-매개성 질환" 또는 "KDR-매개성 증상"이란 용어는 KDR이 역할을 한다고 알려져 있는 임의의 질환 상태 또는 다른 해로운 증상을 의미한다. "KDR-매개성 질환" 또는 "KDR-매개성 증상"이란 용어는 또한 KDR 억제제로 처리함으로써 완화되는 질환 또는 증상을 의미한다. KDR-매개성 질환 또는 증상은 폐, 유방, 위장관계, 신장, 방광, 난소 및 자궁내막의 상피암, 글리오블라토마 다형성(glioblatoma multiforme)을 포함하는 두개내 종양, 산발성 모세혈관 모세포종, T 세포 림프종, 급성 림프아세포 백혈병, 버킷 림프종 및 전골수세포성 백혈병을 포함하는 혈액종약학적 암, 연령-관련성 황반병성, 헤르페스성 눈 질환, 류마티스 관절염, 뇌 허혈 및 자궁내막증을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. KDR과 다양한 질환과의 관련성은 예를 들면 페라라의 문헌(Ferrara, Endocrine Reviews 2004, 25, 581-611)에 개시되어 있다.
"HSP90-매개성 질환" 또는 "HSP90-매개성 증상"이란 용어는 HSP90이 역할을 한다고 알려져 있는 증상을 나타낸다. 상기 증상은 염증성 질병, 비정상적인 세포 증식, 자가면역 질병, 허혈, 경피증, 다발성근염, 전신성 낭창, 류마티스 관절염, 간 경화, 흉터 형성, 간질성 신염 및 폐 섬유화를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 섬유형성 질병을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다(Strehlow, WO02/02123; PCT/US01/20578).
치료 방법
본 발명에서 개시된 화합물은 키나아제에 의해 매개되거나 HSP90에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 예방에 특히 유용하다. 한 구현예에서, 본 발명에서 개시된 화합물은 암 전이를 포함하는 증식성 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 다른 구현예에서, 본 발명에서 개시된 화합물은 키나아제 또는 HSP90과 관련되는 염증성 또는 자가면역 질병의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 한 측면은 암의 치료에 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 다음의 암의 치료에 관한 것이다: 유방, 난소, 경부, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 교아세포종, 위, 피부, 각화극세포종, 폐, 표피 상피암, 대세포 상피암, 소세포 상피암, 폐 선암, 뼈, 결장, 선종, 췌장, 선암, 갑상선, 소포성 상피암, 미분화된 상피암, 유두 상피암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 상피암, 간 상피암 및 담도계, 신장 상피암, 골수성 질병, 림프성 질병, 호지킨씨병, 모발 세포, 구강 및 인두(입), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추신경계 및 백혈병.
본 발명의 다른 측면은 암을 갖는 환자에게 본 발명에서 개시된 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법이다.
혈관형성은 내피 세포가 증식하여 새로운 혈관을 형성하는 것에 의해 특정된다(종종 '신혈관형성'이라 불림). 내피 세포의 유사분열을 억제하면 혈관형성이 억제된다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 내피 세포의 과도한 또는 비정상적인 자극(예컨대, 죽상동맥경화증), 고형 종양 및 종양 전이, 예를 들면 혈관종, 트라코마(trachoma) 및 화농성 육아종과 같은 양성 종양, 혈관 부전, 비정상적 상처 치유, 염증성 및 면역 질병, 베체트 질환, 통풍 또는 통풍성 관절염, 비정상적 혈관형성을 동반하는 류마티스성 관절염, 건선과 같은 피부 질환, 당뇨병성 망막증 및 미숙아 망막증(후수정체 섬유증식)과 같은 다른 눈 혈관형성 질환, 황반변성, 각막 이식 거부, 신혈관형성성 녹내장 및 오슬러 웨버 증후군(Osler-Weber-Rendu discase)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 본 발명에서 정의된 바와 같은 원하지 않는 유사분열을 억제하는 것에 관한 것이다.
다른 원하지 않는 혈관형성은 배란 및 포배의 착상을 포함하는 정상적인 과정을 포함한다. 전술한 조성물은 배아의 착상에 필요한 자궁 혈관화를 감소 또는 방지함으로써 출생 조절용 제제로 사용될 수 있다. 따라서, 전술한 조성물은 배란 및 포배의 착상을 차단하거나 생리를 차단(무월경)하기 위해 사용될 수 있다.
신혈관형성을 포함하는 원하지 않는 유사분열과 관련된 질환은 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 이러한 질환은 눈 신혈관형성 질환, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신혈관형성성 녹내장 및 후수정체 섬유증식, 유행성 각결막염, 비타민 A 결핍, 콘택트렌즈 과다착용, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염(superior limbic keratitis), 익상편 각막염 시카(pterygium keratitis sicca), 셰그렌 증후군, 장미 여드름, 플릭텐성 각결막염, 매독, 마이코박테리아 감염, 지질 변성(lipid degeneration), 화학적 화상, 박테리아성 궤양, 진균성 궤양, 헤르페스 심플렉스 감염, 헤르페스 조스터 감염, 원생동물 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양, 테리엔 변연각막 변성(Terrien's marginal degeneration), 가장자리 각질융해(marginal keratolysis), 외상(trauma), 류마티스 관절염, 전신성 낭창, 다발성동맥염(polyarteritis), 베그너 사르코이드증(Wegener's sarcoidosis), 공막염, 스티븐-존슨 질환, 유천포창, 방사상 각막절개 및 각막 이식 거부를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
신혈관형성을 포함하는 원하지 않는 유사분열과 관련된 다른 질환은 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 이러한 질환은 겸상 적혈구 빈혈, 유육종, 탄력섬유가황색종(pseudoxanthoma elasticum), 페이젯 질환, 정맥 폐쇄증, 동맥 폐쇄증, 경동맥 폐쇄성 질환, 만성 포도막염/유리체염, 라임 질환, 전신 홍반성 낭창, 일스 질환, 베체트 질환, 망막염 또는 맥락막염을 유발하는 감염, 추정성 눈 히스토플라스마(presumed ocular histoplasmosis), 베스트 질환, 근시, 시신경유두소와(optic pit), 스타르가트 질환(Stargart's disease), 평면부염(pars planitis), 만성 망막 박리, 과다점성 증후군, 톡소플라스마증(toxoplasmosis) 및 레이저 후 합병증을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 질환은 피부조홍(rubeosis, 홍채 및 앵글(angle) 신혈관형성)과 관련된 질환 및 당뇨병과 관련이 있든 아니든 모든 형태의 증식성 유리체망막증을 포함하는 섬유혈관성 또는 섬유성 조직의 비정상적 증식에 의해 유발되는 질환을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은 내피 세포의 과도한 또는 비정상적인 자극(예컨대, 죽상동맥경화증), 고형 종양 및 종양 전이, 예를 들면 혈관종, 청신경종, 트라코마 및 화농성 육아종과 같은 양성 종양, 혈관 부전, 비정상적 상처 치유, 염증성 및 면역 질병, 베체트 질환, 통풍 또는 통풍성 관절염, 비정상적 혈관형성을 동반하는 류마티스성 관절염, 건선과 같은 피부 질환, 당뇨병성 망막증 및 미숙아 망막증(후수정체 섬유증식)과 같은 다른 눈 혈관형성 질환, 황반변성, 각막 이식 거부, 신혈관형성성 녹내장 및 오슬러 웨버 증후군을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 염증성 질환의 치료에 관한 것이다. 다른 원하지 않는 혈관형성은 배란 및 포배의 착상을 포함하는 정상적인 과정을 포함한다. 따라서, 전술한 조성물은 배란 및 포배의 착상을 차단하거나 생리를 차단(무월경)하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 환자에서 HSP90 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HSP90에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 환자에서 오로라(Aurora) A 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 GSK-3 억제제를 이용하여 GSK-3-매개성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 필요로 하는 환자에게 글리코겐 합성을 증가시키거나 및/또는 혈중 글루코오스 레벨을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 당뇨병 환자에게 특히 유용하다. 다른 방법은 과다인산화된 Tau 단백질의 생산을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 이는 알츠하이머 질환의 진행을 중단시키거나 늦추는데 유용하다. 다른 방법은 β-카테닌의 인산화를 억제하는 것에 관한 것으로서, 이는 정신분열증의 치료에 유용하다.
본 발명의 다른 측면은 생물학적 샘플에서 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플과 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 GSK-3 억제제를 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 환자에서 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 CDK-2-매개성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 환자에서 CDK-2 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 ERK-2-매개성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 환자에서 ERK-2 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 AKT-매개성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 환자에서 AKT 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여한다.
본 발명의 다른 측면은 Src-매개성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 환자에서 Src 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 Lck 억제제를 이용하여 Lck-매개성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 환자에서 Lck 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 Abl 억제제를 이용하여 Abl-매개성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 환자에서 Abl 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 cKit-매개성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 환자에서 cKit 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 Flt3-매개성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 환자에서 Flt3 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 KDR-매개성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 환자에서 KDR 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 환자에게 식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅱ, Ⅱ', Ⅲ, Ⅲ', Ⅳ 또는 Ⅴ의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
단백질 키나아제를 억제하기에 효과적인 양은 억제제가 없는 효소의 활성과 비교할 때 키나아제 활성의 측정가능한 억제를 유발하는 양이다. 예를 들면 아래에 개시되어 있는 생물학적 검사 예에서와 같은 임의의 방법이 억제를 측정하는데 사용될 수 있다.
약학적 조성물
호흡성 질병을 앓고 있는 포유동물, 특히 인간은 선택적으로는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 내에 있는 본 발명에서 개시되어 있는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 흡입, 전신, 경구, 국소 또는 경피 투여함으로써 치료될 수 있다.
상기 화합물 또는 조성물은 전형적으로 경구 또는 흡입 투여에 의해 투여된다. 다른 한편으로, 화합물은 표적 증상을 치료하기 위한 유효량 범위로 피하에, 정맥내에, 복강내에, 근육내에, 비경구적으로, 경구적으로, 점막하층에, 흡입에 의해, 점진적 방출용 패치를 통해 경피적으로, 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
유효량은 종래 기술을 이용하거나 유사한 환경 하에 얻어진 결과를 관찰함으로써 즉시 결정될 수 있다. 유효량을 결정함에 있어서, 환자의 종; 그 크기, 연령 및 일반적인 건강; 관련되는 특정 질환; 질환의 관련성 또는 심각성 정도, 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방법; 투여되는 준비물의 생체이용 특성; 선택된 투여 용법(regimen); 및 수반 약제의 사용을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 다수의 인자가 고려된다.
별도의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 흡입 용량(inhaled dosage)의 형태이다. 상기 구현예에서, 상기 화합물은 에어로졸 현탁물(suspension), 건조 분말 또는 액체 입자 형태의 형태로 있을 수 있다. 상기 화합물은 코 스프레이로 운반되도록 또는 정량식 흡입기와 같은 흡입기 내에 준비될 수 있다. 가압 정량식 흡입기("MDI")는 일반적으로 계면활성제 및 적합한 가교제(bridging agent)가 있거나 없이 CFC-11, CFC-12와 같은 클로로플루오로카본 압축가스(propellant), 또는 비-클로로플루오로카본 또는 플루오로카본, HFC-134A 또는 HFC-227과 같은 또 다른 압축가스 내에 현탁된 에어로졸화된 입자를 운반한다. 건조 분말 흡입기는 또한 1993년 1월 7일에 공개된 쉐링사(Schering Corporation)의 국제 특허 출원 제PCT/US92/05225호에 개시되어 있는 건조 분말 흡입기뿐만 아니라 Turbuhaler™(Austra Pharmaceutical Products, Inc.로부터 입수가능함) 또는 Rotahaler™(Allen & Hanburys로부터 이용가능함)와 같이 공기 또는 가스 압력에 의해 호흡 활성화 또는 운반되어 사용될 수 있으며, 단독으로 또는 예컨대 락토오스와 같은 다른 약학적으로 허용가능한 담체; 및 네불라이저(nebulizer)와의 조합으로 상기 에어로졸화된 입자를 큰 응집체(aggregate) 내에 미세하게 빻은 분말로 운반하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 펌프 스프레이 병을 사용함으로써 수성 현탁물의 형태로 특정한, 측정된 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 수성 현탁 조성물은 상기 화합물을 물 또는 다른 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)와 혼합함으로써 준비될 수 있다. 본 발명에 따른 수성 현탁 조성물은 그 중에서도 물, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필-메틸 셀룰로오스와 같은 현탁화제; 예컨대 글리세린 및 프로필렌 글리콜과 같은 보습제; 예컨대 시트르산, 나트륨 시트레이트, 인산, 나트륨 포스페이트뿐만 아니라 시트레이트 및 포스페이트 버퍼의 혼합물과 같은 pH 조절용 산, 염기 또는 버퍼 물질; 예컨대 폴리용매 화합물 80과 같은 계면활성제; 및 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 페닐에틸 알코올 및 나트륨 용매 화합물와 같은 항균 방부제와 같은 보조제 및/또는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명에 개시된 증상 모두에 대한 전형적인 전신 용량은 단일 1일 복용량(dose) 또는 분할 1일 복용량으로 하루 0.01 ㎎/㎏ 내지 1,500 ㎎/㎏ 체중의 범위이다. 전술한 증상에 대한 바람직한 용량은 하루 0.5-1,500 ㎎이다. 원하는 증상에 대한 특히 보다 바람직한 용량은 하루 5-750 ㎎의 범위이다. 또한, 전형적인 용량은 단일 1일 복용량 또는 분할 1일 복용량으로 0.01 내지 1,500, 0.02 내지 1,000, 0.2 내지 500, 0.02 내지 200, 0.05 내지 100, 0.05 내지 50, 0.075 내지 50, 0.1 내지 50, 0.5 내지 50, 1 내지 50, 2 내지 50, 5 내지 50, 10 내지 50, 25 내지 50, 25 내지 75, 25 내지 100, 100 내지 150, 또는 150 이상 ㎎/㎏/일 범위일 수 있다. 한 구현예에서, 상기 화합물은 약 1 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 25 또는 약 25 내지 약 50 ㎎/㎏ 사이의 복용량으로 제공된다. 국소 적용을 위한 전형적인 복용량은 활성 화합물의 0.001 내지 100 중량% 범위이다.
상기 화합물은 단위 용량 형태 당 약 7 내지 3,000 ㎎, 약 70 내지 1,400 ㎎, 약 25 내지 1,000 ㎎의 활성 성분을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 임의의 적합한 용량 형태의 단위로 편리하게 투여된다. 예를 들면, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1,000 ㎎의 단일 또는 다중 용량 형태를 포함하는 약 50 내지 1,000 ㎎의 경구 용량이 일반적으로 편리하다. 예를 들면 10-100 또는 1-50 ㎎의 낮은 용량이 바람직할 수 있다. 0.1-50 ㎎, 0.1-20 ㎎ 또는 0.1-10 ㎎의 복용량 또한 고려된다. 아울러, 낮은 복용량은 예를 들면 주사 또는 흡입과 같은 비경구 경로에 의해 투여되는 경우에 이용될 수 있다.
상기 화합물은 원하지 않는 증상과 치료되는 증상과 관련되는 임상적 징후를 완화시키기에 충분한 기간 동안 투여된다.
상기 활성 화합물은 심각한 독성 효과 없이 생체내에서 환자에게 치료학적 양의 화합물을 운반하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 내에 포함된다. 상기 약학적 조성물 내에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는 일반적으로 본 기술분야에 알려져 있다. 이들은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트와 같은 버퍼 물질, 글리신, 소르브산, 칼륨 용매 화합물, 포화된 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 물, 용매, 염 또는 프로타민 설페이트와 같은 전해질, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 실리케이트, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 오일, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용되는 비히클은 하나 이상의 부형제의 혼합물을 함유할 수 있으며, 그 성분 및 비는 유통기한, 안정성, 약물 부하, 운반 위치, 용해 속도, 자가-현탁화, 방출 속도 및 방출 위치의 조절 및 대사를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 제형의 원하는 특성을 최적화하도록 선택될 수 있다.
제형은 본 기술분야에서 공지된 다양한 기술에 의해 준비될 수 있다. 제형 기술의 예는 공개 문헌 및 교재(예컨대, "Water-insoluble drug formulation", edited by Rong Liu, 2000, Interpharm Press)에서 발견될 수 있다.
정맥내 투여된다면, 담체는 생리식염수, 세균발육저지수, Cremophor EL™(BASF, Parsippany, NJ) 또는 PBS(phosphate buffered saline)일 수 있다. 본 발명의 조성물의 살균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁물일 수 있다. 이들 현탁물은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 본 기술분야에 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 살균 주사가능 준비물은 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 내의 살균 주사가능 용액 또는 현탁물, 예를 들면 1,3-부탄디올 내의 용액일 수 있다. 도입될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 아울러, 살균, 고정된 오일이 용매 또는 현탁 매질로 종래 도입된다. 이러한 목적을 위하여, 임의의 블랜드 고정된 오일이 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하여 도입될 수 있다. 올레산 및 그 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 주사용품을 준비하는데 유용하며, 이는 특히 그 폴리옥시에틸레이트된 버전의 올리브 오일 또는 캐스터 오일과 같은 약학적으로 허용가능한 천연 오일도 마찬가지이다. 이들 오일 용액 또는 현탁물은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 에멀션(emulsion) 및 현탁물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용량 형태의 제형화에 보통 사용되는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제와 같은 분산제를 함유할 수 있다. 트윈, 스판 및 다른 표면활성형 현탁화제와 같은 다른 보통 사용되는 계면활성제 또는 약학적으로 허용가능한 고형, 액체 또는 다른 용량의 제조에 흔히 사용되는 생체이용성 개선제 또한 제형화를 목적으로 사용될 수 있다.
약물 조성물 내의 활성 화합물의 농도는 상기 약물의 흡수, 불활성화 및 배출 속도뿐만 아니라 본 기술분야의 당업자에게 알려진 다른 인자에 의존할 것이다. 용량 값은 또한 완화되는 증상의 심각성에 따라 변할 것임을 주목해야 한다. 임의의 특정 대상에 있어서 특정한 용량 용법이 개별적인 필요성 및 상기 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐서 조정될 수 있음과, 본 발명에 따른 용량 범위는 단지 예시적인 것일 뿐 청구된 조성물의 범위 및 실행을 제한할 의도가 아님이 추가로 이해되어야 한다. 상기 활성 성분은 한번 투여될 수 있고, 또는 다양한 시간 간격으로 투여되는 보다 작은 수의 복용량으로 나누어질 수 있다.
전신 운반을 위한 활성 화합물의 투여 방법 중 하나는 경구이다. 경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 이들은 젤라틴 캡슐 내에 들어 있거나 정제로 압축될 수 있다. 경구적 치료 투여의 목적을 위하여, 상기 활성 화합물은 부형제와 함께 포함되어 정제, 트로키제 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 상용성인 결합제 및/또는 보조제 물질이 상기 조성물의 일부로 포함될 수 있다.
상기 정제, 알약, 캡슐, 트로키제 등은 다음의 성분들 또는 유사한 성질의 화합물을 임의로 함유할 수 있다: 미정질 셀룰로오스, 검 트라가칸스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로트(Sterote)와 같은 윤활제; 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 활제(glidant); 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향과 같은 착향제.
상기 용량 단위 형태가 캡슐일 때, 상기 유형의 물질에 더하여 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 아울러, 용량 단위 형태는 상기 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들면 당의 코팅, 셸락(shellac), 또는 다른 장용화제(enteric agent)를 함유할 수 있다.
상기 화합물 또는 그 염은 엘릭시르(elixir), 현탁물, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 성분으로 투여될 수 있다. 시럽은 상기 활성 화합물에 더하여 감미제인 수크로오스 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 상기 활성 화합물은 조절된 방출용 제형과 같이 상기 화합물이 신체로부터 빨리 제거되는 것을 방지하게 되고, 임플란트(implant) 및 미세캡슐화된 운반 시스템을 포함하는 담체와 함께 준비될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생체분해성, 생체상용성 폴리머가 사용될 수 있다. 이러한 제형의 준비 방법은 본 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다. 상기 물질은 또한 알자사(Alza Corporation) 및 노바 제약(Nova Pharmaceuticals, Inc.)으로부터 상업적으로 얻을 수 있다. 리포좀성 현탁물(바이러스 항원에 대한 단일클론 항체를 갖는 감염된 세포를 표적으로 하는 리포좀 포함) 또한 약학적으로 허용가능한 담체로 바람직하다. 이들은 예를 들면 미국 특허 제4,522,811호(인용에 의해 그 전체 내용이 본 발명에 포함됨)에 개시되어 있는 것과 같이 본 기술분야의 당업자에게 알려져 있는 방법에 따라 준비될 수 있다. 예를 들면, 리포좀 제형은 적절한 지질(들)(예컨대, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤)을 무기 용매에 용해시키고, 이후 상기 무기 용매를 증발시켜서 용기의 표면 위에 건조된 지질의 얇은 막을 남겨둠으로써 준비될 수 있다. 이후, 상기 화합물의 수용액이 용기 내에 도입된다. 이후, 상기 용기를 손으로 빙빙돌려 용기의 면으로부터 지질 물질을 떼어내고, 지질 응집체를 분산시켜서 상기 리포좀 현탁물을 형성한다.
국소 적용을 위한 적합한 비히클 또는 담체는 로션, 현탁물, 연고, 크림, 겔, 팅크(tincture), 스프레이, 분말, 페이스트, 점진적 방출용 경피용 패치, 직장, 질, 코 또는 구강 점막에 적용하기 위한 좌약과 같은 종래 기술에 의해 준비될 수 있다. 전신 투여를 위한 상기 나열된 다른 물질에 더하여, 증점제(thickening agent), 연화제(emollient) 및 안정화제가 국소 조성물을 준비하기 위해 사용될 수 있다. 증점제의 예는 바셀린, 밀랍, 잔탄검(xanthan gum) 또는 폴리에틸렌, 솔비톨과 같은 보습제, 미네랄 오일과 같은 연화제, 라놀린 및 그 유도체 또는 스쿠알렌을 포함한다.
병용 치료
상기 화합물은 또한 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질 또는 원하는 작용을 보충하는 물질과 함께 혼합될 수 있다. 상기 활성 화합물은 키나아제 또는 HSP90에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용되는 다른 약제와 함께 결합(conjunction), 즉 병용(combination) 또는 대체(alternation)되어 투여될 수 있다.
상기 화합물은 전형적으로 특정 항염증 약물 및 기관지확장제와 같은 천식을 치료 또는 예방하는데 유용한 약물과 병용 또는 대체 투여될 수 있다. 코르티코스테로이드(흡입용 및 경구용), 비만세포 안정화제 및 루코트리엔 변형제 약물은 전형적으로 천식을 앓는 사람들용으로 유용한 항염증 약제이다. 이들 약물은 기도 내의 종창(swelling) 및 점액 생성을 감소시킨다. 기관지확장제는 전형적으로 기도 주위를 조이는 근육 띠(muscle band)를 이완시킴으로써 천식 증상을 완화시킨다. 이러한 작용은 기도를 신속하게 열어주어서 더 많은 공기가 폐로 드나들게 한다. 기관지확장제는 또한 폐로부터 점액을 제거하는 것을 도와준다.
전형적으로 사용되는 화합물은 증상을 완화시키기보다는 오히려 증상을 방지하는 흡입용 코르티코스테로이드를 포함한다. 흡입용 코르티코스테로이드는 아드바이어(코르티코스테로이드(fluticasone)와 오래 작용하는 기관지확장제 약물(이 경우에는 β-2 아드레날린 수용체 작용제인 살메테롤)을 포함하는 병용 약제), 에어로비드(flunisolide), 아즈마콜트(triamcinolone), 플로벤트(Fluticasone), 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 풀미콜트 또는 세레벤트 디스쿠스(salmeterol power), 테오필린, 큐바르 및 조페넥스(levalbuterol)를 포함한다. 흡입용 코르티코스테로이드는 정량식 흡입기(MDI), 건조 분말 흡입기(DPI) 및 네불라이저 용액의 3가지 형태이다. 전신 스테로이드는 메틸프레드니솔론(Medrol, Methylpred, Solu-Medrol), 프레드니손(Deltasone) 및 프레드니솔론(Prelone, Pediapred, Orapred)을 포함한다. 비만세포 안정화제는 비만세포로부터 자극성 및 염증성 물질이 방출되는 것을 방지함으로써 작용하는 인탈 및 틸레이드를 포함한다. 루코트리엔 변형제는 아콜레이트 및 싱귤러(singular) 아콜레이트(zafirlukast), 싱귤레어(montelukast) 및 지플로(zileuton)를 포함한다.
대체 또는 병용 치료에 사용될 수 있는 코르티코스테로이드의 다른 비제한적인 예는 글루코코르티코이드(GC), 에어로비드(Aerobid-M, flunisolide), 아즈마콜트(triamcinolone acetonide), 베클로벳(Vanceril, beclomethasone dipropionate), 플로벤트(fluticasone), 풀미콜트(budesonide), 프레드니솔론, 히드로콜티손, 아드레날린, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알도스테론, 암시노나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 벤다콜트, 베타메타손(Betamethasone Acetate, Betamethasone Benzoate, Betamethasone Dipropionate, Betamethasone Sodium Phosphate, Betamethasone Valerate), 부데소나이드, 사이클로메타손, 시프로시노나이드, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 클로코르톨론 피발레이트, 클로프레드놀, 콜티손 아세테이트, 콜티바졸, 데플라자콜트, 데옥시콜톤 아세테이트(Deoxycortone Pivalate), 데프로돈, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손(Dexamethasone Acetate, Dexamethasone Isonicotinate, Dexamethasone Phosphate, Dexamnethasone Sodium Metasulphobenzoate, Dexamethasone Sodium Phosphate), 디클로리손 아세테이트, 디플로라손 디아세테이트, 디플루콜톨론 발레레이트, 디플루프레드네이트, 도모프레드네이트, 엔드리손, 플루아자콜트, 플루클로롤론 아세토나이드, 플루드로콜티손 아세테이트, 플루메타손(Flumethasone Pivalate), 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오콜틴 부틸, 플루오콜톨론(Fluocortolone Hexanoate, Fluocortolone Pivalate), 플루오로메톨론(Fluorometholone Acetate), 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 히드로콜타메이트 히드로클로라이드, 히드로콜티손(Hydrocortisone Acetate, Hydrocortisone Butyrate, Hydrocortisone Cypionate, Hydrocortisone Hemisuccinate, Hydrocortisone Sodium Phosphate, Hydrocortisone Sodium Succinate, Hydrocortisone Valerate), 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론(Methylprednisolone Acetate, Methylprednisolone, Hemisuccinate, Methylprednisolone Sodium Succinate), 모메타손 푸로에이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니카르베이트, 프레드니솔라메이트 히드로클로라이드, 프레드니솔론(Prednisolone Acetate, Prednisolone Hemisuccinate, Prednisolone Hexanoate, Prednisolone Pivalate, Prednisolone Sodium Metasulphobenzoate, Prednisolone Sodium Phosphate, Prednisolone Sodium Succinate, Prednisolone Steaglate, Prednisolone Tebutate), 프레드니손(Prednisone Acetate), 프레드닐리덴, 프로시노나이드, 리멕솔론, 수프라레날 콜텍스, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론(Triamcinolone Acetonide, Triamcinolone Diacetate and Triamcinolone Hexacetonide)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
류마티스 관절염의 치료에 사용될 때, 본 발명의 화합물은 레미케이드®(infliximab); 메토트렉세이트; 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID); 프레드니손과 같은 콜티코스테로이드 약제; 레플루노마이드; 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙 및 아나킨라와 같은 생물학적 제제; 셀레콕시브; 테트라사이클린; 종양 괴사 인자(TNF) 길항제; 비스테로이드성 항염증제; 사이클로옥시게나제-2 억제제; 인터루킨-1 수용체 길항제를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 류마티스 관절염의 치료용으로 알려져 있는 임의의 제제 또는 약물과 대체 또는 병용으로 사용될 수 있다.
681323(p38 alpha kinase inhibitor)(Glaxo SmithKline); 683699(T-0047) (dual alpha 4 integrin antaginist)(GlaxoSmithKline); ABT-963(Abbott Laboratories); AGIX-4207(Atherogenics); 알파-L-이두로니다제(Genzyme General), AMG719(Amgen); AnergiX.RA(Corixa); 항-CD11 인간화 MAb(Genentech); 아라바(Aventis Pharmaceuticals); CDP 870(Pfizer); CDP-870(Pfizer); 셀레브렉스(Pfizer); COX 189(Novartis); 에쿨리주맙(Alexion Pharmaceuticals); HuMax-IL15(Amgen); IDEC 151(IDEC Pharmaceuticals); IDEC-151/클레놀릭시맙(IDEC Pharmaceuticals); IL-I 트랩(Rengeneron Pharmaceuticals); 인터루킨-1(Regeneron Pharmaceuticals); 인터루킨-18(Regeneron Pharmaceuticals); J695(Abbott Laboratories); 오라프린(DORBioPharma); 펙수네르셉트(soluble tumor necrosis factor-a receptor type 1)(Amgen); 프랄나카산(Aventis); 프로그라프(Fujisawa Healthcare); r-IL-18 bp(Serono); R1487(kinase inhibitor)(Roche); 리툭산(Genentech); SB281832(GlaxoSmithKline); SCIO-323(Scio); SCIO-469(Scio) 및 비탁신(Medlmmune)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 임상에서 조사되고 있는 약물이 고려된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 또한 아파존, 아미트립틸린, 키모파파인, 콜라게나제, 사이클로벤자프린, 디아제팜, 플루옥세틴, 피리독신, 아데메티오닌, 디아세레인, 글루코사민, 하일란(hyaluronate), 미소프로스톨, 파라세타몰, 수퍼옥사이드 디스뮤타제 유사물, TNFα 수용체 길항제, TNFα 항체, P38 키나아제 억제제, 트리사이클릭 항우울제, cJun 키나아제 억제제 또는 면역억제제, Ⅳ 감마 글로불린, 트롤레안도마이신, 사이클로스포린(Neoral), 메토트렉세이트, FK-506, 마이오크리신(gold sodium thiomalate)과 같은 금 화합물, 트롬복산 억제제와 같은 혈소판 활성 인자(PAF) 길항제, 아콜레이트(zafirlukast)와 같은 루코트리엔-D4-수용체 길항제, 지플로(zileuton), 관절염 질병을 치료하기 위한 루코트리엔 C1, C2 길항제 및 질레우톤과 같은 루코트리엔 합성 억제제, 유도가능한 일산화질소 신타제 억제제와 병용 또는 대체 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 활성 화합물은 하나 이상의 다른 비-스테로이드성 항염증 약물(들)(NSAIDS)과 병용 또는 고체 투여된다. 대체 또는 병용 치료에 사용될 수 있는 NSAIDS의 예는 카르복시산, 프로피온산, 페나메이트, 아세트산, 피라졸론, 옥시칸, 알카논, 금 화합물 및 바람직하게는 사이클로옥시게나제-2(COX-2)를 선택적으로 억제함으로써 프로스타글란딘 합성을 억제하는 다른 물질들이다. COX-2 억제제의 일부 비제한적인 예는 셀레브렉스(celecoxib) 및 비옥스(rofacoxib)이다. NSAIDS의 일부 비제한적인 예는 아스피린(acetylsalicylic acid), 돌로비드(diflunisal), 디살시드(salsalate, salicylsalicylate), 트리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 나트륨 살리실레이트, 쿠프리민(penicillamine), 톨렉틴(tolmetin), 이부프로펜(Motrin, Advil, Nuprin Rufen), 나프로신(naproxen, Anaprox, naproxen sodium), 날폰(fenoprofen), 오루디스(ketoprofen), 안사이드(flurbiprofen), 다이프로(oxaprozin), 메클로페나메이트(meclofanamic acid, Meclomen), 메페남산, 인도신(indomethacin), 클리노릴(sulindac), 톨메틴, 볼타렌(diclofenac), 로딘(etodolac), 케토롤락, 부타졸리딘(phenylbutazone), 탄데아릴(oxyphenbutazone), 피록시캄(Feldene), 렐라펜(nabumetone), 마이오크리신(gold sodium thiomalate), 리다우라(auranofin), 솔가날(aurothioglucose), 아세트아미노펜, 콜치신, 질로프림(allopurinol), 베네미드(probenecid), 안투란(sufinpyrizone), 플라퀘닐(hydroxychloroquine), 아세클로페낙, 아세메타신, 아세트아닐라이드, 악타리트, 알클로페낙, 알미노프로펜, 알록시프린, 알루미늄 아스피린, 암페낙 나트륨, 아미도피린, 아미노프로필론, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 아밀 살리실레이트, 아니롤락, 아스피린, 아우라노핀, 아우로티오글루코오스, 아우로티오프롤, 아자프로파존, 벤다작(Bendazac Lysine), 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴론, 벤지다민 히드로클로라이드, 보밀 살리실레이트, 브롬페낙 나트륨, 부펙사막, 부마디존 칼슘, 부티부펜 나트륨, 캡사이신, 카르브아스피린 칼슘, 카르프로펜, 클로르테녹사진, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 신메타신, 클로펙사마이드, 클로페존, 클로메타신, 클로닉신, 클로라세타돌, 시멘, 디아세레인, 디클로페낙(Diclofenac Diethylammonium Salt, Diclofenac Potassium, Diclofenac Sodium), 디에틸아민 살리실레이트, 디에틸살리실아미드, 디펜피라미드, 디플루니살, 디피론, 드록시캄, 에피리졸, 에텐자미드, 에테르살레이트, 에틸 살리실레이트, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로페낙, 페노프로펜 칼슘, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 플록타페닌, 플루페나믹, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜(Flurbiprofen Sodium), 포스포살, 푸르프로펜, 글라페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 골드 케라티네이트, 하르파고피툼 프로쿰벤스, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신(Indomethacin Sodium), 인도프로펜, 이사미파존, 이소닉신, 이속시캄, 케부존, 케토프로펜, 케토롤락 트로메타몰, 리튬 살리실레이트, 로나졸락 칼슘, 로목시캄, 록소프로펜 나트륨, 라이신 아스피린, 마그네슘 살리실레이트, 메클로페나맥 나트륨, 메페남산, 플루페남산, 멜록시캄, 메틸 부테티살리실레이트, 메틸 겐티세이트, 메틸 살리실레이트, 메티아진산, 메티페나존, 모페부타존, 모페졸락, 모라존 히드로클로라이드, 모르니플루메이트, 모르폴린 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센(Naproxen Sodium), 니페나존, 니플룸산, 니메술라이드, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥신다낙, 옥시펜부타존, 파르살미드, 페니부타존, 페니라미돌 히드로클로라이드, 피세나돌 히드로클로라이드, 피콜아민 살리실레이트, 피케토프로펜, 피라졸락, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프라노살, 프로글루메타신 말레에이트, 프로쿠아존, 프로티진산, 라미페나존, 살라세타미드, 살라미드 아세트산, 살리실아미드, 살릭스, 살롤, 살살레이트, 나트륨 아우로티오말레이트, 나트륨 젠티세이트, 나트륨 살리실레이트, 나트륨 티오살리실레이트, 술린닥, 수퍼옥사이드 디스뮤타제(Orgotein, Pegorgotein, Sudismase), 수프로펜, 숙시부존, 테니답 나트륨, 테녹시캄, 테트리다민, 투르필 살리실레이트, 티아프로페닉, 티아라미드 히드로클로라이드, 티노리딘 히드로클로라이드, 톨페남산, 토메틴 나트륨, 트리에탄올아민 살리실레이트, 우페나메이트, 잘토프로펜, 지도메타신 및 조메피락 나트륨이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물(들)은 하나 이상의 항증식성 제제와 병용 또는 대체 투여될 수 있다. 아래에 나열된 임의의 항증식성 제제 또는 항증식성 효과를 나타낸다고 알려져 있거나 발견된 임의의 이러한 다른 제제가 본 발명과 병용 또는 대체 사용되어 병용 치료 효과를 달성할 수 있다.
대표적인 부가물(adjunct)은 레바미솔, 갈륨 나이트레이트, 그라니세트론, 사르그라모스팀 스트론튬-89 클로라이드, 필그라스팀, 필로카르핀, 덱스라족산 및 온단세트론을 포함한다. Physicians' Desk Reference, 50th Edition, 1996.
대표적인 안드로겐 억제제는 플루타미드 및 레우프롤리드 아세테이트를 포함한다. Physicians' Desk Reference, 50th Edition, 1996.
대표적인 항생제 유도체는 독소루비신, 블레오마이신 설페이트, 다우노루비신, 닥티노마이신 및 이다루비신을 포함한다.
대표적인 항에스트로겐은 타목시펜 시트레이트 및 그 유사체를 포함한다. Physicians' Desk Reference. 50th Edition, 1996. 추가적인 항에스트로겐은 토레미펜, 드롤록시펜 및 롤록시펜과 같은 비스테로이드성 항에스트로겐을 포함한다. Magarian et al., Current Medicinal Chemistry. 1994, Vol.1, No.1.
대표적인 항대사물질은 플루오로우라실, 플루다라빈 포스페이트, 플록수리딘, 인터페론 알파-2b 재조합물, 메토트렉세이트 나트륨, 플리카마이신, 메르캅토푸린 및 티오구아닌을 포함한다. Physicians' Desk Reference. 50th Edition, 1996.
대표적인 세포독성 제제는 독소루비신, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 시타라빈 USP, 사이클로포스파미드, 에스트라뮤신 포스페이트 나트륨, 알트레타민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 프로카르바진, 미토마이신, 부술판, 사이클로포스파미드, 미톡산트론, 카르보플라틴, 시스플라틴, 인터페론 알파-2a 재조합체, 파클리탁셀, 테니포시드 및 스트렙토조시를 포함한다. Physicians' Desk Reference. 50th Edition, 1996.
대표적인 호르몬은 메드록시프로게스테론 아세테이트, 에스트라디올, 메게스트롤 아세테이트, 옥트레오티드 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤 디포스페이트, 테스톨락톤 및 고세렐린 아세테이트를 포함한다. Physicians' Desk Reference. 50th Edition, 1996.
대표적인 면역증강제(immunodilator)는 알데스루킨을 포함한다. Physicians' Desk Reference. 50th Edition, 1996.
대표적인 질소 머스타드 유도체는 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민 및 티오테파를 포함한다. Physicians' Desk Reference. 50th Edition, 1996.
대표적인 스테로이드는 베타메타손 나트륨 포스페이트 및 베타메타손 아세테이트를 포함한다. Physicians' Desk Reference. 50th Edition, 1996.
대표적인 항신생물 제제는 파클리탁셀 또는 독소루비신을 포함한다.
추가적인 적합한 화학치료제는 알킬화제, 항유사분열제, 식물 알칼로이드, 생물학적 제제(biologicals), 토포아이소머라제 Ⅰ 억제제, 토포아이소머라제 Ⅱ 억제제 및 합성물(synthetics)을 포함한다. Anticancer Agents by Mechanism. http://www.dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/standard_mechanism_list.html, April 12, 1999; Approved Anti - Cancer Agents, http://www.ctep.info.nih.gov/ handbook/HandBookText/fda_agen.htm, pages 1-7, June 18, 1999; MCMP 611 Chemotherapeutic Drugs to Know, http//www.vet.purdue.edu/depts/bms/courses/ mcmp611/chrx/drg2no61.html, June 24, 1999; and Chemotherapy, http://www.vetmed.lsu.edu/oncology/Chemotherapy.htm, April 12, 1999.
대표적인 알킬화제는 아살레이, AZQ, BCNU, 부술판, 비술판, 카르복시프탈라토플라티늄, CBDCA, CCNU, CHIP, 클로람부실, 클로로조토신, 시스-플라티늄, 클로메손, 시아노몰폴리노독소루비신, 사이클로디손, 사이클로포스파미드, 디안히드로갈락티톨, 플루오로도판, 헵술팜, 히칸톤, 이포스파미드, 멜팔란, 메틸 CCNU, 미토마이신 C, 미토졸라미드, 질소 머스타드, 스트렙토조토신, 테록시론, 테트라플라틴, 티오테파, 트리에틸렌멜라민, 우라실 질소 머스타드 및 요시-864를 포함한다. Anticancer Agents by Mechanism, http://dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/ standard_mechanism_list.html, April 12, 1999.
대표적인 항유사분열제는 알로콜치신, 할리콘드린 M, 콜치신, 콜치신 유도체, 돌라스타틴 10, 메이탄신, 리족신, 파클리탁셀 유도체, 파클리탁셀, 티오콜치신, 트리틸 시스테인, 빈블라스틴 설페이트 및 빈크리스틴 설페이트를 포함한다. Anticancer Agents by Mechanism, http://dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/ standard_mechanism_list.html, April 12, 1999.
대표적인 식물 알칼로이드는 악티노마이신 D, 블레오마이신, L-아스파라기나제, 이다루비신, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 미트라마이신, 미토마이신, 다우노루비신, VP-16-213, VM-26, 나벨빈 및 탁소테르를 포함한다. Approved Anti - Cancer Agents, http://ctep.info.nih.gov/handbook/HandBookText/ fda_agent.htm, June 18, 1999.
대표적인 생물학적 제제는 알파 인터페론, BCG, G-CSF, GM-CSF 및 인터루킨-2를 포함한다. Approved Anti - Cancer Agents, http://ctep.info.nih.gov/ handbook/HandBookText/fda_agent.htm, June 18, 1999.
대표적인 토포아이소머라제 Ⅰ 억제제는 캄프토테신, 캄프토테신 유도체 및 모르폴리노독소루비신을 포함한다. Anticancer Agents by Mechanism, http://dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/standard_mechanism_list.html, April 12, 1999.
대표적인 토포아이소머라제 Ⅱ 억제제는 미톡산트론, 아모나피드, m-AMSA, 안트라피라졸 유도체, 피라졸로아크리딘, 비산트렌 HCL, 다우노루비신, 데옥시독소루비신, 메노가릴, N,N-디벤질 다우노마이신, 옥산트라졸, 루비다존, VM-26 및 VP-16을 포함한다. Anticancer Agents by Mechanism, http://dtp.nci.nih.gov/docs/ cancer/searches/standard_mechanism_list.html, April 12, 1999.
대표적인 합성물은 히드록시우레아, 프로카르바진, o,p'-DDD, 다카르바진, CCNU, BCNU, 시스-디아민디클로로플라티문, 미톡산트론, CBDCA, 레바미솔, 헥사메틸멜라민, ATRA(all-trans retinoic acid), 글리아델 및 모르피머 나트륨을 포함한다. Approved Anti - Cancer Agents, http://ctep.info.nih.gov/handbook/ HandBookText/fda_agen.htm, June 18, 1999.
대표적인 항체는 B-세포 종양에 대한 리툭시맙(항-CD20) 및 헤르셉틴과 같은 증식성 세포에 대한 단일클론 항체를 포함한다.
암에 대한 임상 시험 중인 약물이 특히 고려되며, 715992(kinesin inhibitor)(GlaxoSmithKline); 아드벡신(Introgen Therapeutics); AG-002037(Pfizer); APC8024(Dendreon); 아트라센탄(ABT-627); BIBH 1(Boerhinger-Ingelheim) CCI 779(Wyeth Pharmaceuticals); CEA Vac(Titan Pharmaceuticals); CEA-CIDE(Immunomedics) CEA-Scan(Immunomedics); 셀레브렉스(Pharmacia); CP-547, 632(anti-VEGF tyrosine kinase)(OSI Pharmaceuticals); CP-724-714(anti-ErbB2[HER-2 neu] tyrosine kinase)(OSI Pharmaceuticals); CpG 7909(Aventis Pharmaceuticals); 수지상세포/암세포 융합물(Genzyme Molecular Oncology); ERA 923(tissue-selective estrogen receptor modulator-SERM)(Ligand Pharmaceuticals); 에티올(Medlmmune Oncology); 파울폭스-(6D)-TRICOM/백시니아-(6D)-TRICOM 백신(National Cancer Institute); G-3139(Genta); 겜자르(Eli Lilly); 게나센스(Genta); 진백스(Centocor); GPI-0100 면역 증강제(adjuvant)(Galencia Pharmaceuticals); GTI 2040(Lorus Therapeutics); GTI 2501(Lorus Therapeutics); H11(Viventia Biotech); 인터루킨-4(IL-4)(National Cancer Institute); 이로풀벤(National Cancer Institute); 리퀴드 IL-2(Chiron); MAb 항체 3A1(National Cancer Institute); 다중표적화 안티폴레이트 I(Eli Lily); 마이오셋(Liposome Company); 경구용 파클리탁셀(IVAX Pharmaceuticals); P53 및RAS 백신(National Cancer Institute); PD- 183805(Pfizer); 프로루킨(Chiron); 프로뮨(Chiron); R1550(Antisoma); RAS 펩티드(National Cancer Institute); 레베카마이신 유사체(National Cancer Institute); 재조합 인간 융모성 고나도트로핀(r-hCG) (Serono); RSR-13(Allos Therapeutics); RSR-13(Eli Lilly); 타르그레틴(Ligand Pharmaceuticals); 타리퀴다르(QLT); 탁소테레(Aventis Pharmaceuticals); TLK286(Telik); 백시니아-MUC-1 백신(Therion Biologies); 백시니아-MUC-1 백신(National Cancer Institute); 스토탁스(Cell Therapeutics); 시오탁스(Cell Therapeutics); 욘델리스(ET-743)(Johnson &Johnson); 자르네스트라(Johnson &Johnson); ZD6126 및 ZD6474(AstraZeneca); 및 졸라덱스(AstraZeneca)를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
화합물의 제조 방법
본 발명의 레조르실산 락톤의 합성에 관한 모듈식 합성 방법이 아래에 제공된다. 개발된 합성법은 중간체와 최종 생성물의 단리를 최소화 및 촉진하기 위하여 수지-보조성(resin-assisted) 또는 고체상 합성을 이용할 수 있다.
본 발명에서는 다음의 약자가 사용된다.
Ac 아세틸(CH3C=O)
BBN 보라비사이클로노난(Borabicyclononane)
Bn 벤질
Bz 벤조일
Cy3 시아닌 염료 표지 시약
δ 화학적 이동(Chemical shift)(NMR)
DCC 디사이클로헥실카르보디이미드
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
d.e. 부분 입체 이성질체 순도(Diastereoisomeric excess)
DIBAL 또는 Dibal-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIC N, N'-디이소프로필카르보디이미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
EC50 생체 내에서 50%의 최대 효과를 얻는데 필요한 혈장 농도
e.e. 거울상 이성질체 순도(Enantiomeric excess)
EOM 에톡시메틸(CH3CH2OCH2-)
FDA 미국식품의약품안정청
Grubbs' Ⅱ 그루브의 2차 생성 촉매: (루테늄[1,3- 비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스판)
Figure pct00034
HFIP 헥사플루오로이소프로판올
HPLC 고성능 크로마토그래피
HRMS 고해상도 질량 분석
HSP90 열 충격 단백질 90
Hunig's Base 디이소프로필에틸아민
IC50 시험관 내에서 50% 억제하는데 필요한 약물의 농도
Ipc2 비스-이소피노캄포릴
J 커플링 상수
LDA 리튬 디이소프로필아미드
μM 마이크로몰 농도(μmol.ℓ-1)
M.S. 질량 스펙트럼
NMR 핵 자기 공명
PG 보호기
PS- 폴리머 지지된(Polymer supported)
PS-DCC 폴리머 지지된 디사이클로헥실카르보디이미드
PS-TBD (1,5,7)-트리아자-비사이클로[4.4.0]도데카-5-엔-7-메틸 폴리스티렌
Pyr 또는 Py 피리미딘
rac 라세믹
RAL 레조르실산 락톤
RCM 고리-폐쇄 상호교환(Ring-closing metathesis)
Rf 머무름 인자(Retention factor)
RT 실온
SEM 2-트리메틸실릴에톡시메톡시
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBAI 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드
TBDPS t-부틸디페닐실릴
TBS t-부틸디메틸실릴
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
THP 테트라히드로피란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
TMSCl 트리메틸실릴클로라이드
TNTU 2-(엔도-5-노르보넨-2,3-디카르복실이미드)-, 1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
Ts 토실(p-CH3C6H4SO2)
p-TSOH 파라-톨루엔설폰산
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 전략의 일반적인 레트로합성 단절(retrosynthetic disconnection)이 아래에 나타나 있다(Barluenga et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 4432-4435 참조). 미츠노부 에스테르화(Mitsunobu esterification), 아실화 및 고리-폐쇄 상호교환(ring-closing metathesis)이 3개의 빌딩 블록을 이용한 주된 단절인 것으로 나타나 있다. 이들 빌딩 블록과 합성 전략을 이용함으로써, 화합물의 분기성(divergent) 합성법이 개발되었다. 유사한 전략을 사용하여 HSP90 활성을 갖는 포코닌 유사체의 라이브러리를 제조해 왔다(Moulin et al., Chem. Eur. J. 2006, 12, 8819 참조)
Figure pct00035
아래에 예시된 반응식(scheme)은 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 제조하기 위해 사용되는 중간체를 합성하는 비제한적인 예이다. 상기 반응식에 묘사된 반응은 원하는 변형(transformation)을 달성하기 위해 다른 시약 및 조건을 사용할 수 있음이 본 기술분야의 당업자에게 있어서 자명할 것이다. 예를 들면, 상기 화합물의 합성에 다양한 보호기가 사용될 수 있으며, 상기 반응식에 묘사된 구체적인 기는 비제한적인 예이다. 예를 들면, 개시되어 있는 보호기 대신에 그린 등의 문헌(Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd Ed., 1999)에 시사되어 있는 히드록시 및 카르복실기에 대한 임의의 적합한 보호기가 사용될 수 있다. 아울러, 예를 들면 방향족 카르복시산의 에스테르화 또는 고리 폐쇄 반응을 포함하는 개시되어 있는 변형을 위하여 본 기술분야에 알려진 다른 시약이 사용될 수 있다.
아래의 반응식 1은 X=O 및 n=1이고 중간체 1-1로부터 출발하는 본 발명의 화합물 중 하나에 대한 일반적인 합성 프로토콜(protocol)을 보여주며, 상기 중간체 1-1은 적합하게 치환된 카르복시산 유도체를 이용한 벤질 위치의 아실화와, 이후의 상기 아실화된 방향족기와 아미노옥시아세트산과 같은 적합한 히드록시아민 시약의 반응에 의한 치환된 옥심의 형성에 의해, 즉시 이용가능한 보호된 방향족 전구체(precursor)로부터 형성된다. 아래의 반응식 2는 구조 1-1의 방향족 화합물을 제조하는 비제한적인 예를 제공한다.
상기 중간체와 최종 화합물의 단리 및 정제를 촉진하기 위하여, 화합물 1-1과 같은 중간체는 카르복시산 기와 수지의 반응에 의해 2-클로로트리틸 수지와 같은 적합하게 기능화된 수지 위에 고정될 수 있다. 상기 수지-고정된 중간체 1-2는 탈보호되어 자유 카르복시산 기를 갖는 중간체 1-3이 제공된다.
상기 카르복시산 1-3은 적합한 촉매와 함께 고리-폐쇄 상호교환에 이용될 수 있는 이중결합을 포함하는 적합한 알코올 R2OH와 반응한다. 방향족 에스테르 유도체를 형성하기 위하여 예를 들면 호모알릴 알코올과의 미츠노부 에스테르화를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 다양한 조건들이 사용되어 해당 에스테르(도시하지 않음)를 형성할 있다. 이후, 상기 수지에 결합된 에스테르는 그루브의 2차 생성 촉매와 같은 촉매로 처리되어 고리를 폐쇄함으로써 중간체 1-4를 얻는다. 상기 고리 폐쇄 동안 마이크로파 조사를 이용하면 상호교환 반응의 효율이 개선되는 것으로 알려져 있다.
해당 벤질 케톤의 반응은 쿠마린 부산물이 생성되기 때문에(Barluenga et al., Chem. Eur. J. 2005, 11, 4935 참조), 상기 반응 순서는 옥심 작용성의 부재시에는 가능하지 않다는 점을 주목하는 것이 중요하다.
상기 매크로사이클은 예를 들면 헥사플루오로프로판올(HFIP)을 이용하여 수지로부터 제거되어 옥심 산 생성물 1-5가 제공된다. 수지로부터 화합물을 제거하기 위해 온화한(mild) HFIP를 사용하면 상기 EOM 보호기가 온전한 채로 남겨지며, 따라서 상기 매크로사이클 상의 다른 작용성을 추가로 설명할 수 있다. 결과로 나온 생성물은 자유 카르복시산과 적합한 기의 반응에 의해 유도될 수 있다. 본 기술분야에 알려진 바와 같이 카르복시산은 다양한 유도체를 형성하는데 매우 유용하다. 자유 카르복시산은 다양한 화합물과의 반응에 의해 유도되어 원하는 생성물을 형성할 수 있다. 예를 들면, 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)와 같은 활성화 시약 또는 다른 활성화 시약의 존재 하에 R4XH(X=O 또는 NH)와 반응하면 해당 에스테르 또는 아미드 1-6이 형성된다.
비제한적인 예에서, 화합물 1-5 내의 자유 카르복시산은 아민 또는 알코올과 반응하여 아미드 또는 에스테르를 형성할 수 있다. 어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물을 형성하기 위하여 아래에 나타낸 아민이 사용된다. 해당 아미드 또는 에스테르를 형성하기 위해 대체 기(alternate group)가 사용될 수 있음은 명확할 것이다.
Figure pct00036
수지-고정된 카르보디이미드 및 설폰산을 사용하는 것은 수지로부터 매크로사이클(화합물 1-5)을 제거함으로써 자유롭게 된 카르복시산 모이어티로부터 다양한 아미드 및 에스테르를 형성하기 위해 유익하게 사용되었다.
Figure pct00037
반응식 2는 적합하게 보호된 방향족 카르복시산 유도체 2-1로부터 중간체 1-1을 합성하는 예를 보여준다. 리튬 디이소프로필아미드(LDA)를 이용한 2-1의 탈프로톤화 및 웨인렙(Weinreb) 아미드 2-2와의 반응 후 벤조산 수지로 켄칭(quenching)하면 중간체 2-3이 생성된다. 2-3과 과량의 히드록실 아민 시약을 반응시키면 옥심 중간체 2-4가 형성되며, 이를 반응식 1에 개시된 바와 같이 추가로 이용한다.
Figure pct00038
어떤 비제한적인 구현예에서, 방향족 출발 물질은 아래에 나타낸 화합물일 수 있으며, 이때 R1은 H 또는 할로겐, 특히 수소 및 클로로이다. 논의된 바와 같이, 본 기술분야에 알려진 다른 보호기가 페놀 및 카르복실 작용기에 대해 사용될 수 있다.
Figure pct00039
호모알릴 알코올
다양한 호모알릴 알코올이 상업적으로 이용가능하며, 상기 합성에 사용될 수 있다. 다양한 치환체를 갖는 다른 호모알릴 알코올은 본 기술분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래의 반응식 3은 상업적으로 이용가능하지 않은 다양한 호모알릴 알코올의 합성을 예시한다. 한 구현예에서, 라세믹 알코올의 효소적 분할(enzymatic resolution)(H.E. Master et al., Tet. Lett., 37: 9253 (1996); S. Singh et al., Tet. Asymm., 13: 2679 (2002))에 의하거나, 또는 해당 알데히드의 브라운 알릴화(H.C. Brown and P.K. Jadhav J. Am. Chem. Soc., 105: 2092 (1983))를 통해 가장 거울상 이성질체성인 형태로 호모알릴 알코올 3-3을 얻었다. 상기 페닐(3-3a), 피리디닐(3-3b) 및 푸릴(3-3c) 알코올은 효소적 분할에 의해 제조되었다(반응식 3). 그 해당 알데히드 3-1a-c에 상업적으로 이용가능한 알릴마그네슘 브로마이드를 그리냐르 첨가한 후 라세믹 알코올 3-2a-c을 얻었다.
Figure pct00040
라세믹 알코올 3-2a-c의 운동 효소적 분할은 고효율 아마노 리파제(슈도모나스 세파시아의 고정된 버전)를 이용함으로써 실현되었다. 상기 효소는 아실 공여체인 비닐 아세테이트로 알코올 (R)-3-2a-c를 선택적으로 트랜스에스테르화하는 것을 촉매하여, (S) 알코올 3-2a-c가 뛰어난 수율 및 양호한 거울상 이성질체 순도로 단리되었다(표 2).
Figure pct00041
상기 방법에 의해 얻어진 거울상 이성질체 순도는 모두 88% 이상이다. 이후, 아세틸화된 알코올 (R)-3-3을 뛰어난 수율로 해당 알코올 (R)-3-2a-c로 가수분해하였다. 아래의 반응식 4는 이소프로필(4-4d), 프로필(4-4e) 및 벤질(4-4f) 알코올을 합성하기 위한 브라운 알릴화에 기초한 다른 공정을 예시한다(반응식 4).
Figure pct00042
(-)-B-알릴디이소피노캄페일보란(4-2, (-)-Ipc2BAllyl)을 (-)-α-피넨으로부터 히드로보레이션(hydroboration), 해당 MeO-보린산 에스테르 4-1의 형성 및 이를 그리냐르 시약으로 처리하는 것을 포함하는 3 단계 순서로 합성하였다. 알데히드 4-3d-f에 대한 추가적인 축합 이후 결과물인 보리네이트를 알칼린 과산화수소로 산화시킴으로써 키랄 호모알릴 알코올 4-4d-f를 양호한 거울상 이성질체 순도로 형성하였다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 호모알릴 아민이 알코올 대신 사용될 수 있다. 해당 아민은 본 기술분야에 알려진 방법에 의해 알코올로부터 즉시 제조될 수 있다. 본 발명의 어떤 구현예에서, 아래에 나타낸 호모알릴 알코올 및 아민이 본 발명의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
Figure pct00043
웨인렙 아미드
폭넓은 웨인렙 아미드가 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 웨인렙 아미드는 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, 많은 웨인렙 아미드 또는 웨인렙 아미드를 제조하기 위한 시약이 상업적으로 이용가능하다. 아울러, 웨인렙 아미드의 제조 방법은 알려져 있다. 예를 들면, 알데히드와 원하는 작용성을 갖는 웨인렙 아미드 일라이드(화합물 5-4, 반응식 5) 또는 웨인렙 아미드 포스포네이트(화합물 6-6, 반응식 6)를 반응시켜 원하는 α,β-불포화 웨인렙 아미드를 형성함으로써 다양한 웨인렙 아미드가 제조될 수 있다. 한 구현예에서, 보호된 히드록시기를 포함하는 웨인렙 아미드가 아래의 반응식 5에 따라 제조된다.
Figure pct00044
리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 트랜스-3-헥센디오익산(hexenedioic acid) 디메틸 에스테르 5-1을 해당 디올로 환원시켰다. 상기 디올은 터셔리-부틸디페닐실릴 에테르 5-2로 모노-보호되었고, 자유 알코올은 니트릴을 통해 3 단계로 알데히드 5-3으로 전환되었다. 이후, 알데히드 5-3을 웨인렙 아미드 일라이드 5-4로 처리하여 디엔 웨인렙 아미드 5-5를 제조하였다. 화합물 5-4와 원하는 작용성을 갖는 알데히드를 이용하여 다양한 다른 웨인렙 아미드를 제조할 수 있다.
다른 구현예에서, 반응식 6에 나타낸 합성 방법을 이용하여 히드록시 치환체를 함유하는 웨인렙 아미드를 제조할 수 있다.
Figure pct00045
t-부틸아세테이트 6-1을 LDA와 같은 벌키(bulky) 염기로 처리하고, 결과물인 에놀레이트를 비닐 알데히드로 반응시키면 알코올 6-2가 제공된다. 상기 라세믹 알코올은 아미노 리파제 PS-C Ⅱ로 처리하여 분할함으로써 키랄 아세테이트 6-3 및 키랄 알코올 6-4가 제조된다. 상기 히드록시기는 예를 들면 t-부틸디메틸실릴 에테르 6-5로 적절하게 보호되며, 해당 알데히드는 DIBAL-H와의 반응에 의해 제조된다. 웨인렙 포스포네이트 6-6과의 반응으로 원하는 웨인렙 아미드 6-7이 제공된다.
비제한적인 구현예에서, 아래에 나타낸 웨인렙 아미드가 본 발명의 어떤 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
Figure pct00046
2-1(반응식 1)과 같은 방향족 성분을 보호된 히드록시기 또는 다른 보호된 작용기로 치환된 웨인렙 아미드로 알킬화하면 탈보호 후 매크로사이클 고리 위에 보호된 히드록시기를 포함하는 화합물이 제조되도록 한다. 상기 히드록시기는 본 발명의 다양한 화합물을 제조하기 위해 유도될 수 있다.
아래의 반응식 7은 6-7과 같은 보호된 히드록시기를 포함하는 해당 웨인렙 아미드로부터 얻어진 히드록시-치환된 매크로사이클로부터 제조된 본 발명의 다양한 화합물을 예시한다. 화합물 7-1 내의 실릴-보호된 히드록시기는 선택적으로 탈보호되어 자유 히드록시기를 갖는 화합물 7-2가 제공된다. 화합물 7-2 내의 친핵성 히드록시기는 다양한 시약과 반응하여 아미드 457/458 및 아지도-치환된 화합물 459/460과 같은 유도체 화합물을 제공할 수 있다. 본 발명의 해당 유도체 매크로사이클을 제조하기 위하여 상기 자유 히드록시기와 다양한 시약을 반응시킴으로써 다양한 다른 유도체 화합물이 제조될 수 있음은 명확할 것이다.
Figure pct00047
본 발명의 다른 구현예에서, 화합물 459/460과 같은 아지도기로 치환된 본 발명의 화합물이 상기 아지도기의 환원에 의해 아미노-치환된 매크로사이클을 제공하기 위해 추가로 개시된다. 반응식 8은 아미노-치환된 화합물의 제조와 상기 화합물을 어떤 아미노-함유 유도체의 합성에 사용하는 것을 예시한다. 아미노-치환된 매크로사이클의 제조는 상기 매크로사이클을 친핵성 아미노기와의 반응에 의해 다양한 작용기로 치환하기 위한 핸들(handle)을 제공한다는 점이 본 기술분야의 당업자에게 있어서 명백할 것이다.
트리페닐포스핀을 처리하는 것을 포함하는 다양한 방법에 의해 아지도기의 환원이 달성되어 아미노알킬-치환된 화합물 8-1을 제공할 수 있다. 상기 아지도기를 함유하는 웨인렙 아미드 중간체를 사용하면 상기 매크로사이클의 다른 위치에 아지도 작용성을 갖는 화합물이 제조된다. 다른 아지드 치환된 화합물 또한 아미노기를 제조하도록 유사하게 개시될 수 있다. 상기 8-1의 자유 아미노기의 반응은 다양한 화합물에 순도를 제공한다. 예를 들면, 상기 아미노산과 아세트산 무수물과의 반응은 화합물 461을 생성하며, 시아닌 표지 시약과의 반응은 플루오로포어(fluorophore)를 함유하는 화합물 462를 제공한다(Ernst et al., Cytometry, 1989, 10(1), 3-10).
Figure pct00048
다른 한편으로, 히드록시-치환된 매크로사이클은 반응식 9에 예시된 바와 같이 상기 매크로사이클의 알릴 산화에 의해 제조될 수 있다. 화합물 9-1과 같은 보호된 매크로사이클과 셀레늄 디옥사이드를 에탄올 내에서 처리하면 이성질체의 혼합물로서 히드록시-치환된 생성물이 제공된다. 결과물인 알코올은 전술한 바와 같이 추가로 유도되어 본 발명의 다양한 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 9는 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에 상기 알코올 생성물과 알릴 클로라이드를 반응시키고 이어서 페놀 보호기를 제거함으로써 알릴 에테르 449가 형성되는 것을 예시한다.
Figure pct00049

생물학적 활성
상기 매크로사이클의 라이브러리를 HCC1954 및 SK-BR-3 종양 세포에서의 그 세포독성에 대해 분석하였다. 현저한 세포독성을 보이는 화합물은 SK-BR3에서 ErbB2와 같은 공지된 HSP90 고객 단백질의 분해를 유도하는 능력이 있는지에 대해 추가로 조사하였다. 따라서, 상기 화합물을 18시간 처리한 후, 전체 세포의 단백질 용해물(lysate)을 얻고, 단백질 농도를 정상화한 후, 웨스턴 블롯팅에 의해 ErbB2의 농도를 정량하였다(C. Chavany et al., J. Biol. Chem. 271: 4974-4977 (1996)). 상기 라이브러리 유래의 몇 가지 화합물은 ErbB2 농도를 감소시키는데 있어서 라디시콜 및 17-AAG보다 더 효과적이었다. 예를 들면, 화합물 13a, 13b 및 13c는 E-옥심 이성질체 형태에서 라디시콜 및 17-AAG보다 모두 현저하게 보다 효과적이었다.
상기 시험관내 데이터(표 3, 실시예 9 참조)를 기초로 하여, 동물 모델에서 HSP90 억제제에 반응하는 것으로 알려져 있는(Basso et al., Oncogene 2002, 21, 1159) BT-474(유방 종양 세포주)를 갖는 이종이식 CB17/SCID 마우스를 사용하여 화합물 13a를 생체내에서 추가로 평가하였다. 100 ㎎을 28일 동안 2일 간격으로(q2d) 또는 4일 간격으로(q4d) 투여하는 2가지 스케줄로 조사하였다. q2d 스케줄을 이용할 때, 화합물 13a를 처리하면 종양의 부피를 18% 줄여주어 복용량-의존적으로 종양의 성장을 억제하였다. 그 결과는 도 1에 나타나 있다. q2d 및 q4d 스케줄 모두 현저한 체중 감소를 나타내지는 않았다(도 1). 28일 동안 비히클(DMSO) 또는 q2d 스케줄에 따라 약물을 처리한 동물로부터 제거된 종양을 조직학적으로 조사한 결과 약물이 처리된 동물로부터 얻은 종양에서 세포질(cellularity)이 현저하게 손실된 것으로 나타났다. 나머지 세포의 핵은 균일하게 응축되었는데, 이는 대규모 아폽토시스가 일어났음을 제시한다(도 2의 위쪽 패널 참조). 이는, 도 2의 아래쪽 패널에 나타난 바와 같이, 약물 처리된 동물로부터 잘라낸 종양에서 나타나는 높은 핵 TUNEL 염색 정도에 의해 확인되었다. 상기 데이터는 상기 q2d 스케줄에 따라 28일 동안 처리된 동물에서 종양이 줄어드는 것은 종양의 부피를 측정하여 추정한 것보다 더 극적일 수 있음을 제시하는데, 그 이유는 상기 처리 기간이 끝날 때에는 살아있는 세포가 없거나 거의 없다는 점이 확인될 수 있었기 때문이다.
실시예
일반적인 기술들. 모든 반응은 별도로 기재되지 않으면 질소분위기 하에서 무수 조건하의 건조(무수) 용매를 이용하여 실시된다. 무수 용매는 상업적으로 구입 가능한 알루미나 컬럼(이노베이티브 테크롤로지사, ®VA)에 용매를 통과시킴으로써 얻어진다. 모든 치환된 폴리스티렌 수지(100-200 메쉬, 1% DVB)는 노바바이오켐®(Novabiochem®) 또는 알드리치®로부터 구입된다. 그럽스'Ⅱ 촉매(Grubbs'Ⅱ catalyst)는 마테리아사(Materia Inc.®)로부터 구입된다. 고상(solid phase) 반응은 퀘스트®(Quest®) 210 또는 둥근바닥 플라스크에서 실시되며, 프릿 깔때기(fritted funnel)로 여과된다. 반응은 UV 광을 가시화제로 사용하고, 10% 에탄올성 포스포폴리브덴산 또는 바닐린 용액과 열을 현상제로 사용하는 0.25 mm E. 머크® 실리카겔 플레이트(60F-254)에서 실시되는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 관찰된다. E. 머크® 실리카겔(60, 입자 크기 0.040∼0.063 mm)이 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 사용된다. PTLC(제조용 박층 크로마토그래피)는 0.25 mm E. 머크® 실리카겔 플레이트에서 실시된다. NMR 스펙트럼은 Bruker Advance-400® 기기에 기록되며, 내부 준거로서 나머지 중수소화되지 않은 용매(undeuterated solvent)를 사용하여 측정된다. 하기 약자들은 다중도: S=단일선(singlet), d=이중선(doublet), t=삼중선(triplet), q=사중선(quartet), m=다중선(multiplet)을 설명하기 위하여 사용된다. IR 스펙트럼은 Perkin-Elmer 1600 시리즈 FT-IR 분광계에 기록된다. LC-MS는 Bruker® micro-TOF 기기(ESI)가 구비된 Agilent 1100® HPLC를 사용하여 기록된다. 별도로 언급되지 않으면, Supelco® C8(5 cm × 4.6 mm, 5 ㎛ 입자) 컬럼이 0.5 ml/min의 유속에서 13분 동안 100% H2O(0.5% HCO2H) 내지 100% MeCN의 선형 용출 구배(linear elution gradient)로 사용된다. 별도로 언급되지 않으면, LDA는 -78℃에서 THF 내 디이소프로필아민 용액(1.0 당량)을 n-부틸리튬(1.0 당량)으로 처리함으로써 0.566 M 농도로 제조되며, 사용하기 전에 상기 온도에서 30분 동안 교반된다.
실시예 1: 웨인렙 아미드의 제조
상기 전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 많은 웨인렙 아미드는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 선택된 웨인렙 아미드에 대한 특성화 데이터(characterization data)를 하기에 나타낸다.
Figure pct00050
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃): δ=7.33 (dd, J=15.3, 11.0 Hz, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.61 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.27 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, 25℃): δ=166.8, 143.4, 135.1, 124.7, 119.7, 61.7, 32.3; IR (film): vmax=2936, 1658, 1598, 1427, 1382, 1181, 1095, 1005 cm-1.
Figure pct00051
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=5.40-5.26 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.41 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.11-1.97 (m, 4H), 1.64 (tt, J=8.7 Hz, J=6.3 Hz, 2H), 1.39 (tt, J=8.6 Hz, J=6.7 Hz, 2H), 0.95 (t, J=7.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz, 25℃): δ=131.9, 128.7, 61.2, 31.8 (×2), 29.5, 26.9, 24.3, 20.5, 14.3, 하나의 4가 탄소는 없어졌다.
Figure pct00052
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=5.90 (s, 1H), 5.54-5.60 (m, 1H), 4.82 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.02 (m, 4H), 1.90 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ=137.55, 115.09, 114.22, 61.36, 40.26, 31.67, 18.64.
Figure pct00053
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=6.93 (dt, J=15.5, 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J=15.5 Hz, 1H), 5.70-5.79 (m, 1H), 4.94-5.02 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.18-2.36 (m, 3H), 1.02 (d, J=9.9 Hz, 3H).
Figure pct00054
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=6.93 (dt, J=15.5, 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J=15.5 Hz, 1H), 5.70-5.79 (m, 1H), 4.94-5.02 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.18-2.36 (m, 3H), 1.02 (d, J=9.9 Hz, 3H).
실시예 2: 히드록시-치환된 웨인렙 아미드의 제조
보호된 히드록시 기를 함유하는 웨인렙 아미드는 반응식 6에 묘사되고 하기에 기재된 방법에 따라 제조되며, 라세믹 알코올 6-2의 제조로 시작한다.
Figure pct00055
질소하에 -78℃에서 새로 제조된 LDA 용액(0.56 M, 60 mmol)에 THF(10 mL)에 용해된 t-부틸 아세테이트 용액(8.1 mL, 60 mmol, 1.0 당량)을 적하하여 가하였다. -78℃에서 추가 한 시간 후에, THF(5 mL)에 용해된 아크롤레인(4.5 mL, 60 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 5분 동안 동일한 온도에서 반응을 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고(quenched), 에틸 아세테이트(150 mL × 3)로 추출하고, 합쳐진(combined) 유기상을 소금물(120 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 탈수시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 컬럼(PE/EA, 8/1)으로 처리하여 원하는 화합물을 얻었다(8.35 g, 81%). 1H (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=5.82-5.91 (dt, 1H), 5.30 (dd, J=17.2 Hz, J=0.8 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=10.4 Hz, J=0.8 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.46 (m, 2H) 1.46 (s, 9H). wh3-27의 13C NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=171.5, 138.9, 114.9, 81.2, 68.9, 42.1, 28.0
Figure pct00056
30℃에서 비닐 아세테이트(120 mL)에 용해된 이전에 제조된 라세믹 알코올 용액(8.35g, 48.5 mmol)에 아미노 리파아제 PS-C Ⅱ(750 mg, 15 mg/mmol)를 가했다. 반응을 60 시간 동안 교반했다. 여과 후, 용액을 농축한 다음, 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA, 15/1 내지 5/1)로 처리하여 원하는 화합물을 46 %의 수율로 얻었다(3.86g). 질소 분위기 하에 0℃에서 DMF(60 mL)에 용해된 상기 키랄 알코올 용액에 이미다졸(2.96 g, 43.5 mmol, 2.0 당량) 및 TBSCl(3.93 g, 26.0 mmol, 1.2 당량)를 가한 다음, 반응을 23℃로 데우고, 5 시간 동안 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트(100 mL × 3)와 포화된 NH4Cl로 추출하고, 소금물(100 mL)로 세정하고, 무수의 Na2SO4로 탈수했다. 용매 제거 후, 잔류물을 플래쉬 컬럼(PE/EA, 50/1)으로 처리하여 TBS 보호된 알코올(5.85 g, 93%)을 얻었다. 1H (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=5.79-5.88 (dt, 1H); 5.20 (dd, J=16.0 Hz, J=2.8 Hz, 1H); 5.05 (dd, J=10.4 Hz, J=2.8 Hz, 1H); 4.51-4.56 (m, 1H); 2.46 (dd, 1H); 2.34 (dd, 1H); 1.44 (s, 9H); 0.88 (s, 9H); 0.05 (d, 6H). 13C NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=170.3, 140.5, 114.4, 80.4, 70.9, 44.8, 28.1, 25.8, 18.1, -4.4, -5.0.
Figure pct00057
-78℃에서 질소 분위기 하에 CH2Cl2(100 mL)에 용해된 이전 방법에서 제조된 에스테르 용액(5.85 g, 20.4 mmol)에 DIBAL(24.5 mL, 톨루엔에 1M로 용해된, 1.2 당량)을 가하고, 반응을 반 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 그 다음 포화된 주석산 염 용액(100 mL)을 반응에 가하고, 시스템이 맑아질 때까지 2 시간 동안 교반하였다. 두 개의 상(phase)을 분리한 다음, CH2Cl2(100 mL × 2)로 추출하고, 소금물로 세정하고, Na2SO4로 탈수했다. 용매 제거 후, 얻어진 잔류물(4.33 g)은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다. 23℃에서 CH2Cl2(100 mL)에 용해된 알데히드 용액(4.33 g)에 위티그 시약(wittig reagent)(7.33 g, 20.2 mmol, 1.0 당량)을 가했다. 반응을 하룻밤 동안 교반했다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA=20:1, 그 다음 10/1, 3/1)로 처리하고, 두 단계 동안 71% 수율로 원하는 화합물(4.25 g)이 제공된다. 1H (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=6.89-6.96 (dt, 1H); 6.41 (d, 1H); 5.77-5.85 (m, 1H); 5.18 (dd, 1H); 5.05 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.22 (s, 3H); 2.42 (dd, 2H); 0.88 (s, 9H); 0.03 (d, 6H). 13C NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=166.6, 143.5, 140.6, 120.9, 114.3, 72.7, 61.6, 41.4, 32.3, 25.8, 18.2, -4.5, -4.9.
실시예 3: 방향족 성분
본 발명에는 다양하고 적합하게 보호된 방향족 기가 사용된다. 매크로사이클을 제조하기 위한 적합한 레조르실산 락톤의 제조 방법은 당업계에서 공지되어 있다. 예를 들어, 전부가 여기에 참조로서 병합된 국제 출원 WO 2008/021213 에는 레조르실산의 다양한 유도체에 대한 합성 방법이 기재되어 있으며, 이 방법은 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 사용된 방향족 화합물에 대한 선택된 특성화 데이터는 하기에 제공된다.
Figure pct00058
에스테르의 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=6.69 (s, 1H); 6.52 (s, 1H); 5.19 (s, 2H); 5.17 (s, 2H); 4.37 (t, 2H); 3.66-3.74 (m, 4H); 2.28 (s, 3H); 1.18-1.25 (m, 6H); 1.09 (t, 2H); 0.05 (s, 9H).
Figure pct00059
에스테르의 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=6.98 (s, 1H); 5.28 (s, 2H); 5.19 (s, 2H); 4.39 (t, 2H); 3.76 (q, 2H); 3.70 (q, 2H); 2.32 (s, 3H); 1.19-1.23 (m, 6H); 1.10 (t, 2H); 0.05 (s, 9 H)
실시예 4: 알킬화 중간체
레조르실산 방향족 유도체로부터 유도된 알킬화 중간체 및 웨인렙 아미드의 제조는 반응식 2에 도시된다. 방향족 고리 및 매크로사이클에서 대한 다양한 치환을 갖는, 다양한 다른 알킬화 중간체가 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물은 반응식에 묘사된 방법에 따라 원하는 방향족 성분 및 웨인렙 아미드로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 선택된 알킬화 중간체의 특성화 데이터는 하기에 제공된다.
Figure pct00060
두 개의 이성질체(1:1)의 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=9.52 (w × 2, 2H); 7.04 (s × 2, 2H); 6.69 (d, J=16.1 Hz, 1H); 6.26 (dt, J=16.1, 7.0 Hz, 1H); 5.97 (dt, J=16.1, 7.0 Hz, 1H); 5.76 (d, J=16.1 Hz, 1H); 5.53-5.71 (m, 2H); 5.28 (s × 2, 4H); 5.18 (s, 2H); 5.17 (s, 2H); 4.91-4.96 (m, 2H); 4.81-4.84 (m, 2H); 4.65 (s, 2H); 4.49 (s, 2H); 4.27-4.33 (m, 4H); 4.02 (s, 2H); 3.87 (s, 2H); 3.67-3.77 (m, 8H); 1.98-2.26 (m, 6H); 1.17-1.22 (m, 12H); 0.99-1.06 (m, 4H); 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H); 0.82 (d, J=6.4 Hz, 3H); 0.05 (s, 9H); 0.03 (s, 9H).
Figure pct00061
두 개의 이성질체(2:1)의 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃) δ=9.47 (w × 2, 2H); 6.75 (d, J=2.0 Hz, 1H); 6.71 (d, J=2.1 Hz, 1H); 6.67 (d, J=16.1 Hz, 1H); 6.57 (d, J=2.1 Hz, 1H); 6.48 (d, J=2.0 Hz, 1H); 6.21 (dt, J=16.1, 7.0 Hz, 1H); 6.03-6.11 (m, 2H); 5.54-5.68 (m, 2H); 5.19 (s × 2, 4H); 5.17 (s, 2H); 5.15 (s, 2H); 4.82-4.88 (m, 4H); 4.67 (s, 2H); 4.66 (s, 2H); 4.36-4.40 (m, 4H); 3.88 (s, 2H); 3.65-3.74 (m, 10H); 2.06-2.21 (m, 6H); 1.17-1.23 (m, 12H); 1.07-1.12 (m, 4H); 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H); 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H); 0.07 (s, 9H); 0.06 (s, 9H)
실시예 5: 본 발명의 매크로사이클 화합물의 제조
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 일반적인 방법
하기 기재된 매크로사이클의 일반적인 합성은 반응식 1에 묘사되며, 카르복실산 1-1로부터 시작한다. 실온에서 CH2Cl2에 용해된 3.0 당량의 폴리스틸렌계 클로로트리틸 수지(1.1 mmol/g)의 현탁액에 6.0 당량의 후니그 염기(Hunig's base) 및 1.0 당량의 상응하는 산 1-1을 가했다(반응식 1). 24 시간 동안 혼합물을 흔들어준 후, 추가 24 시간 동안 아세트산으로 상이한 수지를 덮었다(capped with). 이 시간 후에, 수지를 CH2Cl2, DMF, CH2Cl2 와 Et2O를 이용하여 세정하고, 건조하고 THF에 재현탁하였다. 이 현탁액에 4.0 당량의 TBAF(1M)를 가하고, 이 혼합물을 4 시간 동안 흔들었다. 그 다음 이 수지를 여과하고, 여러번 THF, CH2Cl2, CH2Cl2에 용해된 1% AcOH, CH2Cl2, Et2O를 이용하여 철저히 세정했다. 30 분 동안 CH2Cl2 1/4에 용해된 HFIP 용액을 사용하여 각각의 수지의 매우 작은 부분을 분열한 후, 테트라부틸암모늄 염의 탈보호 및 완전 제거의 완료를 LC-MS로 평가하였다(LC-MS는 8 분 동안 0.5 mL/min의 유속에서 95% H2O(0.5% HCO2H) 내지 100% MeCN의 선형 용출 구배를 사용하는 Supelco C8(5 cm × 4.6 mm, 5 μm 입자들) 컬럼을 구비한 Agilent 1100 HPLC를 사용하여 기록된다). 수지는 다양한 반응(diversification)를 위하여 다른 알코올과 분리된다. 미츠노부 반응은 5.0 당량의 상응하는 알코올 R2OH, 2.0 당량의 Ph3P 및 2.0 당량의 DIAD를 사용하는 건조 톨루엔(dry toluene)에서 실시되고, 현탁액을 하룻밤 동안 휘저었다. 앞에 기재된 것처럼 작은 부분의 분열 후에, 에스테르화 반응의 생산성이 LC-MS에 의해 평가되고, 완료가 진행되지 않았던 풀(pool)은 동일한 조건으로 재수행된다. 수지의 세정 및 건조 후에, 이들을 톨루엔에 현탁시키고, 메타세시스 반응을 제기했다. 그럽스 2차 발생 촉매(Grubbs' second generation catalyst)를 각각의 현탁액(3 × 0.06 당량)에 가하고, 반응을 3 × 45 분 동안 CEM 극초단파 반응기 내에서 120℃로 가열했다(미사용 촉매를 각 사이클에 가했다). 그 다음, 수지를 CH2Cl2, DMF, CH2Cl2 및 Et2O로 여러번 세정했다. 그 다음, 3시간 동안 CH2Cl2 1/4 내 HFIP 용액을 이용하여 수지로부터 화합물이 분열되었고(수지가 최초 분열이 수행되는 최소량의 화합물이 얻어지는 분열 조건에 재종속(re-subjection)되는 것이 완료되었다), 대응 생성물은 PTLC로 정제되어, 5 단계 후 20 내지 30 % 사이의 수율로 단리되었다.
각 화합물을 CH2CI2에 용해시킨 다음, 추가 아미드화(amidation)를 위해 등분했다(aliquoted). 각 바이알에 2.0 당량의 상응하는 아민, 3.0 당량의 PS-DCC(DCC 폴리스티렌 수지) 및 촉매 DMAP를 가하고, 현탁액을 72 시간 동안 교반했다. 각 반응의 완료는 LC-MS에 의해 관찰되었다. 상응하는 아미드는 여과되고, 증발되고, 메탄올에 재용해되었다. 각 용액에 10 당량의 술폰산 폴리스티렌 수지를 가하고, 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 최종 화합물을 여과하여, 75 내지 95%의 수율로 분리했다.
본 발명의 선택된 화합물에 대한 특성화 데이터는 하기에 제공된다.
Figure pct00062
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=11.64 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.01 (dt, J=15.5, 7.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J=15.5 Hz, 1H), 5.10-5.03 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.37 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.60 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.34 (q, J=5.4 Hz, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 6H), 1 OH 시그널은 보이지 않는다; 13C NMR (CDCl3, 100 MHz, 25℃) δ=170.27, 167.42, 163.21, 157.38, 155.18, 138.21, 135.62, 131.82, 129.13, 124.76, 115.55, 107.60, 103.47, 72.63, 65.03, 46.38, 43.31, 33.21, 32.76, 31.94, 31.84, 26.65, 25.64, 24.57; HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C24H29ClN2O6Na: 499.1612; found: 499.1638.
옥심(oxime)의 형상(geometry)은 X-레이 회절에 의해 결정된다. 도 3는 13a의 결정 구조의 와이어 프레임 표현을 나타낸다.
Figure pct00063
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.60 (s, 1H), 6.88 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.14 (dt, J=16.1, 7.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.33 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.54-4.53 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.40-3.38 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 4H), 1.61-1.57 (m, 6H), 1 OH 시그널은 보이지 않는다. 13C NMR (CD3OD, 100 MHz): δ=178.0, 175.8, 168.8, 166.6, 165.7, 147.1, 145.5, 141.0, 139.0, 134.4, 122.6, 115.4, 110.4, 81.4, 73.2, 54.7, 51.6, 41.8, 41.3, 40.0, 37.6, 35.5, 34.8, 33.5; HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na] + calcd for C24H30N2O6Na: 465.2002; found 465.2015.
옥심의 형상은 X-레이 회절에 의해 결정된다. 도 4는 13b의 결정 구조의 와이어 프레임 표현을 나타낸다.
Figure pct00064
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.27 (brs, 1H), 9.03 (brs, 1H), 6.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.68 (d, J=15.5 Hz, 1H), 5.43 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.87 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J=15.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.61 (m, 6H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ=167.42, 164.0, 161.85, 159.06, 141.91, 137.79, 132.77, 126.02, 124.63, 111.20, 104.88, 102.10, 71.42, 71.27, 71.21, 45.92, 43.10, 37.82, 32.31, 30.49, 30.24, 26.22, 25.32, 24.24, 18.92; HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na] + calcd for C25H32N2O6Na: 479.2158; found 479.2351.
옥심의 형상은 13c의 Z 이성질체의 X-레이 회절에 근거하여 추론된다. 도 5는 13c의 Z 이성질체의 와이어 프레임 표현을 나타낸다.
Figure pct00065
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 6.84 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.46 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.21 (dt, J=16.1, 6.9 Hz, 1H), 6.09 (dt, J=16.1, 7.5 Hz, 1H), 5.31-5.23 (m, 4H), 4.91 (d, J=13.3 Hz, 2H), 4.60 (d, J=13.3 Hz, 2H), 4.45-4.39 (m, 4H), 4.18 (s, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.62-3.46 (m, 8H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.45- 2.43 (m, 5H), 2.37-2.33 (m, 4H), 2.15-2.14 (m, 2H), 4 OH 시그널은 보이지 않는다; HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na] + calcd for C23H27ClN2O7Na: 501.1405; found 501.1424.
Figure pct00066
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ=6.64 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.25 (dt, J=16.1, 7.5 Hz, 1H), 6.09 (dt, J=15.6, 7.5 Hz, 1H), 5.52-5.48 (m, 2H), 5.33 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.26-5.24 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.44-4.38 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.97-3.93 (m, 4H), 3.86-3.76 (m, 4H), 3.34-3.33 (m, 4H), 3.39-3.20 (m, 4H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 3H), 2.37-2.34 (m, 4H), 2.19-2.15 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 4 OH 및 2 NH는 보이지 않는다; HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na] + calcd for C23H28ClN3O6Na: 500.1564; found 500.1590.
Figure pct00067
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 25℃): δ=10.2 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.44 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.12 (dt, J=16.1 6.4 Hz, 1H), 5.31-5.29 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.16 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.35-3.30 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 4H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 4H), 1 OH는 보이지 않는다; 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz, 25℃) δ=167.9, 166.3, 155.4, 155.2, 153.4, 140.6, 134.3, 131.4, 119.4, 113.9, 112.4, 102.1, 71.9, 65.2, 45.4, 42.1, 34.7, 31.8, 31.7, 30.9, 26.0, 25.9, 25.2, 24.0; HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na] + calcd for C24H29ClN2O6H: 499.1612; found 499.1624.
옥심의 형상은 구조 13a로부터 추론된다.
Figure pct00068
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.64 (s, 1H), 6.62 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.25 (dt, J=16.1, 7.5 Hz, 1H), 5.35 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.54-4.53 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 6H), 1 OH 시그널은 보이지 않는다. 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ=170.8, 167.9, 165.7, 162.0, 157.1, 143.1, 141.9, 132.2, 129.2, 118.4, 110.4, 104.4, 102.5, 71.5, 64.5, 46.0, 43.3, 35.1, 32.9, 32.7, 30.9, 26.4, 25.5, 24.5; HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na] + calcd for C24H30N2O6Na: 465.2002; found 465.2027.
옥심의 형상은 구조 13b으로부터 추론된다.
Figure pct00069
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.41 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 6.58 (s × 2, 2H), 5.56-5.43 (m, 4H), 4.53 (2 × bs, 4H), 4.45-4.42 (m, 4H), 4.40 (2 × d, J=16.6 Hz, 2H), 3.86 (2 × d, J=16.6 Hz, 2H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.91 (dd, J=14.0, 8.3 Hz, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.52-2.51 (m, 4H), 2.41 (dd, J=14.0, 4.0 Hz, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 4H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.61-1.59 (m, 4H), 1.49-1.43 (m, 12H), 2 OH 시그널은 보이지 않는다; HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na] + calcd for C25H33ClN2O7Na: 531.1874; found 531.1894.
옥심 형상은 14a에 비교하여 정해진다.
Figure pct00070
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=11.44 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.55-5.42 (m, 2H), 5.38-5.35 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.48-4.44 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.58-3.49 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H), 2.06-1.99 (m, 6H), 1.96-1.92 (m, 4H), 1.66-1.36 (m, 16H), 2 OH 시그널은 보이지 않는다; HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C24H3IClN2O6Na: 501.1768; found: 501.1798.
Figure pct00071
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=11.35 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.48 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.00-5.99 (m, 2H), 5.85 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.14-5.09 (m, 8H), 4.68 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.76 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 4H), 2.30- 2.27 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 4H), 4 OH 시그널 및 2 NH 시그널은 보이지 않는다; HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C21H25ClN2O7Na: 475.1248; found: 475.1275.
Figure pct00072
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=11.46 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.65 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.48 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.08-6.00 (m, 2H), 5.34-5.25 (m, 4H), 5.16-5.12 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.72 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J=17.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=17.7 Hz, 1H), 2.91 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.78 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 4H), 2.07-2.00 (m, 4H), 1.95-1.87 (m, 2H), 2 OH 시그널 및 2 NH 시그널은 보이지 않는다; HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C20H23ClN2O6Na: 445.1143; found: 445.1178.
Figure pct00073
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃) δ 11.32 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 10H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.07 (dt, J=15.8, 6.7 Hz, 1H), 5.99 (dt, J=16.4, 7.3 Hz, 1H), 5.67 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.37-4.95 (m, 8H), 4.73 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.34-2.25 (m, 6H), 2.12-2.05 (m, 4H), 2.00-1.99 (m, 2H), 2 OH 시그널 및 2 NH 시그널은 보이지 않는다; HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C26H27ClN2O6Na: 521.1456; found: 521.1498.
Figure pct00074
1H NMR (acetone-d6, 400 MHz, 25℃): δ=6.62 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.14 (dt, J=15.8, 8.5 Hz, 1H), 6.02 (dt, J=15.5, 7.6 Hz, 1H), 5.37-5.34 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.55-4.52 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.43-4.41 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 8H), 1.88-1.84 (m, 4H), 1.73-1.66 (m, 4H), 1.62-1.58 (m, 4H), 1.37-1.16 (m, 8H), 2 OH 시그널 및 2 NH 시그널은 보이지 않는다; HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C25H3IClN2O6Na: 513.1769; found: 513.1788.
Figure pct00075
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=11.20 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.55 (d, J=15.7 Hz, 1H), 6.20-6.14 (m, 1H), 6.02 (dt, J=15.7, 7.32 Hz, 1H), 5.84 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.18-5.06 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.58-4.55 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 3H), 2.32-2.29 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 4H), 2.00-1.99 (m, 2H), 2 OH 시그널은 보이지 않는다; HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C20H22ClNO7Na: 446.0983; found: 446.0975.
Figure pct00076
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=11.57 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 6.91 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.27 (dt, J=16.1, 6.96 Hz, 1H), 6.02 (dt, J=15.6, 6.44 Hz, 1H), 5.71- 5.88 (m, 3H), 5.58-5.67 (m, 1H), 5.50 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.99-5.15 (m, 6H), 4.84- 4.91 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.30-4.36 (dt × 2, J=12.3, 6.48 Hz, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.23-3.58 (m, 8H), 2.38-2.48 (m, 4H), 2.31-2.37 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 4H), 1.44-1.66 (m, 12H); HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C26H33ClN2O6Na: 527.1925; found: 527.1906.
Figure pct00077
옥심에서 이성질체 3:1의 혼합물. 대다수 이성질체 E: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=11.46 (bs, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.30-5.05 (m, 2H), 5.13 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.65-3.40 (m, 4H), 3.34-3.21 (m, 1H), 2.65-1.92 (m, 6H), 1.35-1.20 (m, 6H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.91 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.90 (q, J=7.3 Hz, 2H).
Figure pct00078
옥심에서 이성질체들 4:1의 혼합물. 대다수 이성질체 E: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=11.31 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.50 (d, J=15.8Hz, 1H), 5.44-5.26 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.49 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.62-3.37 (m, 4H), 2.33-1.93 (m, 8H), 1.34- 1.21 (m, 4H), 0.93-0.79 (m, 2H).
Figure pct00079
옥심에서 이성질체 3:1의 혼합물. 대다수 이성질체 E: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=12.07 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.20-5.88 (m, 1H), 6.03 (d, J=16 Hz, 1H), 5.60-5.46 (m, 1H), 4.92 (d, J=23.1 Hz, 2H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.60-3.32 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.75 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 4H), 0.93-0.78 (m, 2H).
Figure pct00080
옥심에서 이성질체 3:1의 혼합물. 대다수 이성질체 E: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25℃): δ=10.58 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.22-6.15 (m, 1H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.27- 5.13 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.03 (t, J=7 Hz, 2H), 3.63-3.37 (m, 4H), 2.56-2.02 (m, 6H), 1.38- 1.22 (m, 4H), 0.93-0.78 (m, 2H).
Figure pct00081
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.92 (brs, 1H), 11.77 (brs, 1H), 6.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.43-5.17 (m, 6H), 5.11 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.88 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.81-4.74 (m, 2H), 4.70 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.96 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.64-3.37 (m, 8H), 2.78-2.60 (m, 4H), 2.23-2.12 (m, 8H), 1.79 (s, 3H), 1.65-1.56 (m, 12H), 1.53 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Figure pct00082
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=10.95 (brs, 2H), 7.11 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.32 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.09-6.01 (m, 2H), 5.95 (d, J=16.8 Hz, 2H), 5.91 (d, J=16.4 Hz, 2H), 5.76-5.68 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.84 (s, 4H), 4.57 (t, J=5.2 Hz, 4H), 4.26 (s, 4H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 4H), 2.67 (t, J=5.2 Hz, 4H), 2.23-2.17 (m, 8H), 1.60-1.52 (m, 8H), 1.36-1.28 (m, 4H).
Figure pct00083
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.21 (brs, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.23-6.15 (m, 1H), 5.52- 5.44 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.82 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 4H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.6 Hz, 3H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C24H32NaN2O6: 467.2158; found: 467.2176
Figure pct00084
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.92 (brs, 1H), 11.83 (brs, 1H), 6.98 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.34-6.33 (m, 2H), 5.38-5.15 (m, 6H), 4.93 (d, J=14.4 Hz, 2H), 4.79-4.68 (m, 2H), 4.75 (d, J=14.4 Hz, 2H), 4.27 (d, J=14.4 Hz, 2H), 4.04 (d, J=14.4 Hz, 2H), 3.44-3.26 (m, 8H), 2.24-2.19 (m, 4H), 1.74-1.72 (m, 14H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.27-1.21 (m, 6H), 1.14 (t, J=7.4 Hz, 6H). HRMS (MALDI- TOF) m/z [M + H]+ calcd for C25H35N2O6: 459.2495; found: 459.2499
Figure pct00085
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.70 (brs, 1H), 11.69 (brs, 1H), 6.99 (brs, 1H), 6.72 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.28-6.17 (m, 2H), 5.91 (d, J=16 Hz, 1H), 5.38-5.33 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.57-4.53 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.34-3.28 (q, J=7.2 Hz, 4H), 2.53-2.48 (m, 4H), 2.16-1.97 (m, 8H), 1.29-1.24 (m, 12H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C23H31N2O6: 431.2182; found: 431.2186
Figure pct00086
옥심에서 이성질체 7:1의 혼합물. 대다수 이성질체 E: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.82 (brs, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.94 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.44-3.28 (m, 4H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.73-1.72 (m, 6H), 1.25-1.21 (m, 6H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C27H38NaN2O6: 509.2627; found: 509.2652
Figure pct00087
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.79 (brs, 1H), 11.03 (brs, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.42-5.28 (m, 6H), 4.79 (d, J=13.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J=13.6 Hz, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.27-4.23 (m, 3H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.51-3.45 (m, 4H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 4H), 2.06-1.91 (m, 8H), 1.70-1.58 (m, 12H), 1.44-129 (m, 13H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 6H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C27H37ClNaN2O6: 543.2237; found: 543.2263
Figure pct00088
HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na] calcd for C23H30NaN2O6: 453.2001; found: 453.2010
Figure pct00089
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=6.99 (brs, 1H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.25-6.10 (m, 2H), 5.89 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.50-5.31 (m, 4H), 4.94 (d, J=14.4 Hz, 2H), 4.84-4.76 (m, 4H), 4.50 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J=6.0 Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 4H), 2.35-2.19 (m, 6H), 2.15-1.96 (m, 8H), 1.93- 1.82 (m, 3H), 1.38-1.28 (m, 11H), 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.6 Hz, 3H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C27H37N2O6: 485.2651; found: 485.2611
Figure pct00090
HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C27H38NaN2O6: 509.2628; found: 509.2639
Figure pct00091
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=6.61 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.41-5.26 (m, 6H), 4.80-4.75 (m, 3H), 4.58-4.47 (m, 4H), 4.30-4.17 (m, 3H), 4.21 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.24- 2.20 (m, 3H), 2.07-1.90 (m, 8H), 1.34-1.28 (m, 15H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C27H31NaN2O6: 501.1768; found: 501.1718
Figure pct00092
옥심에서 이성질체 5:1의 혼합물. 대다수 이성질체 E: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.85 (brs, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.38-5.31 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.23-5.11 (m, 2H), 4.96 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J=14 Hz, 1H), 4.21 (t, J=6 Hz, 1H), 4.10 (d, J=14 Hz, 1H), 3.43-3.27 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.61- 1.59 (m, 4H), 1.37-1.29 (m, 7H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C27H38NaN2O6: 509.2627; found: 509.2680
Figure pct00093
HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C26H34NaN2O6: 493.2314; found: 493.2331
Figure pct00094
HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C28H37ClNaN2O6: 555.2238; found:
555.2242
Figure pct00095
HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C25H31ClNaN2O6: 513.1768; found: 513.1780
Figure pct00096
HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C26H33ClNaN2O6: 527.1925; found: 527.1939
Figure pct00097
HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na] calcd for C24H29ClNaN2O6: 499.1612; found: 499.1626
Figure pct00098
HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C26H33ClNaN2O6: 527.1925; found: 527.1932
Figure pct00099
HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C25H32NaN2O6: 479.2158; found: 479.2174
Figure pct00100
HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na] calcd for C26H34NaN2O6: 493.2315; found: 493.2319
Figure pct00101
옥심에서 이성질체 4:1의 혼합물. 대다수 이성질체 E: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=7.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.19-6.11 (m, 1H), 5.89 (d, J=16 Hz, 1H), 5.53-5.46 (m, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 4.93 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.44-3.29 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.37-1.28 (m, 4H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.6 H, 3 Hz). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C24H32NaN2O6: 467.2158; found: 467.2147
Figure pct00102
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.60 (brs, 1H), 11.42 (brs, 1H), 7.35-7.28 (m, 9H), 6.69-6.62 (m, 2H), 6.49 (d, J=16 Hz, 1H), 6.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.28-6.24 (m, 1H), 6.23 (d, J=2.8 H, 1H), 6.10 (dt, J=16, 7.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J=16 Hz, 1H), 5.36-5.31 (m, 2H), 5.27-5.18 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.55-4.51 (m, 5H), 4.45 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.50-2.42 (m, 4H), 2.17-2.07 (m, 8H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C26H29N2O6: 465.2025; found: 465.1981
Figure pct00103
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.67 (brs, 1H), 11.65 (brs, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.77 (brs, 1H), 7.13 (brs, 1H), 6.63-6.59 (m, 2H), 6.32 (2d, J=2.8 Hz, 2H), 6.27-6.12 (m, 2H), 5.86 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.37-5.33 (m, 4H), 4.95-4.72 (m, 4H), 4.57-4.51 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.10 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 4H), 2.17-2.05 (m, 8H), 1.71-1.32 (m, 12H), 1.30-1.12 (m, 6H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C25H33N2O6: 457.2338; found: 457.2332
Figure pct00104
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.66 (brs, 1H), 11.64 (brs, 1H), 7.56 (brs, 1H), 7.36 (brs, 1H), 6.95 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.59-6.54 (m, 2H), 6.33 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.28-6.13 (m, 2H), 5.84 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.38- 5.32 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.54 (t, J=5.2 Hz, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 12H), 3.52-3.48 (m, 4H), 2.50 (brt, J=4.8 Hz, 4H), 2.17-2.07 (m, 8H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C23H28NaN2O7: 467.1794; found: 467.1765
Figure pct00105
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.62 (brs, 2H), 6.96 (d, J=2 Hz, 1H), 6.58 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.32 (brd, J=2.4 Hz, 2H), 6.24-6.10 (m, 2H), 5.81 (d, J=16 Hz, 1H), 5.35-5.32 (m, 3H), 4.92-4.72 (m, 4H), 4.56-4.45 (m, 4H), 4.31 (brs, 2H), 4.04 (brs, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.64 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.52-2.46 (m, 4H), 2.14-2.04 (m, 8H), 1.70-1.58 (m, 10H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C26H34NaN2O6: 493.2314; found: 493.2332
Figure pct00106
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.65 (brs, 2H), 7.32-7.27 (m, 4H), 7.24-7.10 (m, 6H), 7.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 2H), 6.34-6.33 (m, 2H), 6.28-6.18 (m, 2H), 5.85 (d, J=16 Hz, 1H), 5.37-5.32 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.72-4.69 (m, 2H), 4.56-4.51 (m, 4H), 4.15 (d, J=15.2 Hz, 2H), 4.02 (d, J=15.2 Hz, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 4H), 2.54-2.45 (m, 4H), 2.12-2.02 (m, 10H), 1.90-1.87 (m, 4H), 1.67-1.58 (m, 4H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C30H34NaN2O6: 541.2314; found: 541.2314
Figure pct00107
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.65 (brs, 1H), 11.64 (brs, 1H), 8.70 (brs, 1H), 8.27 (brs, 1H), 7.04 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.64-6.60 (m, 2H), 6.26- 6.11 (m, 2H), 6.32 (2d, J=2.6 Hz, 2H), 5.82 (d, J=16 Hz, 1H), 5.36-5.32 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.53 (brt, J=5.2 Hz, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.51 (brt, J=6.8 Hz, 4H), 3.44 (q, J=7.2 Hz, 4H), 2.52-2.46 (m, 4H), 2.16-2.05 (m, 8H), 2.02-1.93 (m, 4H), 1.90- 1.84 (m, 4H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C23H29N2O6: 429.2025; found: 429.2003
Figure pct00108
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.66 (brs, 1H), 11.64 (brs, 1H), 8.15 (brs, 1H), 7.86 (brs, 1H), 7.31-7.27 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 4H), 7.00 (brs, 1H), 6.60 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.32 (2d, J=2.4 Hz, 2H), 6.27-6.11 (m, 2H), 5.85 (d, J=16 Hz, 1H), 5.36-5.32 (m, 4H), 4.84 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.59-4.48 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.11 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 8H), 2.12-2.07 (m, 8H), 1.82-1.68 (m, 6H), 1.36-1.30 (m, 8H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C31H37N2O6: 533.2651; found: 533.2625
Figure pct00109
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.72 (brs, 1H), 11.71 (brs, 1H), 6.71 (d, lH, J=2.4 Hz), 6.67 (d, 1H, J 16.4 Hz), 6.35 (2d, 2H, J=3 Hz), 6.31-6.18 (m, 2H), 5.93 (d, 1H, J=16.4 Hz), 5.41-5.36 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.60-4.54 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 8H), 1.44-1.25 (m, 24H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C25H35N2O6: 459.2495; found: 459.2514
Figure pct00110
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.65 (brs, 1H), 11.64 (brs, 1H), 7.00 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 6.33-6.32 (m, 2H), 6.25-6.10 (m, 2H), 5.82 (d, J=16 Hz, 1H), 5.36-5.31 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.58-4.48 (m, 4H), 4.41-4.32 (m, 4H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 4H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 8H), 1.86-1.39 (m, 8H), 1.17-1.07 (m, 2H), 0.93-0.88 (m, 6H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C25H33N2O6: 457.2338; found: 457.2380
Figure pct00111
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.67 (brs, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 6.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.27-6.14 (m, 2H), 5.90 (d, J=16 Hz, 1H), 5.37-5.34 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.63-4.46 (m, 4H), 4.36 (brs, 2H), 4.21 (t, J=6 Hz, 4H), 4.05-3.92 (m, 4H), 2.55-2.46 (m, 4H), 2.17-2.06 (m, 8H), 1.37-1.28 (m, 12H), 0.93-0.86 (m, 12H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C26H34NaN2O6: 493.2314; found: 493.2314
Figure pct00112
옥심에서 이성질체 2:1의 혼합물. 대다수 이성질체 E: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.62 (brs, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.32 (m, 2H), 6.18 (m, 2H), 5.82 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.67 (m, 2H), 5.33 (m, 4H), 4.87 (d, J=13.6 Hz, 2H), 4.80 (d, J=10.8 Hz, 2H), 4.53 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.05 (brs, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.69 (q, J=6 Hz, 2H), 3.52 (q, J=5.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 5H), 2.13 (m, 13H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C24H28NaN2O6: 463.1845; found: 463.1870
Figure pct00113
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.66 (brs, 1H), 11.64 (brs, 1H), 8.29 (brs, 2H), 6.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=16 H, 1 Hz), 6.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.33-6.32 (m, 2H), 6.24-6.09 (m, 2H), 5.79 (d, J=16 Hz, 1H), 5.34-5.30 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.56-4.48 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.10 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.61 (dt, J=12.8, 2.6 Hz, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H), 2.16-2.05 (m, 8H), 1.71-1.58 (m, 6H), 1.17-1.05 (m, 4H), 0.94 (d, J=5.6 Hz, 3H), 0.93-0.94 (d, J=5.6 Hz, 3H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C25H32NaN2O6: 479.2158; found: 479.2182
Figure pct00114
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.60 (brs, 1H), 11.47 (brs, 1H), 8.58 (brs, 2H), 6.53 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.31-6.27 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), 5.39-5.31 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 4.56-4.53 (m, 6H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.86-3.75 (m, 2H), 2.53-2.48 (m, 4H), 2.17-2.09 (m, 8H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 8H), 1.39-1.11 (m, 8H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C25H32NaN2O6: 479.2158; found: 479.2157
Figure pct00115
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.65 (brs, 2H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.62-6.57 (m, 2H), 6.33 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.21-6.11 (m, 2H), 5.81 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.37-5.29 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.52 (brt, J=5.2 Hz, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.09 (dd, J=10.8, 8.0 Hz, 4H), 2.52-2.44 (m, 4H), 2.11- 1.91 (m, 12H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.88 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 6H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C27H38NaN2O6: 509.2627; found: 509.2626
Figure pct00116
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.67 (brs, 1H), 11.66 (brs, 1H), 7.38-7.28 (m, 12H), 7.22-7.14 (m, 8H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.57-6.53 (m, 2H), 6.33 (brd, J=2.4 Hz, 2H), 6.22-6.12 (m, 2H), 5.85 (d, J=16 Hz, 1H), 5.35-5.32 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.53 (brt, J=5.2 Hz, 4H), 4.46 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.52-3.46 (m, 4H), 2.16-2.07 (m, 8H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C33H34NaN2O6: 577.2314; found: 577.2278
Figure pct00117
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물e. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.66 (brs, 1H), 11.65 (brs, 1H), 7.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 6.32-6.29 (m, 2H), 6.23-6.11 (m, 2H), 5.82 (d, J=16 Hz, 1H), 5.34-5.29 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.54 (brt, J=5.2 Hz, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.32-3.27 (m, 4H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.52-2.42 (m, 4H), 2.10-2.04 (m, 8H), 1.67-1.51 (m, 8H), 0.96-0.86 (m, 12H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C25H34NaN2O6: 481.2314; found: 481.2307
Figure pct00118
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.63 (brs, 2H), 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J=2 Hz, 1H), 6.28-6.13 (m, 2H), 5.84 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.54 (t, J=5.5 Hz, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.79-3.70 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 8H), 2.49 (brt, J=5.1 Hz, 4H), 2.17-2.04 (m, 8H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C23H28N2O6: 461.1746; found: 461.1765
Figure pct00119
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.64 (brs, 2H), 6.98 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.31 (2d, J=2.2 Hz, 2H), 6.27-6.12 (m, 2H), 5.87-5.78 (m, 5H), 5.45-5.33 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.53 (t, J=5.3 Hz, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.28-4.25 (m, 8H), 4.05 (s, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H), 2.17-2.05 (m, 8H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C23H27N2O6: 427.1869; found: 427.1902
Figure pct00120
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.68 (brs, 2H), 7.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.31 (brs, 2H), 6.26-6.13 (m, 2H), 5.85 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.77-5.76 (m, 4H), 5.44-5.34 (m, 4H), 4.87-4.59 (m, 10H), 4.48-4.43 (m, 2H), 4.33 (brs, 2H), 4.19 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.54-2.44 (m, 4H), 2.19-2.05 (m, 8H), 1.36-1.30 (m, 12H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C25H3IN2O6: 455.2182; found: 455.2195
Figure pct00121
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.66 (brs, 1H), 11.63 (brs, 1H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.29-6.12 (m, 2H), 5.84 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.38-5.32 (m, 4H), 4.91-4.71 (m, 4H), 4.59-4.49 (m, 4H), 4.37-4.26 (m, 4H), 4.13-3.97 (m, 4H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.35-3.15 (m, 4H), 2.50 (brt, J=5.2 Hz, 4H), 2.18-2.08 (m, 8H), 1.24-1.18 (m, 12H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C25H32NaN2O7: 495.2107; found: 495.2067
Figure pct00122
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.65 (brs, 1H), 11.64 (brs, 1H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.28-6.13 (m, 2H), 5.84 (d, J=16 Hz, 1H), 5.38-5.31 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.56-4.52 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.61-3.45 (m, 16H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.16-2.05 (m, 8H), 1.47 (s, 18H). HRMS (MALDI- TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C28H37NaN3O8: 566.2478; found: 566.2459
Figure pct00123
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.70 (brs, 1H), 11.68 (brs, 1H), 6.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.28-6.13 (m, 2H), 5.86 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.38-5.33 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.57-4.54 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.79 (2s, 6H), 2.54-2.48 (m, 4H), 2.17-2.04 (m, 8H).
Figure pct00124
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.25-6.12 (m, 2H), 5.86 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.38-5.32 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.73-3.58 (m, 8H), 3.02-2.87 (m, 8H), 2.54-2.48 (m, 4H), 2.14-2.09 (m, 8H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C23H29NaN3O6: 466.1954; found: 466.1938
Figure pct00125
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.94 (brs, 1H), 11.80 (brs, 1H), 6.80 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.35 (d, J=2.4 Hz, 2H), 5.45-5.09 (m, 6H), 4.93 (d, J=14.4 Hz, 2H), 4.82-4.68 (m, 2H), 4.76 (d, J=14.4 Hz, 2H), 4.28 (d, J=14.8 Hz, 2H), 4.06 (d, J=14.4 Hz, 2H), 3.63-3.33 (m, 8H), 2.34-1.96 (m, 10H), 1.70-1.55 (m, 12H), 1.45-1.29 (m, 10H), 1.75 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 6H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + Na]+ calcd for C28H38NaN2O6: 521.2627; found: 521.2630
Figure pct00126
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.92 (brs, 1H), 11.84 (brs, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.35-6.33 (m, 2H), 5.50-5.20 (m, 6H), 4.87 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.44-4.35 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.60-3.49 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 4H), 2.21-1.99 (m, 8H), 1.81-1.76 (m, 6H), 1.70-1.62 (m, 14H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C25H33N2O6: 457.2338; found: 457.2339
Figure pct00127
옥심에서 이성질체 1:1의 혼합물. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=11.61 (brs, 1H), 11.57 (brs, 1H), 7.86 (brs, 1H), 7.64 (brs, 1H), 7.00 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.34 (brd, J=2.0 Hz, 2H), 5.46-5.32 (m, 4H), 5.28-5.22 (m, 2H), 4.90 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 3H), 4.09 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.62-3.51 (m, 4H), 3.43-3.38 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 6H), 1.68-1.58 (m, 14H), 1.44-1.31 (m, 11H), 0.94 (m, 6H). HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C27H39N2O6: 487.2808; found: 487.2806
Figure pct00128
1H (E-이성질체, MeOD, 400 MHz, 25℃): δ=6.26 (d, J=2.4 Hz, 1H); 6.24 (d, J=2.4 Hz, 1H); 6.05 (d, J=16.4 Hz, 1H); 5.86-5.93 (m, 1H); 5.60-5.67 (m, 1H); 5.44-5.50 (dt, 1H); 5.20- 5.31 (m, 1H); 4.88 (dd, 2H); 4.44 (d, 1H); 3.95-4.01 (m, 1H); 3.53-3.67 (m, 4H); 3.45 (d, 1H); 2.58 (dd, 1H); 2.40-2.48 (m, 2H); 2.20 (dd, 1H); 1.64-1.76 (m, 6H); 1.48 (d, 3H). 13C NMR (MeOD, 100 MHz, 25℃): δ=170.4, 169.6, 169.3 (× 2), 161.6 (× 2), 159.5, 159.4, 156.7, 140.7, 139.8, 139.4, 136.9, 136.8, 135.8, 129.4, 129.3, 127.8, 121.1, 108.3, 108.1, 102.2, 102.1, 93.4, 73.8, 73.7, 72.8, 72.7, 72.6, 72.4, 72.3, 47.3, 47.2, 47.0, 44.6, 44.2, 44.1, 41.5, 41.0, 40.4, 40.1, 35.8, 29.7, 27.4, 27.3, 26.7, 26.6, 25.4, 24.4, 20.4, 20.2
Figure pct00129
HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C26H34N5O6: 512.2431; found: 512.2406
실시예 6: 히드록시-치환된 매크로사이클의 유도체화
상기 반응식 9에 묘사된 것처럼, 매크로사이클에 히드록시 치환체를 함유하는 본 발명의 화합물은 보호된 히드록시기로 치환된 웨인렙 아미드로부터 또는 최종 매크로사이클의 산화에 의해 제조될 수 있다. 매크로사이클릭 고리에 다양한 기가 치환된 매크로사이클을 제조하기 위하여 히드록시 치환체를 함유하는 매크로사이클은 히드록시 기와 반응하는 시약에 의해 유도될 수 있다. 웨인렙 아미드 전구체에 대한 직교 보호기(orthogonal protecting group)의 용도는 매크로사이클 히드록시 기의 선택적인 유리와 반응을 허용한다.
본 발명의 하나의 제한되지 않은 구현예에서, 히드록시 치환체를 함유하는 매크로사이클은 친전자체(electrophile)로 알킬화되어, 매크로사이클 고리에 다양한 기가 치환된 매크로사이클을 제조할 수 있다.
히드록시기의 탈보호(Deprotection )
Figure pct00130
0℃에서 THF(3 mL)에 용해된 전체적으로 보호된 화합물 용액(140 mg, 0.2 mmol)을 THF에 용해된 TBAF 용액(0.3 mL, THF에 1 M로 용해됨, 1.5 당량)으로 처리했다. 반응물을 별도로 3 시간 동안 23℃로 데웠다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액과 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 소금물(15 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 탈수하고, 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 컬럼(용리액은 EA)으로 수율 88%의 원하는 화합물(104 mg)을 얻었다.
Figure pct00131

α- 할로카르보닐기를 이용한 반응
질소 분위기하에 0℃에서 THF(0.6 mL)에 용해된 유리 알코올 용액(50 mg, 0.085 mmol)에 NaH(20 mg, 0.5 mmol, 5.8 당량)를 가하고, 반응물을 별도로 반 시간 동안 교반하였다. 그 다음 동일한 온도에서 Bu4NI(10 mg, 0.027 mmol, 0.3 당량) 및 클로라이드(79 mg, 0.51 mmol, 6.0 당량)을 순차적으로 가했다. 반응물을 천천히 데우고, 하룻밤 동안 60℃로 가열했다. 혼합물을 포화 NH4Cl 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상이 합쳐지면(combined), 소금물로 세정하고, 무수 Na2SO4로 탈수하고, 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA, 1/2, EA, 그 다음 EA/MeOH, 20:1)로 원하는 화합물(36 mg)을 산출했다. 40℃에서 메탄올(5 mL)에 용해된 이전에 얻어진 화합물 용액을 술폰산 수지(83 mg, 3 mmol/g, 5.0 당량)로 처리하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응물을 CH2Cl2(5 mL)를 이용하여 희석하고, 여과하고, MeOH 및 CH2Cl2로 헹구었다(rinsed). 여과물을 농축하고, 역상 컬럼(CH3CN/H2O, 10%, 20%, 30%)으로 처리하여 원하는 화합물(19 mg)을 얻었다. HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C31H41N3O9: 600.2921; found: 600.2919.
알킬 할라이드를 이용한 반응 및 아지도-치환된 매크로사이클의 형성
Figure pct00132
질소 분위기하에 0℃에서 THF(0.5 mL)에 용해된 유리 알코올 용액(20 mg, 0.034 mmol)에 NaH(9.8 mg, 0.24 mmol, 7.2 당량)을 가하고, 반응물을 별도로 반 시간 동안 교반하였다. 그 다음 동일한 온도에서 Bu4NI(13 mg, 0.038 mmol, 1.1 당량) 및 브로마이드(35 mg, 0.16 mmol, 4.7 당량)을 순차적으로 가하였다. 반응물을 천천히 데운 다음, 4 시간 동안 23℃로 가열하였다. 혼합물을 NH4Cl 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상이 합쳐지면, 소금물로 세정하고, 무수 Na2SO4로 탈수한 다음, 농축했다. 얻어진 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용했다. 60℃에서 DMSO(0.8 mL)에 용해된 이전에 얻어진 조(crude) 혼합물 용액에 NaN3(35 mg)를 가하고, 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NH4Cl와 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상이 합쳐지면, 소금물로 세정하고, 무수 Na2SO4로 탈수하고, 농축했다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA, 1/1) 처리하여 원하는 화합물(4 mg)을 얻었다. 40℃에서 메탄올(1 mL)에 용해된 이 화합물 용액(4 mg, 0.006 mmol)을 술폰산 수지(20 mg, 3 mmol/g, 10.0 당량)로 처리했다. 4 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 CH2CI2(2 mL)로 희석하고, 여과하고, MeOH 및 CH2CI2로 헹구었다. 여과물을 농축하고, 제조용 TLC(Hex/EA, 1/2)로 원하는 화합물(point 1, 4.5 mg, point 2, 1.3 mg)을 얻었다. HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C28H38N5O7: 556.2771; found: 556.2745.
아미노-치환된 매크로사이클 및 유도체
Figure pct00133
40℃에서 THF/H20(0.9/0.1 mL)에 용해된 아지드 용액(30 mg, 0.044 mmol)에 트리페닐포스핀(23 mg, 0.088 mmol, 2 당량) 가하고, 반응물을 하루 동안 교반했다. 용매 제거를 위하여 증발한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA, 1/1 그 다음 MeOH/NEt3, 20/1) 처리하여 원하는 아민을 얻었다. 질소 분위기하에 0℃에서 DMF(2 mL)에 용해된 아민 용액(8 mg, 0.012 mmol)에 2,6-루티딘(5 방울) 및 Ac2O를 순차적으로 가하고, 반응물을 23℃로 데우고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상이 합쳐지면, 소금물로 세정하고, 무수 Na2SO4로 탈수하고 농축했다. 얻어진 잔류물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다. 40℃에서 MeOH(1 mL)에 용해된 얻어진 조 화합물 용액을 술폰산 수지(30 mg, 3mmol/g)로 처리하였다. 1시간 교반 후, 반응물을 여과하고, MeOH 및 CH2Cl2로 헹구었다. 여과물을 농축하고, 제조용 TLC(EA/MeOH, 10/1)로 원하는 화합물(1.9 mg)을 얻었다. HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C30H42N3O8: 572.2972; found: 572.2940.
Figure pct00134
질소 분위기하에 0℃에서 DMF(1 mL)에 용해된 아민 용액(11 mg, 0.017 mmol)에 TNTU(10 mg, 1.35 당량), 후니그 염기(20 μL, 3.0 당량) 및 플루오로포어(fluorophore)(15 mg, 1.5 당량)를 순차적으로 가하고, 반응물을 23℃로 데우고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA, 1/2, 그 다음 CH2Cl2/MeOH, 10/1)로 처리하여 보호된 화합물을 얻었다. 40℃에서 메탄올(2 mL)에 용해된 Cy3 표시 보호된 화합물 용액을 술폰산 수지(30 mg, 3mmol/g)로 처리했다. 2시간 교반 후, 반응물을 여과하고, MeOH 및 DCM으로 헹구었다. 여과물을 농축하고, 제조용 TLC(CH2Cl2/MeOH, 10/1)로 원하는 탈보호 Cy3 표시 화합물을 얻었다. MS (ES) m/z [M]+ calcd for C57H72N5O8: 954.54; found: 954.53.
실시예 7: 히드록시-치환된 매크로사이클의 대체 합성(Alternate synthesis)
반응식 9로 묘사되고, 하기에 기재된 바와 같이, 히드록시 치환된 매크로사이클의 제조를 위한 히드록시-치환된 웨인렙 아미드의 사용에 더하여, 히드록시기는 화합물의 순한 알릴 산화에 의해 거대 고리 내에 도입될 수 있다.
EtOH(1 mL)에 용해된 비스 보호된 매크로사이클 용액(100 mg, 0.17 mmol)에 셀레늄 디옥시드(56 mg, 0.51 mmol, 3.0 당량)를 가했다. 반응물을 2 시간 동안 110℃에서 극초단파 반응 처리하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여, 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA, 1/1, 1/2, 1/4)로 원하는 화합물 예컨대 이성질체의 혼합물(70 mg)을 얻었다. 질소 분위기하에 0℃에서 DMF(1.5 mL)에 용해된 이전에 얻어진 혼합물 용액(15 mg, 0.025 mmol)에 NaH(6 mg, 0.15 mmol, 9.0 당량)을 가하고, 반응물을 별도로 반 시간 동안 교반하였다. 그 다음 동일한 온도에서 Bu4NI(10 mg, 0.027 mmol, 1.1 당량) 및 아릴 클로라이드(50 μL, 20 당량)을 순차적으로 가했다. 반응을 23℃로 데우고, 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 NH4Cl 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상이 합쳐지면, 소금물로 세정하고, 무수 Na2SO4로 탈수한 다음, 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA, 3/1)를 이용하여 원하는 화합물(6 mg)을 얻었다. 40℃에서 MeOH(1 mL)에 용해된 알릴화 알코올 용액(6 mg, 0.009 mmol)을 술폰산 수지(20 mg, 3 mmol/g, 6.7 당량)로 처리하였다. 2 시간 교반 후, 반응물을 CH2Cl2(3 mL)로 희석하고, 여과하고, MeOH 및 CH2Cl2로 헹구었다. 여과물을 농축하고, 제조용 TLC(Hex/EA, 1/2)로 처리하여 원하는 화합물을 얻었다.
실시예 8: 부가 아지드 유도체
상기 실시에 6과 마찬가지로, 아지드 함유 매크로사이클은 변형되어 아미노 치환된 화합물 및 이들의 유도체를 제조할 수 있다.
Figure pct00135
THF/H2O(9/1) 혼합물(42 mL)에 용해된 아지드 아나로그 용액(280 mg, 0.424 mmol, 1 당량)에 PPh3(333.6 mg, 1,272 mmol, 3 당량)을 가했다. 결과 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 임의의 작업을 하지 않고 건조시키기 위하여 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20/1)에서 정제하여 상응하는 아민(232.6 mg, 0.366 mmol, 86 %)을 백색 고체로 생산했다. HRMS (MALDI-TOF) m/z [M + H]+ calcd for C32H47ClN3O8: 636.3052; found: 636.3071.
Figure pct00136
무수 NMP(0.3 mL)에 용해된 TNTU(8.52 mg, 23.3 μmol, 1.35 당량), DIPEA(8.6 μL, 51.9 μmol, 3 당량) 및 Cy3(14.8 mg, 25.9 μmol, 1.5 당량)의 용액을 실온에서 40분간 흔들었다. 그 다음, 전활성화 산(pre-activated acid)을 0.3 mL의 NMP에 용해된 이전 아민 용액(11 mg, 17.3 mmol, 1 당량)에 가했다. 12시간 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물(2 mL), KOH 2N(3 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 탈수하고, 건조시키기 위해 증발시켰다. 미 정제품을 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=8/1)에서 정제하여, 상응하는 Cy3 표시 화합물(20 mg, 정량적)을 분홍색 고체로 생산했다. MS (ES) m/z [M]+ calcd for C61H79ClN5O9: 1061.56; found: 1061.25.
실시예 9: 생물학적 활성
HCC1954 및 SK-BR-3 종양 세포에서 본 발명의 화합물에 대한 세포 독성을 진단했다. 상당한 세포 독성을 나타내는 화합물은 SK-BR-3 내의 ErbB2와 같은 공지의 HSP90 클라이언트 단백질의 분해를 유도하기 위하여 그 들의 능력에 대해 추가로 검사했다. 따라서, 화합물로 18 시간 처리 후에, 전체 세포 단백질 파쇄물(lysates)이 얻어지고, 단백질 농도는 표준화되며, ErbB2의 농도는 웨스턴 블로팅에 의해 정량화된다(C. Chavany et al J. Biol. Chem. 271:4974-4977(1996)). 라이브러리로부터 여러 가지 화합물들은 ErbB2 농도 감소에 있어 라디시콜이나 17-AAG 보다 더욱 효과적이다. 예를 들어 E-옥심 이성질체 형상에서 화합물 13a, 13b 및 13c는 라디시콜 및 17-AAG 보다 상당히 더 효과적이다.
본 발명의 많은 화합물은 HSP90α(Kim et al., J. Biomol. Screen., 2004, 9, 375 참조), Her-2(HSP90 클라이언트) 분해(Xu et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3702 참조), 및 Her-2을 과발현하는 두 개의 유방암 세포주인 SKBR3 및 HCC1954에 대한 세포 독성에 대한 친화력에 대하여 테스트하였다. HSP90a, Her-2 분해 및 세포독성에 대한 친화력의 결과는 표 3에 나타낸다.
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141

표 3에 나타낸 체외 데이터를 근거로, 화합물 13a을 체내에서 추가로 평가했다. 연속 5일 동안 100 mg/kg로 화합물 13a를 이용한 CB17/SCID 마우스 처리는 관찰된 미량의 중량 손실이 상당히 용인되었다. 동물 견본에서 유방암 세포주가 HSP90 억제제에 반응하는 것이 밝혀짐에 따라(Basso et al., Oncogene 2002, 21, 1159), 화합물 13a의 체내 효능을 조사하기 위하여, 이종이식을 함유하는 (xenograft bearing) BT-474(유방암 세포주)가 사용된다. 화합물 13a의 세포 효능을 근거로, 28일 동안 이틀에 한번(q2d) 또는 나흘에 한번(q4d) 100 mg을 주는 두 개의 스케줄이 조사된다. 화합물 13a을 이용한 처리는 q2d 스케줄을 사용하여 종양 부피에서 18% 퇴화를 갖는 종양 성장의 투약-의존 억제 결과를 가져왔다. 그 결과를 도 1에 나타낸다. q2d 및 q4d 스케줄 모두 상당한 중량 손실은 없다는 결과를 가져왔고, 이는 도 2에 표시된다. q2d 스케줄에 이어 28일 동안 비히클(DMSO) 또는 약물(drug)을 수용한 동물로부터 제거된 종양 조직학적 검사에서 약물 처리된 동물로부터 얻어진 종양에서 심한 세포질(cellularity) 손실이 나타났다. 남아있는 세포의 세포핵이 균일하게 응축되어, 대규모 아포톱시스의 발생을 시사한다(도 4 참조, 상부 패널). 이것은 약물 처리된 동물로부터 잘라낸 종양에서 보여지는 고도의 핵 TUNEL 염색법(nuclear TUNEL staining)에 의해 확인되며, 이것은 도 4의 바닥 패널에 나타낸다. 이들 데이터는 생존 가능한 세포는 처리기간 끝에서 확인되는 것이 거의 없거나 없기 때문에 q2d 스케줄에 따라 28일 동안 처리된 동물에서 종양 퇴화는 종양 부피 측정으로 추산되는 것보다 더 심할 것이라는 점을 시사한다.
본 명세서에 제공되는 설명 및 실시예는 단지 예시에 관한 것으로, 본 발명이 이것으로 한정되는 것은 아니다. 무수한 변화, 변동, 및 이들 화합물의 유도체, 순서 및 용도는 해당 기술 분야에서 통상적인 지식으로 생각되어 지며, 본 발명의 범위 내에서 의도된다.

Claims (36)

  1. 식 I 또는 I'의 화합물, 또는 그의 호변체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물(solvate), 에스테르 또는 프로드러그(prodrug):
    Figure pct00142

    상기 식에서,
    X는 O, S 또는 NR이고;
    Y는 -OR, -0-(CH2)mC00R, -O-(CH2)mCON(R)2, -N(R)2, -N(R)SOR 또는 -N(R)SO2R이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, OR, N(R)2, SR, 아지도, 니트로, 시아노, 지방족, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -S(O)R, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -N(R)SO2R, -N(CO)R, -N(CO)N(R)2, -N(CO)OR, -0(CO)R, -(CO)R, -(CO)OR, -(CO)N(R)2, -0(CO)OR 또는 -0(CO)N(R)2이며;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 아지도, 니트로, 시아노, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(0)CH2)PR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이고; 및
    각각의 R은 독립적으로 R11, 수소, 지방족, 아미노, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 디알킬아미노, OH, 알콕시, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르보닐옥시, 카르복시, 아실, 아릴, 알카릴, 벤질을 포함하는 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 보호기이거나; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R은 질소와 함께 결합하여 5~8 원의(membered) 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며; 이때 기는 하나 이상의 R 치환체를 함유하고; R은 선택적으로 치환되며, 각각의 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R11은 하기 기이며:
    Figure pct00143

    이때 Z는 무기 또는 유기 반대 이온이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    m 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 점선은 단일 또는 이중 결합을 가리키고, 이때 원자가 요건(valence requirement)은 추가의 수소 원자에 의해 충족되며; 및
    상기 식 I'에서, n이 1이고, X는 O이며, 이중 결합이 R9 및 R10을 갖는 탄소 원자들 사이에 존재하는 경우, R5, R6, R7, R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
    상기 식 I'에서, n이 1이고, X는 O이며, R9 및 R10을 갖는 탄소 원자들 사이의 결합이 단일 결합일 경우, R5, R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 X는 O 또는 NR인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 X는 O 또는 NR이고; 및
    상기 Y는 -OR, -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 화합물은 식 Ⅱ 또는 Ⅱ'을 갖는 화합물:
    Figure pct00144

    상기 식 Ⅱ'에서, X가 O인 경우, R5, R6, R7, R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 수소 또는 할로겐인 화합물.
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 R3 및 R4는 알킬 또는 수소인 화합물.
  8. 청구항 5에 있어서,
    상기 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 지방족인 화합물.
  9. 청구항 5에 있어서,
    상기 X는 O이고; Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고; R1, R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며; R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 지방족인 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 화합물은 식 Ⅲ 또는 Ⅲ'를 갖는 화합물:
    Figure pct00145

    상기 식 Ⅲ'에서, R5, R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 X는 O 또는 NR인 화합물.
  12. 청구항 10에 있어서,
    상기 Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이고, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있는 화합물.
  13. 청구항 10에 있어서,
    상기 X는 O이고, Y는 -O-(CH2)mCOOR 또는 -O-(CH2)mCON(R)2이며, 이때 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E- 형태로 있을 수 있고; R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며; R9 및 R10은 수소인 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서,
    상기 화합물은 식 IV를 갖는 화합물:
    Figure pct00146
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 식 V를 갖는 화합물:
    Figure pct00147

    상기 식에서, R4a는 할로겐, 아지도, 니트로, 시아노, 지방족, 알킬아릴, 아랄킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)PR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이다.
  16. 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 호변체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드러그.
    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152

    Figure pct00153

    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    Figure pct00158

    Figure pct00159

    Figure pct00160

    Figure pct00161
  17. 청구항 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 유효한 HSP 90-억제량으로 포함하는 약학적 조성물.
  18. 청구항 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 유효한 키나아제-억제량으로 포함하는 약학적 조성물.
  19. 청구항 17에 있어서,
    상기 조성물은 평균 입자 크기가 약 2 ㎛ 이하인 입자를 포함하는 조성물.
  20. 청구항 18에 있어서,
    상기 조성물은 평균 입자 크기가 약 2 ㎛ 이하인 입자를 포함하는 조성물.
  21. 청구항 17에 있어서,
    상기 담체는 경구, 비경구, 흡입, 국소 또는 경피 투여용으로 적합한 조성물.
  22. 청구항 18에 있어서,
    상기 담체는 경구, 비경구, 흡입, 국소 또는 경피 투여용으로 적합한 조성물.
  23. 청구항 1의 화합물을 다른 활성 제제와 병용 또는 대체하여 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 유효한 HSP 90-억제량으로 포함하는 약학적 조성물.
  24. 청구항 1의 화합물을 다른 활성 제제와 병용 또는 대체하여 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 유효한 키나아제-억제량으로 포함하는 약학적 조성물.
  25. 유효량의 청구항 1의 화합물을 질환을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질환을 가진 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경성 또는 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식 또는 호르몬-관련성 질환인 방법.
  26. 청구항 25에 있어서,
    상기 환자는 인간인 방법.
  27. 청구항 25에 있어서, 상기 질환은 암인 방법.
  28. 청구항 27에 있어서,
    상기 암은 고형 종양, 혈인성 종양, 유방, 난소, 경부, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 교모세포종, 위, 피부, 각화극세포종, 폐, 표피 상피암, 대세포 상피암, 소세포 상피암, 폐 선암, 뼈, 결장, 선종, 췌장, 선암, 갑상선, 소포성 상피암, 미분화된 상피암, 유두 상피암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 상피암, 간 상피암 및 담도계, 신장 상피암, 골수성 질병, 림프성 질병, 호지킨씨병, 모발 세포, 구강, 인두, 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추신경계 또는 백혈병인 방법.
  29. 청구항 25에 있어서,
    상기 질환은 염증성 질환인 방법.
  30. 청구항 29에 있어서,
    상기 염증성 질환은 내피 세포의 과도한 또는 비정상적인 자극, 죽상동맥경화증, 혈관 부전, 비정상적 상처 치유, 염증성 및 면역 질병, 베체트 질환, 통풍 또는 통풍성 관절염, 비정상적 혈관형성을 동반하는 류마티스성 관절염, 피부 질환, 건선, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 후수정체 섬유증식, 황반변성, 각막 이식 거부, 신혈관형성성 녹내장 또는 오슬러 웨버 증후군인 방법.
  31. 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경성 또는 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식 또는 호르몬-관련성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하는 청구항 1의 화합물의 용도.
  32. 청구항 31에 있어서,
    상기 환자는 인간인 용도.
  33. 청구항 31에 있어서,
    상기 질환은 암인 용도.
  34. 청구항 33에 있어서,
    상기 암은 고형 종양, 혈인성 종양, 유방, 난소, 경부, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 교모세포종, 위, 피부, 각화극세포종, 폐, 표피 상피암, 대세포 상피암, 소세포 상피암, 폐 선암, 뼈, 결장, 선종, 췌장, 선암, 갑상선, 소포성 상피암, 미분화된 상피암, 유두 상피암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 상피암, 간 상피암 및 담도계, 신장 상피암, 골수성 질병, 림프성 질병, 호지킨씨병, 모발 세포, 구강, 인두, 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추신경계 또는 백혈병인 용도.
  35. 청구항 31에 있어서,
    상기 질환은 염증성 질환인 용도.
  36. 청구항 35에 있어서,
    상기 염증성 질환은 내피 세포의 과도한 또는 비정상적인 자극, 죽상동맥경화증, 혈관 부전, 비정상적 상처 치유, 염증성 및 면역 질병, 베체트 질환, 통풍 또는 통풍성 관절염, 비정상적 혈관형성을 동반하는 류마티스성 관절염, 피부 질환, 건선, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 후수정체 섬유증식, 황반변성, 각막 이식 거부, 신혈관형성성 녹내장 또는 오슬러 웨버 증후군인 용도.
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