CN101990399A - 用作治疗剂的二羟基苯甲酸内酯的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了作为pochonin二羟基苯甲酸内酯的类似物的式I、I’、II、II’、III、III’、IV和V的大环化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及包括将所述化合物用于治疗由激酶和热激蛋白质90，即HSP90介导的疾病的方法和用途。

Description

用作治疗剂的二羟基苯甲酸内酯的合成
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年1月15日提交的美国临时专利申请第61/011,163号的优先权，所述公开内容整体援引加入本文。
发明领域
本发明涉及天然产物根赤壳菌素和pochonin的新的衍生物、类似物和中间体以及它们的合成。本发明进一步涉及这些化合物作为激酶抑制剂和被称为热激蛋白质90(HSP90)的酶家族的抑制剂的用途。
发明背景
在20世纪50年代中期，已发现磷酸化可以通过催化磷酸化的蛋白激酶或通过涉及脱磷酸化步骤的蛋白磷酸酶可逆地改变酶的功能。这些反应在调节许多细胞过程(特别是信号转导途径)中起重要作用。在20世纪70年代后期，发现劳氏肉瘤病毒(v-Src)转化因子是蛋白激酶，而且也发现肿瘤促进佛波醇酯是蛋白激酶C的有效激活剂，这揭示了首次了解的疾病和异常蛋白质磷酸化之间的联系。从那以后，已经发现转导机理的缺陷引起许多致癌过程并且在糖尿病、炎性病症和心血管疾病中起作用(T.Hunter，Cell，100：113-127(2000)；P.Cohen，Nat.Rev.Drug Discov.，1：309(2002))。因此，选择性的激酶和磷酸酶抑制剂已呈现为重要的药物靶，并且抑制激酶磷酸化活性是化学疗法的最有希望的策略之一。
诸如根赤壳菌素和相关的pochonin的大环二羟基苯甲酸内酯是从麦角菌科丝孢菌普可尼亚属(clavicipitaceous hyphomycete Pochonia genus)，例如厚峘孢普可尼亚菌(Pochonia chlamydosporia)变异链状菌株P0297的培养物中分离的次生代谢物的结构相关的组。参见例如V.Hellwig等人，J.Natural Prod.，66(6)：829-837(2003)。已评估这些化合物以及这些化合物的类似物或衍生物作为激酶抑制剂或HSP90的抑制剂。制备根赤壳菌素的卤代醇和肟衍生物并评估它们的v-src酪氨酸激酶抑制、抗增殖和抗肿瘤的体外活性(T.Agatsuma等人，Bioorg.&Med.Chem.，10(11)：3445-3454(2002)。
像激酶一样，热激蛋白质(HSP)与ATP相互作用，并且是控制疾病的重要靶，然而它们具有不同的机理效应。接触应激(例如热、缺氧或酸中毒)后，大多数组织中的细胞立即迅速地逐步增加HSP的产生速率。目前认为热HSP是分子伴侣，即它们防止不合适的缔合并且有助于其它分子蛋白质的正确折叠，统称为客户(client)和底物。还发现HSP与肿瘤和其它病理生理学状态有关。事实上，伴侣蛋白通过促进对细胞内部变化的耐受性进而促进肿瘤细胞在应激环境中的存活。HSP是普遍存在的，在物种中高度保守，并且通常按照分子量分为以下主要的家族：HSP100、HSP90、HSP70、HSP60和小HSP。这些家族具有结构和功能差异，但是它们在蛋白质折叠的不同阶段协同工作。HSP90受到了特别的关注，因为它与许多类型的信号分子(例如v-Src和Raf)有关，所述信号分子在恶性转化和转移产生中起重要作用。因此，期望HSP90抑制剂用于设计化学疗法，并且还用于阐述复杂信号网络中的相互作用。
热激蛋白质90(Hsp90)是普遍存在的伴侣蛋白，其维持许多“客户”蛋白的适合构象(参见Kamal等人，Trends Mol.Med.2004，10，283-290；Dymock等人，Expert Opin.Ther.Patents 2004，14，837-847；Isaacs等人，Cancer Cell，2003，3，213；Maloney等人，Expert Opin.Biol.Ther.2002，2，3-24and Richter等人，J.Cell.Physiol.2001，188，281-290)，并且参与大范围蛋白质，包括涉及信号转导、细胞周期控制和转录调节的关键蛋白质的折叠、活化和装配。研究人员已经报道了HSP90伴侣蛋白与重要的信号蛋白有关，所述重要的信号蛋白如类固醇激素受体和蛋白激酶，包括例如Raf-1、EGFR、v-Src家族激酶、Cdk4和ErbB-2(Buchner，TIBS，1999，24，136-141；Stepanova等人，Genes Dev.1996，10，1491-502；Dai等人，J.Biol.Chem.1996，271，22030-4)。研究进一步表示某些辅伴侣蛋白(co-chaperone，例如Hsp70、p60/Hop/Stil、Hip、Bag1、HSP40/Hdj2/Hsj1、抑免蛋白、p23和p50)可以促进HSP90的功能(参见例如Caplan，Trends in Cell Biol.，1999，9，262-268)。抑制Hsp90引起这些客户蛋白质采用异常构象，并且这些异常折叠的蛋白质由细胞经由泛素化(ubiquitinylation)和蛋白酶体降解迅速消除。有趣的是，Hsp90客户蛋白的列表包括一系列众人皆知的癌基因。它们中的四种是经临床验证的癌症靶：HER-2/neu(
Figure BPA00001226181100021
(曲妥著单抗))、Bcr-Abl(
Figure BPA00001226181100022
(甲磺酸伊马替尼))、雌激素受体(他莫昔芬)和雄激素受体((比卡鲁胺))，而其它癌基因在癌症的产生中起重要的作用。一些最敏感的Hsp90客户涉及生长信号(Raf-1、Akt、cdk4、Src、Bcr-Abl等)。相比之下，似乎很少有肿瘤抑制基因(如果有)是Hsp90的客户(客户蛋白的列表参见Pratt等人，Exp.Biol.Med.2003，228，111-133；Workman等人Cancer Lett.2004，206，149-157和Zhang等人J.Mol.Med.2004，82，488-499)，因此抑制Hsp90具有全面的抗增殖效应。此外，一些客户蛋白涉及肿瘤发生的其它基本过程，即凋亡逃逸(apoptosis evasion，例如Aaf-1、RIP、Akt)、不死性(immortality，例如hTert)、血管发生(例如VEGFR、Flt-3、FAK、HIF-1)和转移(c-Met)。
HSP90的许多客户蛋白在生长控制、细胞存活和发育过程中起关键作用，并且已知那些客户包括受体酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、类固醇激素受体、转录因子和端粒末端转移酶。
除了抗癌和抗肿瘤形成(antitumorgenic)活性外，HSP抑制剂还涉及许多其它应用，包括用作抗炎剂、抗传染病剂、治疗自身免疫的药剂、治疗缺血的药剂和用于治疗神经变性疾病和促进神经再生的药剂(参见M.Waza等人，Nature Med.11：1088(2005)；Rosen等人，WO 02/09696；PCT/US01/23640；Degranco等人，WO 99/51223；PCT/US99/07242；Gold，美国专利第6,210,974B1号)。这些文献中报道了包括但不限于硬皮病、多肌炎、全身性红斑狼疮、类风湿关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎和肺纤维化的纤维发生病症是可治疗的(Strehlow，WO 02/02123；PCT/US01/20578)。
已发现一些二羟基苯甲酸内酯抑制HSP90，因此天然产物根赤壳菌素和格尔德霉素(分别记载于P.Delmotte和J.Delmotte-Plaquee，Nature (London)，171：344(1953)；和C.DeBoer等人，J Antibiot(Tokyo)，23：442(1970)中)被证明抑制表达活化的Src的细胞转化表型(H.J.Kwon等人，Cancer Research，52：6926(1992)；Y.Uehara等人，Virology，164：294(1988))。已报道相关的化合物(例如除莠霉素)具有类似的作用(S.Omura等人，J Antibiot (Tokyo)，32；255(1979)。
Figure BPA00001226181100041
在这方面研究的其它二羟基苯甲酸内酯(RAL)包括17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(D.B.Solit等人，Clin.Cancer Res.，8：986(2002)；L.R.Kelland等人，J.Natl.Cancer Inst.，91：1940(1999))；17DMAG(J.L.Eiseman等人，Cancer Chemother.Pharmacol.，55：21-32(2005))；IPI-504(J.Ge等人，J.Med.Chem.，49：4606(2006)；肟衍生物，如KF25706(S.Soga等人，Cancer Res.，59：2931(1999))和KF55823(S.Soga等人，Cancer Chemotherapy and Pharmacology，48：435(2001))；以及Danishefsky等人的环丙根赤壳菌素(cycloproparadicicol，A.Rivkin等人，同上，44：2838(2005))。结构相关的变体包括具有根赤壳菌素的羧基间苯二酚和格尔德霉素的苯醌的嵌合抑制剂(R.C.Clevenger和B.S.Blagg，Org.Lett.，6：4459(2004)；G.Shen和B.S.Blagg，同上，7：2157(2004)；G.Shen等人，J.Org.Chem.，71：7618(2006))。
Figure BPA00001226181100042
基于根赤壳菌素的HSP90抑制剂
在最初发现后，出现对根赤壳菌素的药物应用的极大关注。(参见美国专利6,946,456和美国专利申请公布2003-0211469、2004-0102458、2005-0074457、2005-0261263、2005-0267087、2006-0073151、2006-0251574、2006-0269618、2007-0004674和2007-0010432)。
Figure BPA00001226181100051
引人注目地，已知一些二羟基苯甲酸(resorcylic)大环内酯类(其为根赤壳菌素的相近类似物)抑制激酶，但不抑制HSP90。确实，人们发现LL-Z1640-2是TAK1激酶的有效的和选择性的抑制剂，而根赤壳菌素和其它resorcylide则对所述TAK1激酶没有活性(J.Ninomiya-Tsuji等人，J.Biol.Chem.，278：18485(2003)；P.Rawlins等人，Int.J.Immunopharma.，21：799(1999)；K.Takehana等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，257：19(1999)；A.Zhao等人，J.Antibiotics，52：1086(1999))。密切相关的LL-783，227(其中一个烯烃被还原)是MEK激酶的有效抑制剂。(A.Zhao等人，J.Antibiotics52：1086(1999))。人们发现化合物F87-2509.04诱导含有富含AU的元件(ARE)的mRNA的降解(T.Kastelic等人，Cytokine，8：751(1996))，并且发现寄端霉素抑制Ras介导的细胞信号(H.Tanaka等人，Jap.J.Cancer Res.，90：1139(1999))。已经证明aigialomycin D是CDK抑制剂。(S.Barluenga等人，Angew.Chem.，Int.Ed.，46(24)：3951(2006))。
根赤壳菌素的其它相近类似物确实抑制HSP90。Pochonin D是HSP90的有效抑制剂。(E.Moulin等人，J.Am.Chem.Soc.，127(19)：6999(2005))。并且，已报道pochonin A是HSP90的90nM抑制剂。据发现Pochonin C是疱疹的解旋酶-引发酶的抑制剂，所述解旋酶-引发酶是ATP酶而不是激酶(V.Hellwig等人，J.Nat.Prod.，66：829(2003))。虽然根赤壳菌素和pochonin C在结构上非常相似，但它们在溶液中具有非常不同的构象，并且具有不同的生物活性(S.Barluenga等人，Chem.Eur.J.，11：4935(2005)。因此，看来所述大环的“松弛(floppiness)”可能在二羟基苯甲酸大环内酯间的抑制差异中起到重要的作用，并且在任何情况下使得那些效应难以通过理论方法进行预测。
已知一些二羟基苯甲酸大环内酯是激酶或磷酸酶的抑制剂(美国专利5,674,892、5,728,726、5,731,343和5,795,910)，或抑制其它的酶(美国专利5,710,174，抑制纤维蛋白交联的FXIIIa催化)。二羟基苯甲酸大环内酯还用于其它医学适应症(美国专利3,453,367、3,965,275、4,035,504、4,670,249、4,778,821、4,902,711和6,635,671)。
根赤壳菌素和pochonin是天然产物；用于合成它们的一些类似物的中间体可通过发酵获得，然而仅仅依靠那些天然产物或它们的发酵衍生物严重限制了化合物的范围。因此，已经合成了许多新的二羟基苯甲酸大环内酯。这些中的许多是玉米赤霉烷和相关化合物，其中所述大环除了苯环的几个碳之间外，不含有碳-碳双键。(美国专利序列号3,373,038、3,586,701、3,621,036、3,631,179、3,687,982、3,704,249、3,751,431、3,764,614、3,810,918、3,836,544、3,852,307、3,860,616、3,901,921、3,901,922、3,903,115、3,957,825、4,042,602、4,751,239、4,849,447；和2005-0256183)。还报道了具有以下特征的二羟基苯甲酸大环内酯的合成：苯环外的环上的碳之间存在一个双键(美国专利序列号3,196,019；3,551,454；3,758,511；3,887,583；3,925,423；3,954,805；和4,088,658)。那些二羟基苯甲酸大环内酯中的大部分是14元大环，但是还报道了12元大环类似物的合成(美国专利序列号5,710,174；6,617,348；和2004-0063778，以及PCT公布WO 02/48135)。
还报道了根赤壳菌素相关化合物的合成，所述化合物在大环上具有两个非芳族双键和卤化物或1，2-桥氧基(即环氧化物)。(美国专利序列号4,228,079；5,597,846；5,650,430；5,977,165；7,115,651以及日本专利文件号JP 6-279279A、JP 6-298764A、JP 9-202781A、JP 10-265381A2和JP2000-236984)。根赤壳菌素相关化合物的肟的合成公开于美国专利序列号5,977,165；6,239,168；6,316,491；6,635,662；2001-0027208；2004-0053990；日本专利文件号JP 2003-113183A2；和PCT公布WO 99/55689中。根赤壳菌素的环丙类似物的合成公开于美国专利7,115,651和PCT公布WO05/061481中。一些其它二羟基苯甲酸大环内酯类似物的合成公开于美国专利公布2006-0247448和PCT公布WO 02/48135中。还合成了根赤壳菌素以及Pochonin A和C(S.Barluenga等人，Angew.Chemie，43(26)：3467-3470(2004)；S.Barluenga等人，Chemistry-A European Journal，11(17)：4935-4952(2005年8月19日)；E.Moulin等人，Organic Letters，7(25)：5637-5639(2005年12月8日)。
整体援引加入本文的Danishefsky等人的美国专利7,115,651记载了包括环丙类似物在内的根赤壳菌素的衍生物，以及这些化合物作为治疗剂的用途。
整体援引加入本文的Winssinger等人的国际公布WO 2008/021213记载了用作HSP90抑制剂的根赤壳菌素和pochonin的某些类似物和衍生物(包括包含这些化合物的药物组合物)，以及治疗由HSP90介导的多种疾病的方法。
整体援引加入本文的Nexgenix Pharmaceuticals的国际公布WO2008/150302记载了用根赤壳菌素和pochonin的类似物和衍生物治疗神经纤维瘤病的用途和方法。
尽管有上述进展，但化学生物学家仍然受到敲除特定激酶活性的有限能力的困扰，其中敲除特定激酶活性是为了揭示(deconvolute)特定激酶在复杂信号网络中的作用。可渗入细胞的小分子有望解决该问题。而且越来越明显的是：激酶的生物功能通常受它们的构象调节，所述构象转而由它们的磷酸化水平并且由分子内和分子间的缔合指示。小分子抑制剂还具有辨别给定激酶的不同构象的潜力，因此小分子提供了详细分析那些构象的各自功能的方法。不幸的是，已知激酶抑制剂的资料(portfolio)还不能支持在分析激酶组(kinome)的不同成员的作用中所要做的全部工作。这不仅是学术研究，因为直到了解激酶的机理和它们的选择性为止，药物设计的合理性会继续受到困扰。
因此对具有改善的效能和选择性的激酶抑制剂和HSP90抑制剂有持续需求。此外，这样的抑制剂和抑制剂的靶向库的设计与合成仍然具有挑战性，因此对改善的合成方法有持续需求。
发明概述
本发明提供了式I、I’、II、II’、III、III’、IV和V的pochonin大环内酯的新的类似物、其互变异构体，其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及包含所述化合物的用于治疗激酶介导或HSP90介导的病症的药物组合物。本发明还提供了使用所述化合物治疗激酶介导或HSP90介导的病症的方法。在另一实施方案中，本发明提供了式I、I’、II、II’、III、III’、IV和V的化合物在治疗激酶介导或HSP90介导的病症中的用途，或在制备用于治疗患者的激酶介导或HSP90介导的病症的药物中的用途。本发明的化合物具有作为激酶抑制剂和HSP90抑制剂的活性。此外，本发明还提供了制备所述化合物的改进方法。
在一实施方案中，本发明提供了式I或I’的化合物，或其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
Figure BPA00001226181100081
其中：
X是O、S或NR；
Y是-OR、-O-(CH2)mCOOR、-O-(CH2)mCON(R)2、-N(R)2、-N(R)SOR或-N(R)SO2R，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素、OR、N(R)2、SR、叠氮基、硝基、氰基、脂族基(aliphatic)、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、-S(O)R、-S(O)2R、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-N(CO)R、-N(CO)N(R)2、-N(CO)OR、-O(CO)R、-(CO)R、-(CO)OR、-(CO)N(R)2、-O(CO)OR或-O(CO)N(R)2；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为氢、卤素、叠氮基、硝基、氰基、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR；以及
每个R独立地为R11、氢、脂族基、氨基、叠氮基、氰基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基、OH、烷氧基、羰基氨基、氨基羰基、烷氧羰基、羰氧基(carbonyloxy)、羧基、酰基、芳基、烷芳基、包括苄基在内的芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基或保护基；或者在同一个氮上的两个R与所述氮共同形成5-8元杂环或杂芳基环；其中此处一个基团包含多于一个的R取代基；其中R任选地被取代，并且每个R可以相同或不同；
R11是以下基团：
Figure BPA00001226181100091
其中Z是无机或有机抗衡离子；
n是0、1或2；
m和p独立地为0、1、2、3、4或5；并且虚线表示单键或双键，其中通过另外的氢原子满足化合价需要；
其中在式I’中，当n为1，且X是O，并且在具有R9和R10的碳原子间存在双键时，则R5、R6、R7、R8、R9或R10中的至少一个不是氢；并且
其中在式I’中，当n为1，且X是O，并且在具有R9和R10的碳原子间的键是单键时，则R5、R6、R7或R8中的至少一个不是氢。
在式I或I’的一实施方案中，R1和R2独立地为氢或卤素。在式I或I’的另一实施方案中，X是O或NR。在式I或I’的另一实施方案中，X是O、S或NR；Y是-OR、-O-(CH2)mCOOR、-O-(CH2)mCON(R)2。
在另一实施方案中，本发明提供了式II或II’的化合物，或其互变异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
其中变量X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R、m和p如式I所定义；并且其中在式II’中，当X是O时，则R5、R6、R7、R8、R9或R10中的至少一个不是氢。
在式II或II’的一实施方案中，R1和R2独立地为氢或卤素。在另一实施方案中，R3和R4独立地为烷基或氢。在式II或II’的另一实施方案中，变量R9和R10独立地为氢或脂族基。
在式II或II’的另一实施方案中，X是O；Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；R1、R2独立地为氢或卤素；并且R9和R10独立地为氢或脂族基。
在另一实施方案中，本发明提供了式III或III’的化合物，或其互变异构体，其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
其中变量X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R、m和p如式I所定义；并且其中在式III’中，当X是O时，则R5、R6、R7或R8中的至少一个不是氢。
在式III或III’的一实施方案中，X是O或NR。在另一实施方案中，Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型。在式III或III’的另一实施方案中，X是O，Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；R1和R2独立地为氢或卤素；并且R9和R10为氢。
另一方面，本发明提供式IV的化合物，或其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
Figure BPA00001226181100112
其中变量X、Y、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R、m和p如上文式I所定义，并且虚线表示单键或双键。
另一方面，本发明提供了式V的化合物，或其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
Figure BPA00001226181100121
其中变量X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R、m和p如式I所定义；R4a具有与以上式I中的R4相同的定义；并且虚线表示单键或双键。
在各种其它实施方案中，本发明提供了如下表1中所示的大环化合物，或其互变异构体、或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明提供了用于治疗HSP 90介导的病症的药物组合物，其包含与药学可接受的载体组合的有效HSP 90抑制量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物。本发明还提供了包含与药学可接受的载体组合的有效激酶抑制量的本发明化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含平均粒度小于约2微米的颗粒。在其它实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中所述载体适于口服、肠胃外、静脉内、吸入、局部或真皮内给药。此外，本发明还提供了包含与其它活性剂和药学可接受的载体组合的本发明化合物的药物组合物。
在本发明的另一方面，提供了治疗患有疾病的患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物，其中所述疾病可以是自身免疫疾病、炎性疾病、神经疾病或神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘或与激素相关的疾病。在一实施方案中，所述患者是人类患者。在另一实施方案中，提供了所述化合物在制备用于治疗所述疾病的药物中的用途。
在一实施方案中，待治疗的疾病是癌症。可以使用所述化合物治疗的癌症包括但不限于实体瘤、血源性肿瘤(blood borne tumor)、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、尿道(genitourinary tract)癌、食道癌、喉癌、胶质母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、髓性病症(myeloid disorder)、淋巴病症、霍奇金病、毛细胞(hairy cells)癌、口腔(buccal cavity)癌、咽癌、唇癌、舌癌、口(mouth)癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌症，或白血病。
在另一实施方案中，提供了使用本发明的化合物治疗炎性疾病的方法。在各种实施方案中，所述炎性疾病可以是内皮细胞的过度或异常刺激、动脉粥样硬化、血管功能障碍、伤口愈合异常、炎性和免疫病症、白塞病、痛风或痛风性关节炎、伴随血管发生异常的类风湿性关节炎、皮肤疾病、银屑病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病、晶体后纤维增生症、黄斑变性、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼或Osler Weber综合征。
附图简述
图1描述使用化合物13a或对照媒介物(vehicle)治疗的肿瘤体积和动物体重的改变。
图2表示使用化合物13a治疗的动物和使用对照媒介物治疗的动物中的肿瘤组织学。
图3表示化合物13a的晶体结构的线框表示图。
图4表示化合物13b的晶体结构的线框表示图。
图5表示化合物13c的Z-异构体的晶体结构的线框表示图。
发明详述
本发明提供了基于二羟基苯甲酸内酯的用作激酶抑制剂和HSP90抑制剂的新的化合物。还提供了包含所述化合物的组合物和制备所述化合物的方法。本发明提供了所述化合物在抑制激酶和HSP-90中的用途，以及治疗激酶介导或HSP90介导的疾病的方法，所述方法包括向患有激酶介导或HSP90介导的疾病的患者给药有效激酶抑制量或有效HSP90抑制量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物。
化合物：
在本发明的第一个实施方案中，提供了式I的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
其中：
X是O、S或NR；
Y是-OR、-O-(CH2)mCOOR、-O-(CH2)mCON(R)2、-N(R)2、-N(R)SOR或-N(R)SO2R，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素、OR、N(R)2、SR、叠氮基、硝基、氰基、脂族基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、-S(O)R、-S(O)2R、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-N(CO)R、-N(CO)N(R)2、-N(CO)OR、-O(CO)R、-(CO)R、-(CO)OR、-(CO)N(R)2、-O(CO)OR或-O(CO)N(R)2；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为氢、卤素、叠氮基、硝基、氰基、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR  、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR；并且
每个R独立地为R11、氢、脂族基、氨基、叠氮基、氰基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基、OH、烷氧基、羰基氨基、氨基羰基、烷氧羰基、羰氧基、羧基、酰基、芳基、烷芳基、包括苄基在内的芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基或保护基；或者在同一个氮上的两个R与所述氮共同形成5-8元任选取代的杂环或杂芳基环；其中R任选地被取代，并且每个R可以相同或不同；
R11是以下基团：
Figure BPA00001226181100151
其中Z是无机或有机抗衡离子；
n是0、1或2；
m和p独立地为0、1、2、3、4或5；并且虚线表示单键或双键，其中通过另外的氢原子满足化合价需要。
在第二个实施方案中，提供了式I’的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
Figure BPA00001226181100152
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R、n、m和p如上文式I所定义，并且虚线表示单键或双键，其条件是当n为1，且X是O，并且在具有R9和R10的碳原子间存在双键时，则R5、R6、R7、R8、R9或R10中的至少一个不是氢；并且当n为1，且X是O，并且在具有R9和R10的碳原子间的键是单键时，则R5、R6、R7或R8中的至少一个不是氢。
在式I或I’的一实施方案中，n是0。在式I或I’的另一实施方案中，n是1。在式I或I’的另一实施方案中，n是2。
在式I或I’的另一实施方案中，X是O或NR，并且n为1。在式I或I’的另一实施方案中，X是O或NR，n为1，并且在具有R9和R10的碳原子间存在双键。
在式I或I’的另一实施方案中，X是O或NR，n为1，并且在具有R9和R10的碳原子间的键是单键。
在式I或I’的另一实施方案中，Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型。
在式I或I’的另一实施方案中，R1和R2是氢。
在式I或I’的另一实施方案中，R3和R4独立地为烷基或氢。
在式I或I’的另一实施方案中，X是O，并且R9和R10是氢。
在式I或I’的另一实施方案中，X是O，Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；R1和R2独立地为氢或卤素；并且R9和R10是氢。
在式I或I’的另一实施方案中，R7或R8不是氢或脂族基。
在式I或I’的另一实施方案中，R3或R4不是氢或脂族基。
在式I或I’的一实施方案中，本发明提供了化合物，其中：
X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素、OR、N(R)2或脂族基；
R3和R4独立地为氢、脂族基、OR、N(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR；
R5、R6、R9和R10独立地为氢、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR；
R7和R8独立地为氢、卤素、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR。
在式I或I’的另一实施方案中，X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素；
R3和R4独立地为氢、脂族基、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR；
R5、R6、R9和R10独立地为氢、脂族基、芳烷基、杂烷基、杂环基或杂芳基；并且
R7和R8独立地为氢、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2。
在式I或I’的另一实施方案中，X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素；
R3和R4独立地为氢、脂族基、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR；
R5、R6、R9和R10独立地为氢、脂族基、芳烷基、杂烷基、杂环基或杂芳基；
R7和R8独立地为烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2。
在式I或I’的一实施方案中，R是R11，其中抗衡离子Z是卤素、乙酸根、甲酸根、磺酸根、硫酸根或磷酸根抗衡离子。
在另一实施方案中，提供了式II的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
Figure BPA00001226181100191
其中变量X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R、m和p如上文式I所定义。
在另一实施方案中，提供了式II’的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
Figure BPA00001226181100201
其中变量X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R、m和p如上文式I所定义；其条件是当X是O时，则R5、R6、R7、R8、R9或R10中的至少一个不是氢。
在式II或II’的一实施方案中，X是O或NR。
在式II或II’的另一实施方案中，Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
在式II或II’的另一实施方案中，R1和R2是氢。
在式II或II’的另一实施方案中，R3和R4独立地为烷基或氢。
在式II或II’的另一实施方案中，X是O，并且R9和R10是氢。
在式II或II’的另一实施方案中，R7或R8不是氢或脂族基。
在式II或II’的另一实施方案中，R3或R4不是氢或脂族基。
在式II或II’的另一实施方案中，X是O，Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；R1和R2独立地为氢或卤素；并且R9和R10是氢。
在式II或II’的一实施方案中，本发明提供了化合物，其中：
X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素、OR、N(R)2或脂族基；
R3和R4独立地为氢、脂族基、OR、N(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR；
R5、R6、R9和R10独立地为氢、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR；并且
R7和R8独立地为氢、卤素、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR。
在式II或II’的另一实施方案中，X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢或卤素；
R3和R4独立地为氢、脂族基、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR；
R5、R6、R9和R10独立地为氢、脂族基、芳烷基、杂烷基、杂环基或杂芳基；并且
R7和R8独立地为氢、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2。
在式II或II’的另一实施方案中，X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢或卤素；
R3和R4独立地为氢、脂族基、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR；
R5、R6、R9和R10独立地为氢、脂族基、芳烷基、杂烷基、杂环基或杂芳基；
R7和R8独立地为烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2。
在式II或II’的另一实施方案中，X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢或卤素；
R3和R4独立地为氢、脂族基、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR；
R5、R6、R9和R10独立地为氢、脂族基、芳烷基、杂烷基、杂环基或杂芳基；并且
R7和R8独立地为-OR、-N(R)2、-SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2。
在另一实施方案中，提供了式III的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
其中变量X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R、m和p如上文式I所定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式III’的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
Figure BPA00001226181100242
其中变量X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R、m和p如上文式I所定义；其条件是R5、R6、R7或R8中的至少一个不是氢。
在式III或III’的一实施方案中，X是O或NR。
在式III或III’的另一实施方案中，Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
在式III或III’的另一实施方案中，R1和R2是氢。
在式III或III’的另一实施方案中，R3和R4独立地为烷基或氢。
在式III或II’的另一实施方案中，X是O，并且R9和R10是氢。
在式III或III’的另一实施方案中，R3或R4不是氢或脂族基。
在式III或III’的另一实施方案中，R7或R8不是氢或脂族基。
在式III或III’的另一实施方案中，R9或R10独立地为OR、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2。
在式III或III’的另一实施方案中，X是O，Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；R1和R2独立地为氢或卤素；并且R9和R10是氢。
在式III或III’的一实施方案中，本发明提供了化合物，其中：
X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素、OR、N(R)2或脂族基；
R3和R4独立地为氢、脂族基、OR、N(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR；
R5和R6独立地为氢、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3，-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR；
R7、R8、R9和R10独立地为氢、卤素、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2，-(CH2)mN3，-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR；并且R、m和p如上式I所定义。
在式III或III’的另一实施方案中，X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素；
R3和R4独立地为氢、脂族基、OR、N(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR；
R5和R6独立地为氢、脂族基、芳烷基、杂烷基、杂环基或杂芳基；并且
R7、R8、R9和R10独立地为氢、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2。
在式III或III’的另一实施方案中，X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素；
R3和R4独立地为氢、脂族基、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR；
R5和R6独立地为氢、脂族基、芳烷基、杂烷基、杂环基或杂芳基；
R7、R8独立地为烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2；并且
R9和R10独立地为氢、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2。
在式III或III’的另一实施方案中，X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素；
R3和R4独立地为氢、脂族基、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR；
R5和R6独立地为氢、脂族基、芳烷基、杂烷基、杂环基或杂芳基；
R7、R8独立地为OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2；并且
R9和R10独立地为氢、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2。
在本发明的另一实施方案中，提供了式IV的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
Figure BPA00001226181100291
其中变量X、Y、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R、m和p如上文式I所定义；并且虚线表示单键或双键。
在式IV的一实施方案中，X是O或NR。
在式IV  的另一实施方案中，Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
在式IV的另一实施方案中，R1和R2是氢。
在式IV的另一实施方案中，R3和R4独立地为烷基或氢。
在式IV的另一实施方案中，X是O，并且R9和R10是氢。
在式IV的另一实施方案中，R7或R8不是氢或脂族基。
在式IV的另一实施方案中，R3或R4不是氢或脂族基。
在式IV的另一实施方案中，X是O，Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；R1和R2独立地为氢或卤素；并且R9和R10是氢。
在式IV的另一实施方案中，X是O或NR，并且具有R9和R10的碳原子间存在双键。
在式IV的另一实施方案中，X是O或NR，并且具有R9和R10的碳原子之间的键是单键。
在式IV的另一实施方案中，Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型。
在式IV的一实施方案中，本发明提供了化合物，其中：
X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素、OR、N(R)2或脂族基；
R3是氢、脂族基、OR、N(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR；
R5、R6、R9和R10独立地为氢、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR；并且
R7和R8独立地为氢、卤素、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2，-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR。
在式IV的另一实施方案中，X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素；
R3是氢、脂族基、OR、N(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR；
R5、R6、R9和R10独立地为氢、脂族基、芳烷基、杂烷基、杂环基或杂芳基；并且
R7和R8独立地为氢、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2。
在式IV的另一实施方案中，X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素；
R3是氢、脂族基、OR、N(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR；
R5、R6、R9和R10独立地为氢、脂族基、芳烷基、杂烷基、杂环基或杂芳基；
R7和R8独立地为OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2。
在本发明的另一实施方案中，提供了式V的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
Figure BPA00001226181100331
其中变量X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R、m和p如上文式I所定义；且R4a如上文式I中所定义的R4；并且虚线表示单键或双键。
在式V的一实施方案中，X是O或NR。在式V的另一实施方案中，X是O或NR，并且具有R9和R10的碳原子间存在双键。
在式V的另一实施方案中，X是O或NR，并且具有R9和R10的碳原子之间的键是单键。
在式V的另一实施方案中，Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型。
在式V的另一实施方案中，R1和R2是氢。
在式V的另一实施方案中，R3是烷基或氢。
在式V的另一实施方案中，R4和R4a独立地是烷基或氢。
在式V的另一实施方案中，X是O，并且R9和R10是氢。
在式V的另一实施方案中，X是O，Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；R1和R2独立地为氢或卤素；并且R9和R10是氢。
在式V的一实施方案中，本发明提供了化合物，其中：
X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素、OR、N(R)2或脂族基；
R3、R4和R4a独立地为氢、脂族基、OR、N(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR；
R5、R6、R9和R10独立地为氢、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR；
R7和R8独立地为氢、卤素、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR。
在式V的另一实施方案中，X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素；
R3、R4和R4a独立地为氢、脂族基、OR、N(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR；
R5、R6、R9和R10独立地为氢、脂族基、芳烷基、杂烷基、杂环基或杂芳基；并且
R7和R8独立地为氢、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2。
在式V的另一实施方案中，X是O或NR；
Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素；
R3、R4和R4a独立地为氢、脂族基、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR；
R5、R6、R9和R10独立地为氢、脂族基、芳烷基、杂烷基、杂环基或杂芳基；
R7和R8独立地为OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR或-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2。
在本发明的具体实施方案中，提供了表1所示的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
表1
Figure BPA00001226181100371
Figure BPA00001226181100381
Figure BPA00001226181100391
Figure BPA00001226181100401
Figure BPA00001226181100411
Figure BPA00001226181100421
Figure BPA00001226181100431
Figure BPA00001226181100441
Figure BPA00001226181100451
Figure BPA00001226181100461
Figure BPA00001226181100471
Figure BPA00001226181100481
Figure BPA00001226181100491
药学可接受的盐和前药
术语“药学可接受的盐”和“前药”用于说明书全文以描述化合物的任何药学可接受的形式(例如盐、酯、磷酸酯、酯或相关基团的盐)，当将其向患者给药时，就提供本说明书所述的化合物。在其中化合物具有足够的碱性或酸性以形成稳定的无毒性的酸或碱的盐的情况下，给药作为盐的化合物可能是合适的。术语药学可接受的盐或复合物是指保持本发明的化合物的期望生物活性并表现出最小的非期望的毒理学效应的盐或复合物。
此类盐的非限定性实例是(a)与无机酸形成的酸加成盐，例如硫酸盐、硝酸盐、盐酸盐(hydrochloric)、磷酸盐等等。例如，通过盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等的加成而形成的盐。此外，本发明还包括与有机酸形成的盐，包括甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐，所述有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸(naphthalenedisulfonic acid)和聚半乳糖醛酸(polygalcturonic acid)。本发明还包括(b)碱加成盐，包括与金属阳离子(例如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠、钾、锂等等)或与由氨、N，N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺、四乙胺或乙二胺形成的阳离子所形成的碱加成盐；或者(c)(a)和(b)的组合；例如鞣酸锌盐等等。该定义还包括本领域技术人员已知的药学可接受的季盐，其具体包括式-NR+A-的季铵盐，其中R如上定义，并且A是抗衡离子，包括氯离子(chloride)、溴离子(bromide)、碘离子(iodide)、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根、或羧酸根(例如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根(cinnamoate)、扁桃酸根(mandeloate)、苄酸根(benzyloate)和二苯基乙酸根。
可以使用本领域公知的标准技术获得药学可接受的盐，例如通过使具有足够碱性的化合物(例如胺)与提供生理学可接受的阴离子的合适的酸反应。
药学可接受的“前药”指在宿主中代谢(例如水解或氧化)以形成本发明的化合物的化合物。前药的代表性实例包括在所述活性化合物的官能团(functional moiety)上具有生物学不稳定的保护基的化合物。前药包括可以被氧化、还原、氨化、脱氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰基化、脱酰基化、磷酸化、脱磷酸化以产生所述活性化合物的化合物。例如，合适的前药可以是羧酸的酯或酰胺，其被水解以形成所述酸。前药的非限定性实例包括但不限于烷基或芳烷基酯或酰胺，包括甲基、乙基、丙基、苄基和取代苄基的酯或酰胺。前药还包括所述化合物的磷酸酯。
立体异构和同质多晶
具有手性中心的本发明的化合物可以以旋光和外消旋形式存在并分离。本发明涵盖了本发明化合物的任何外消旋、旋光、非对映异构、多晶型或立体异构形式或其混合物，其具有本文所述的有用性质。
在一实施方案中，通过不对称合成，使用本文所述的方法或本领域技术人员已知的合成转化来制备旋光形式的化合物。
获得旋光物质的其它方法为本领域已知，并且至少包括下述的：
i)晶体的物理分离——手工分离单个对映异构体的宏观晶体的技术。如果存在不同对映异构体的晶体，即所述物质是混合体(conglomerate)并且所述晶体在视觉上不同，可使用这一技术；
ii)同时结晶——将单个对映异构体从外消旋物的溶液中分别结晶的技术，该技术只有在外消旋物是固态的混合体时才可使用；
iii)酶法拆分——根据多种对映异构体与酶的不同反应速率来部分或完全分离外消旋物的技术；
iv)酶促不对称合成——合成的至少一个步骤使用酶促反应以获得期望的对映异构体的对映异构纯的或富集的合成前体的合成技术；
v)化学不对称合成——在产生产品的不对称性(即手性)的条件下从非手性前体合成期望的对映异构体的合成技术，其可通过使用手性催化剂或手性助剂实现；
vi)非对映异构体分离——使外消旋化合物与对映异构纯的试剂(手性助剂)反应的技术，所述对映异构纯的试剂将单个对映异构体转化为非对映异构体。然后根据它们目前更加不同的结构差异，通过色谱或结晶来分离得到的非对映异构体，并随后除去所述手性助剂以获得期望的对映异构体；
vii)一级和二级不对称转化——使其中非对映异构体从外消旋物平衡中产生非对映异构体相对于期望的对映异构体在溶液中的优势，或使其中非对映异构体相对于期望的对映异构体的优先结晶破坏所述平衡，以致最终基本上将所述物质从期望的对映异构体转化为结晶非对映异构体的技术。然后从所述非对映异构体中释放期望的对映异构体；
viii)动力学拆分——该技术是指在动力学条件下根据所述对映异构体与手性非外消旋的试剂或催化剂的不同反应速率来实现对外消旋物的部分或完全拆分(或被部分拆分的化合物的进一步拆分)；
ix)从非外消旋前体的对映特异性(enantiospecific)合成——从非手性原料获得期望的对映异构体并在所述合成过程中没有或仅很少地危及立体化学完整性的合成技术；
x)手性液相色谱法——由于对映异构体与固定相不同的相互作用，在液体流动相中分离外消旋物的对映异构体的技术。所述固定相可由手性材料制成，或者所述流动相可含有其它手性材料以引起不同的相互作用；
xi)手性气相色谱法——挥发外消旋物，并由于对映异构体在气体流动相中与含有不挥发的非外消旋手性吸附相的柱的不同相互作用来分离对映异构体的技术；
xii)用手性溶剂萃取——根据一种对映异构体在特定手性溶剂中的优先溶解来分离所述对映异构体的技术；或者
xiii)跨手性膜转运——将外消旋物与薄膜屏障接触的技术。所述屏障通常分离两种混溶液体，一种含有外消旋物，并且驱动力(例如浓度或压力差)引起跨膜屏障的优先转运。发生分离是由于所述膜只允许外消旋物中的一种对映异构体通过的非外消旋手性性质。
定义
无论何时本说明书中的术语被确定为一个范围(即C1-4烷基)，所述范围独立地指所述范围的每个要素。作为非限定性实例，C1-4烷基独立地指C1、C2、C3或C4烷基。类似地，当一个或多个取代基被称为“独立地选自”某组时，这是指每个取代基可以是该组的任何要素，并且这些组的任意组合可以从所述组分离。例如，如果R1和R2可独立地选自X、Y和Z，这分别包括以下组：R1是X且R2是X；R1是X且R2是Y；R1是X且R2是Z；R1是Y且R2是X；R1是Y且R2是Y；R1是Y且R2是Z；R1是Z且R2是X；R1是Z且R2是Y；以及R1是Z且R2是Z。
如本文所用，术语“脂族基”是指直链、支链或环状烃，通常为C1至C18的烃，并且在某些实施方案中为C1至C10或C1至C6的烃，所述的烃是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，并且是非芳族的。例如，合适的脂族基包括取代的或未取代的直链、支链或环状的烷基、烯基、炔基基团及其结合(hybrid)，例如环烷基烷基、环烯基烷基或环烷基烯基。单独使用或作为较大基团的一部分使用的术语“烷基”、“烷氧基”、“羟基烷基”、“烷氧基烷基”和“烷氧羰基”包括含有1至12个碳原子的直链和支链。单独使用或作为较大基团的一部分使用的术语“烯基”和“炔基”应包括含有2至12个碳原子的直链或支链。单独使用或作为较大基团的一部分使用的术语“环烷基”应包括完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，并且是非芳族的环状C3-C12烃，其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。脂族基可以任选地被一个或多个基团取代，如本领域技术人员所知，所述基团包括但不限于视需要未被保护或被保护的烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、硫醇、亚胺、磺酸、硫酸酯、磺酰基、硫烷基(sulfanyl)、亚硫酰基、氨磺酰基(sulfamonyl)、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基(phosphinyl)、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、卤化酰基、酸酐、肟、肼(hydrozine)、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯，或任何不抑制所述化合物的药理学活性的其它可行的官能团，例如援引加入Greene等人在Protective Groups in  Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中所教导的官能团。
除非另有说明，如本文所用，术语“烷基”是指饱和直链、支链或环状的伯、仲或叔烃，包括但不限于通常C1至C18的基团，以及在特定实施方案中C1至C10或C1至C6的基团，并具体的包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。如上述术语“脂族基”，烷基基团可以被取代。
除非另有说明，如本文所用，术语“低级烷基”是指任选地取代的C1至C4的饱和直链、支链或任选地环状(例如环丙基)烷基，包括取代和未取代的形式。
烷基的说明性实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、1-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、环戊基、己基、异己基和环己基。除非另有说明，所述烷基可以是未取代的，或被一个或多个选自以下的基团所取代，如本领域技术人员所知，所述基团包括视需要未被保护或被保护的烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、硫醇、亚胺、磺酸、硫酸酯、磺酰基、硫烷基、亚硫酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、卤化酰基、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯，或任何不抑制所述化合物的药理学活性的其它可行的官能团，例如Greene等人在Protective Groups in  Organic Synthesis，John Wiley&Sons，第三版，1999中所教导的。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”包括氯代、溴代、碘代和氟代。
如本文所用，术语“手性”包括具有与其镜像不可重叠的性质的化合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是指在本领域中被认为与所描述的结构处于平衡的代替结构。例如以下烯醇结构是酮结构的互变异构体，并且认为其与酮结构处于平衡。
Figure BPA00001226181100541
如本文所用，术语“溶剂合物”或“药学可接受的溶剂合物”是由一个或多个溶剂分子与式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V中的任何一个化合物或表1中所描述的化合物中的一个或多个分子缔合而形成的溶剂合物。术语溶剂合物包括水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等等)。
术语“烷硫基”是指具有特定碳原子数目的直链或支链烷基硫化物，例如C1-4烷硫基、乙硫基、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基等等。
术语“烷基氨基”或“芳基氨基”是指分别具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。除非在本申请中另有具体陈述，当烷基为合适基团时，则它是低级烷基(无论是取代的还是未取代的)。
术语“烷基磺酰基”是指具有特定碳原子数目的直链或支链烷基砜(alkylsulfone)，例如C1-6烷基磺酰基或甲基磺酰基。
术语“烷氧羰基”是指具有特定碳原子数目的羧酸衍生物的直链或支链酯，例如甲氧羰基，即MeOCO-。
如本文所用，术语“硝基”意指-NO2；术语“巯基”意指-SH；并且术语“磺酰基”意指-SO2。
术语“烯基”和“炔基”是指其中至少一个饱和C-C键被双键或三键替代的烷基基团，包括取代和未取代的形式。因此C2-6的烯基可以是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基。类似地，C2-6炔基可以是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基。
术语“亚烷基”包括具有式-(CH2)n-的饱和直链的二价烷基，其中“n”可以是1至12的任意整数。
“烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“炔基”等包括直链和支链的基团。然而，提及个别基团如“丙基”时，其仅包括直链基团，而对支链异构体进行特别定义，如“异丙基”。
如本文所用且除非另外指定，术语“芳基”是指每个环中至多为8元的任何稳定的单环、二环或三环碳环，其中至少一个环是如休克尔4n+2法则所定义的芳环，并特别是苯基、联苯基或萘基。该术语包括取代和未取代的基团。所述芳基可以任选地被一个或多个基团取代。如本领域技术人员所知，取代基的实例包括视需要未被保护或被保护的烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亚胺、硫酸酯、磺酰基、硫烷基、亚硫酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、卤化酰基、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯，例如Greene等人在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中所教导的。
术语“烷芳基”或“烷基芳基”是指具有芳基取代基的烷基或通过如本文所定义的芳基连接到分子上的烷基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被烷基取代基取代的芳基或通过以上定义的烷基连接到分子上的芳基。
术语“烷氧基”是指具有连接的氧基团的直链或支链烷基，所述烷基具有特定数目或在该范围内的任意数目的碳原子。例如“-O-烷基”、C1-4烷氧基、甲氧基等。
术语“酰基”包括式C(O)R’的基团，其中R’是直链、支链或环状烷基(包括低级烷基)，氨基酸的羧酸残基(carboxylate residue)、芳基(包括苯基)、杂芳基、烷芳基、芳烷基(包括苄基)、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)；或取代的烷基(包括低级烷基)、芳基(包括被氯、溴、氟、碘、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基任选取代的苯基)、磺酸酯(例如烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基)、单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯、三苯甲基或单甲氧基-三苯甲基、取代苄基、烷芳基、芳烷基(包括苄基)、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)。芳基任选地包括苯基。在非限定性实施方案中，酰基包括乙酰基、三氟乙酰基、甲基乙酰基、环丙基乙酰基、环丙基-羧基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、新庚酰基、苯乙酰基、2-乙酰氧基-2-苯基乙酰基、二苯基乙酰基、α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰基、溴乙酰基、2-硝基-苯乙酰基、4-溴-苯乙酰基、2-氯-2，2-二苯基乙酰基、2-氯-2-苯乙酰基、三甲基乙酰基、氯二氟乙酰基、全氟乙酰基、氟乙酰基、溴二氟乙酰基、甲氧基乙酰基、2-噻吩乙酰基、氯磺酰基乙酰基、3-甲氧基苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、叔丁基乙酰基、三氯乙酰基、单氯-乙酰基、二氯乙酰基、7H-十二氟-庚酰基(7H-dodecafluoro-heptanoyl)、全氟-庚酰基、7H-十二-氟庚酰基(7H-dodeca-fluoroheptanoyl)、7-氯十二氟-庚酰基(7-chlorododecafluoro-heptanoyl)、7-氯-十二氟-庚酰基(7-chloro-dodecafluoro-heptanoyl)、7H-十二氟庚酰基(7H-dodecafluoroheptanoyl)、7H-十二-氟庚酰基、九-氟-3，6-二氧杂-庚酰基(nona-fluoro-3，6-dioxa-heptanoyl)、九氟-3，6-二氧杂庚酰基(nonafluoro-3，6-dioxaheptanoyl)、全氟庚酰基、甲氧基庚酰基、甲基3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧基、3，6-二氯-2-甲氧基-苯甲酰基、4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯甲酰基、2-溴-丙酰基、ω-氨基辛酰基、癸酰基、正十五酰基、硬脂酰基、3-环戊基-丙酰基、1-苯-羧基、O-乙酰基扁桃酰基(O-acetylmandelyl)、特戊酰基乙酰基、1-金刚烷-羧基、环己烷-羧基、2，6-吡啶二羧基、环丙烷-羧基、环丁烷-羧基、全氟环己基羧基、4-甲基苯甲酰基、氯甲基异噁唑基羰基、全氟环己基羧基、丁烯酰基、1-甲基-1H-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、异戊酰基、1-吡咯烷羰基、4-苯基苯甲酰基。
术语“酰氨基”包括具有“-N(R’)-C(＝O)-R’”结构的基团，其中每个R’独立地如上文定义。
术语“酯”包括结构“-C(＝O)-O-R’”或“-O-C(＝O)-R’”的基团，其中R’是直链、支链或环状烷基(包括低级烷基)、氨基酸的羧酸残基、芳基(包括苯基)、杂芳基、烷芳基、芳烷基(包括苄基)、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)；或取代的烷基(包括低级烷基)、芳基(包括被氯、溴、氟、碘、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基任选取代的苯基)、磺酸酯(例如烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基)、单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯、三苯甲基或单甲氧基-三苯甲基、取代苄基、烷芳基、芳烷基(包括苄基)、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)。芳基任选地包括苯基。
术语“杂原子”包括在杂环化合物的结构中除碳或氢以外的原子，其非限制性实例是氮、氧、硫、磷或硼。
术语“羰基”或“包括结构为“-C(＝O)-X-R’”或“X-C(＝O)-R’”的基团，其中X是O、S或键，并且每个R独立地如上文对“酯”的定义。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”包括具有四至十四元(优选五至十元)的非芳环体系，其中一个或多个环碳原子(优选一至四个)各自被杂原子取代。杂环的实例包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、(1-取代的)-2-氧代-苯并咪唑-3-基、2-四氢-呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、[1，3]-二氧杂环戊烷基([1，3]-dioxalanyl)、[1，3]-二硫杂环戊烷基([1，3]-dithiolanyl)、[1，3]-二噁烷基、2-四氢-噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫吗啉基、3-硫吗啉基、4-硫吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑烷基、diazolonyl、N-取代diazolonyl、1-酞酰亚胺基(1-phthalimidinyl)、苯并噁烷基(benzoxanyl)、苯并吡咯烷基、苯并哌啶基、苯并氧戊环烷基(benzoxolanyl)、苯并硫戊环烷基(benzothiolanyl)和苯并噻烷基(benzothianyl)。如本文所用，术语“杂环基”或“杂环的”的范围还包括其中含有杂原子的非芳族环稠合到一个或多个芳族或非芳族环上的基团，例如二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在含有杂原子的非芳族环上。术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”(不论是饱和的还是部分不饱和的)还指被任选取代的环。
单独使用或作为如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的较大基团的部分使用的术语“杂芳基”是指具有五至十四元的杂芳族环基团。杂芳基环的实例包括2-呋喃基、3-呋喃基、3-呋吖基(3-furazanyl)、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、5-四唑基、2-三唑基、5-三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲唑基、异吲哚基、吖啶基和苯并异噁唑基。如本文所用，术语“杂芳基”的范围内还包括其中杂环稠合到一个或多个芳族或非芳族环的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。实例包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[3，4-d]嘧啶基。术语“杂芳基”还指被任选取代的环。术语“杂芳基”与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族的(heteroaromatic)”可以互换使用。
除非另有说明，如本文所用的术语“氨基”包括由结构“-N(R)2”所代表的基团，并包括被烷基、芳基、杂环基和/或磺酰基任选取代的伯、仲和叔胺。因此(R)2可代表两个氢原子、两个烷基基团，或一个氢原子和一个烷基基团。
如本文所用，术语“酰氨基”包括氨基取代的羰基，而术语“脒基”意指具有结构“-C(＝NH)-NH2”的基团。
术语“抗衡离子”是指带有正电荷或负电荷的离子物质，其伴随带有相反电荷的离子物质以保持电中性。带有负电荷的抗衡离子包括无机抗衡离子和有机抗衡离子，包括但不限于氯离子(chloro)、溴离子(bromo)、碘离子(iodo)、氟离子(fluoro)、磷酸根、乙酸根、甲酸根、磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、己二酸根、海藻酸根、天冬氨酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、硫酸氢根、丁酸根、柠檬酸根、樟脑酸根、樟脑磺酸根、环戊烷丙酸根、二葡糖酸根(digluconate)、十二烷基硫酸根、乙磺酸根、甲酸根、延胡索酸根、葡庚糖酸根(glucoheptanoate)、甘油磷酸根、乙醇酸根、半硫酸根、庚酸根、己酸根、盐酸根、氢溴酸根、氢碘酸根、2-羟基乙磺酸根、乳酸根、马来酸根、丙二酸根、甲磺酸根、2-萘磺酸根、烟酸根、硝酸根、草酸根、棕榈酸根(palmoate)、果胶酸根、过硫酸根、3-苯基丙酸根、磷酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、水杨酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、硫氰酸根、甲苯磺酸根和十一酸根。带有正电荷的抗衡离子包括但不限于碱金属(如钠和钾)、碱土金属(如镁)、铵和N+(C1-4烷基)4抗衡离子。
如本文所用，术语“季胺”包括具有正电荷的氮的季铵盐。它们通过所关注的化合物中的碱性氮与合适的季铵化剂(例如碘甲烷或苄基碘)之间的反应而形成。伴随着季胺的合适的抗衡离子包括乙酸根、三氟乙酸根、氯离子、溴离子和碘离子。
术语“取代的”包括被一种或多种指定的取代基的多种程度的取代，所述取代基例如卤代、羟基、硫代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、氨基、甲酰胺基(carboxamido)等。在存在多种取代可能性的情况下，所述化合物可以被一个或多个公开的或要求保护的取代基所取代，所述取代基相互独立，并且采用一次或多次。
如本文所用且除非另外定义，术语“保护的”是指加到氧、氮或磷原子上以防止其进一步反应或为了其它目的的基团。许多氧和氮的保护基为有机合成领域的技术人员所知。
如本文所用，术语“保护基”是指连接到反应基团(包括杂原子，例如氧或氮)上从而防止所述反应基团参与反应的基团。可使用Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，第三版，1999中教导的任何保护基。合适的保护基的实例包括但不限于烷氧基烷基，如乙氧基甲基和甲氧基甲基；甲硅烷基保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、苯基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)和2-三甲基甲硅烷基乙基；以及苄基和取代苄基。
应当理解，除非另外指定，上述的和本文中提及的基团的各种可能的立体异构体在单个术语和实例的含义的范围内。作为说明性实例，“1-甲基-丁基”以(R)和(S)的形式存在，因此除非另外指定，(R)-1-甲基-丁基和(S)-1-甲基-丁基被术语“1-甲基-丁基”所涵盖。
术语“患者”包括人类和兽医学的个体。
“有效量”是当向患者给药所述化合物时达到有益结果的化合物的量或具有期望的体内或体外活性的化合物的量。在增殖性病症的情况下，有益的临床结果包括与疾病或病症相关的症状的程度或严重性的降低，和/或与未进行所述治疗相比，患者的寿命和/或生活质量的提高。例如，对于患有癌症的个体，“有益的临床结果”包括肿瘤质量的减小、肿瘤生长速率的减少、转移的减少、与癌症相关的症状的严重性的降低，和/或与未进行所述治疗相比的个体寿命的增加。向个体给药的化合物的精确量依赖于疾病或病状的类型和严重性以及患者的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。其还会依赖于增殖性病症的程度、严重性和类型。技术人员能够根据这些和其它因素确定合适的剂量。
如本文所用，术语“激酶抑制量”是指与对照相比，抑制激酶的所述化合物的量(按照本文所述的方法测试)。
如本文所用，术语“HSP 90抑制量”是指与对照相比，抑制HSP90的所述化合物的量(按照本文所述的方法测试)。
如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；适于体外测定的酶制剂；获自哺乳动物的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血源性肿瘤，并且包括但不限于下列癌症：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、胶质母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、髓性病症、淋巴病症、霍奇金病、毛细胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌症，以及白血病。术语“癌症”包括原发性癌症、治疗继发性癌症和转移癌症。
术语“药学可接受的载体”是指可与本发明的化合物共同向患者给药并且不破坏其药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。
如本文所用，术语“GSK-3介导的疾病”或“GSK-3介导的病状”意指已知其中GSK-3起作用的任何疾病或其它病状有害的病状或状态。此类疾病或病状包括但不限于糖尿病、阿尔茨海默病、亨延顿病、帕金森病、AIDS-相关的痴呆、肌萎缩侧索硬化(AML)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、心肌细胞肥大(cardiomycete hypertrophy)、再灌注/缺血和脱发。
如本文所用，术语“CDK-2介导的疾病”或“CDK-2介导的病状”是指其中已知CDK-2起作用的任何疾病或其它有害的病状。术语“CDK-2介导的疾病”或“CDK-2介导的病状”还指通过用CDK-2抑制剂治疗而缓解的那些疾病或病状。此类病状包括但不限于癌症、阿尔茨海默病、再狭窄、血管发生、肾小球性肾炎、巨细胞病毒、HIV、疱疹、银屑病、动脉粥样硬化、脱发和自身免疫疾病如类风湿性关节炎，例如在Fischer，P.M.and Lane，D.P.，Current Medicinal Chemistry，7，1213-1245(2000)；Mani，S.，Wang，C.，Wu，K.，Francis，R.和Pestell，R.，Exp.Opin.Invest.Drugs，9，1849(2000)；Fry，D.W.和Garrett，M.D.，Current Opinion in Oncologic，Endocrine&Metabolic Investigational Drugs，2，40-59(2000)中所记载的病状。
如本文所用，术语“ERK介导的疾病”或“ERK介导的病状”是指其中ERK可能起作用的任何疾病或其它有害的病状。术语“ERK介导的疾病”或“ERK介导的病状”还指通过用ERK-2抑制剂治疗而缓解的那些疾病或病状。此类病状包括但不限于癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病(包括心脏扩大)、阿尔茨海默病、囊性纤维化、病毒病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、银屑病、过敏性病症(包括哮喘)、炎症、神经学病症和与激素相关的疾病。ERK-2蛋白激酶及其在多种疾病中的作用已记载于例如Bokemeyer等人，1996，Kidney Int.49，1187；Anderson等人，1990，Nature 343，651；Crews等人，1992，Science 258，478；Bjorbaek等人，1995，J.Biol.Chem.270，18848；Rouse等人，1994，Cell 78，1027；Raingeaud等人，1996，Mol.Cell Biol.16，1247；Raingeaud等人，1996；Chen等人，1993Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90，10952；Oliver等人，1995，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.210，162；Moodie等人，1993，Science 260，1658；Frey and Mulder，1997，Cancer Res.57，628；Sivaraman等人，1997，J Clin.Invest.99，1478；Whelchel等人，1997，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.16，589中。
如本文所用，术语“AKT介导的疾病”或“AKT介导的病状”是指其中已知AKT起作用的任何疾病或其它有害的病状。术语“AKT介导的疾病”或“AKT介导的病状”还指通过用AKT抑制剂治疗而缓解的那些疾病或病状。AKT介导的疾病或病状包括但不限于增殖性病症、癌症和神经变性病症。AKT(也称为蛋白激酶B)与多种疾病的关联已记载于例如Khwaja，A.，Nature，pp.33-34，1990；Zang，Q.Y.等人，Oncogene，192000；Kazuhiko，N.等人，The Journal of Neuroscience，20 2000中。
如本文所用，术语“Src介导的疾病”或“Src介导的病状”是指其中已知Src起作用的任何疾病或其它有害的病状。术语“Src介导的疾病”或“Src介导的病状”还指通过用Src抑制剂治疗而缓解的那些疾病或病状。此类病状包括但不限于高钙血症、骨质疏松症、骨关节炎、癌症、骨转移的对症治疗和佩吉特病。Src蛋白激酶及其在多种疾病中的作用已记载于例如Soriano，Cell，69，551(1992)；Soriano等人，Cell，64，693(1991)；Takayanagi，J.Clin.Invest.，104，137(1999)；Boschelli，Drugs of the Future 2000，25(7)，717，(2000)；Talamonti，J.Clin.Invest.，91，53(1993)；Lutz，Biochem.Biophys.Res.243，503(1998)；Rosen，J.Biol.Chem.，261，13754(1986)；Bolen，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，2251(1987)；Masaki，Hepatology，27，1257(1998)；Biscardi，Adv.Cancer Res.，76，61(1999)；Lynch，Leukemia，7，1416(1993)；Wiener，Clin.Cancer Res.，5，2164(1999)；Staley，Cell Growth Diff.，8，269(1997)中。
如本文所用，术语“Lck介导的疾病”或“Lck介导的病状”是指其中已知Lck起作用的任何疾病状态或其它有害的病状。术语“Lck介导的疾病”或“Lck介导的病状”还指通过用Lck抑制剂治疗而缓解的那些疾病或病状。Lck介导的疾病或病状包括但不限于自身免疫疾病，如移植排斥、变态反应、类风湿性关节炎和白血病。Lck与多种疾病的关联已记载于例如Molina等人，Nature，357，161(1992)中。
如本文所用，术语“Abl介导的疾病”或“Abl介导的病状”是指其中已知Abl起作用的任何疾病状态或其它有害的病状。术语“Abl介导的疾病”或“Abl介导的病状”还指通过用Abl抑制剂治疗而缓解的那些疾病或病状。Abl介导的疾病或病状包括但不限于白血病，特别是慢性髓样白血病。Abl与多种疾病的关联已记载于例如Druker等人，N.Engl.J.Med.2001，344，1038-1042中。
如本文所用，术语“cKit介导的疾病”或“cKit介导的病状”是指其中已知cKit起作用的任何疾病状态或其它有害的病状。术语“cKit介导的疾病”或“cKit介导的病状”还指通过用cKit抑制剂治疗而缓解的那些疾病或病状。cKit介导的疾病或病状包括但不限于肥大细胞增多症/肥大细胞白血病、胃肠道间质瘤、鼻窦自然杀伤(sinonasal natural killer)/T细胞淋巴瘤、精原细胞瘤/无性细胞瘤、甲状腺癌(throid carcinoma)、小细胞肺癌、恶性黑素瘤、腺样囊性癌、卵巢癌、急性髓性白血病、退行性大细胞淋巴瘤、血管肉瘤、子宫内膜癌、小儿T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤、乳腺癌和前列腺癌。cKit与多种疾病的关联已记载于例如Heinrich等人，J.Clinical Oncology 2002，20，1692-1703中。
如本文所用，术语“Flt3介导的疾病”或“Flt3介导的病状”是指其中已知Flt3起作用的任何疾病状态或其它有害的病状。术语“Flt3介导的疾病”或“Flt3介导的病状”还指通过用Flt3抑制剂治疗而缓解的那些疾病或病状。Flt3介导的疾病或病状包括但不限于急性髓性白血病、混合性白血病和急性淋巴细胞性白血病。Flt3与多种疾病的关联已记载于例如Sternberg and Licht，Curr.Opin Hematol.2004，12，7-13中。
如本文所用，术语“KDR介导的疾病”或“KDR介导的病状”是指其中已知KDR起作用的任何疾病状态或其它有害的病状。术语“KDR介导的疾病”或“KDR介导的病状”还指通过用KDR抑制剂治疗而缓解的那些疾病或病状。KDR介导的疾病或病状包括但不限于肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌和子宫内膜癌、颅内肿瘤(包括多形性胶质母细胞瘤(glioblatoma multiforme))、散发性毛细血管血管母细胞瘤(sporadic capillary hemangioblastoma)、骨髓恶性肿瘤(包括T细胞淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、Burkitt淋巴瘤和前髓细胞性白血病)、老年性黄斑变性、疱疹性眼病、类风湿性关节炎、脑缺血和子宫内膜异位。KDR与多种疾病的关联已记载于Ferrara，Endocrine Reviews 2004，25，581-611中。
如本文所用，术语“HSP90介导的疾病”或“HSP90介导的病状”是指其中已知HSP90起作用的病状。所述病状包括但不限于炎性病症、异常细胞增殖、自身免疫病症、局部缺血，纤维发生(fibrogenetic)病症(包括但不限于硬皮症、多肌炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎和肺纤维化)。(Strehlow，WO 02/02123；PCT/US01/20578)。
治疗方法
本文所述的化合物特别用于治疗或预防激酶介导的或HSP90介导的病症。在一个实施方案中，本文所述的化合物用于治疗或预防增殖性病症，包括癌症转移。在另一实施方案中，本文所述的化合物用于治疗或预防与激酶或HSP90有关的炎性或自身免疫病症。
本发明的一方面涉及用于治疗癌症的化合物和组合物。
本发明的另一方面涉及以下癌症的治疗：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、胶质母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、髓性病症、淋巴病症、霍奇金病、毛细胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌症，以及白血病。
本发明的另一方面是治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的患者给药有效量的本文所述的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物。
血管发生的特征为内皮细胞增殖从而形成新血管(通常称为新生血管形成)。对内皮细胞有丝分裂的抑制导致对血管发生的抑制。因此本发明的另一方面涉及对包括不期望的血管发生在内的不期望的有丝分裂的抑制。如本文所定义，以不期望的细胞有丝分裂为特征的哺乳动物疾病包括但不限于内皮细胞的过度或异常刺激(例如动脉粥样硬化)、实体瘤和肿瘤转移、良性肿瘤(例如血管瘤)、沙眼和化脓性肉芽肿、血管功能障碍、伤口愈合异常、炎性和免疫病症、白塞病、痛风或痛风性关节炎、伴随血管发生异常的类风湿性关节炎、皮肤疾病(例如银屑病)、糖尿病性视网膜病变和其它眼部血管发生疾病，例如早产儿视网膜病(晶体后纤维增生症)、黄斑变性、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼或Osler Weber综合征。
其它不期望的血管发生包括包含排卵和囊胚植入的正常过程。上述组合物可通过减少或防止胚胎植入所需的子宫血管形成而用作节育剂。因此，上述组合物可用于阻断排卵和囊胚植入或阻断月经(诱发闭经)。
根据本发明，可治疗包括新生血管形成在内的与不期望的有丝分裂相关的疾病。这样的疾病包括但不限于眼新生血管性疾病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼和晶体后纤维增生症、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏病、接触镜超戴症(contact lens overwear)、异位性角膜炎、上角膜缘角膜炎(superior limbic keratitis)、翼状胬肉干燥性角膜炎、干燥综合征(
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syndrome)、红斑痤疮、小水疱病(phylectenulosis)、梅毒、分枝杆菌(Mycobacteria)感染、脂质变性、化学烧伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹(Herpes simplex)感染、带状疱疹(Herpes zoster)感染、原虫感染、卡波西肉瘤、莫伦溃疡、角膜Terrien边缘性变性、边缘性角质层分离(marginal keratolysis)、创伤、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多动脉炎、韦格内结节病(Wegener’s sarcoidosis)、巩膜炎、斯-琼二氏病(Steven-Johnson disease)、类天疱疮、放射状角膜切开术和角膜移植片排斥。
根据本发明，可治疗包括新生血管形成在内的与不期望的有丝分裂相关的其它疾病。这样的疾病包括但不限于镰状细胞性贫血、结节病、弹性假黄色瘤、佩吉特病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病(carotid obstructive disease)、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、Lyme′s病、全身性红斑狼疮、伊尔斯病、白塞病、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、眼假组织胞浆菌病、贝斯特病、近视、视窝、Stargart病、睫状体扁平部炎、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征、弓形体病和激光治疗后并发症(post-laser complications)。其它疾病包括但不限于与发红相关的疾病(虹膜和角的新生血管形成)和由纤维血管或纤维组织的异常增生引起的疾病，包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变(无论是否与糖尿病相关)。
本发明的另一方面涉及炎性疾病的治疗，所述炎性疾病包括但不限于内皮细胞的过度或异常刺激(例如动脉粥样硬化)、实体瘤和肿瘤转移、良性肿瘤(例如血管瘤、听神经瘤、沙眼和化脓性肉芽肿)、血管功能障碍、伤口愈合异常、炎性和免疫病症、白塞病、痛风或痛风性关节炎、伴随血管发生异常的类风湿性关节炎、皮肤疾病(例如银屑病)、糖尿病性视网膜病变和其它眼部血管发生疾病，例如早产儿视网膜病(晶体后纤维增生症)、黄斑变性、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼或Osler Weber综合征。其它不期望的血管发生包括包含排卵和囊胚植入的正常过程。因此，上述组合物可用于阻断排卵和囊胚植入或阻断月经(诱发闭经)。
本发明的另一方面涉及在患者中抑制HSP90活性的方法，其包括向患者给药有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或其药学可接受的盐或前药。本发明还提供治疗由HSP90介导的疾病的方法。
本发明的另一方面涉及在患者中抑制Aurora A活性的方法，其包括向患者给药有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或其药学可接受的盐或前药。
本发明的另一方面涉及用GSK-3抑制剂治疗或预防GSK-3介导的疾病的方法，其包括向患者给药有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或其药学可接受的盐或前药。
本发明的一方面涉及在有此需要的患者中增强糖原合成和/或降低葡萄糖的血液水平的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或其药物组合物。此方法特别用于糖尿病患者。另一方法涉及抑制高度磷酸化的Tau蛋白的产生，其用于中止或延缓阿尔茨海默病的进展。另一方法涉及抑制β-连环蛋白的磷酸化，其用于治疗精神分裂症。
本发明的另一方面涉及在生物样品中抑制GSK-3的活性，该方法包括使生物样品接触式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的GSK-3抑制剂。
本方面的另一方面涉及在患者中抑制GSK-3活性的方法，其包括向所述患者给药式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或包含所述化合物的组合物。
本发明的另一方面涉及治疗或预防CDK-2介导的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或其药物组合物。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制CDK-2活性，该方法包括向所述患者给药式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或包含所述化合物的组合物。
本发明的另一方面涉及治疗或预防ERK-2介导的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或其药物组合物。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制ERK-2活性，该方法包括向所述患者给药式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或包含所述化合物的组合物。
本发明的另一方面涉及治疗或预防AKT介导的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或其药物组合物。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制AKT活性，该方法包括向所述患者给药式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或包含所述化合物的组合物。
本发明的另一方面涉及治疗或预防Src介导的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或其药物组合物。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制Src活性，该方法包括向所述患者给药式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或包含所述化合物的组合物。
本发明的另一方面涉及用Lck抑制剂治疗或预防Lck介导的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或其药物组合物。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制Lck活性，该方法包括向所述患者给药式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或包含所述化合物的组合物。
本发明的另一方面涉及用Abl抑制剂治疗或预防Abl介导的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或其药物组合物。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制Abl活性，该方法包括向所述患者给药式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或包含所述化合物的组合物。
本发明的另一方面涉及治疗或预防cKit介导的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或其药物组合物。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制cKit活性，该方法包括向所述患者给药式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或包含所述化合物的组合物。
本发明的另一方面涉及治疗或预防Flt3介导的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或其药物组合物。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制Flt3活性，该方法包括向所述患者给药式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或包含所述化合物的组合物。
本发明的另一方面涉及治疗或预防KDR介导的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或其药物组合物。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制KDR活性，该方法包括向所述患者给药式I、I’、II、II’、III、III’、IV或V的化合物或包含所述化合物的组合物。
有效抑制蛋白激酶的量是：当与不存在抑制剂时的酶活性比较时，引起对所述激酶活性的可测量的抑制量。任何方法均可用于测定抑制，例如下文所述的生物测试实施例。
药物组合物
通过吸入、全身、口服、局部或经皮给药含有有效量的本文所述的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药(任选地在药学可接受的载体或稀释剂中)的组合物，可治疗患有呼吸病症的哺乳动物，特别是人类。
所述化合物或组合物通常通过口服或吸入给药来给药。或者，可在有效剂量范围经皮下、静脉内、腹膜内、肌内、肠胃外、口服、粘膜下、通过吸入、或经由缓释贴剂经皮，或局部给药化合物来治疗目标病状。
通过使用常规技术并通过观察在类似情况下获得的结果，可以容易地测定有效剂量。在测定有效剂量时，考虑了许多因素，包括但不限于：患者的物种；其大小、年龄和一般健康；涉及的具体疾病；所述疾病的涉及程度或其严重性；单个患者的反应；所给药的特定化合物；给药方式；所给药的制剂的生物利用度特征；所选的剂量方案；和伴随药物(concomitant medication)的使用。
在一个单独的实施方案中，本发明的化合物是吸入剂量形式。在该实施方案中，所述化合物可以是气溶胶混悬液(aerosol suspension)、干粉或液体颗粒的形式。可以将所述化合物制备成鼻腔喷雾剂或将其制备于吸入器(例如计量吸入器)中用于递送。加压计量吸入器(“MDI”)通常递送雾化(aerosolized)的颗粒，所述颗粒与或不与表面活性剂和合适的架桥剂(bridging agent)一同悬浮于含氯氟烃抛射剂(例如CFC-11、CFC-12)或非含氯氟烃或替代的抛射剂(例如氟碳化合物、HFC-134A或HFC-227)中。还可使用干粉吸入器(不论是呼吸启动的或通过空气或气体压力递送的)，例如于1993年1月7日公布的Schering公司的国际专利申请PCT/US92/05225中所公开的干粉吸入器，以及可用于单独地或与某些药学可接受的载体(例如乳糖)组合地递送作为大聚集体(aggregates)细粉的雾化颗粒的TurbuhalerTM(获自Astra Pharmaceutical Products，Inc.)或RotahalerTM(获自Allen&Hanburys)；以及雾化器。
通过使用泵式喷瓶，还可按具体测量量以水混悬液的形式给药本发明的化合物。本发明的水混悬液组合物可通过将所述化合物与水和其它药物可接受的赋形剂混合来制备。本发明的水混悬液组合物还可含有水、辅料和/或一种或多种赋形剂，例如：助悬剂，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基(hydroxpropyl)-甲基纤维素；湿润剂，例如甘油和丙二醇；用于调节pH的酸、碱或缓冲物质，例如柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钠以及柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂的混合物；表面活性剂，例如聚山梨酯80；和抗微生物防腐剂，例如苯扎氯胺、苯乙基醇和山梨酸钾。
对于本文描述的所有情况，通常全身剂量为每天0.01mg/kg体重至1500mg/kg体重，其作为单次日剂量或分开的日剂量。对于所述情况，优选的剂量为每天0.5-1500mg。对于期望的情况，更特别优选的剂量为每天5-750mg。代表性剂量还可以为0.01-1500mg/kg/天、0.02-1000mg/kg/天、0.2-500mg/kg/天、0.02-200mg/kg/天、0.05-100mg/kg/天、0.05-50mg/kg/天、0.075-50mg/kg/天、0.1-50mg/kg/天、0.5-50mg/kg/天、1-50mg/kg/天、2-50mg/kg/天、5-50mg/kg/天、10-50mg/kg/天、25-50mg/kg/天、25-75mg/kg/天、25-100mg/kg/天、100-150mg/kg/天、或150mg/kg/天或更多，其作为单次日剂量或分开的日剂量。在一实施方案中，以约1mg/kg至约5mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约25mg/kg、或约25mg/kg至约50mg/kg的剂量提供所述化合物。用于局部施用的一般剂量为活性化合物重量的0.001至100％。
所述化合物可以任何合适的剂型单位方便地给药，包括但不限于每单位剂型含有约7-3000mg、约70-1400mg或约25-1000mg的活性成分的剂型单位。例如，通常方便的口服剂量为约50-1000mg，包括50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg的一种或多种剂型。优选较低的剂量，例如约10-100mg或1-50mg。还包括0.1-50mg、0.1-20mg或0.1-10mg的剂量。此外，在通过非口服途径给药(例如通过注射或吸入)的情况下，可应用较低的剂量。
将所述化合物给药足够的时间周期，以改善与所治疗的病状相关的不期望的症状和临床体征。
以在没有严重毒性效应的情况下足以将治疗量的化合物向患者体内递送的量将活性化合物包含于药学可接受的载体或稀释剂中。可用于这些药物组合物的药学可接受的载体通常为本领域所知。它们包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、溶剂、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、油、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。药学可接受的媒介物可包含多于一种赋形剂的混合物，其中可选择组分和比率从而优化制剂的期望特征，包括但不限于储存期、稳定性、载药量、递送部位、溶出速率、自乳化、释放速率和释放部位的控制以及代谢。
通过本领域已知的多种技术可以制备制剂。制剂技术的实例可参见文献出版物和教科书，例如“Water-insoluble drug formulation”，Rong Liu编辑，2000，Interpharm Press。
如果静脉内给药，载体可以是生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。本发明组合物的无菌注射形式可以是水混悬液或油混悬液。根据本领域已知的技术，可使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制这些混悬液。所述无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油方便地用作溶剂或助悬介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸)及其甘油酯衍生物用于制备注射剂，也可使用天然药学可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油)，特别是其聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或混悬液还可包含长链醇稀释剂或分散剂(例如羧甲基纤维素或类似分散剂)，其通常用于配制药学可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)。还可为了配制目的而使用其它常用表面活性剂(例如Tween、Span和其它表面活性乳化剂)或常用于制备药学可接受的固体、液体或其它剂型的生物利用度增强剂。
药物组合物中活性化合物的浓度取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及本领域技术人员所知的其它因素。应注意，剂量值还会随待改善的病状的严重性而变化。还应理解，对于任何特定的个体，应根据个体需要以及管理或监督组合物给药的人的专业判断而随时调整具体剂量方案，并且本文所述的剂量范围仅为示例，并且并非意图限制要求保护的组合物的范围或实践。所述活性成分可一次给药，或可分为多个较小给药剂量在不同时间间隔给药。
口服是用于全身递送所述活性化合物的一种给药方式。口服组合物通常会包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可包封于明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗性给药的目的，可将所述活性化合物与赋形剂掺在一起，并用于片剂、锭剂或胶囊剂的形式。可包含药学相容的粘合剂和/或佐剂物质作为组合物的部分。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何以下成分或具有相似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄耆树胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或者矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橘子香料(organge flavoring)。
当剂量单位形式是胶囊剂时，除了以上类型的物质，其还可含有液体载体，例如脂肪油。此外，剂量单位形式可含有改良剂量单位的物理形式的多种其它物质，例如糖包衣、紫胶或其它肠溶剂(enteric agent)。
所述化合物或其盐可作为酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)、咀嚼胶(chewing gum)等等给药。除所述活性化合物以外，糖浆还可含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂及矫味剂。
在优选实施方案中，所述活性化合物与会保护所述化合物免于从体内迅速清除的载体一同制备，例如控释制剂，包括植入剂和微胶囊化递送体系。可使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯(polyorthoester)和聚乳酸。本领域技术人员清楚制备此类制剂的方法。所述物质还可商购自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc.。还优选脂质体混悬液(包括针对病毒抗原的单克隆抗体感染的细胞的脂质体)作为药学可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法进行制备，例如美国专利4,522,811(其整体援引加入本文)中所记载的方法。例如，可如下制备脂质体制剂：将合适的脂质(例如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生四烯酰磷脂酰胆碱(arachadoyl phosphatidyl choline)和胆固醇)溶解于无机溶剂，然后蒸发所述无机溶剂，在容器表面上留下干燥脂质薄膜。然后将所述化合物的水溶液引入容器。然后手动旋转所述容器从而使脂质物质离开所述容器的边缘并分散脂质聚集体(lipid aggregates)，由此形成脂质体混悬液。
用于局部施用的合适的媒介物或载体可通过常规技术制备，例如施用于直肠、阴道、鼻腔或口腔粘膜的洗剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、酊剂、喷雾剂、散剂、糊剂、缓释透皮贴剂、栓剂。除了以上列举的用于全身给药的其它物质外，还可使用增稠剂、软化剂和稳定剂来制备局部用组合物。增稠剂的实例包括凡士林、蜂蜡、黄原胶或聚乙烯，湿润剂例如山梨醇，软化剂例如矿物油、羊毛脂及其衍生物，或角鲨烯。
组合治疗
所述化合物还可与不损害期望作用的其它活性物质或与补充期望作用的物质混合。所述活性化合物可与用于治疗由激酶或HSP90介导的病症的其它药物联合(即组合或交替)给药。
所述化合物可与通常用于治疗或预防哮喘的药物(例如某些抗炎药物和支气管扩张剂)组合或交替给药。皮质类固醇(吸入的和口服的)、肥大细胞稳定剂和白三烯调节药物通常是对患有哮喘的人有用的抗炎药物。这些药物减少气道的肿胀和粘液产生。支气管扩张剂通常通过松弛紧环气道的肌肉带(muscle band)来缓解哮喘的症状。该作用迅速打开气道，使更多的空气进入和离开肺部。支气管扩张剂还有助于从肺中清除粘液。
常用的化合物包括预防而非缓解症状的吸入皮质类固醇。吸入皮质类固醇包括：氟替卡松和沙美特罗吸入剂(包含皮质类固醇(氟替卡松)加上长期作用的支气管扩张药物(在该情况下是β-2肾上腺素能受体激动剂沙美特罗)的组合药物)、氟尼缩松气雾吸入剂(氟尼缩松)、曲安奈德气雾剂(曲安西龙)，flovent(氟替卡松)、甲泼尼龙、泼尼松、普米克或施立稳(沙美特罗散剂)、茶碱、qvar和xopenex(左旋沙丁胺醇)。吸入皮质类固醇以三种形式进入：计量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)和喷雾器溶液。全身性类固醇包括：甲泼尼龙(美卓乐、Methylpred、甲强龙)、泼尼松(去氢可的松)和泼尼松龙(Prelone、泼尼松磷酸钠制剂、Orapred)。肥大细胞稳定剂包括色甘酸钠和尼多米钠，其通过防止刺激性和炎性物质从肥大细胞中释放而起作用。白三烯调节剂包括安可来和顺尔宁(singular)，以及安可来(扎鲁司特)、顺尔宁(孟鲁司特)和zyflo(齐留通)。
可用于交替或联合疗法的皮质类固醇的其它非限制性实例包括但不限于糖皮质激素(GC)、Aerobid(Aerobid-M、氟尼缩松)、集美高(曲安奈德)、Beclovet(二丙酸倍氯米松制剂、丙酸倍氯米松)、Flovent(氟替卡松)、普米克(布地奈德)、泼尼松龙、氢化可的松、肾上腺素、二丙酸阿氯米松、醛固酮、安西奈德、丙酸倍氯米松、苄达可特(Bendacort)、倍他米松(醋酸倍他米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、倍他米松戊酸酯)、布地奈德、Ciclomethasone、环丙奈德、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、氯可托龙戊酸酯、氯泼尼醇、醋酸可的松、可的伐唑、地夫可特、醋酸脱氧皮质酮(特戊酸去氧皮甾酮)、地泼罗酮、地奈德、脱氧米塞松、地塞米松(醋酸地塞米松、异烟酸地塞米松、磷酸地塞米松、地塞米松间磺基苯甲酸钠、地塞米松磷酸钠)、醋酸二氯松、双醋二氟拉松、戊酸二氟米松、二氟泼尼酯、多泼尼酯、甲地松、氟扎可特、氟氯奈德、醋酸氟氢可的松、氟米松(特戊酸氟地塞米松)、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟可龙(己酸氟可龙、特戊酸氟可龙(Fluocortolone Pivalate))、氟米龙(醋酸氟米龙)、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、氯氟舒松、丙酸卤贝他索、卤米松、盐酸氢可他酯、氢化可的松(醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化可的松半琥酯、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、戊酸氢化可的松)、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙(醋酸甲泼尼龙、甲泼尼龙半琥珀酸酯、甲泼尼龙琥珀酸钠)、糠酸莫米松、酸醋对氟米松、泼尼卡酯、泼尼索酯盐酸盐、泼尼松龙(醋酸泼尼松龙、半琥珀酸泼尼松龙、泼尼松龙己酸酯、泼尼松龙特戊酸酯、泼尼松龙间磺基苯甲酸钠、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙琥珀酸钠、司替泼尼松龙、泼尼松龙叔丁乙酯)、泼尼松(醋酸泼尼松)、泼尼立定、普西奈德、利美索龙、肾上腺皮质、替可的松匹伐酯、曲安西龙(曲安奈德、醋酸曲安西龙和己曲安奈德)。
当用于治疗类风湿性关节炎时，本发明的化合物可以与任何已知用于治疗类风湿性关节炎的药剂或药物交替或联合使用，所述药剂或药物包括但不限于
Figure BPA00001226181100731
(英夫利昔单抗)；甲氨蝶呤；非甾体抗炎药物(NSAIDs)，例如阿司匹林和布洛芬；皮质类固醇药物，例如泼尼松；来氟米特；生物制剂，例如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗和阿那白滞素；塞来昔布；四环素类；肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂；非甾体抗炎药；环氧化酶-2抑制剂；白细胞介素-1-受体拮抗剂。
所述其它药物包括临床研究中的药物，其包括但不限于：681323(p38α激酶抑制剂)(GlaxoSmithKline)、683699(T-0047)(双α4整联蛋白拮抗剂(dual alpha 4 integrin antaginist))(GlaxoSmithKline)、ABT-963(Abbott Laboratories)、AGIX-4207(Atherogenics)、α-L-艾杜糖醛酸酶(Genzyme General)、AMG719(Amgen)、AnergiX.RA(Corixa)、抗人-CD11单抗(anti-CD11 humanized MAb)(Genentech)、Arava(Aventis Pharmaceuticals)、CDP 870(Pfizer)、CDP-870(Pfizer)、西乐葆(Pfizer)、COX 189(Novartis)、艾库组单抗(eculizumab)(Alexion Pharmaceuticals)、HuMax-IL15(Amgen)、IDEC 151(IDEC Pharmaceuticals)、IDEC-151/克立昔单抗(IDECPharmaceuticals、IL-1trap(Rengeneron Pharmaceuticals)、白细胞介素-1(Regeneron Pharmaceuticals)、白细胞介素-18(Regeneron Pharmaceuticals)、J695(Abbott Laboratories)、Oraprine(DORBioPharma)、培那西普(pegsunercept)(可溶性肿瘤坏死因子-1型受体)(Amgen)、pralnacasan (Aventis)、普乐可复(Fujisawa Healthcare)、r-IL-18bp(Serono)、R1487(激酶抑制剂)(Roche)、B细胞单克隆抗体(Rituxan)(Genentech)、SB281832(GlaxoSmithKline)、SCIO-323(Scio)、SCIO-469(Scio)和Vitaxin(MedImmune)。
在一实施方案中，本发明的化合物还可以与以下药物联合或交替给药，所述药物包括：阿扎丙宗、阿米替林、木瓜凝乳蛋白酶、胶原酶(collegenase)、环苯扎林、地西泮、氟西汀、吡哆辛、腺苷蛋氨酸、双醋瑞因、葡糖胺、海兰(hylan，透明质酸盐)、米索前列醇、对乙酰氨基酚、超氧化物歧化酶模拟物、TNFα受体拮抗剂、TNFα抗体、P38激酶抑制剂、三环抗抑郁药(tricyclic antidepressents)、cJun激酶抑制剂或免疫抑制剂、IV γ-球蛋白、醋竹桃霉素、环孢素(新体睦)、甲氨蝶呤、FK-506、金化合物如金硫基代丁二酸钠(硫代苹果酸金钠)、血小板活化因子(PAF)拮抗剂如血栓烷抑制剂、白三烯-D4-受体拮抗剂如安可来(扎鲁司特)、Ziflo(齐留通)、白三烯C1、C2拮抗剂和用于治疗关节炎病症的白三烯合成的抑制剂如齐留通、可诱导的一氧化氮合酶(sythase)抑制剂。
在另一实施方案中，所述活性化合物与一种或多种其它非甾体抗炎药物(NSAIDS)交替或联合给药。可用于交替或联合疗法的NSAIDS的实例是羧酸类、丙酸类、灭酸酯类、乙酸类、吡唑啉酮类(pyrazolone)、昔康类(oxicans)、烷酮类(alkanones)、金化合物以及其它优选地通过选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)来抑制前列腺素合成的药物。COX-2抑制剂的一些非限制性实例是西乐葆(塞来昔布)和万络(罗非昔布(rofacoxib))。NSAIDS的一些非限制性实例是阿司匹林(乙酰水杨酸)、Dolobid(二氟尼柳)、Disalcid(双水杨酯、水杨酰水杨酸酯)、Trisilate(三水杨酸胆碱镁)、水杨酸钠、D-盐酸青霉胺(Cuprimine，青霉胺)、托来汀(托美丁)、布洛芬(美林、雅维、Nuprin Rufen)、甲氧萘丙酸(萘普生、Anaprox、萘普生钠)、Nalfon(非诺洛芬)、Orudis(酮洛芬)、Ansaid(氟比洛芬)、Daypro(奥沙普秦)、甲氯灭酸的结合碱(meclofenamate)(甲氯芬那酸、Meclomen)、甲芬那酸、Indocin(吲哚美辛)、奇诺力(舒林酸)、托美丁、扶他林(双氯芬酸)、罗丁(依托度酸)、酮咯酸、布他酮(保泰松)、坦特利尔(羟基保泰松)、吡罗昔康(费啶)、瑞力芬(萘丁美酮)、金硫基代丁二酸钠(硫代苹果酸金钠)、瑞得(金诺芬)、硫代葡萄糖金(金硫葡糖)、醋氨酚、秋水仙碱、Zyloprim(别嘌呤醇)、本尼米德(丙磺舒)、苯磺唑酮(Anturane)(磺吡酮(sufinpyrizone))、Plaquenil(羟氯喹)、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰苯胺、阿克他利、阿氯芬酸、阿明洛芬、阿洛普令、阿司匹林铝、氨酚酸钠、氨基比林、甲胺丙胺安替比林、水杨酸铵、安吡昔康、水杨酸戊酯、阿尼罗酸、阿司匹林、金诺芬、金硫葡糖、金硫丙醇(Aurotioprol)、阿扎丙宗、苄达酸(苄达赖氨酸)、贝诺酯、苯噁洛芬、苄哌吡酮、盐酸苄达明、水杨酸冰片酯(Bomyl Salicylate)、溴芬酸钠、丁苯羟酸、丁丙二苯肼钙、布替布芬钠(Butibufen Sodium)、辣椒碱、卡巴匹林钙、卡洛芬、氯乙苯噁嗪酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、桂美辛、氯非沙胺、氯非宗、氯美辛、氯尼辛、氯西他朵、伞花烃(Cymene)、双醋瑞因、双氯芬酸(双氯芬酸二乙铵盐、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠)、水杨酸二乙胺、二乙基水杨酰胺(Diethylsalicylamide)、联苯吡胺、二氟尼柳、安乃近、屈噁昔康、依匹唑、乙水杨胺、依特柳酯、水杨酸乙酯、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、苯氧布洛芬钙、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟芬那酸(Flufenamic)、氟诺洛芬、氟比洛芬(氟比洛芬钠)、磷柳酸、Furprofen、格拉非宁、葡美辛、水杨酸羟乙酯、Gold Keratinate、钩果草(Harpagophytum Procumbens)、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、吲哚美辛(吲哚美辛钠)、吲哚洛芬、伊胺法宗(Isamifazone)、异尼辛、伊索昔康、凯布宗、酮洛芬、酮洛酸氨丁三醇、水杨酸锂、氯那唑酸钙(Lonazolac Calcium)、氯诺昔康(Lomoxicam)、环氧洛芬钠、赖氨酸阿司匹林、水杨酸镁、甲氯芬那酸钠(Meclofenamae Sodium)、甲芬那酸、氟芬那酸、美洛昔康(Meloxicam)、异己酰水杨酯(Methyl Butetisalicylate)、龙胆酸甲酯、水杨酸甲酯、甲嗪酸、Metifenazone、莫非布宗、莫苯唑酸、盐酸苯吗比林(Morazone Hydrochloride)、吗尼氟酯、水杨吗啉、萘丁美酮、萘普生(萘普生钠)、尼芬那宗、尼氟灭酸(niflumic acid)、尼美舒利、奥沙美辛、奥沙普秦、羟吲达酸、羟布宗、帕沙米特、保泰松(Phenybutazone)、盐酸苯吡氨醇、盐酸哌西那朵(Picenadol Hydrochloride)、水杨酸吡考胺(Picolamine Salicylate)、吡酮洛芬、吡拉唑酸、吡罗昔康、吡咯芬、普拉洛芬、普拉诺柳、马来酸丙谷他新、普罗喹宗、丙替嗪酸、雷米那酮、醋水杨胺、柳胺乙酸(Salamidacetic Acid)、水杨酰胺、Salix、水杨酸苯酯(Salol)、双水杨酯、金硫丁二钠、龙胆酸钠、水杨酸钠、硫柳酸钠、舒林酸、超氧化物歧化酶(奥古蛋白、培戈汀、超氧歧化酶)、舒洛芬、琥布宗、替尼达普钠(Tenidap Sodium)、替诺昔康、四氢甲吲胺(Tetrydamine)、水杨酸氢糠酯、噻洛芬酸(Tiaprofenic)、盐酸噻拉米特、盐酸替诺立定、托芬那酸、托美丁钠(Tometin Sodium)、三乙醇胺水杨酸盐、乌芬那酯、扎托洛芬、齐多美辛和佐美吡酸钠。
在一实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种抗增殖剂联合或交替给药。下文所列的任何抗增殖剂或任何已知或发现表现出抗增殖效应的其它此类试剂可以与本发明的联合或交替使用以实现组合治疗效应。
代表性的佐剂包括左旋咪唑、硝酸镓、格拉司琼、沙格司亭氯化锶-89(sargramostim strontium-89chloride)、非格司亭、匹鲁卡品、右雷佐生和昂丹司琼。Physicians’Desk Reference，第50版，1996。
代表件的雄激素抑制剂包括氟他胺和醋酸亮丙瑞林。Physicians’Desk  Reference，第50版，1996。
代表性的抗生素衍生物包括多柔比星、硫酸博来霉素、柔红霉素、更生霉素和伊达比星(Idarubicin)。
代表件的抗雌激素包括枸橼酸它莫西芬及其类似物。Physicians’Desk  Reference，第50版，1996。其它抗雌激素包括非甾体抗雌激素，例如托瑞米芬、屈洛昔芬和雷洛昔芬(roloxifene)。Magarian等人，Current Medicinal  Chemistry，1994，Vol.1，No.1。
代表性的抗代谢物包括氟脲嘧啶、磷酸氟达拉滨、氟尿苷、干扰素α-2b重组体、甲氨蝶呤钠、普卡霉素、巯嘌呤和硫鸟嘌呤。Physicians’Desk  Reference，第50版，1996。
代表性的细胞毒性剂包括多柔比星、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、阿糖胞苷USP、环磷酰胺、雌莫司汀磷酸钠(estramucine phosphate sodium)、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、丙卡巴肼、丝裂霉素、白消安、环磷酰胺、米托蒽醌、卡铂、顺铂、干扰素α-2b重组体、紫杉醇、替尼泊甙和链脲菌素(streptozoci)。Physicians’Desk Reference，第50版，1996。
代表性的激素类包括醋酸甲羟孕酮、雌二醇、醋酸甲地孕酮、醋酸奥曲肽、二磷酸乙烯雌酚、睾内脂和醋酸性瑞林。Physicians’Desk Reference，第50版，1996。
代表性的免疫调节剂(immunodilator)包括阿地白介素。Physicians’Desk Reference，第50版，1996。
代表性的氮芥衍生物包括美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥(mechlorethamine)和塞替派。Physicians’Desk Reference，第50版，1996。
代表性的类固醇包括倍他米松磷酸钠和乙酸倍他米松。Physicians’ Desk Reference，第50版，1996。
代表性的抗肿瘤剂包括紫杉醇或多柔比星。
其它合适的化疗药剂包括烷化剂、抗有丝分裂剂、植物生物碱、生物制品、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂和合成物。AntiCancer  Agents by Mechanism，tttp://www.dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/standard_mechanism_list.html，1999年4月12日；Approved Anti-Cancer Agents，http://www.ctep.info.nih.gov/handbook/HandBookText/fda_agen.htm，1-7页，1999年6月18日；MCMP 611 Chemotherapeutic Drugs to Know，http//www.vet.purdue.edu/depts/bms/courses/mcmp611/chrx/drg2no61.html，1999年6月24日；以及Chemotherapy，http://www.vetmed.lsu.edu/oncology/Chemotherapy.htm，1999年4月12日。
代表性的烷化剂包括亮氨酸溶肉瘤素(asaley)、AZQ、BCNU、白消安、bisulphan、羧基酞酸铂(carboxyphthalatoplatinum)、CBDCA、CCNU、CHIP、苯丁酸氮芥、氯脲菌素、顺铂、氯乙矾(clomesone)、氰基吗啉代多柔比星(cyanomorpholinodoxorubicin)、cyclodisone、环磷酰胺、去水卫矛醇、氟多潘(fluorodopan)、hepsulfam、羟胺硫蒽酮(hycanthone)、异环磷酰胺、美法仑、甲基环己亚硝脲(methyl CCNU)、丝裂霉素C、米托唑胺(mitozolamide)、氮芥、PCNU、哌嗪、哌嗪二酮、哌泊溴烷、泊非霉素、螺莫司汀(spirohydantoin mustard)、链脲霉素、替罗昔隆、四铂、塞替派、三乙撑密胺、尿嘧啶氮芥和Yoshi-864。AntiCancer Agents by Mechanism，http://dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/standard_mechanism_list.html，1999年4月12日。
代表性的抗有丝分裂剂包括同分异构秋水仙碱(allocolchicine)、软海绵素M(Halichondrin M)、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、多拉司他汀10(dolastatin 10)、美坦辛、根霉素、紫杉醇衍生物、紫杉醇、硫代秋水仙碱、三苯甲基半胱氨酸、硫酸长春碱和硫酸长春新碱。AntiCancer Agents by  Mechanism，http://dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/standard_mechanism_list.html，1999年4月12日。
代表性的植物生物碱包括放射菌素D、博来霉素、左旋天冬酰胺酶、伊达比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、光神霉素、丝裂霉素、柔红霉素、VP-16-213、VM-26、诺维本(navelbine)和泰索帝(taxotere)。Approved  Anti-Cancer Agents，http://ctep.info.nih.gov/handbook/HandBook Text/fdaagent.htm，1999年6月18日。
代表性的生物制剂包括α-干扰素、BCG、G-CSF、GM-CSF和白细胞介素-2。Approved Anti-Cancer Agents，http://ctep.info.nih.gov/handbook/HandBookText/fdaagent.htm，1999年6月18日。
代表性的拓扑异构酶I抑制剂包括喜树碱、喜树碱衍生物和吗啉代多柔比星(morpholinodoxorubicin)。AntiCancer Agents by Mechanism，http://dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/standard_mechanism_list.html，1999年4月12日。
代表性的拓扑异构酶II抑制剂包括米托蒽醌(mitoxantron)、氨萘非特、m-AMSA、蒽吡唑衍生物、吡唑啉吖啶、盐酸比生群(bisantrene HCL)、柔红霉素、脱氧多柔比星(deoxydoxorubicin)、美诺立尔、N，N-二苄基道诺霉素、oxanthrazole、柔红霉素苯腙(rubidazone)、VM-26和VP-16。AntiCancer  Agents by Mechanism，http://dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/standard_mechanism_list.html，1999年4月12日。
代表性的合成物包括羟基脲、丙卡巴肼、o，p’-DDD、达卡巴嗪、CCNU、BCNU、顺氯氨铂(cis-diamminedichloroplatimun)、米托蒽醌、CBDCA、左旋咪唑、六甲基三聚氰胺、全反式维甲酸、卡氮芥糯米纸胶囊剂(gliadel)和卟吩姆钠。Approved Anti-Cancer Agents，http://ctep.info.nih.gov/handbook/HandBookText/fda_agen.htm，1999年6月18日。
代表性的抗体包括涉及增殖细胞的单克隆抗体，例如对B-细胞肿瘤的利妥昔单抗(anti-CD20)和赫赛汀(herceptin)。
特别包括临床试验中的用于癌症的药物，其包括但不限于：715992(驱动蛋白抑制剂)(GlaxoSmithKline)；Advexin(Introgen Therapeutics)；AG-002037(Pfizer)；APC8024(Dendreon)；阿曲生坦(ABT-627)；BIBH 1(Boerhinger-Ingelheim)CCI 779(Wyeth Pharmaceuticals)；CEA Vac(Titan Pharmaceuticals)；CEA-CIDE(Immunomedics)CEA-Scan(Immunomedics)；Celebrex(Pharmacia)；CP-547，632(抗-VEGF酪氨酸激酶)(OSI Pharmaceuticals)；CP-724-714(抗-ErbB2[HER-2neu]酪氨酸激酶)(OSI Pharmaceuticals)；CpG 7909(Aventis Pharmaceuticals)；树突(dendritic)/癌细胞融合(Genzyme Molecular Oncology)；ERA 923(组织选择性雌激素受体调节剂-SERM)(Ligand Pharmaceuticals)；氨磷汀(Ethyol)(MedImmune Oncology)；鸡痘-(6D)-TRICOM/牛痘-(6D)-TRICOM疫苗(National Cancer Institute)；G-3139(Genta)；健择(Gemzar)(Eli Lilly)；根纳三思(Genasense)(Genta)；GeneVax(Centocor)；GPI-0100免疫增强剂(佐剂)(Galencia Pharmaceuticals)；GTI 2040(Lorus Therapeutics)；GTI 2501(Lorus Therapeutics)；H11(Viventia Biotech)；白细胞介素-4(IL-4)(National Cancer Institute)；伊罗夫文(irofulven)(National Cancer Institute)；液体IL-2(Chiron)；MAb抗体3A1(National Cancer Institute)；多靶点抗叶酸剂I(Eli Lily)；Myocet(Liposome Company)；口服紫杉醇(IVAX Pharmaceuticals)；P53和RAS疫苗(National Cancer Institute)；PD-183805(Pfizer)；阿地白介素(Proleukin)(Chiron)；ProMune(Chiron)；R1550(Antisoma)；RAS肽(National Cancer Institute)；蝴蝶霉素(rebeccamycin)类似物(National Cancer Institute)；重组人绒毛膜促性腺素(r-hCG)(Serono)；RSR-13(Allos Therapeutics)；RSR-13(Eli Lilly)；塔革雷汀(Targretin)(Ligand Pharmaceuticals)；tariquidar(QLT)；泰素帝(Taxotere)(Aventis Pharmaceuticals)；TLK286(Telik)；牛痘-MUC-1疫苗(Therion Biologics)；牛痘-MUC-1疫苗(National Cancer Institute)；Xtotax(Cell Therapeutics)；Xyotax(Cell Therapeutics)；曲贝替定(Yondelis)(ET-743)(Johnson&Johnson)；替匹法尼(Zarnestra)(Johnson&Johnson)；ZD6126和ZD6474(AstraZeneca)；以及诺雷德(Zoladex)(AstraZeneca)。
化合物的制备方法
以下给出涉及合成本发明的二羟基苯甲酸内酯的模块化合成方法。开发的合成可利用树脂辅助的合成或固相合成，从而最简化并促进中间体和最终产物的分离。
本文使用以下缩写：
Ac                乙酰基(CH3C＝O)
BBN               硼杂双环壬烷(Borabicyclononane)
Bn                苄基
Bz                苯甲酰基
Cy3               花青染料标记试剂(Cyanine dye labeling reagent)
δ                化学位移(NMR)
DCC               二环己基碳二亚胺
DEAD              偶氮二羧酸二乙酯
DIAD              偶氮二羧酸二异丙酯
d.e.              非对映异构体过量
DIBAL或Dibal-H    二异丁基氢化铝
DIC               N，N’-二异丙基碳二亚胺
DMAP              4-二甲基氨基吡啶
DMF               二甲基甲酰胺
DMSO              二甲基亚砜
EC50              获得50％体内最大效应所需的血浆浓度
e.e.              对映异构体过量
EOM               乙氧甲基(CH3CH2OCH2-)
FDA               食品与药品管理局
Grubbs’II        Grubbs’第二代催化剂：(钌[1，3-双(2，4，6-三甲基苯
            基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)
            Grubbs’II
            
Figure BPA00001226181100811
HFIP        六氟异丙醇
HPLC        高效液相色谱(High performance chromatography)
HRMS        高分辨质谱
HSP90       热激蛋白质90
Hunig碱     二异丙基乙胺
IC50        体外50％抑制所需的药物浓度
Ipc2        二异松蒎基(bis-isopinocamphoryl)
J           偶合常数
LDA         二异丙基氨基锂(Lithium diisopropylamide)
μM         微摩尔浓度(μmol.l-1)
M.S.        质谱
NMR         核磁共振
PG          保护基
PS-         聚合物载体
PS-DCC      聚合物负载二环己基碳二亚胺
PS-TBD      (1，5，7)-三氮杂-二环并[4.4.0]十二-5-烯-7-甲基苯乙
            烯
Pyr或Py     吡啶
rac         外消旋
RAL         二羟基苯甲酸内酯
RCM         闭环复分解(Ring-closing metathesis)
Rf          保留因子
RT          室温
SEM         2-三甲基甲硅烷基乙氧甲氧基
TBAF        氟化四正丁基铵
TBAI     碘化四正丁基铵
TBDPS    叔丁基二苯基甲硅烷基
TBS      叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA      三氟乙酸
TFAA     三氟乙酸乙酸酐
THF      四氢呋喃
THP      四氢吡喃
TLC      薄层色谱
TMS      三甲基甲硅烷基
TMSCl    氯化三甲基甲硅烷基
TNTU     2-(内-5-降冰片烯-2.3-二羧酰亚胺)-，1，3，3-四甲基脲
         四氟硼酸酯
Ts       甲苯磺酰基(p-CH3C6H4SO2)
p-TSOH   对-甲苯磺酸
制备本发明的化合物的合成策略的一般逆合成分割(retrosynthetic disconnection)如下所示(参见Barluenga等人，Angew.Chem.Int.Ed.，2008，47，4432-4435)。证实三信酯化(Mitsunobu esterification)、酰化和闭环复分解为使用三个结构单元的主要分割。使用这些结构单元和合成策略，开发了所述化合物的不同合成。已使用类似策略来制备具有HSP90活性的pochonin类似物的库(参见Moulin等人，Chem.Eur.J.2006，12，8819)。
Figure BPA00001226181100821
本发明化合物的逆合成分析
下文所示的路线是本发明的化合物的合成以及用于制备所述化合物的中间体的非限制性实例。本领域技术人员会清楚，路线中所描述的反应可以使用替代的试剂和条件以实现所期望的转化。例如，可以在所述化合物的合成中使用多种保护基，并且路线中所述的特定基团是非限制性实例。例如，可以使用Greene等人在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，第3版，1999中教导的任何合适的用于羟基和羧基基团的保护基来替代路线中所示的保护基。此外，可使用本领域已知的替代试剂用于所示转化，包括例如芳族羧酸的酯化或闭环反应。
下文的路线1显示了其中X＝O且n＝1的本发明化合物之一的一般合成方案，以中间体1-1作为原料，所述中间体1-1是通过以下步骤而形成的：将可商购的被保护的芳族前体用适当取代的羧酸衍生物在苄基位置酰化，然后通过用适合的羟胺试剂(例如氨基氧乙酸(aminooxyacetic acid))与酰化的芳族基团反应以形成取代的肟。下文的路线2提供了制备结构1-1的芳族化合物的非限制性实例。
为了促进中间体与最终化合物的分离和纯化，可以通过羧酸基团与树脂的反应将中间体如化合物1-1固定在适当地功能化的树脂，如2-氯代三苯甲基树脂上。将树脂固定的中间体1-2脱保护以提供具有游离羧酸基团的中间体1-3。
羧酸1-3与合适的醇R2OH反应，所述醇具有双键，所述双键可用于使用适当催化剂的闭环复分解。可使用用于形成芳族酯衍生物的多种条件，包括但不限于例如使用高烯丙醇的三信酯化以形成相应的酯(未显示)。然后用催化剂(例如Grubb’s二代催化剂)处理与树脂结合的酯，以实现闭环得到中间体1-4。已发现在闭环中用微波辐射以提高复分解反应的效率。
重要的是应注意，因为相应的苄基酮(benzylic ketone)的反应导致产生香豆素副产物，在不存在肟官能团(functionality)的情况下，所述反应顺序是不可能发生的(参见Barluenga等人，Chem.Eur.J.2005，11，4935)。
使用例如六氟丙醇(HFIP)将所述大环从树脂中除去以提供肟酸(oxime acid)产物1-5。使用温和的HFIP以将所述化合物从树脂中除去，留下完整(in tact)的EOM保护基，因此使得所述大环上的其它官能团的进一步处理(elaboration)成为可能。可以通过游离羧酸与合适的基团的反应而将所得产物衍生化。如本领域已知，羧酸对于形成各种衍生物十分有用。通过与多种化合物反应，可以将游离羧酸衍生化以形成所期望的产物。例如，在活化剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)或替代活化剂)的存在下，与R4XH(X＝O或NH)反应，已形成相应的酯或酰胺1-6。
在非限制性实例中，化合物1-5中的游离羧酸可以与胺或醇反应(eracted)以形成酰胺或酯。在一些实施方案中，使用下文所示的胺以形成本发明的化合物。显然，可使用替代基团以形成相应的酰胺或酯。
Figure BPA00001226181100841
使用树脂固定的碳二酰亚胺和磺酸有利地从羧酸基团形成各种酰胺和酯，所述羧酸基团是通过将所述大环(化合物1-5)从树脂中除去而释放的。
路线1
Figure BPA00001226181100851
试剂及条件：a)PS-ClTr-Cl(3.0当量)，DIPEA(6.0当量)，CH2Cl2，23℃，24h；然后AcOH(20当量)，23℃，24h；b)TBAF(4.0当量)，23℃，24h；c)R2OH(5.0当量)，Ph3P(2.0当量)，DIAD(2.0当量)，甲苯，23℃，12h；d)Grubb’s II(0.06当量)，CH2Cl2，120℃，MW，3×45min；e)HFIP/CH2Cl2 1/4，23℃，3h，5步20-30％；f)PS-DCC(3.0当量)，DMAP(cat.)，R4XH(2.0当量)，23℃，72h，约75％；g)PS-SO3H(10当量)，MeOH，23℃，4h，约85％。
路线2显示了从适当保护的芳族羧酸衍生物2-1合成中间体1-1的实例。用二异丙基氨基锂将2-1脱保护，并与Weinerb酰胺2-2反应，然后用苯甲酸树脂终止得到中间体2-3。使2-3与过量的羟胺试剂反应导致肟中间体2-4的形成，如路线1所述，进一步使用肟中间体2-4。
路线2：试剂及条件：a)LDA(2.0当量)，THF，-78C；1当量的Weinreb酰胺2-2然后酸性树脂；b)5.0当量的羧酸2-4，Py/AcOH，40C。
在一些非限制性实施方案中，起始的芳族原料可以是下文所示的化合物，其中R1是氢或卤素，特别是氢和氯。如所讨论的，本领域已知的其它保护基可用于苯酚和羧基官能团。
Figure BPA00001226181100862
高烯丙醇
多种高烯丙醇是可商购的，并且可用于所述合成。可通过本领域已知的方法制备其它带有各种取代基的高烯丙醇。下文的路线3例示了多种不可商购的高烯丙醇的合成。在一实施方案中，通过外消旋醇的酶拆分(H.E.Master等人，Tet.Lett.，37：9253(1996)；S.Singh等人，Tet.Asymm.，13：2679(2002))或通过相应醛的Brown烯丙基化(H.C.Brown和P.K.Jadhav J.Am.Chem.Soc.，105：2092(1983)得到最高对映形式的高烯丙醇3-3。通过酶拆分(路线3)制备苯基醇(3-3a)、吡啶基醇(3-3b)和呋喃基醇(3-3c)。在用可商购的烯丙基溴化镁对相应的醛3-1a-c进行Grignard加成之后，得到外消旋醇3-2a-c。
Figure BPA00001226181100871
路线3：用酶拆分合成手性醇3a-c
a)烯丙基溴化镁(1.5当量)，THF，0.5h，0℃，71％(3-2a)，41％(3-2b)，74％(3-2c)；b)R 2 ＝Ph：乙酸乙烯酯(32.5当量)，Amano脂肪酶PS-C II(50mg/mmol的3-2)，23℃，30h (通过1H NMR监测)，R 2 ＝Pyr，Fur：乙酸乙烯酯(10.0当量)，Amano脂肪酶PS-CII(50mg/mmol的3-2)，THF，23℃，5-30h(通过1H NMR监测)；c)K2CO3(0.8当量)，MeOH，23℃，98％((R)-3-2a)，92％((R)-3-2b)，84％((R)-3-2c)。
使用高效Amano脂肪酶(洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)的固定形式)实现外消旋醇3-2a-c的动力酶拆分。所述酶催化醇(R)-3-2a-c与用作酰基供体的乙酸乙烯酯的选择性酯交换，所分离的(S)醇3-2a-c具有出色的收率和良好的对映异构体过量(表2)。
表2：用脂肪酶经酯交换来将醇rac-3-2a-c对映异构体选择性酰化
Figure BPA00001226181100872
用该方法获得的对映异构体过量均在88％以上。然后，将乙酰化的醇(R)-3-3以优异的收率水解为相应的醇(R)-3-2a-c。下文的路线4例示了基于Brown烯丙基化的合成异丙基醇(4-4d)、丙基醇(4-4e)和苄基醇(4-4f)的替代方法。
Figure BPA00001226181100881
路线4：使用Brown烯丙基化合成手性醇4-3d-f
a)(-)-α-蒎烯(2.4当量)，BH3·Me2S(1.0当量)，THF，23℃持续1h然后4℃持续12h，76％；b)MeOH(1.2当量)，Et2O，0℃，2h，94％；c)烯丙基溴化镁(0.95当量)，Et2O，0→23℃，1h，92％；d)4-3d-f(1.05当量)，Et2O，-100℃，0.5h；3N NaOH，H2O235％，回流，3h，77-93％。用3，5-二硝基苯甲酰氯酰化后，通过手性HPLC分析测定醇的对映异构体过量。
由(-)-α-蒎烯经三步工序合成(-)-B-烯丙基二异松蒎基硼烷(4-2，(-)-Ipc2B烯丙基)，包括硼氢化反应，相应MeO-二烃基硼酸酯(borinic ester)4-1的形成以及用格式试剂对其处理。此后，将醛4-3d-f缩合，随后用碱性过氧化氢氧化产生的二烃基硼酸酯(borinate)使得能够形成良好对映异构体过量的手性高烯丙醇4-4d-f。
在本发明的一些实施方案中，可以使用高烯丙胺(homoallylic amine)而非所述醇。可通过本领域已知的技术容易地从所述醇制备相应的胺。在本发明的一些实施方案中，下示高烯丙醇和胺可用于制备本发明的化合物。
Weinreb酰胺
可使用多种Weinreb酰胺来制备本发明的化合物。Weinreb酰胺为本领域所公知，并且许多Weinreb酰胺或用于制备Weinreb酰胺的试剂是可商购的。此外，已知用于制备Weinreb酰胺的方法。例如，可通过以下方法制备多种Weinreb酰胺：使具有所期望官能团的醛与Weinreb酰胺叶立德(化合物5-4，路线5)或Weinreb酰胺膦酸酯(化合物6-6，路线6)反应，以形成所期望的α，β-不饱和Weinreb酰胺。在一实施方案中，根据以下路线5制备包含被保护的羟基的Weinreb酰胺。
Figure BPA00001226181100891
路线5：Weinreb酰胺的制备
用氢化铝锂将反式-3-己烯二酸二甲酯5-1还原为相应的二醇。将所述二醇用叔丁基二苯基甲硅烷基醚5-2进行单保护，并将游离的醇通过腈经三步转化为醛5-3。然后用Weinreb酰胺叶立德5-4处理醛5-3以产生二烯Weinreb酰胺5-5。可以使用化合物5-4和具有所期望官能团的醛来制备多种其它Weinreb酰胺。
在另一实施方案中，可以使用路线6所示的合成方法来产生包含羟基取代基的Weinreb酰胺。
Figure BPA00001226181100892
路线6：羟基取代的Weinreb酰胺的合成。
用高立体位阻的碱(bulky base)如LDA处理乙酸叔丁酯6-1，然后使得到的烯醇化物与乙烯基甲醛(vinyl aldehyde)反应来提供醇6-2。通过用Amino脂肪酶PS-C II处理来拆分该外消旋醇以产生手性乙酸酯6-3和手性醇6-4。将羟基适当地保护，例如形成叔丁基二甲基甲硅烷基醚6-5，并通过与DIBAL-H反应产生相应的醛。与Weinreb膦酸酯6-6反应提供所期望的Weinreb酰胺6-7。
在非限制性实施方案中，下文所示的Weinreb酰胺可用于制备本发明的某些化合物。
Figure BPA00001226181100901
使用由被保护羟基或其它保护官能团所取代的Weinreb酰胺将芳族组分如2-1烷基化(路线1)，在脱保护之后，允许制备在大环上含有被保护羟基的化合物。可以将所述羟基衍生化以产生各种本发明的化合物。
下文的路线7例示了由羟基取代的大环制备本发明的各种化合物，所述羟基取代的大环是由包含被保护羟基的相应Weinreb酰胺(例如6-7)得到的。将化合物7-1中的甲硅烷基保护的羟基选择性脱保护以提供带有游离羟基的化合物7-2。化合物7-2中的亲核羟基可以与多种试剂反应以提供衍生化的化合物，例如酰胺457/458和叠氮基取代的化合物459/460。显然，可以通过使游离羟基与多种试剂反应来制备多种其它衍生化的化合物，以产生相应的本发明的衍生化大环。
Figure BPA00001226181100911
路线7：羟基取代的大环的衍生物
在本发明的另一实施方案中，可以通过还原被叠氮基取代的本发明的化合物(例如化合物459/460)的叠氮基以进一步提供氨基取代的大环。路线8例示了氨基取代的化合物的制备，以及所述化合物用于合成某些含有酰胺的衍生物的用途。本领域技术人员会清楚，制备氨基取代的大环提供了通过与亲核氨基反应，用多种官能团取代所述大环的手段。
可以通过多种方法实现叠氮基的还原(包括用三苯基膦处理)，以提供氨基烷基取代的化合物8-1。使用含有叠氮基的Weinerb酰胺中间体导致生成在所述大环的另一部位具有叠氮基官能团的化合物。也可以类似地处理其它叠氮取代的化合物以产生氨基基团。8-1的游离氨基的反应提供了多种化合物。例如，所述氨基与乙酸酐的反应产生化合物461，以及与花青标记试剂的反应提供包含荧光团的化合物462(参见Ernst等人，Cytometry，1989，10(1)，3-10)。
Figure BPA00001226181100921
路线8：氨基取代的大环的衍生化
或者，如路线9所示，可以通过所述大环的烯丙型氧化来制备羟基取代的大环。用乙醇中的二氧化硒处理被保护的大环(例如化合物9-1)提供作为异构体混合物的羟基取代的产物。如上所述，可以进一步将得到的醇衍生化以提供本发明的多种化合物。路线9例示了在碱(例如氢化钠)的存在下，通过使醇产物与烯丙基氯反应然后除去苯酚保护基，形成烯丙基醚449。
Figure BPA00001226181100922
路线9：大环的烯丙型氧化
生物活性
在HCC1954和SK-BR-3肿瘤细胞中测定大环库的细胞毒性。进一步检验表现出显著细胞毒性的化合物诱导已知的HSP90客户蛋白(如在SK-BR3中的ErbB2)降解的能力。因此，用化合物处理18小时后，获得全部细胞蛋白溶解产物，将蛋白质浓度标准化，并通过蛋白质印记法(C.Chavany等人，J.Biol.Chem.271：4974-4977(1996))量化ErbB2的浓度。所述库的几个化合物比根赤壳菌素和17-AAG更有效地降低ErbB2的浓度。例如，E-肟异构体形式的化合物13a、13b和13c明显比根赤壳菌素和17-AAG更有效。
基于体外数据(见表3，实施例9)，用具有BT-474(乳腺癌细胞系)的异种移植物的CB17/SCID小鼠进一步体内评价化合物13a，已证明所述细胞系在动物模型中对HSP90抑制剂的反应(Basso等人，Oncogene 2002，21，1159)。研究28天中每隔一天100mg(q2d)和每四天100mg(q4d)两种疗程。使用q2d疗程，用化合物13a的治疗引起对肿瘤生长的剂量依赖性抑制，肿瘤体积的消退为18％。图1中显示了这些结果。不论是q2d还是q4d疗程都没有引起显著的体重减轻(图1)。从按照q2d疗程接受媒介物(DMSO)或药物28天的动物中移除的肿瘤的组织检验揭示了：从用药物治疗的动物中得到的肿瘤具有显著的细胞质损失。剩余细胞的细胞核被均匀地浓缩，这表明发生了大量细胞凋亡(参见图2，上图)。这一点通过从用药物治疗的动物中切除的肿瘤中观察到的高度核TUNEL染色得以证实(如图2，下图所示)。这些数据表明，基于q2d疗程治疗28天的动物中的肿瘤消退比使用肿瘤体积测量评价的更加明显，这是因为在治疗期的终点很少或没有细胞可以被识别。
实施例：
通用技术。除非另有说明，所有反应均在氮气气氛中，在无水条件下用干燥(无水)溶剂进行。通过使溶剂经过可商购的氧化铝柱(Innovative Technology，Inc.，)来获得无水溶剂。所有取代的聚苯乙烯树脂(100-200目，1％DVB)均购自
Figure BPA00001226181100942
或
Figure BPA00001226181100943
Grubbs’s II催化剂购自Materia固相反应在
Figure BPA00001226181100945
210或圆底烧瓶中进行，并且在多孔漏斗(fritted funnel)中过滤。通过薄层色谱法(TLC)监测反应，所述薄层色谱在0.25mm E.
Figure BPA00001226181100946
硅胶板(60F-254)上进行，使用紫外光作为显影剂(visualizing agent)，并且使用10％乙醇磷钼酸或香草醛溶液并加热作为显色剂(developing agent)。E.
Figure BPA00001226181100947
硅胶(60，粒度0.040-0.063mm)用于快速柱色谱法。在0.25mm E.
Figure BPA00001226181100948
硅胶板上进行PTLC(制备薄层色谱法)。在Bruker
Figure BPA00001226181100949
仪器上记录NMR波谱，并通过使用残留的未氘代溶剂作为内标进行校准。下述缩写用于解释多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，b＝宽峰。在Perkin-Elmer 1600系列FT-IR分光计上记录IR光谱。使用Agilent 
Figure BPA000012261811009410
HPLC和
Figure BPA000012261811009411
micro-TOF仪器(ESI)记录LC-MS。除非另有说明，使用
Figure BPA000012261811009412
C8(5cm×4.6mm，5μm颗粒)柱，其具有在0.5ml/min的流速下，在13分钟内从100％H2O(0.5％HCO2H)至100％MeCN的线性洗脱梯度。除非另有说明，通过在-78℃下用正丁基锂(1.0当量)处理在THF中的二异丙胺(1.0当量)的溶液来制备浓度为0.566M的LDA，并于使用前在该温度下搅拌30分钟。
实施例1：Weinreb酰胺的制备
如上所述，通过本领域已知的方法制备多种用于制备本发明的化合物的Weinreb酰胺。所选的用于制备本发明的化合物的Weinreb酰胺的表征数据如下所示。
Figure BPA000012261811009413
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃)：δ＝7.33(dd，J＝15-3，11.0Hz，1H)，6.52(m，2H)，5.61(d，J＝16.6Hz，1H)，5.48(d，J＝10.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.27(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，25℃)：δ＝166.8，143.4，135.1，124.7，119.7，61.7，32.3；IR(膜)：vmax＝2936，1658，1598，1427，1382，1181，1095，1005cm-1。
Figure BPA00001226181100951
1H NMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ5.40-5.26(m，2H)，3.67(s，3H)，3.17(s，3H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.11-1.97(m，4H)，1.64(tt，J＝8.7Hz，J＝6.3Hz，2H)，1.39(tt，J＝8.6Hz，J＝6.7Hz，2H)，0.95(t，J＝7.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz，25℃)δ131.9，128.7，61.2，31.8(×2)，29.5，26.9，24.3，20.5，14.3，缺少一个季碳。
Figure BPA00001226181100952
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.90(s，1H)，5.54-5.60(m，1H)，4.82(d，J＝17.0Hz，1H)，4.75(d，J＝10.1Hz，1H)，3.43(s，3H)，2.96(s，3H)，2.02(m，4H)，1.90(s，3H).13C NMR(CDCl3，100MHz)δ137.55，115.09，114.22，61.36，40.26，31.67，18.64。
Figure BPA00001226181100953
1H NMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ6.93(dt，J＝15.5，7.6Hz，1H)；6.39(d，J＝15.5Hz，1H)；5.70-5.79(m，1H)，4.94-5.02(m，2H)；3.69(s，3H)；3.23(s，3H)；2.18-2.36(m，3H)；1.02(d，J＝9.9Hz，3H)。
Figure BPA00001226181100954
1H NMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ6.93(dt，J＝15.5，7.6Hz，1H)；6.39(d，J＝15.5Hz，1H)；5.70-5.79(m，1H)，4.94-5.02(m，2H)；3.69(s，3H)；3.23(s，3H)；2.18-2.36(m，3H)；1.02(d，J＝9.9Hz，3H)。
实施例2：羟基取代的Weinreb酰胺的制备
以外消旋醇6-2的制备开始，根据路线6所述的步骤制备包含保护羟基的Weinreb酰胺，如下所述。
Figure BPA00001226181100961
在-78℃下，在氮气中，向新配制的LDA溶液(0.56M，60mmol)中逐滴加入乙酸叔丁酯(8.1mL，60mmol，1.0当量)的THF(10mL)溶液。在-78℃下再保持一小时之后，加入丙烯醛(4.5mL，60mmol，1.0当量)的THF(5mL)溶液，并在相同温度下将反应物持续搅拌5分钟。用饱和NH4Cl溶液终止反应，用乙酸乙酯(150mL×3)提取，用盐水(120mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，并且蒸发。使残余物经快速色谱柱(PE/EA，8/1)以提供所期望的化合物(8.35g，81％)。1H(CDCl3，400MHz，25℃)δ5.82-5.91(dt，1H)；5.30(dd，J＝17.2Hz，J＝0.8Hz，1H)；5.14(dd，J＝10.4Hz，J＝0.8Hz，1H)；4.48(m，1H)；3.13(d，1H)；2.46(m，2H)；1.46(s，9H).wh3-27的13H NMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ171.5，138.9，114.9，81.2，68.9，42.1，28.0。
在30℃下，向之前配制的外消旋醇(8.35g，48.5mmol)的乙酸乙烯酯(120mL)溶液中加入Amino脂肪酶PS-C II(750mg，15mg/mmol)。将该反应物搅拌60小时。过滤后，将溶液浓缩，并经快速色谱柱(PE/EA，15/1至5/1)以46％的收率得到所期望的化合物(3.86g)。在0℃下，在氮气气氛中，向该手性醇(3.75g，21.7mmol)的DMF(60mL)溶液中加入咪唑(2.96g，43.5mmol，2.0当量)和TBSCl(3.93g，26.0mmol，1.2当量)，然后将反应升温至23℃，并搅拌5小时。将反应用乙酸乙酯(100mL×3)从饱和NH4Cl溶液中提取，用盐水(100mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。在除去溶剂之后，使残余物经快速柱(PE/EA，50/1)以得到TBS保护的醇(5.85g，93％)。1H(CDCl3，400MHz，25℃)δ5.79-5.88(dt，1H)；5.20(dd，J＝16.0Hz，J＝2.8Hz，1H)；5.05(dd，J＝10.4Hz，J＝2.8Hz，1H)；4.51-4.56(m，1H)；2.46(dd，1H)；2.34(dd，1H)；1.44(s，9H)；0.88(s，9H)；0.05(d，6H).13CNMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ170.3，140.5，114.4，80.4，70.9，44.8，28.1，25.8，18.1，-4.4，-5.
Figure BPA00001226181100971
在-78℃下，向在前述步骤中制备的酯(5.85g，20.4mmol)在氮气气氛下的CH2Cl2(100mL)溶液中加入DIBAL(24.5mL，1M甲苯溶液，1.2当量)，并在相同温度下将反应持续搅拌半小时。然后向反应中加入饱和酒石酸盐溶液(100mL)，并搅拌2小时直至该体系变得澄清。分离这两相，并用CH2Cl2(100mL×2)提取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂后，得到的残余物(4.33g)无需要进一步纯化即可用于下一步骤。在23℃下，向所述醛(4.33g)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入Wittig试剂(7.33g，20.2mmol，1.0当量)。将反应搅拌过夜。减压除去溶剂之后，使残余物经快速色谱(PE/EA＝20∶1，然后10/1，3/1)以提供所期望的化合物(4.25g)，两步的收率为71％。1H(CDCl3，400MHz，25℃)δ6.89-6.96(dt，1H)；6.41(d，1H)；5.77-5.85(m，1H)；5.18(dd，1H)；5.05(dd，1H)；4.23(dd，1H)；3.67(s，3H)；3.22(s，3H)；2.42(dd，2H)；0.88(s，9H)；0.03(d，6H)。13C(CDCl3，400MHz，25℃)δ166.6，143.5，140.6，120.9，114.3，72.7，61.6，41.4，32.3，25.8，18.2，-4.5，-4.9。
实施例3：芳族组分
本发明中使用了各种适当地保护的芳族基团。本领域已知制备用于制备大环所用的合适的二羟基苯甲酸内酯的方法。例如，整体援引加入本文的国际公开WO 2008/021213记载了多种二羟基苯甲酸衍生物的合成方法，所述二羟基苯甲酸衍生物可用于制备本发明的化合物。以下提供了用于本发明的芳族化合物的所选的表征数据。
Figure BPA00001226181100981
酯的1H NMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ6.69(s，1H)；6.52(s，1H)；5.19(s，2H)；5.17(s，2H)；4.37(t，2H)；3.66-3.74(m，4H)；2.28(s，3H)；1.18-1.25(m，6H)；1.09(t，2H)；0.05(s，9H)。
酯的1H NMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ6.98(s，1H)；5.28(s，2H)；5.19(s，2H)；4.39(t，2H)；3.76(q，2H)；3.70(q，2H)；2.32(s，3H)；1.19-1.23(m，6H)；1.10(t，2H)；0.05(s，9H)。
实施例4：烷基化中间体
路线2中阐述了源自二羟基苯甲酸芳族衍生物和Weinreb酰胺的烷基化中间体的制备。在芳环和大环上具有不同取代的多种不同的烷基化中间体可用于制备本发明的化合物。可以根据所述路线描述的方法，由所期望的芳族组分和Weinreb酰胺来制备这些化合物。以下提供了用于制备本发明化合物的所选的烷基化中间体的表征数据。
Figure BPA00001226181100983
两个异构体(1∶1)的1H NMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ9.52(w×2，2H)；7.04(s×2，2H)；6.69(d，J＝16.1Hz，1H)；6.26(dt，J＝16.1，7.0Hz，1H)；5.97(dt，J＝16.1，7.0Hz，1H)；5.76(d，J＝16.1Hz，1H)；5.53-5.71(m，2H)；5.28(s×2，4H)；5.18(s，2H)；5.17(s，2H)；4.91-4.96(m，2H)；4.81-4.84(m，2H)；4.65(s，2H)；4.49(s，2H)；4.27-4.33(m，4H)；4.02(s，2H)；3.87(s，2H)；3.67-3.77(m，8H)；1.98-2.26(m，6H)；1.17-1.22(m，12H)；0.99-1.06(m，4H)；0.96(d，J＝6.4Hz，3H)；0.82(d，J＝6.4Hz，3H)；0.05(s，9H)；0.03(s，9H)。
Figure BPA00001226181100991
两个异构体(2∶1)的1H NMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ9.47(w×2，2H)；6.75(d，J＝2.0Hz，1H)；6.71(d，J＝2.1Hz，1H)；6.67(d，J＝16.1Hz，1H)；6.57(d，J＝2.1Hz，1H)；6.48(d，J＝2.0Hz，1H)；6.21(dt，J＝16.1，7.0Hz，1H)；6.03-6.11(m，2H)；5.54-5.68(m，2H)；5.19(s×2，4H)；5.17(s，2H)；5.15(s，2H)；4.82-4.88(m，4H)；4.67(s，2H)；4.66(s，2H)；4.36-4.40(m，4H)；3.88(s，2H)；3.65-3.74(m，10H)；2.06-2.21(m，6H)；1.17-1.23(m，12H)；1.07-1.12(m，4H)；0.91(d，J＝6.4Hz，3H)；0.86(d，J＝6.4Hz，3H)；0.07(s，9H)；0.06(s，9H)。
实施例5：本发明的大环化合物的制备
合成本发明化合物的一般步骤：
路线1中描述了以羧酸1-1为原料的下述大环的一般合成。在室温下，向3.0当量的聚苯乙烯基氯代三苯甲基树脂(1.1mmol/g)的CH2Cl2混悬液中加入6.0当量的Hunig碱和1.0当量的相应的酸1-1(路线1)。将混合物振摇24小时之后，再将不同的树脂用乙酸覆盖(cap)24小时。之后用CH2Cl2、DMF、CH2Cl2和Et2O洗涤该树脂，然后干燥，并重新悬浮于THF中。向这些混悬液中加入4.0当量的TBAF(1M)，并将混合物振摇4小时。然后过滤该树脂，并用THF、CH2Cl2、1％AcOH的CH2Cl2溶液、CH2Cl2、Et2O彻底洗涤数次。在使用HFIP的CH2Cl21/4溶液将非常小份量的每一树脂解离(cleavage)30分钟之后，通过LC-MS评价脱保护的完成和所述四丁基铵盐的完全消除(使用Agilent 1100HPLC和Supelco C8(5cm×4.6mm，5μm颗粒)柱记录LC-MS，其具有在0.5ml/min的流速下，在8分钟内从95％H2O(0.5％HCO2H)至100％MeCN的线性洗脱梯度)。为了用不同的醇进一步多样化，将所述树脂分离。使用5.0当量的相应的醇R2OH、2.0当量的Ph3P和2.0当量的DIAD在干燥甲苯中进行Mitsunobu反应，并将混悬液搅拌过夜。在如前所述将小份量的树脂解离之后，通过LC-MS评价酯化反应的生产率，并使尚未完全进行的库(pool)再度经历相同的条件。在洗涤和干燥树脂后，将其悬浮于甲苯中，并经历复分解反应。向每一混悬液(3×0.06当量)中加入Grubbs’第二代催化剂(Grubbs’second generation catalyst)，并将反应在CEM微波炉中在120℃下加热3×45分钟(每一循环中加入新的催化剂)。然后用CH2Cl2、DMF、CH2Cl2和Et2O将树脂洗涤数次。然后用HFIP的CH2Cl21/4溶液将所述化合物从树脂中解离3小时(使树脂重新经历解离条件得到最低量的化合物，表明原先的解离已进行至完全)，并通过PTLC将相应产物纯化和分离，5步后的收率为20-30％。
将每一化合物溶解于CH2Cl2中，然后等分以用于进一步酰胺化。向每一小瓶中加入2.0当量的相应的胺、3.0当量的PS-DCC(DCC聚苯乙烯树脂)和催化剂DMAP，并将混悬液搅拌72小时以上。通过LC-MS监测每一反应的完成。过滤相应的酰胺，蒸发并重新溶于甲醇中。向每一溶液中加入10当量的磺酸聚苯乙烯树脂，并将混悬液在室温下搅拌4h。过滤并分离最终的化合物，收率为75-95％。
以下提供了所选的本发明的化合物的表征数据。
Figure BPA00001226181101001
1H NMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ11.64(s，1H)，6.64(s，1H)，6.01(dt，J＝15.5，7.5Hz，1H)，5.11(d，J＝15.5Hz，1H)，5.10-5.03(m，2H)，4.85(s，2H)，4.37(t，J＝4.8Hz，2H)，4.17(s，2H)，3.60(t，J＝5.0Hz，2H)，3.46(t，J＝5.0Hz，2H)，2.34(q，J＝5.4Hz，2H)，2.10-2.02(m，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.70-1.54(m，6H)，1OH信号不可见；13C NMR(CDCl3，100MHz，25℃)δ170.27，167.42，163.21，157.38，155.18，138.21，135.62，131.82，129.13，124.76，115.55，107.60，103.47，72.63，65.03，46.38，43.31，33.21，32.76，31.94，31.84，26.65，25.64，24.57；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C24H29ClN2O6Na理论值：499.1612；实测值：499.1638。
通过X射线衍射测定肟的几何构型。图3显示了13a的晶体结构的线框表示图。
Figure BPA00001226181101011
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ11.60(s，1H)，6.88(d，J＝1.9Hz，1H)，6.33(d，J＝1.9Hz，1H)，6.14(dt，J＝16.1，7.5Hz，1H)，5.83(d，J＝16.1Hz，1H)，5.33(m，2H)，4.86(s，2H)，4.54-4.53(m，2H)，4.34(s，2H)，3.58-3.55(m，2H)，3.40-3.38(m，2H)，2.51-2.48(m，2H)，2.11-2.07(m，4H)，1.61-1.57(m，6H)，1OH信号不可见。13C NMR(CD3OD，100MHz)δ178.0，175.8，168.8，166.6，165.7，147.1，145.5，141.0，139.0，134.4，122.6，115.4，110.4，81.4，73.2，54.7，51.6，41.8，41.3，40.0，37.6，35.5，34.8，33.5；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C24H30N2O6Na理论值：465.2002；实测值：465.2015。
通过X射线衍射测定肟的几何构型。图4显示了13b的晶体结构的线框表示图。
Figure BPA00001226181101021
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.27(brs，1H)，9.03(brs，1H)，6.54(d，J＝2.1Hz，1H)，6.34(d，J＝2.1Hz，1H)，6.05(m，1H)，5.68(d，J＝15.5Hz，1H)，5.43(m，2H)，5.28(m，1H)，4.87(d，J＝14.5Hz，1H)，4.82(d，J＝14.5Hz，1H)，4.30(d，J＝15.5Hz，1H)，4.17(d，J＝15.5Hz，1H)，3.58(m，2H)，3.41(m，2H)，2.68(m，1H)，2.24(m，2H)，2.04(m，3H)，1.61(m，6H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ167.42，164.0，161.85，159.06，141.91，137.79，132.77，126.02，124.63，111.20，104.88，102.10，71.42，71.27，71.21，45.92，43.10，37.82，32.31，30.49，30.24，26.22，25.32，24.24，18.92；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C25H32N2O6Na理论值：479.2158；实测值：479.2351。
基于13c的Z异构体的X射线衍射推测肟的几何构型。图5显示了13c的Z异构体的晶体结构的线框表示图。
Figure BPA00001226181101022
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ6.84(d，J＝16.1Hz，1H)，6.63(d，J＝16.1Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.46(d，J＝2.7Hz，1H)，6.21(dt，J＝16.1，6.9Hz，1H)，6.09(dt，J＝16.1，7.5Hz，1H)，5.31-5.23(m，4H)，4.91(d，J＝13.3Hz，2H)，4.60(d，J＝13.3Hz，2H)，4.45-4.39(m，4H)，4.18(s，4H)，3.76(m，4H)，3.69-3.67(m，4H)，3.62-3.46(m，8H)，2.59-2.55(m，1H)，2.45-2.43(m，5H)，2.37-2.33(m，4H)，2.15-2.14(m，2H)，4OH信号不可见；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C23H27ClN2O7Na理论值：501.1405；实测值：501.1424。
Figure BPA00001226181101031
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ6.64(d，J＝16.1Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.48(s，1H)，6.25(dt，J＝16.1，7.5Hz，1H)，6.09(dt，J＝15.6，7.5Hz，1H)，5.52-5.48(m，2H)，5.33(d，J＝15.6Hz，1H)，5.26-5.24(m，2H)，4.94(s，2H)，4.68(s，2H)，4.44-4.38(m，4H)，4.27(s，2H)，4.19(s，2H)，3.97-3.93(m，4H)，3.86-3.76(m，4H)，3.34-3.33(m，4H)，3.39-3.20(m，4H)，2.59-2.55(m，1H)，2.48-2.40(m，3H)，2.37-2.34(m，4H)，2.19-2.15(m，2H)，2.10-2.06(m，2H)，4OH和2NH信号不可见；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C23H28ClN3O6Na理论值：500.1564；实测值：500.1590。
Figure BPA00001226181101032
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，25℃)δ10.2(s，1H)，6.45(s，1H)，6.44(d，J＝16.1Hz，1H)，6.12(dt，J＝16.16.4Hz，1H)，5.31-5.29(m，2H)，4.57(s，2H)，4.16(t，J＝4.8Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.35-3.30(m，4H)，2.31(m，2H)，2.08-2.05(m，4H)，1.56-1.51(m，2H)，1.45-1.35(m，4H)，1OH不可见；13C NMR(DMSO-d6，100MHz，25℃)δ167.9，166.3，155.4，155.2，153.4，140.6，134.3，131.4，119.4，113.9，112.4，102.1，71.9，65.2，45.4，42.1，34.7，31.8，31.7，30.9，26.0，25.9，25.2，24.0；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C24H29ClN2O6H理论值：499.1612；实测值：499.1624。
由结构13a推测肟的几何构型。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.64(s，1H)，6.62(d，J＝16.1Hz，1H)，6.62(d，J＝2.7Hz，1H)，6.33(d，J＝1.9Hz，1H)，6.25(dt，J＝16.1，7.5Hz，1H)，5.35(m，2H)，4.79(s，2H)，4.54-4.53(m，2H)，4.08(s，2H)，3.56-3.54(m，2H)，3.38-3.37(m，2H)，2.50-2.48(m，2H)，2.12-2.08(m，4H)，1.66-1.57(m，6H)，1OH信号不可见。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ170.8，167.9，165.7，162.0，157.1，143.1，141.9，132.2，129.2，118.4，110.4，104.4，102.5，71.5，64.5，46.0，43.3，35.1，32.9，32.7，30.9，26.4，25.5，24.5；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C24H30N2O6Na理论值：465.2002；实测值：465.2027。
由结构13b推测肟的几何构型。
Figure BPA00001226181101042
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.41(s，1H)，11.43(s，1H)，6.58(s×2，2H)，5.56-5.43(m，4H)，4.53(2×bs，4H)，4.45-4.42(m，4H)，4.40(2×d，J＝16.6Hz，2H)，3.86(2×d，J＝16.6Hz，2H)，3.52-3.50(m，4H)，3.46-3.41(m，2H)，3.30(s，3H)，3.31(s，3H)，2.91(dd，J＝14.0，8.3Hz，1H)，2.89-2.85(m，1H)，2.52-2.51(m，4H)，2.41(dd，J＝14.0，4.0Hz，1H)，2.39-2.35(m，1H)，2.16-2.14(m，4H)，1.87-1.77(m，4H)，1.61-1.59(m，4H)，1.49-1.43(m，12H)，2OH信号不可见；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C25H33ClN2O7Na理论值：531.1874；实测值：531.1894。
通过与14a比较确定肟的几何构型。
1HNMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ11.44(s，1H)，11.32(s，1H)，6.61(s，1H)，6.57(s，1H)，5.55-5.42(m，2H)，5.38-5.35(m，2H)，4.77(s，2H)，4.52(s，2H)，4.48-4.44(m，4H)，4.22(s，2H)，4.17(s，2H)，3.58-3.49(m，4H)，3.31-3.28(m，4H)，2.50-2.46(m，2H)，2.42-2.36(m，4H)，2.06-1.99(m，6H)，1.96-1.92(m，4H)，1.66-1.36(m，16H)，2OH信号不可见；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+HRMS理论值(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C24H31ClN2O6Na理论值：501.1768；实测值：501.1798。
Figure BPA00001226181101052
1HNMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ11.35(s，1H)，11.14(s，1H)，6.63(s，1H)，6.56(s，1H)，6.48(d，J＝16.4Hz，1H)，6.00-5.99(m，2H)，5.85(d，J＝16.4Hz，1H)，5.37(s，2H)，5.15(s，2H)，5.14-5.09(m，8H)，4.68(s，2H)，4.63(s，2H)，3.76(t，J＝5.0Hz，2H)，3.66(t，J＝4.7Hz，2H)，3.52-3.48(m，2H)，3.39-3.36(m，2H)，2.52-2.48(m，2H)，2.41-2.32(m，4H)，2.30-2.27(m，2H)，2.15-2.10(m，4H)，4OH信号和2NH信号不可见；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+HRMS理论值(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+ C21H25ClN2O7Na理论值：475.1248；实测值：475.1275。
Figure BPA00001226181101061
1HNMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ11.46(s，1H)，11.02(s，1H)，6.65(s，1H)，6.65(d，J＝16.6Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.48(d，J＝15.6Hz，1H)，6.08-6.00(m，2H)，5.34-5.25(m，4H)，5.16-5.12(m，4H)，5.14(s，2H)，5.10(s，2H)，4.72(d，J＝16.1Hz，1H)，4.65(d，J＝16.1Hz，1H)，4.41(d，J＝17.7Hz，1H)，4.15(d，J＝17.7Hz，1H)，2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.78(d，J＝4.8Hz，3H)，2.59-2.52(m，1H)，2.51-2.38(m，1H)，2.24-2.12(m，4H)，2.07-2.00(m，4H)，1.95-1.87(m，2H)，2OH信号和2NH信号不可见；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+HRMS理论值(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C20H23ClN2O6Na理论值：445.1143；实测值：445.1178。
Figure BPA00001226181101062
1H NMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ11.32(s，1H)，11.04(s，1H)，7.32-7.29(m，10H)，6.61(s，1H)，6.57(s，1H)，6.42(d，J＝16.4Hz，1H)，6.07(dt，J＝15.8，6.7Hz，1H)，5.99(dt，J＝16.4，7.3Hz，1H)，5.67(d，J＝15.8Hz，1H)，5.37-4.95(m，8H)，4.73(s，2H)，4.69(s，2H)，4.64(s，2H)，4.56(s，2H)，4.54(s，2H)，4.52(s，2H)，2.34-2.25(m，6H)，2.12-2.05(m，4H)，2.00-1.99(m，2H)，2OH信号和2NH信号不可见；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+HRMS理论值(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C26H27ClN2O6Na理论值：521.1456；实测值：521.1498。
Figure BPA00001226181101071
1H NMR(丙酮-d6，400MHz，25℃)δ6.62(d，J＝15.8Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.27(s，1H)，6.14(dt，J＝15.8，8.5Hz，1H)，6.02(dt，J＝15.5，7.6Hz，1H)，5.37-5.34(m，5H)，5.26(s，1H)，5.22(s，1H)，4.55-4.52(m，2H)，4.51(s，2H)，4.49(s，2H)，4.43-4.41(m，2H)，4.26(s，2H)，4.19(s，2H)，3.76-3.70(m，1H)，3.61-3.54(m，1H)，2.49-2.47(m，2H)，2.40-2.36(m，2H)，2.16-1.99(m，8H)，1.88-1.84(m，4H)，1.73-1.66(m，4H)，1.62-1.58(m，4H)，1.37-1.16(m，8H)，2OH信号和2NH信号不可见；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+HRMS理论值(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C25H31ClN2O6Na理论值：513.1769；实测值：513.1788。
Figure BPA00001226181101072
1H NMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ11.20(s，1H)，11.00(s，1H)，6.62(s，1H)，6.56(s，1H)，6.55(d，J＝15.7Hz，1H)，6.20-6.14(m，1H)，6.02(dt，J＝15.7，7.32Hz，1H)，5.84(d，J＝16.4Hz，1H)，5.18-5.06(m，4H)，4.74(s，2H)，4.58-4.55(m，4H)，4.44(s，2H)，4.26(s，2H)，4.22(s，2H)，3.78(s，3H)，3.66(s，3H)，2.51-2.48(m，1H)，2.39-2.36(m，3H)，2.32-2.29(m，1H)，2.26-2.24(m，1H)，2.14-2.06(m，4H)，2.00-1.99(m，2H)，2OH信号不可见；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+HRMS理论值(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C20H22ClNO7Na理论值：446.0983；实测值：446.0975。
Figure BPA00001226181101081
1HNMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ11.57(s，1H)，11.44(s，1H)，6.91(d，J＝16.1Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.57(s，1H)，6.27(dt，J＝16.1，6.96Hz，1H)，6.02(dt，J＝15.6，6.44Hz，1H)，5.71-5.88(m，3H)，5.58-5.67(m，1H)，5.50(d，J＝15.6Hz，1H)，4.99-5.15(m，6H)，4.84-4.91(m，2H)，4.80(s，2H)，4.50(s，2H)，4.30-4.36(dt×2，J＝12.3，6.48Hz，4H)，4.23(s，2H)，4.19(s，2H)，3.23-3.58(m，8H)，2.38-2.48(m，4H)，2.31-2.37(m，2H)，2.21-2.26(m，2H)，2.00-2.04(m，4H)，1.44-1.66(m，12H)；HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+HRMS理论值(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C26H33ClN2O6Na理论值：527.1925；实测值：527.1906。
Figure BPA00001226181101082
肟中的异构体3∶1混合物。主要异构体E：1H NMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ11.46(bs，1H)，6.63(s，1H)，6.03(m，1H)，5.30-5.05(m，2H)，5.13(d，J＝16.1Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.82(s，1H)，4.27(s，1H)，4.15(s，1H)，3.65-3.40(m，4H)，3.34-3.21(m，1H)，2.65-1.92(m，6H)，1.35-1.20(m，6H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(q，J＝7.3Hz，2H)，0.90(q，J＝7.3Hz，2H)。
Figure BPA00001226181101091
肟中的异构体4∶1混合物。主要异构体E1HNMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ11.31(s，1H)，6.41(s，1H)，6.22(m，1H)，5.50(d，J＝15.8Hz，1H)，5.44-5.26(m，2H)，4.79(s，2H)，4.49(t，J＝5.6Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.62-3.37(m，4H)，2.33-1.93(m，8H)，1.34-1.21(m，4H)，0.93-0.79(m，2H)。
Figure BPA00001226181101092
肟中的异构体3∶1混合物。主要异构体E1HNMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ12.07(s，1H)，6.56(s，1H)，6.20-5.88(m，1H)，6.03(d，J＝16Hz，1H)，5.60-5.46(m，1H)，4.92(d，J＝23.1Hz，2H)，4.53-4.44(m，1H)，4.48(s，2H)，4.08(s，2H)，3.60-3.32(m，4H)，3.20(m，2H)，2.75(t，J＝6.3Hz，2H)，2.50-2.39(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.37-1.23(m，4H)，0.93-0.78(m，2H)。
Figure BPA00001226181101101
肟中的异构体3∶1混合物。主要异构体E1H NMR(CDCl3，400MHz，25℃)δ10.58(s，1H)，6.64(s，1H)，6.22-6.15(m，1H)，5.41(d，J＝13.3Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.27-5.13(m，2H)，4.61(s，2H)，4.03(t，J＝7Hz，2H)，3.63-3.37(m，4H)，2.56-2.02(m，6H)，1.38-1.22(m，4H)，0.93-0.78(m，2H)。
Figure BPA00001226181101102
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.92(brs，1H)，11.77(brs，1H)，6.56(d，J＝2.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，6.36(d，J＝2.4Hz，1H)，6.35(d，J＝2.8Hz，1H)，5.43-5.17(m，6H)，5.11(s，1H)，5.02(s，1H)，4.88(d，J＝14.4Hz，1H)，4.81-4.74(m，2H)，4.70(d，J＝14.4Hz，1H)，4.46(d，J＝13.6Hz，1H)，4.16-4.09(m，2H)，3.96(d，J＝15.6Hz，1H)，3.64-3.37(m，8H)，2.78-2.60(m，4H)，2.23-2.12(m，8H)，1.79(s，3H)，1.65-1.56(m，12H)，1.53(s，3H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)。
Figure BPA00001226181101111
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.95(brs，2H)，7.11(d，J＝2.4Hz，2H)，6.32(d，J＝2.4Hz，2H)，6.09-6.01(m，2H)，5.95(d，J＝16.8Hz，2H)，5.91(d，J＝16.4Hz，2H)，5.76-5.68(m，2H)，5.11(s，2H)，4.94(s，2H)，4.84(s，4H)，4.57(t，J＝5.2Hz，4H)，4.26(s，4H)，3.59-3.53(m，4H)，3.39-3.33(m，4H)，2.67(t，J＝5.2Hz，4H)，2.23-2.17(m，8H)，1.60-1.52(m，8H)，1.36-1.28(m，4H)。
Figure BPA00001226181101112
肟中的异构体1∶1混合物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ11.21(brs，1H)，6.67(d，J＝2.4Hz，1H)，6.62(d，J＝16.4Hz，1H)，6.30(d，J＝2.8Hz，1H)，6.23-6.15(m，1H)，5.52-5.44(m，1H)，5.40-5.31(m，1H)，4.82(d，J＝14.8Hz，1H)，4.75(d，J＝14.8Hz，1H)，4.51(d，J＝14.8Hz，1H)，4.21(t，J＝6.2Hz，1H)，3.66(d，J＝15.2Hz，1H)，3.44-3.35(m，2H)，3.34-3.28(m，2H)，2.33-2.20(m，2H)，2.14-1.98(m，4H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C24H32NaN2O6理论值：467.2158；实测值：467.2176。
Figure BPA00001226181101121
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.92(brs，1H)，11.83(brs，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，2H)，6.34-6.33(m，2H)，5.38-5.15(m，6H)，4.93(d，J＝14.4Hz，2H)，4.79-4.68(m，2H)，4.75(d，J＝14.4Hz，2H)，4.27(d，J＝14.4Hz，2H)，4.04(d，J＝14.4Hz，2H)，3.44-3.26(m，8H)，2.24-2.19(m，4H)，1.74-1.72(m，14H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)，1.27-1.21(m，6H)，1.14(t，J＝7.4Hz，6H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C25H35N2O6理论值：459.2495；实测值：459.2499。
Figure BPA00001226181101122
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.70(brs，1H)，11.69(brs，1H)，6.99(brs，1H)，6.72(d，J＝2.8Hz，1H)，6.64(d，J＝16.4Hz，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.31(d，J＝2.4Hz，1H)，6.28-6.17(m，2H)，5.91(d，J＝16Hz，1H)，5.38-5.33(m，4H)，4.87(s，2H)，4.79(s，2H)，4.57-4.53(m，4H)，4.34(s，2H)，4.07(s，2H)，3.43-3.37(m，4H)，3.34-3.28(q，J＝7.2Hz，4H)，2.53-2.48(m，4H)，2.16-1.97(m，8H)，1.29-1.24(m，12H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C23H31N2O6理论值：431.2182；实测值：431.2186。
Figure BPA00001226181101131
肟中的异构体7∶1混合物。主要异构体E1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.82(brs，1H)，7.75(brs，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.34(d，J＝2.4Hz，1H)，5.35-5.28(m，1H)，5.20(s，1H)，5.14-5.10(m，1H)，4.94(d，J＝14.4Hz，1H)，4.74(d，J＝14.4Hz，1H)，4.31(d，J＝14.4Hz，1H)，4.07(d，J＝14.4Hz，1H)，3.44-3.28(m，4H)，2.70-2.63(m，1H)，2.25-2.18(m，2H)，2.14-2.07(m，2H)，1.73-1.72(m，6H)，1.25-1.21(m，6H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C27H38NaN2O6理论值：509.2627；实测值：509.2652。
Figure BPA00001226181101132
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.79(brs，1H)，11.03(brs，1H)，6.61(s，1H)，6.08(s，1H)，5.42-5.28(m，6H)，4.79(d，J＝13.2Hz，2H)，4.74(d，J＝13.6Hz，2H)，4.39(m，2H)，4.27-4.23(m，3H)，3.61-3.54(m，4H)，3.51-3.45(m，4H)，2.53-2.47(m，2H)，2.33-2.20(m，4H)，2.06-1.91(m，8H)，1.70-1.58(m，12H)，1.44-129(m，13H)，0.95(t，J＝7.2Hz，6H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C27H37ClNaN2O6理论值：543.2237；实测值：543.2263。
HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C23H30NaN2O6理论值：453.2001；实测值：453.2010。
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.99(brs，1H)，6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝16.8Hz，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.30(d，J＝2.4Hz，1H)，6.25-6.10(m，2H)，5.89(d，J＝16.4Hz，1H)，5.50-5.31(m，4H)，4.94(d，J＝14.4Hz，2H)，4.84-4.76(m，4H)，4.50(d，J＝15.2Hz，1H)，4.44(d，J＝14.4Hz，1H)，4.29(d，J＝14.4Hz，1H)，4.21(t，J＝6.0Hz，1H)，2.72-2.61(m，4H)，2.35-2.19(m，6H)，2.15-1.96(m，8H)，1.93-1.82(m，3H)，1.38-1.28(m，11H)，0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C27H37N2O6理论值：485.2651；实测值：485.2611。
Figure BPA00001226181101151
HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C27H38NaN2O6理论值：509.2628；实测值：509.2639。
Figure BPA00001226181101152
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.61(s，1H)，6.05(s，1H)，5.41-5.26(m，6H)，4.80-4.75(m，3H)，4.58-4.47(m，4H)，4.30-4.17(m，3H)，4.21(t，2H，J5.6Hz)，4.05-4.01(m，2H)，3.61-3.54(m，4H)，3.49-3.42(m，4H)，2.46-2.40(m，2H)，2.24-2.20(m，3H)，2.07-1.90(m，8H)，1.34-1.28(m，15H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C27H31NaN2O6理论值：501.1768；实测值：501.1718。
Figure BPA00001226181101153
肟中的异构体5∶1混合物。主要异构体E1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.85(brs，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.34(d，J＝2.4Hz，1H)，5.38-5.31(m，2H)，5.25(s，1H)，5.23-5.11(m，2H)，4.96(d，J＝14.4Hz，1H)，4.74(d，J＝14.4Hz，1H)，4.34(d，J＝14Hz，1H)，4.21(t，J＝6Hz，1H)，4.10(d，J＝14Hz，1H)，3.43-3.27(m，4H)，1.70(s，3H)，1.61-1.59(m，4H)，1.37-1.29(m，7H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C27H38NaN2O6理论值：509.2627；实测值：509.2680。
Figure BPA00001226181101161
HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C26H34NaN2O6理论值：493.2314；实测值：493.2331。
Figure BPA00001226181101162
HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C28H37ClNaN2O6理论值：555.2238；实测值：555.2242。
Figure BPA00001226181101171
HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C25H31ClNaN2O6理论值：513.1768；实测值：513.1780。
Figure BPA00001226181101172
HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C26H33ClNaN2O6理论值：527.1925；实测值：527.1939。
Figure BPA00001226181101173
HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C24H29ClNaN2O6理论值：499.1612；实测值：499.1626。
Figure BPA00001226181101181
HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C26H33ClNaN2O6理论值：527.1925；实测值：527.1932。
Figure BPA00001226181101182
HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C25H32NaN2O6理论值：479.2158；实测值：479.2174。
Figure BPA00001226181101183
HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C26H34NaN2O6理论值：493.2315；实测值：493.2319。
Figure BPA00001226181101191
肟中的异构体4∶1混合物。主要异构体E1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，6.31(d，J＝2.4Hz，1H)，6.19-6.11(m，1H)，5.89(d，J＝16Hz，1H)，5.53-5.46(m，1H)，5.41-5.32(m，1H)，4.93(d，J＝14.8Hz，1H)，4.81(d，J＝14.8Hz，1H)，4.44(d，J＝14.8Hz，1H)，4.28(d，J＝14.8Hz，1H)，4.21(t，J＝5.6Hz，1H)，3.44-3.29(m，2H)，2.35-2.20(m，2H)，2.13-2.01(m，2H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.37-1.28(m，4H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(t，J＝7.6H，3H z)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C24H32NaN2O6理论值：467.2158；实测值：467.2147。
Figure BPA00001226181101192
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.60(brs，1H)，11.42(brs，1H)，7.35-7.28(m，9H)，6.69-6.62(m，2H)，6.49(d，J＝16Hz，1H)，6.36(d，J＝2.4Hz，1H)，6.33(d，J＝2.4Hz，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.28-6.24(m，1H)，6.23(d，J＝2.8H，1H)，6.10(dt，J＝16，7.2Hz，1H)，5.73(d，J＝16Hz，1H)，5.36-5.31(m，2H)，5.27-5.18(m，2H)，4.70(s，2H)，4.65(s，2H)，4.55-4.51(m，5H)，4.45(t，J＝5.3Hz，2H)，4.27(s，2H)，4.08(s，2H)，2.50-2.42(m，4H)，2.17-2.07(m，8H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C26H29N2O6理论值：465.2025；实测值：465.1981。
Figure BPA00001226181101201
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.67(brs，1H)，11.65(brs，1H)，8.00(brs，1H)，7.77(brs，1H)，7.13(brs，1H)，6.63-6.59(m，2H)，6.32(2d，J＝2.8Hz，2H)，6.27-6.12(m，2H)，5.86(d，J＝16.4Hz，1H)，5.37-5.33(m，4H)，4.95-4.72(m，4H)，4.57-4.51(m，4H)，4.34(s，2H)，4.10(d，J＝15.2Hz，1H)，4.03(d，J＝15.2Hz，1H)，3.58-3.48(m，2H)，3.20-3.09(m，2H)，2.77-2.69(m，2H)，2.53-2.45(m，4H)，2.17-2.05(m，8H)，1.71-1.32(m，12H)，1.30-1.12(m，6H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C25H33N2O6理论值：457.2338；实测值：457.2332。
Figure BPA00001226181101202
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.66(brs，1H)，11.64(brs，1H)，7.56(brs，1H)，7.36(brs，1H)，6.95(d，J＝2.8Hz，1H)，6.59-6.54(m，2H)，6.33(d，J＝2.8Hz，1H)，6.32(d，J＝2.8Hz，1H)，6.28-6.13(m，2H)，5.84(d，J＝16.1Hz，1H)，5.38-5.32(m，4H)，4.85(s，2H)，4.78(s，2H)，4.54(t，J＝5.2Hz，4H)，4.33(s，2H)，4.07(s，2H)，3.71-3.64(m，12H)，3.52-3.48(m，4H)，2.50(brt，J＝4.8Hz，4H)，2.17-2.07(m，8H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C23H28NaN2O7理论值：467.1794；实测值：467.1765。
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.62(brs，2H)，6.96(d，J＝2Hz，1H)，6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，6.60(d，J＝2.8Hz，1H)，6.32(brd，J＝2.4Hz，2H)，6.24-6.10(m，2H)，5.81(d，J＝16Hz，1H)，5.35-5.32(m，3H)，4.92-4.72(m，4H)，4.56-4.45(m，4H)，4.31(brs，2H)，4.04(brs，2H)，3.75-3.67(m，1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.12-3.03(m，1H)，2.64(t，J＝12.8Hz，1H)，2.52-2.46(m，4H)，2.14-2.04(m，8H)，1.70-1.58(m，10H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C26H34NaN2O6理论值：493.2314；实测值：493.2332。
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.65(brs，2H)，7.32-7.27(m，4H)，7.24-7.10(m，6H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64-6.59(m，2H)，6.34-6.33(m，2H)，6.28-6.18(m，2H)，5.85(d，J＝16Hz，1H)，5.37-5.32(m，4H)，4.85(s，2H)，4.72-4.69(m，2H)，4.56-4.51(m，4H)，4.15(d，J＝15.2Hz，2H)，4.02(d，J＝15.2Hz，2H)，3.96-3.92(m，2H)，3.21-3.11(m，2H)，2.76-2.67(m，4H)，2.54-2.45(m，4H)，2.12-2.02(m，10H)，1.90-1.87(m，4H)，1.67-1.58(m，4H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C30H34NaN2O6理论值：541.2314；实测值：541.2314。
Figure BPA00001226181101221
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.65(brs，1H)，11.64(brs，1H)，8.70(brs，1H)，8.27(brs，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64-6.60(m，2H)，6.26-6.11(m，2H)，6.32(2d，J＝2.6Hz，2H)，5.82(d，J＝16Hz，1H)，5.36-5.32(m，4H)，4.76(s，2H)，4.70(s，2H)，4.53(brt，J＝5.2Hz，4H)，4.33(s，2H)，4.05(s，2H)，3.51(brt，J＝6.8Hz，4H)，3.44(q，J＝7.2Hz，4H)，2.52-2.46(m，4H)，2.16-2.05(m，8H)，2.02-1.93(m，4H)，1.90-1.84(m，4H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C23H29N2O6理论值：429.2025；实测值：429.2003。
Figure BPA00001226181101222
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.66(brs，1H)，11.64(brs，1H)，8.15(brs，1H)，7.86(brs，1H)，7.31-7.27(m，4H)，7.21-7.18(m，2H)，7.15-7.10(m，4H)，7.00(brs，1H)，6.60(d，J＝15.6Hz，1H)，6.59(d，J＝2.4Hz，1H)，6.32(2d，J＝2.4Hz，2H)，6.27-6.11(m，2H)，5.85(d，J＝16Hz，1H)，5.36-5.32(m，4H)，4.84(s，2H)，4.77(s，2H)，4.59-4.48(m，4H)，4.33(s，2H)，4.11(d，J＝15.2Hz，1H)，4.02(d，J＝15.6Hz，1H)，3.78-3.71(m，2H)，3.01-2.92(m，2H)，2.59-2.47(m，8H)，2.12-2.07(m，8H)，1.82-1.68(m，6H)，1.36-1.30(m，8H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C31H37N2O6理论值：533.2651；实测值：533.2625。
Figure BPA00001226181101231
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.72(brs，1H)，11.71(brs，1H)，6.71(d，1H，J2.4Hz)，6.67(d，1H，J 16.4Hz)，6.35(2d，2H，J3Hz)，6.31-6.18(m，2H)，5.93(d，1H，J 16.4Hz)，5.41-5.36(m，4H)，4.86(s，2H)，4.77(s，2H)，4.60-4.54(m，4H)，4.37(s，2H)，4.10(s，2H)，3.94-3.86(m，2H)，3.62-3.49(m，2H)，2.55-2.49(m，4H)，2.20-2.10(m，8H)，1.44-1.25(m，24H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C25H35N2O6理论值：459.2495；实测值：459.2514。
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.65(brs，1H)，11.64(brs，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61-6.57(m，2H)，6.33-6.32(m，2H)，6.25-6.10(m，2H)，5.82(d，J＝16Hz，1H)，5.36-5.31(m，4H)，4.85(s，2H)，4.78(s，2H)，4.58-4.48(m，4H)，4.41-4.32(m，4H)，4.12-3.98(m，2H)，3.72-3.58(m，2H)，3.02-2.93(m，1H)，2.72-2.62(m，2H)，2.53-2.45(m，4H)，2.35-2.28(m，1H)，2.16-2.04(m，8H)，1.86-1.39(m，8H)，1.17-1.07(m，2H)，0.93-0.88(m，6H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C25H33N2O6理论值：457.2338；实测值：457.2380。
Figure BPA00001226181101241
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.67(brs，2H)，6.99(s，1H)，6.68-6.63(m，2H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.31(d，J＝2.8Hz，1H)，6.27-6.14(m，2H)，5.90(d，J＝16Hz，1H)，5.37-5.34(m，4H)，4.77(s，2H)，4.63-4.46(m，4H)，4.36(brs，2H)，4.21(t，J＝6Hz，4H)，4.05-3.92(m，4H)，2.55-2.46(m，4H)，2.17-2.06(m，8H)，1.37-1.28(m，12H)，0.93-0.86(m，12H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C26H34NaN2O6理论值：493.2314；实测值：493.2314。
肟中的异构体2∶1混合物。主要异构体E1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.62(brs，1H)，6.98(m，1H)，6.57(m，2H)，6.32(m，2H)，6.18(m，2H)，5.82(d，J＝15.6Hz，1H)，5.67(m，2H)，5.33(m，4H)，4.87(d，J＝13.6Hz，2H)，4.80(d，J＝10.8Hz，2H)，4.53(m，3H)，4.33(s，2H)，4.05(brs，4H)，3.73(m，2H)，3.69(q，J＝6Hz，2H)，3.52(q，J＝5.2Hz，2H)，2.48(m，5H)，2.13(m，13H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C24H28NaN2O6理论值：463.1845；实测值：463.1870。
Figure BPA00001226181101251
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.66(brs，1H)，11.64(brs，1H)，8.29(brs，2H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，6.59(d，J＝16H，1H z)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H)，6.33-6.32(m，2H)，6.24-6.09(m，2H)，5.79(d，J＝16Hz，1H)，5.34-5.30(m，4H)，4.85(s，2H)，4.78(s，2H)，4.56-4.48(m，4H)，4.31(s，2H)，4.10(d，J＝15.6Hz，1H)，4.05(d，J＝15.6Hz，1H)，3.80-3.71(m，2H)，3.06-2.96(m，2H)，2.61(dt，J＝12.8，2.6Hz，2H)，2.52-2.46(m，4H)，2.16-2.05(m，8H)，1.71-1.58(m，6H)，1.17-1.05(m，4H)，0.94(d，J＝5.6Hz，3H)，0.930.94(d，J＝5.6Hz，3H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C25H32NaN2O6理论值：479.2158；实测值：479.2182。
Figure BPA00001226181101252
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.60(brs，1H)，11.47(brs，1H)，8.58(brs，2H)，6.53(d，J＝16.4Hz，1H)，6.50(d，J＝2.4Hz，1H)，6.35(d，J＝2.4Hz，1H)，6.34(d，J＝2.4Hz，1H)，6.30(d，J＝2.4Hz，1H)，6.31-6.27(m，2H)，6.14(m，1H)，5.39-5.31(m，4H)，4.61(s，2H)，4.56-4.53(m，6H)，4.33(s，2H)，4.09(s，2H)，3.86-3.75(m，2H)，2.53-2.48(m，4H)，2.17-2.09(m，8H)，1.93-1.86(m，4H)，1.70-1.55(m，8H)，1.39-1.11(m，8H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C25H32NaN2O6理论值：479.2158；实测值：479.2157。
Figure BPA00001226181101261
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.65(brs，2H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.62-6.57(m，2H)，6.33(d，J＝2.4Hz，2H)，6.21-6.11(m，2H)，5.81(d，J＝16.4Hz，1H)，5.37-5.29(m，4H)，4.86(s，2H)，4.79(s，2H)，4.52(brt，J＝5.2Hz，4H)，4.31(s，2H)，4.02(s，2H)，3.21(m，4H)，3.09(dd，J＝10.8，8.0Hz，4H)，2.52-2.44(m，4H)，2.11-1.91(m，12H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，0.93(d，J＝6.8Hz，6H)，0.88(d，J＝6.8Hz，6H)，0.86(d，J＝6.8Hz，6H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C27H38NaN2O6理论值：509.2627；实测值：509.2626。
Figure BPA00001226181101262
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.67(brs，1H)，11.66(brs，1H)，7.38-7.28(m，12H)，7.22-7.14(m，8H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.57-6.53(m，2H)，6.33(brd，J＝2.4Hz，2H)，6.22-6.12(m，2H)，5.85(d，J＝16Hz，1H)，5.35-5.32(m，4H)，4.93(s，2H)，4.86(s，2H)，4.62(s，2H)，4.60(s，2H)，4.53(brt，J＝5.2Hz，4H)，4.46(s，2H)，4.43(s，2H)，4.30(s，2H)，4.07(s，2H)，3.52-3.46(m，4H)，2.16-2.07(m，8H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C33H34NaN2O6理论值：577.2314；实测值：577.2278。
Figure BPA00001226181101271
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.66(brs，1H)，11.65(brs，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，6.62-6.55(m，2H)，6.32-6.29(m，2H)，6.23-6.11(m，2H)，5.82(d，J＝16Hz，1H)，5.34-5.29(m，4H)，4.85(s，2H)，4.77(s，2H)，4.54(brt，J＝5.2Hz，4H)，4.32(s，2H)，4.04(s，2H)，3.32-3.27(m，4H)，3.21-3.15(m，4H)，2.52-2.42(m，4H)，2.10-2.04(m，8H)，1.67-1.51(m，8H)，0.96-0.86(m，12H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C25H34NaN2O6理论值：481.2314；实测值：481.2307。
Figure BPA00001226181101272
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.63(brs，2H)，6.88(d，J＝2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝16.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，6.32(d，，J＝2.4Hz 1H)，6.30(d，J＝2Hz，1H)，6.28-6.13(m，2H)，5.84(d，J＝16.1Hz，1H)，5.36-5.33(m，4H)，4.82(s，2H)，4.73(s，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，4H)，4.32(s，2H)，4.09(s，2H)，3.91-3.85(m，4H)，3.79-3.70(m，4H)，2.65-2.60(m，8H)，2.49(brt，J＝5.1Hz，4H)，2.17-2.04(m，8H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C23H28N2O6理论值：461.1746；实测值：461.1765。
Figure BPA00001226181101281
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.64(brs，2H)，6.98(d，J＝2.3Hz，1H)，6.61(d，J＝16.3Hz，1H)，6.58(d，J＝2.4Hz，1H)，6.31(2d，J＝2.2Hz，2H)，6.27-6.12(m，2H)，5.87-5.78(m，5H)，5.45-5.33(m，4H)，4.74(s，2H)，4.69(s，2H)，4.53(t，J＝5.3Hz，4H)，4.33(s，2H)，4.28-4.25(m，8H)，4.05(s，2H)，2.52-2.46(m，4H)，2.17-2.05(m，8H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C23H27N2O6理论值：427.1869；实测值：427.1902。
Figure BPA00001226181101282
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.68(brs，2H)，7.16(d，J＝2.8Hz，1H)，6.63(d，J＝16.3Hz，1H)，6.60(d，J＝2.0Hz，1H)，6.31(brs，2H)，6.26-6.13(m，2H)，5.85(d，J＝16.0Hz，1H)，5.77-5.76(m，4H)，5.44-5.34(m，4H)，4.87-4.59(m，10H)，4.48-4.43(m，2H)，4.33(brs，2H)，4.19(d，J＝15.3Hz，1H)，3.91(d，J＝15.3Hz，1H)，2.54-2.44(m，4H)，2.19-2.05(m，8H)，1.36-1.30(m，12H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+ C25H31N2O6理论值：455.2182；实测值：455.2195。
Figure BPA00001226181101291
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.66(brs，1H)，11.63(brs，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.57(d，J＝16.0Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.31(d，J＝2.4Hz，1H)，6.29-6.12(m，2H)，5.84(d，J＝16.0Hz，1H)，5.38-5.32(m，4H)，4.91-4.71(m，4H)，4.59-4.49(m，4H)，4.37-4.26(m，4H)，4.13-3.97(m，4H)，3.78-3.68(m，2H)，3.62-3.52(m，2H)，3.35-3.15(m，4H)，2.50(brt，J＝5.2Hz，4H)，2.18-2.08(m，8H)，1.24-1.18(m，12H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C25H32NaN2O7理论值：495.2107；实测值：495.2067。
Figure BPA00001226181101292
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.65(brs，1H)，11.64(brs，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.57(d，J＝16.4Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.31(d，J＝2.4Hz，1H)，6.28-6.13(m，2H)，5.84(d，J＝16Hz，1H)，5.38-5.31(m，4H)，4.86(s，2H)，4.77(s，2H)，4.56-4.52(m，4H)，4.34(s，2H)，4.07(s，2H)，3.61-3.45(m，16H)，2.54-2.46(m，4H)，2.16-2.05(m，8H)，1.47(s，18H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C28H37NaN3O8理论值：566.2478；实测值：566.2459。
Figure BPA00001226181101301
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.70(brs，1H)，11.68(brs，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝16.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，6.34(d，J＝2.4Hz，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.28-6.13(m，2H)，5.86(d，J＝16.4Hz，1H)，5.38-5.33(m，4H)，4.75(s，2H)，4.68(s，2H)，4.57-4.54(m，4H)，4.36(s，2H)，4.08(s，2H)，3.79(2s，6H)，2.54-2.48(m，4H)，2.17-2.04(m，8H)。
Figure BPA00001226181101302
肟中的异构体混合物1∶1。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.52(d，J＝16.0Hz，1H)，6.34(d，J＝2.8Hz，1H)，6.32(d，J＝2.0Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，6.25-6.12(m，2H)，5.86(d，J＝16.0Hz，1H)，5.38-5.32(m，4H)，4.85(s，2H)，4.71(s，2H)，4.57-4.52(m，4H)，4.35(s，2H)，4.14(s，2H)，3.73-3.58(m，8H)，3.02-2.87(m，8H)，2.54-2.48(m，4H)，2.14-2.09(m，8H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C23H29NaN3O6理论值：466.1954；实测值：466.1938。
Figure BPA00001226181101311
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.94(brs，1H)，11.80(brs，1H)，6.80(d，J＝2.4Hz，2H)，6.35(d，J＝2.4Hz，2H)，5.45-5.09(m，6H)，4.93(d，J＝14.4Hz，2H)，4.82-4.68(m，2H)，4.76(d，J＝14.4Hz，2H)，4.28(d，J＝14.8Hz，2H)，4.06(d，J＝14.4Hz，2H)，3.63-3.33(m，8H)，2.34-1.96(m，10H)，1.70-1.55(m，12H)，1.45-1.29(m，10H)，1.75(s，3H)，1.25(s，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，6H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+Na]+C28H38NaN2O6理论值：521.2627；实测值：521.2630。
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.92(brs，1H)，11.84(brs，1H)，7.08-7.05(m，2H)，6.35-6.33(m，2H)，5.50-5.20(m，6H)，4.87(s，2H)，4.73(s，2H)，4.44-4.35(m，4H)，3.92(s，2H)，3.60-3.49(m，4H)，3.44-3.33(m，4H)，2.47-2.38(m，4H)，2.21-1.99(m，8H)，1.81-1.76(m，6H)，1.70-1.62(m，14H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C25H33N2O6理论值：457.2338；实测值：457.2339。
Figure BPA00001226181101321
肟中的异构体1∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.61(brs，1H)，11.57(brs，1H)，7.86(brs，1H)，7.64(brs，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，6.34(brd，J＝2.0Hz，2H)，5.46-5.32(m，4H)，5.28-5.22(m，2H)，4.90(d，J＝14.8Hz，1H)，4.83(d，J＝14.4Hz，1H)，4.72(d，J＝14.4Hz，1H)，4.71(d，J＝14.8Hz，1H)，4.35(d，J＝16.0Hz，1H)，4.25-4.17(m，3H)，4.09(d，J＝15.2Hz，1H)，3.62-3.51(m，4H)，3.43-3.38(m，4H)，2.67-2.61(m，2H)，2.35-2.28(m，2H)，2.06-1.95(m，4H)，1.90-1.78(m，6H)，1.68-1.58(m，14H)，1.44-1.31(m，11H)，0.94(m，6H)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C27H39N2O6理论值：487.2808；实测值：487.2806
Figure BPA00001226181101322
1H(E-异构体，MeOD，400MHz，25℃)δ6.26(d，J＝2.4Hz，1H)；6.24(d，J＝2.4Hz，1H)；6.05(d，J＝16.4Hz，1H)；5.86-5.93(m，1H)；5.60-5.67(m，1H)；5.44-5.50(dt，1H)；5.20-5.31(m，1H)；4.88(dd，2H)；4.44(d，1H)；3.95-4.01(m，1H)；3.53-3.67(m，4H)；3.45(d，1H)；2.58(dd，1H)；2.40-2.48(m，2H)；2.20(dd，1H)；1.64-1.76(m，6H)；1.48(d，3H).13C(MeOD，100MHz，25℃)δ170.4，169.6，169.3(×2)，161.6(×2)，159.5，159.4，156.7，140.7，139.8，139.4，136.9，136.8，135.8，129.4，129.3，127.8，121.1，108.3，108.1，102.2，102.1，93.4，73.8，73.7，72.8，72.7，72.6，72.4，72.3，47.3，47.2，47.0，44.6，44.2，44.1，41.5，41.0，40.4，40.1，35.8，29.7，27.4，27.3，26.7，26.6，25.4，24.4，20.4，20.2。
Figure BPA00001226181101331
HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C26H34N5O6理论值：512.2431；实测值：512.2406。
实施例6：羟基取代的大环的衍生化
如上述路线9所示，可以由被保护的羟基取代的Weinreb酰胺，或通过氧化最终的大环来制备在大环上含有羟基取代基的本发明化合物。可以通过对羟基有活性的试剂来衍生含有羟基取代基的大环，以产生在所述大环上被不同基团所取代的大环。对Weinreb酰胺前体使用正交保护基(orthogonal protecting group)使得大环羟基的选择性释放和反应成为可能。
在本发明的一个非限制性实施方案中，可以用亲电子试剂烷基化包含羟基取代基的大环，以产生在大环上被不同基团所取代的大环。
羟基的脱保护
Figure BPA00001226181101341
在0℃下用TBAF的THF溶液(0.3mL，1M THF溶液，1.5当量)处理完全保护的化合物(140mg，0.2mmol)的THF(3mL)溶液。将反应升温至23℃，并再持续3小时。将反应用乙酸乙酯(10mL×3)从饱和NH4Cl溶液中提取，用盐水(15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速色谱柱(EA作为洗脱液)以88％的收率给出所期望的化合物(104mg)。
Figure BPA00001226181101342
与α-卤代羰基基团反应
在0℃下，在氮气气氛中，向游离醇(50mg，0.085mmol)的THF(0.6mL)溶液中加入NaH(20mg，0.5mmol，5.8当量)，并将反应再持续搅拌半小时。然后在相同温度下按序加入Bu4NI(10mg，0.027mmol，0.3当量)和氯化物(79mg，0.51mmol，6.0当量)。将反应缓慢升温，加热至60℃，保持过夜。从饱和NH4Cl和乙酸乙酯中提取该混合物，合并有机相，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。快速色谱(PE/EA，1/2，EA，然后EA/MeOH，20∶1)提供所期望的化合物(36mg)。在40℃下用磺酸树脂(83mg，3mmol/g，5.0当量)处理预先得到的该化合物(36mg，0.05mmol)的MeOH(5mL)溶液。搅拌2小时后，将反应用CH2Cl2(5mL)稀释，过滤，用MeOH和CH2Cl2洗涤。浓缩滤液，并经反相柱(CH3CN/H2O，10％，20％，30％)以提供期望的化合物(19mg)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C31H41N3O9理论值：600.2921；实测值：600.2919。
与卤代烷的反应以及叠氮基取代的大环的形成
Figure BPA00001226181101351
在0℃下，在氮气气氛中，向游离醇(20mg，0.034mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入NaH(9.8mg，0.24mmol，7.2当量)，并将反应再持续搅拌半小时。然后在相同温度下按序加入Bu4NI((13mg，0.038mmol，1.1当量)和溴化物(35mg，0.16mmol，4.7当量)。将反应缓慢升温，加热至23℃，持续4小时。从饱和NH4Cl和乙酸乙酯中提取该混合物，合并有机相，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。得到的残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。在60℃下，向预先得到的粗品混合物的DMSO(0.8mL)溶液中加入NaN3(35mg)，并搅拌2小时。用饱和NH4Cl和乙酸乙酯提取反应，并合并有机相，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。使残余物经快速色谱(PE/EA，1/1)以提供期望的化合物(4mg)。在40℃下，用磺酸树脂(20mg，3mmol/g，10.0当量)处理该化合物(4mg，0.006mmol)的MeOH(1mL)溶液。搅拌4小时后，将反应用CH2Cl2(2mL)稀释，过滤，用MeOH和CH2Cl2洗涤。浓缩滤液，通过制备TLC(Hex/EA，1/2)给出期望的化合物(点1，4.5mg，点2，1.3mg)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C28H38N5O7理论值：556.2771；实测值：556.2745。
氨基取代的大环和衍生物
在40℃下，向该叠氮化物(30mg，0.044)的THF/H2O(0.9/0.1mL)溶液中加入三苯基膦(23mg，0.088mmol，2当量)，并将反应搅拌1天。蒸发除去溶剂后，使残余物经快速色谱(PE/EA，1/1，然后MeOH/NEt3，20/1)以提供期望的胺。在0℃下，在氮气气氛中，向所述胺(8mg，0.012mmol)的DMF(2mL)溶液中按序加入2，6-二甲基吡啶(5滴)和Ac2O，升温至23℃，并持续搅拌1小时。从饱和NH4Cl和乙酸乙酯中提取该混合物，并合并有机相，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。所得残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。在40℃下，用磺酸树脂(30mg，3mmol/g)处理所得的粗品化合物的MeOH(1mL)溶液。搅拌1小时后，将反应过滤，用MeOH和CH2Cl2洗涤。浓缩滤液，并通过制备TLC(EA/MeOH，10/1)给出期望的化合物(1.9mg)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C30H42N3O8理论值：572.2972；实测值：572.2940。
Figure BPA00001226181101362
在0℃下，在氮气气氛中，向所述胺(11mg，0.017mmol)的DMF(1mL)溶液中按序加入TNTU(10mg，1.35当量)、Hunig碱(20μL，3.0当量)和荧光团(15mg，1.5当量)，将反应升温至23℃，并持续搅拌1小时。浓缩反应，使残余物经快速色谱(PE/EA，1/2，然后CH2Cl2/MeOH，10/1)以提供被保护的化合物。在40℃下，用磺酸树脂(30mg，3mmol/g)处理该Cy3标记的被保护的化合物的MeOH(2mL)溶液。搅拌2小时后，将反应过滤，用MeOH和DCM洗涤。浓缩滤液，通过制备TLC(CH2Cl2/MeOH，10/1)给出期望的脱保护的Cy3标记的化合物。MS(ES)m/z[M]+C57H72N5O8理论值：954.54；实测值：954.53。
实施例7：羟基取代的大环的替代的合成
除了用羟基取代的Weinreb酰胺制备羟基取代的大环外，还可以如路线9和下文所述，通过化合物的温和的烯丙型氧化向大环中引入羟基。
向双保护的大环(100mg，0.17mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入二氧化硒(56mg，0.51mmol，3.0当量)。使反应在110℃下经历微波反应2小时。然后过滤该混合物并浓缩滤液，通过快速色谱(PE/EA，1/1，1/2，1/4)给出作为异构体混合物的期望的化合物(70mg)。在0℃下，在氮气气氛中，向预先得到的混合物(15mg，0.025mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入NaH(6mg，0.15mmol，9.0当量)，将反应物再持续搅拌半小时。然后在相同温度下按序加入Bu4NI(10mg，0.027mmol，1.1当量)和烯丙基氯(50μL，20当量)。将该反应升温至23℃，并搅拌1小时。从饱和NH4Cl和乙酸乙酯中提取该混合物，并合并有机相，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速色谱(PE/EA，3/1)提供了期望的化合物(6mg)。在40℃下，用磺酸树脂(20mg，3mmol/g，6.7当量)处理烯丙基化的醇(6mg，0.009mmol)的MeOH(1mL)溶液。搅拌2小时后，用CH2Cl2(3mL)稀释反应，过滤，用MeOH和CH2Cl2洗涤。浓缩滤液，通过制备TLC(Hex/EA，1/2)提供期望的化合物。
实施例8：其它叠氮衍生物
与上文的实施例6类似，可以修饰含有叠氮化物的大环以产生氨基取代的化合物及其衍生物。
向该叠氮化物类似物(280mg，0,424mmol，1当量)在THF/H2O(9/1)混合物(42mL)中的溶液中加入PPh3(333.6mg，1,272mmol，3当量)。在40℃下将所得的混合物搅拌过夜。然后，将该溶液蒸发至干燥，不做任何处理(work-up)。将粗品经硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH＝20/1)纯化以得到作为白色固体的相应的胺(232,6mg，0,366mmol，86％)。HRMS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+C32H47ClN3O8理论值：636.3052；实测值：636.3071。
Figure BPA00001226181101382
将TNTU(8,52mg，23,3μmol，1,35当量)、DIPEA(8,6μL，51,9μmol，3当量)和Cy3(14,8mg，25,9μmol，1,5当量)在干燥NMP(0.3mL)中的溶液在室温下振摇45分钟。然后，向前述的胺(11mg，17.3mmol，1当量)的0.3mL的NMP溶液中加入预活化的酸。12小时后，用AcOEt稀释反应混合物，用水(2mL)、KOH 2N(3mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将粗品经硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH＝8/1)纯化以产生作为粉色固体的相应的Cy3标记的化合物(20mg，定量的)。MS(ES)m/z[M]+C61H79ClN5O9理论值：1061.56；实测值：1061.25。
实施例9：生物活性
在HCC1954和SK-BR-3肿瘤细胞中测定本发明化合物的细胞毒性。。进一步检验表现出显著细胞毒性的化合物诱导已知的HSP90客户蛋白(如在SK-BR3中的ErbB2)降解的能力。因此，用所述化合物处理18小时后，获得全部细胞蛋白溶解产物，将蛋白质浓度归一化，并通过蛋白质印记法(C.Chavany等人，J.Biol.Chem.271：4974-4977(1996))量化ErbB2的浓度。库中的几个化合物比根赤壳菌素和17-AAG更有效地降低ErbB2的浓度。例如，以E-肟异构体形式的化合物13a、13b和13c明显比根赤壳菌素和17-AAG更有效。
测试了大量的本发明化合物对HSP90α的亲和性(参见Kim等人，J.Biomol.Screen.，2004，9，375)、Her-2(HSP90客户)降解(参见Xu等人，J.Biol.Chem.，2001，276，3702)以及抗SKBr3和HCC1954(过度表达Her-2的两种乳腺癌细胞系)的细胞毒性。表3显示了对HSP90a的亲和性、Her-2降解和细胞毒性的结果。
表3：生物活性
Figure BPA00001226181101401
Figure BPA00001226181101411
基于表3所示的体外数据，进一步体内评价化合物13a。对CB17/SCID小鼠，用化合物13a以100mg/kg连续5天的治疗具有良好的耐受，并且观察到最小的体重减轻。为了研究化合物13a的体内效能，使用具有BT-474(乳腺肿瘤细胞系)的异种移植物，已证明所述细胞系在动物模型中对HSP90抑制剂的反应(Basso等人，Oncogene 2002，21，1159)。基于化合物13a的细胞效能，研究28天中每隔一天100mg(q2d)或每四天100mg(q4d)的两种疗程。使用q2d疗程，用化合物13a的治疗引起对肿瘤生长的剂量依赖性抑制，肿瘤体积的消退为18％。图1中显示了这些结果。如图2中所示，不论是q2d还是q4d疗程都没有引起显著的体重减轻。从按照q2d疗程接受媒介物(DMSO)或药物28天的动物中移除的肿瘤的组织检验揭示了：从用药物治疗的动物中得到的肿瘤具有明显的细胞质损失。剩余细胞的细胞核被均匀地浓缩，这表明发生了大量细胞凋亡(参见图4，上图)。这一点通过从用药物治疗的动物中切除的肿瘤中观察到的高度核TUNEL染色得以证实(如图4，下图所示)。这些数据表明，基于q2d疗程治疗28天的动物中的肿瘤消退比使用肿瘤体积测量评价的更为明显，这是因为在治疗期的终点很少或没有活细胞可以被识别。
本文所提供的描述和实施例仅是示例性的，而并不因此限制本发明。本领域技术人员会想到这些化合物、步骤和用途的多种变化、置换和衍生，并且这些变化、置换和衍生均涵盖在本发明的范围内。

Claims (36)

1.式I或I’的化合物，或其互变异构体，其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
Figure FPA00001226181000011
其中：
X是O、S或NR；
Y是-OR、-O-(CH2)mCOOR、-O-(CH2)mCON(R)2、-N(R)2、-N(R)SOR或-N(R)SO2R，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；
R1和R2独立地为氢、卤素、OR、N(R)2、SR、叠氮基、硝基、氰基、脂族基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、-S(O)R、-S(O)2R、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-N(CO)R、-N(CO)N(R)2、-N(CO)OR、-O(CO)R、-(CO)R、-(CO)OR、-(CO)N(R)2、-O(CO)OR或-O(CO)N(R)2；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为氢、卤素、叠氮基、硝基、氰基、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR；以及
每个R独立地为R11、氢、脂族基、氨基、叠氮基、氰基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基、OH、烷氧基、羰基氨基、氨基羰基、烷氧羰基、羰氧基、羧基、酰基、芳基、烷芳基、包括苄基在内的芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基，或保护基；或者在同一个氮上的两个R与所述氮共同形成5-8元杂环或杂芳基环；其中此处一个基团包含多于一个的R取代基；其中R任选地被取代，并且每个R可以相同或不同；
R11是以下基团：
Figure FPA00001226181000021
其中Z是无机或有机抗衡离子；
n是0、1或2；
m和p独立地为0、1、2、3、4或5；并且虚线表示单键或双键，其中通过另外的氢原子满足化合价需要；
其中在式I’中，当n为1，且X是O，并且在具有R9和R10的碳原子间存在双键时，则R5、R6、R7、R8、R9或R10中的至少一个不是氢；并且
其中在式I’中，当n为1，且X是O，并且在具有R9和R10的碳原子间的键是单键时，则R5、R6、R7或R8中的至少一个不是氢。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是O或NR。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X是O或NR；并且Y是-OR、-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地为氢或卤素。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II或II’：
其中在式II’中，当X是O时，则R5、R6、R7、R8、R9或R10中的至少一个不是氢。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R1和R2是氢或卤素。
7.如权利要求5所述的化合物，其中R3和R4是烷基或氢。
8.如权利要求5所述的化合物，其中R9和R10独立地为氢或脂族基。
9.如权利要求5所述的化合物，其中X是O；Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；R1、R2独立地为氢或卤素；并且R9和R10独立地为氢或脂族基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III或III’：
Figure FPA00001226181000032
III
其中在式III’中，R5、R6、R7或R8中的至少一个不是氢。
11.如权利要求10所述的化合物，其中X是O或NR。
12.如权利要求10所述的化合物，其中Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型。
13.如权利要求10所述的化合物，其中X是O，Y是-O-(CH2)mCOOR或-O-(CH2)mCON(R)2，其中结合至氮原子的基团可以是Z-构型或E-构型；R1和R2独立地为氢或卤素；并且R9和R10是氢。
14.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IV：
15.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式V：
Figure FPA00001226181000042
V
其中R4a是卤素、叠氮基、硝基、氰基、脂族基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、N(R)2、SR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pR、-(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR、-(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mOC(O)(CH2)pOR、-(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2、-(CH2)mN3、-O(CH2)mN3、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-(CH2)mS(O)(CH2)pR、-(CH2)mS(O)2(CH2)pR、-(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2或-(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR。
16.化合物，或其互变异构体，其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其选自：
Figure FPA00001226181000051
Figure FPA00001226181000061
Figure FPA00001226181000071
Figure FPA00001226181000091
Figure FPA00001226181000101
Figure FPA00001226181000111
Figure FPA00001226181000121
Figure FPA00001226181000141
Figure FPA00001226181000151
Figure FPA00001226181000171
Figure FPA00001226181000181
17.药物组合物，其包含与药学可接受的载体组合的有效HSP 90抑制量的权利要求1的化合物。
18.药物组合物，其包含与药学可接受的载体组合的有效激酶抑制量的权利要求1的化合物。
19.如权利要求17所述的组合物，其中所述组合物包含平均粒度小于约2微米的颗粒。
20.如权利要求18所述的组合物，其中所述组合物包含平均粒度小于约2微米的颗粒。
21.如权利要求17所述的组合物，其中所述载体适于口服、肠胃外、吸入、局部或真皮内给药。
22.如权利要求18所述的组合物，其中所述载体适于口服、肠胃外、吸入、局部或真皮内给药。
23.药物组合物，其包含与另一活性剂组合或交替的有效HSP 90抑制量的权利要求1的化合物以及药学可接受的载体。
24.药物组合物，其包含与另一活性剂组合或交替的有效激酶抑制量的权利要求1的化合物以及药学可接受的载体。
25.治疗患有疾病的患者的方法，其包括向所述患有疾病的患者给药有效量的权利要求1的化合物，其中所述疾病是自身免疫疾病、炎性疾病、神经疾病或神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘或与激素相关的疾病。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述患者是人类。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述疾病是癌症。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述癌症是实体瘤、血源性肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、胶质母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、髓性病症、淋巴病症、霍奇金病、毛细胞癌、口腔癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌症，或白血病。
29.如权利要求25所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述炎性疾病是内皮细胞的过度或异常刺激、动脉粥样硬化、血管功能障碍、伤口愈合异常、炎性和免疫病症、白塞病、痛风或痛风性关节炎、伴随血管发生异常的类风湿性关节炎、皮肤疾病、银屑病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病、晶体后纤维增生症、黄斑变性、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼或Osler Weber 综合征。
31.权利要求1所述的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、神经疾病或神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘或与激素相关的疾病。
32.如权利要求31所述的用途，其中所述患者是人类。
33.如权利要求31所述的用途，其中所述疾病是癌症。
34.如权利要求33所述的用途，其中所述癌症是实体瘤、血源性肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、胶质母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、髓性病症、淋巴病症、霍奇金病、毛细胞癌、口腔癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌症，或白血病。
35.如权利要求31所述的用途，其中所述疾病是炎性疾病。
36.如权利要求35所述的用途，其中所述炎性疾病是内皮细胞的过度或异常刺激、动脉粥样硬化、血管功能障碍、伤口愈合异常、炎性和免疫病症、白塞病、痛风或痛风性关节炎、伴随血管发生异常的类风湿性关节炎、皮肤疾病、银屑病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病、晶体后纤维增生症、黄斑变性、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼或Osler Weber综合征。
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