RU2534527C2 - Синтез лактонов резорциловой кислоты, используемых в качестве терапевтических агентов - Google Patents
Синтез лактонов резорциловой кислоты, используемых в качестве терапевтических агентов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2534527C2 RU2534527C2 RU2010133979/04A RU2010133979A RU2534527C2 RU 2534527 C2 RU2534527 C2 RU 2534527C2 RU 2010133979/04 A RU2010133979/04 A RU 2010133979/04A RU 2010133979 A RU2010133979 A RU 2010133979A RU 2534527 C2 RU2534527 C2 RU 2534527C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disease
- hydrogen
- formula
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- -1 resorcylic acid lactones Chemical class 0.000 title claims abstract description 192
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 33
- UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N beta-resorcylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 256
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 141
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 140
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 139
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 93
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 51
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 claims abstract 3
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 94
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 73
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 49
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 41
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 20
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 18
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 13
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 11
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 10
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 9
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 8
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013058 Weber syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000007293 brain stem infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 5
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 2
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 claims 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 76
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 49
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 77
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 71
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 71
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 57
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 54
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 42
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 41
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 36
- 108010033152 HSP90 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 35
- 102000007011 HSP90 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 35
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 28
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 27
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 27
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 27
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 23
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 22
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 17
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 12
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 11
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 11
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 11
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 101150001535 SRC gene Proteins 0.000 description 10
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 10
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 9
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 8
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 8
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 8
- 101100439046 Caenorhabditis elegans cdk-2 gene Proteins 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 7
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 6
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 6
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 C[C@](CCCC=C/C=C/[C@](CC1=C(C)C(O)=CC(*)C11)O)OC1=C1CC1 Chemical compound C[C@](CCCC=C/C=C/[C@](CC1=C(C)C(O)=CC(*)C11)O)OC1=C1CC1 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 5
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 4
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- 108010058765 Oncogene Protein pp60(v-src) Proteins 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000625 blastula Anatomy 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 4
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 4
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N α-pinene Chemical compound CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 3
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 3
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102100032510 Heat shock protein HSP 90-beta Human genes 0.000 description 3
- 101001016856 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-beta Proteins 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000988090 Leishmania donovani Heat shock protein 83 Proteins 0.000 description 3
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 3
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 229940020697 accolate Drugs 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 3
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- GOHCTCOGYKAJLZ-UHFFFAOYSA-N ctep Chemical compound CC=1N(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C(C)=NC=1C#CC1=CC=NC(Cl)=C1 GOHCTCOGYKAJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 3
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 3
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 3
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930185547 pochonin Natural products 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006720 (-)-alpha-pinene Natural products 0.000 description 2
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical class [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N Pseudopinene Natural products C1C2C(C)(C)C1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037649 Pyogenic granuloma Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 241000390203 Trachoma Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Chemical class OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 2
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 2
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N betamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N 0.000 description 2
- 229960004648 betamethasone acetate Drugs 0.000 description 2
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 2
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 2
- COVFEVWNJUOYRL-UHFFFAOYSA-N digallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)=C1 COVFEVWNJUOYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N efaproxiral Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(=O)CC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=C1 BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940085861 flovent Drugs 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 2
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- LGAILEFNHXWAJP-BMEPFDOTSA-N macrocycle Chemical group N([C@H]1[C@@H](C)CC)C(=O)C(N=2)=CSC=2CNC(=O)C(=C(O2)C)N=C2[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)C2=CSC1=N2 LGAILEFNHXWAJP-BMEPFDOTSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000008384 membrane barrier Effects 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- BYJMCPXILLQHFX-XWEMDTDISA-N methyl 2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C(=O)OC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BYJMCPXILLQHFX-XWEMDTDISA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229950004597 prednisolone succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 2
- 229940072266 pulmicort Drugs 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical class OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 2
- AUAGTGKMTMVIKN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(3-fluoro-4-phenylphenyl)propanoate Chemical compound [Na+].FC1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AUAGTGKMTMVIKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 2
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYLIMUJRJDIPPF-UHFFFAOYSA-N trisalicylate Chemical compound O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)OC2=CC=CC=C2C(=O)OC2=CC=CC=C12 KYLIMUJRJDIPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 2
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 2
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 2
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QOUVFBFKVXJMSR-UHFFFAOYSA-N (2-benzylidene-1,3-dichlorocyclohexyl)-dicyclohexylphosphane Chemical compound ClC1C(C(CCC1)(P(C1CCCCC1)C1CCCCC1)Cl)=CC1=CC=CC=C1 QOUVFBFKVXJMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQZONBVYBFPEX-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH](OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YRQZONBVYBFPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N (2R)-2-amino-3-[(triphenylmethyl)thio]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- NHAQNKDEUQPSIX-DXOCLGOBSA-N (2e,6s,7r,8e,11s)-6,7,15,17-tetrahydroxy-11-methyl-12-oxabicyclo[12.4.0]octadeca-1(14),2,8,15,17-pentaen-13-one Chemical compound O=C1O[C@@H](C)C\C=C\[C@@H](O)[C@@H](O)CC\C=C\C2=CC(O)=CC(O)=C21 NHAQNKDEUQPSIX-DXOCLGOBSA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- NHAQNKDEUQPSIX-UHFFFAOYSA-N (3S,5E,7R,8S,11E)-7,8,14,16-tetrahydroxy-3-methyl-3,4,7,8,9,10-hexahydro-1H-benzo[c][1]oxacyclotetradecin-1-one Natural products O=C1OC(C)CC=CC(O)C(O)CCC=CC2=CC(O)=CC(O)=C21 NHAQNKDEUQPSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid Chemical compound NOCC(O)=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDDVXZFXSHDIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3-hexafluoropropan-1-ol Chemical compound OC(F)(F)C(F)(F)C(F)F YEDDVXZFXSHDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFKBXYGUSOXJGS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenyl-2-propanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)CC1=CC=CC=C1 YFKBXYGUSOXJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- KHWIRCOLWPNBJP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCC(=O)NC1=O KHWIRCOLWPNBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBKGPMDADJLBEM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pentylphenyl)ethanone Chemical compound CCCCCC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 KBKGPMDADJLBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 1-[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC(=CC(=C1[C@H]1[C@@H](C(=O)NC1)NC(=O)NC1=CC=CC=C1)F)OC)F FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BBYWOYAFBUOUFP-JOCHJYFZSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OCCN BBYWOYAFBUOUFP-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- UKNVCOILWOLTLJ-UHFFFAOYSA-N 10-(3-aminopropylimino)-6,8-dihydroxy-14-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-14,15-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-1,4,6,8,11,13(16)-hexaen-3-one Chemical compound C1=CC(=NCCCN)C2=C(C3=C(C=CC(=O)C3=C4C2=C1N(N4)CCNCCO)O)O UKNVCOILWOLTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFRQPKVAWMTJO-QSTRRNJOSA-N 17-dmag Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-QSTRRNJOSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKEUNCKRJATALU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)C=CC=C1O AKEUNCKRJATALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(OCCC(C)(O)C)=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=NN1C1=CC=C(F)C(F)=C1 XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JICOGKJOQXTAIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]indol-5-ol Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 JICOGKJOQXTAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTZVSIXTYYWUOB-USJZOSNVSA-N 2-[(1s,2s,4as,8as)-2-hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyl-3,4,4a,6,7,8-hexahydro-1h-naphthalen-1-yl]-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CC1(C)CCC[C@]2(C)[C@H](CC(=O)N(C)OC)[C@@](C)(O)CC[C@H]21 UTZVSIXTYYWUOB-USJZOSNVSA-N 0.000 description 1
- DCXHLPGLBYHNMU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-azidobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 DCXHLPGLBYHNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBGXESDYFKUFX-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-ditert-butyl-4-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanylpropan-2-ylsulfanyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(SC(C)(C)SC=2C=C(C(OCC(O)=O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 FGBGXESDYFKUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]benzoic acid 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl ester Chemical compound OCCOCCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITJUVDBADHDNPU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(furan-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CO1 ITJUVDBADHDNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVAKRQOMAINQPU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[5-(2,2-dimethylbutyl)-1h-imidazol-2-yl]ethyl]phenyl]pyridine Chemical compound N1C(CC(C)(C)CC)=CN=C1CCC1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 WVAKRQOMAINQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBNWDYGOTHQHOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1-methylindol-3-yl]-n,n-dimethyl-2-oxoacetamide Chemical compound COC1=CC=2N(C)C=C(C(=O)C(=O)N(C)C)C=2C=C1C(=O)N(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 JBNWDYGOTHQHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJBCTCGUOQYZHK-ZSCHJXSPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O JJBCTCGUOQYZHK-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XCHHJFVNQPPLJK-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyphenolate;1h-imidazol-1-ium Chemical compound C1=CNC=N1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O XCHHJFVNQPPLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECVOSKQBMPUFG-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyphenolate;morpholin-4-ium Chemical compound C1COCCN1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O MECVOSKQBMPUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FRLFYILRHPWIEA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid;pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O FRLFYILRHPWIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDVWBDSMDTODO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-amino-4-oxobutanoate Chemical compound COCCOC(=O)CCC(N)=O VJDVWBDSMDTODO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- WONYMNWUJVKVII-UHFFFAOYSA-N 3,5-diiodothyropropionic acid Chemical compound IC1=CC(CCC(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C=C1 WONYMNWUJVKVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVNKQHWRADJSQD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl)propyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound CC1CCC(C)N1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O TVNKQHWRADJSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BTQAFTBKHVLPEV-UHFFFAOYSA-N 3h-naphtho[2,3-e]indazole Chemical class C1=CC=CC2=CC3=C4C=NNC4=CC=C3C=C21 BTQAFTBKHVLPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNVNZKCCDVFGAP-NMFAMCKASA-N 4-[(1R)-2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol 2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)c1ccc(O)c(CO)c1.CC(C)(C)NC[C@H](O)c1ccc(O)c(CO)c1 VNVNZKCCDVFGAP-NMFAMCKASA-N 0.000 description 1
- AFLWPAGYTPJSEY-CODXZCKSSA-N 4-[2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoic acid;hydrate Chemical compound O.O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AFLWPAGYTPJSEY-CODXZCKSSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;(4-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxypentan-2-yl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEQZWEXWOFPKOT-BYRRXHGESA-N 5Z-7-oxozeaenol Chemical compound O([C@@H](C)C\C=C/C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C/C=C/1)C(=O)C=2C\1=CC(OC)=CC=2O NEQZWEXWOFPKOT-BYRRXHGESA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038222 60 kDa heat shock protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 6alpha-Fluoroprednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N Actarit Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N Allocolchicine Natural products CC(=O)NC1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122414 Alpha4 integrin antagonist Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- 101150033765 BAG1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N Benzydamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N C(C1)NCCN1c1ccccc1 Chemical compound C(C1)NCCN1c1ccccc1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N C(c1ccccc1)N1CCNCC1 Chemical compound C(c1ccccc1)N1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N C1NCCOC1 Chemical compound C1NCCOC1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N C1NCCSC1 Chemical compound C1NCCSC1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOGYGKTVYZFXBH-DTCVXBEXSA-N CC(CC1)CCN1C(CO/N=C(\Cc(c1c(C=O)cc2O)c2Cl)/C=C/CC/C=C/CCOC1=O)=O Chemical compound CC(CC1)CCN1C(CO/N=C(\Cc(c1c(C=O)cc2O)c2Cl)/C=C/CC/C=C/CCOC1=O)=O VOGYGKTVYZFXBH-DTCVXBEXSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFTZTBVBPNFYDS-UHFFFAOYSA-N CC1NC(CC2NCCNC2)C=C1 Chemical compound CC1NC(CC2NCCNC2)C=C1 SFTZTBVBPNFYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N CC1OC(C)CNC1 Chemical compound CC1OC(C)CNC1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPKDDIUPSJCZKN-WJENVEQNSA-N CCCC(C/C=C/CC/C=C/C(/Cc(c1c(C)cc2O)c2Cl)=[N+](\CC(N2CCCCC2)=O)/[O-])OC1=O Chemical compound CCCC(C/C=C/CC/C=C/C(/Cc(c1c(C)cc2O)c2Cl)=[N+](\CC(N2CCCCC2)=O)/[O-])OC1=O SPKDDIUPSJCZKN-WJENVEQNSA-N 0.000 description 1
- DDXVKOHGFXLSHN-MQDWVWHFSA-N CCCC/C=C/C[C@@H](C)OC(c(c(C/C(/C)=N\OCC(N1CCCCC1)=O)c1Cl)c(C=O)cc1O)=O Chemical compound CCCC/C=C/C[C@@H](C)OC(c(c(C/C(/C)=N\OCC(N1CCCCC1)=O)c1Cl)c(C=O)cc1O)=O DDXVKOHGFXLSHN-MQDWVWHFSA-N 0.000 description 1
- IYIKRSQNSPFNGC-IPWLWSIYSA-N CCN(CC)C(CO/N=C(\Cc(c1c(cc2O)O)c2Cl)/C=C/CC/C=C/C[C@@H](C)OC1=O)=O Chemical compound CCN(CC)C(CO/N=C(\Cc(c1c(cc2O)O)c2Cl)/C=C/CC/C=C/C[C@@H](C)OC1=O)=O IYIKRSQNSPFNGC-IPWLWSIYSA-N 0.000 description 1
- IGFDQIHGBKDNKO-UHFFFAOYSA-N CCOCOC(C1)C(Cl)=C(C)C(C(OCC[Si](C)(C)C)=O)=C1OCOCC Chemical compound CCOCOC(C1)C(Cl)=C(C)C(C(OCC[Si](C)(C)C)=O)=C1OCOCC IGFDQIHGBKDNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N CN1CCNCC1 Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDKXAONOXYQGNZ-XOZNKTFYSA-N CNC(CO/N=C(/Cc(c1c(cc2O)O)c2Cl)\C=C\CC/C=C/CCOC1=O)=O Chemical compound CNC(CO/N=C(/Cc(c1c(cc2O)O)c2Cl)\C=C\CC/C=C/CCOC1=O)=O YDKXAONOXYQGNZ-XOZNKTFYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLYBSOAIINEQA-QTOMYRDJSA-N C[C@H](C/C=C/C(C/C=C/C(/Cc1c2c(O)cc(O)c1)=N\OCC(C1CCCCCCC1)=O)OCCCNC(C)=O)OC2=O Chemical compound C[C@H](C/C=C/C(C/C=C/C(/Cc1c2c(O)cc(O)c1)=N\OCC(C1CCCCCCC1)=O)OCCCNC(C)=O)OC2=O XHLYBSOAIINEQA-QTOMYRDJSA-N 0.000 description 1
- DRNXNVNZGJNMGE-HHAYJKAUSA-N C[C@H](C/C=C/[C@H](C/C=C/C(/Cc1cc(O)cc(O)c11)=N\OCC(N2CCCCC2)=O)OCC(N2CCOCC2)=O)OC1=O Chemical compound C[C@H](C/C=C/[C@H](C/C=C/C(/Cc1cc(O)cc(O)c11)=N\OCC(N2CCCCC2)=O)OCC(N2CCOCC2)=O)OC1=O DRNXNVNZGJNMGE-HHAYJKAUSA-N 0.000 description 1
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100507655 Canis lupus familiaris HSPA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 1
- 108010058432 Chaperonin 60 Proteins 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M Choline salicylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108090001069 Chymopapain Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010016788 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Proteins 0.000 description 1
- 102000000578 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- 229920002707 Digallic acid Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024361 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100020977 DnaJ homolog subfamily A member 1 Human genes 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006570 Euonymus japonicus Species 0.000 description 1
- 235000016796 Euonymus japonicus Nutrition 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N Floctafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- WHZRCUIISKRTJL-YTZKRAOUSA-N Fluocortolone caproate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WHZRCUIISKRTJL-YTZKRAOUSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 101710140958 Formimidoyltetrahydrofolate cyclodeaminase Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000000666 Fowlpox Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101150076784 HSP100 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010042283 HSP40 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004447 HSP40 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229930195695 Halichondrin Natural products 0.000 description 1
- 240000005926 Hamelia patens Species 0.000 description 1
- 241000207963 Harpagophytum Species 0.000 description 1
- 241000254191 Harpagophytum procumbens Species 0.000 description 1
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000832769 Homo sapiens Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000931227 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily A member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000878536 Homo sapiens Focal adhesion kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000004627 Iduronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010003381 Iduronidase Proteins 0.000 description 1
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124179 Kinesin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical compound [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N N-acetyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRZANEXCSZCZCI-UHFFFAOYSA-N Nifenazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C)C(C)=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1 BRZANEXCSZCZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 1
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- NCERRNMKXRUIFS-VZSSSLIASA-N O/C(/C=C/C/C(/C=C/CC/C=C/CCO1)=N\OCC(N2CCCCC2)=O)=C/C(/O)=C/C1=O Chemical compound O/C(/C=C/C/C(/C=C/CC/C=C/CCO1)=N\OCC(N2CCCCC2)=O)=C/C(/O)=C/C1=O NCERRNMKXRUIFS-VZSSSLIASA-N 0.000 description 1
- QWJLPVYAFKCKSU-VPTKQPLISA-N OC(CO/N=C(/Cc1c2c(O)cc(O)c1)\C=C\CC/C=C/CC[U]C2O)N1CCNCC1 Chemical compound OC(CO/N=C(/Cc1c2c(O)cc(O)c1)\C=C\CC/C=C/CC[U]C2O)N1CCNCC1 QWJLPVYAFKCKSU-VPTKQPLISA-N 0.000 description 1
- BIKWMNXOZVSQMH-JVUUZCKLSA-N OC(c(c(C1)c(C2)c(O)c3)c3O)OCCCC/C=C\C=C\C1N2O Chemical compound OC(c(c(C1)c(C2)c(O)c3)c3O)OCCCC/C=C\C=C\C1N2O BIKWMNXOZVSQMH-JVUUZCKLSA-N 0.000 description 1
- CRHCIUROLITWCL-UHFFFAOYSA-N OCCN(CCC1)C1O Chemical compound OCCN(CCC1)C1O CRHCIUROLITWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNHFHSQZWVUQA-QRKBRJNCSA-N Oc(cc(c(Cl)c1C/C(/C=C/CC/C=C/CCO2)=N/OCC(N3CCC(Cc4ccccc4)CC3)=O)O)c1C2=O Chemical compound Oc(cc(c(Cl)c1C/C(/C=C/CC/C=C/CCO2)=N/OCC(N3CCC(Cc4ccccc4)CC3)=O)O)c1C2=O WFNHFHSQZWVUQA-QRKBRJNCSA-N 0.000 description 1
- BTISWVJQTVNBLS-XXWQQRHDSA-N Oc(cc(c(Cl)c1C/C(/C=C/CC/C=C/CCO2)=N\OCC(N3CC=CC3)=O)O)c1C2=O Chemical compound Oc(cc(c(Cl)c1C/C(/C=C/CC/C=C/CCO2)=N\OCC(N3CC=CC3)=O)O)c1C2=O BTISWVJQTVNBLS-XXWQQRHDSA-N 0.000 description 1
- NHVOTZLAUSUFLW-LUHBRQSQSA-N Oc(cc1C/C(/C=C/CC/C=C/CCO2)=N\OCC(N3CCCCC3)=O)cc(O)c1C2=O Chemical compound Oc(cc1C/C(/C=C/CC/C=C/CCO2)=N\OCC(N3CCCCC3)=O)cc(O)c1C2=O NHVOTZLAUSUFLW-LUHBRQSQSA-N 0.000 description 1
- VXFQTNJKRNCCGK-GVNQGAJSSA-O Oc(cc1O)cc(C/C(/C=C/CC/C=C/CCN2)=N/[OH+]CC(NC3CCCCC3)=O)c1C2=O Chemical compound Oc(cc1O)cc(C/C(/C=C/CC/C=C/CCN2)=N/[OH+]CC(NC3CCCCC3)=O)c1C2=O VXFQTNJKRNCCGK-GVNQGAJSSA-O 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014245 Ocular vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108010027220 PEGylated soluble tumor necrosis factor receptor I Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004788 Pars Planitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001002196 Pochonia Species 0.000 description 1
- 241000754833 Pochonia chlamydosporia Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMXXHTVHHLNRO-KAJVQRHHSA-N Prednisolone tebutate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HUMXXHTVHHLNRO-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTZNCVSCVHTPAI-UHFFFAOYSA-N Salmeterol xinafoate Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21.C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 XTZNCVSCVHTPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M Sulpyrine Chemical compound O.[Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001067453 Therion Species 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L Tiron Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N Triamcinolone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N Triamcinolone hexacetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- JDLSRXWHEBFHNC-UHFFFAOYSA-N Ufenamate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JDLSRXWHEBFHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010047663 Vitritis Diseases 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKVLDFAVEWLOCX-GUSKIFEASA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl] (4ar,5r,6as,6br,9s,10s,12ar)-10-[(2r,3r,4s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)CO[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC(=O)[C@]12CCC(C)(C)CC1C1=CCC3[C@@]([C@@]1(C[C@H]2O)C)(C)CCC1[C@]3(C)CC[C@@H]([C@@]1(C)C=O)O[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)C(=O)NCCCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@](O)(CO)[C@H]1O NKVLDFAVEWLOCX-GUSKIFEASA-N 0.000 description 1
- YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N [(6s,8s,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate;2-(hydroxymethyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]eth Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)C1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical group C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N [17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)C1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYVYDRXVNVNQEA-BJTOFBPUSA-N [2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-chloro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] 4-(acetamidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O=C([C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@@H]1C)COC(=O)C1CCC(CNC(C)=O)CC1 UYVYDRXVNVNQEA-BJTOFBPUSA-N 0.000 description 1
- PHEOVVDXTQVHAZ-XDANTLIUSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PHEOVVDXTQVHAZ-XDANTLIUSA-N 0.000 description 1
- DNSAKUGJOSFARZ-FOMYWIRZSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] hexanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CCCCC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DNSAKUGJOSFARZ-FOMYWIRZSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopro Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N 0.000 description 1
- XQEJFZYLWPSJOV-XJQYZYIXSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosa Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 XQEJFZYLWPSJOV-XJQYZYIXSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229950003218 actarit Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000036676 acute undifferentiated leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940090167 advair Drugs 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- NHAQNKDEUQPSIX-CQDKDKBSSA-N aigialomycin D Natural products C[C@H]1CC=C[C@H](O)[C@@H](O)CCC=Cc2cc(O)cc(O)c2C(=O)O1 NHAQNKDEUQPSIX-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 229940072359 anaprox Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940089918 ansaid Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- 229940072304 aurotioprol Drugs 0.000 description 1
- KBWWFTIQBJUOQR-UHFFFAOYSA-L aurotioprol Chemical compound [Na+].[Au+].[S-]CC(O)CS([O-])(=O)=O KBWWFTIQBJUOQR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001689 benzydamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N bufexamac Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)NO)C=C1 MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000962 bufexamac Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N bumadizone Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(C(O)=O)CCCC)NC1=CC=CC=C1 FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003354 bumadizone Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N butibufen Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002973 butibufen Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044194 cadmium Drugs 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLHWPALWODJPQ-QNWVGRARSA-N canfosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OJLHWPALWODJPQ-QNWVGRARSA-N 0.000 description 1
- 229950000772 canfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002976 chymopapain Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N cinmetacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 229950011171 cinmetacin Drugs 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229950002334 clenoliximab Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 1
- SXYZQZLHAIHKKY-GSTUPEFVSA-N clocortolone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O SXYZQZLHAIHKKY-GSTUPEFVSA-N 0.000 description 1
- 229960001357 clocortolone pivalate Drugs 0.000 description 1
- UORGKWWJEQDTGX-UHFFFAOYSA-N clofexamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 UORGKWWJEQDTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001417 clofexamide Drugs 0.000 description 1
- DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N clometacin Chemical compound CC=1N(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001647 clometacin Drugs 0.000 description 1
- CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N clonixin Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001209 clonixin Drugs 0.000 description 1
- 229960002219 cloprednol Drugs 0.000 description 1
- YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N cloprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C=C(Cl)C2=C1 YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- MOVRKLZUVNCBIP-RFZYENFJSA-N cortancyl Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O MOVRKLZUVNCBIP-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000524 dexamethasone isonicotinate Drugs 0.000 description 1
- 229960004833 dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- RPBJOYICBFNIMN-RDWMNNCQSA-M dexamethasone sodium m-sulfobenzoate Chemical compound [Na+].O=C([C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)COC(=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 RPBJOYICBFNIMN-RDWMNNCQSA-M 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol diphosphate Chemical compound C=1C=C(OP(O)(O)=O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960003970 diflucortolone valerate Drugs 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- 208000018554 digestive system carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical class CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 229940105576 disalcid Drugs 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 229940072701 dolobid Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021373 epidemic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- PXBFSRVXEKCBFP-UHFFFAOYSA-N etersalate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O PXBFSRVXEKCBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000514 ethenzamide Drugs 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960001493 etofenamate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- NEQZWEXWOFPKOT-UHFFFAOYSA-N f152A1 Natural products C1=CCC(O)C(O)C(=O)C=CCC(C)OC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2O NEQZWEXWOFPKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005341 fenoprofen calcium Drugs 0.000 description 1
- LZPBLUATTGKZBH-UHFFFAOYSA-L fenoprofen calcium Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1.[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 LZPBLUATTGKZBH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L fenoprofen calcium (anhydrous) Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1.[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- PVOOBRUZWPQOER-UHFFFAOYSA-N fepradinol Chemical compound OCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1 PVOOBRUZWPQOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008205 fepradinol Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003240 floctafenine Drugs 0.000 description 1
- NJNWEGFJCGYWQT-VSXGLTOVSA-N fluclorolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1Cl NJNWEGFJCGYWQT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229940094766 flucloronide Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N fludrocortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N flumethasone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N 0.000 description 1
- 229940042902 flumethasone pivalate Drugs 0.000 description 1
- XSFJVAJPIHIPKU-XWCQMRHXSA-N flunisolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XSFJVAJPIHIPKU-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 229960005283 fluocortolone pivalate Drugs 0.000 description 1
- XZBJVIQXJHGUBE-HZMVJJPJSA-N fluocortolone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XZBJVIQXJHGUBE-HZMVJJPJSA-N 0.000 description 1
- 229960003336 fluorocortisol acetate Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960002650 fluprednidene acetate Drugs 0.000 description 1
- DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N fluprednidene acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N 0.000 description 1
- 229960000618 fluprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N formocortal Chemical compound C1C(C=O)=C2C=C(OCCCl)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N 0.000 description 1
- 229960000671 formocortal Drugs 0.000 description 1
- 229960000297 fosfestrol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- LGAJOMLFGCSBFF-XVBLYABRSA-N glucametacin Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1)N(C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1)C(C)=C2CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O LGAJOMLFGCSBFF-XVBLYABRSA-N 0.000 description 1
- 229960004410 glucametacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229960002389 glycol salicylate Drugs 0.000 description 1
- 108010079530 gold keratinate Proteins 0.000 description 1
- 229940044660 gold keratinate Drugs 0.000 description 1
- AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N gold sodium Chemical compound [Na].[Au] AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015045 gold sodium thiomalate Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 1
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 208000013653 hyalitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000208 hydrocortamate Drugs 0.000 description 1
- FWFVLWGEFDIZMJ-FOMYWIRZSA-N hydrocortamate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CN(CC)CC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FWFVLWGEFDIZMJ-FOMYWIRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004204 hydrocortisone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001401 hydrocortisone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 229950006240 hydrocortisone succinate Drugs 0.000 description 1
- 229960000631 hydrocortisone valerate Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- 229960002595 ibuproxam Drugs 0.000 description 1
- BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N ibuproxam Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NO)C=C1 BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004769 imidazole salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N irofulven Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=C(CO)C2=C(C)C21CC2 NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229950005254 irofulven Drugs 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N kebuzone Chemical compound O=C1C(CCC(=O)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035984 keratolysis Effects 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- PSBOOKLOXQFNPZ-UHFFFAOYSA-M lithium;2-hydroxybenzoate Chemical compound [Li+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O PSBOOKLOXQFNPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003768 lonazolac Drugs 0.000 description 1
- CAQGVXNKMLYRMF-UHFFFAOYSA-L lonazolac calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CC1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.[O-]C(=O)CC1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CAQGVXNKMLYRMF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940072082 magnesium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940064748 medrol Drugs 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L methotrexate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N methyl (7s)-7-acetamido-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulene-9-carboxylate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N metiazinic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005798 metiazinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- OOGNFQMTGRZRAB-UHFFFAOYSA-N morazone Chemical compound CC1C(C=2C=CC=CC=2)OCCN1CC(C1=O)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 OOGNFQMTGRZRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229960002186 morpholine salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDJNEGDJVXHKM-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-3-amine Chemical compound C1CCCC2=NN(C)C(NC)=C21 NKDJNEGDJVXHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVJQBZVCJVMBIP-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2,4-dinitro-6-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl FVJQBZVCJVMBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFZJQAPVHJPJMD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,2,2-trichloro-1-hydroxyethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 NFZJQAPVHJPJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089466 nalfon Drugs 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000027498 negative regulation of mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940073644 nickel Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002187 nifenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N nitro azanylidynemethanesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)OS(=O)(=O)C#N LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940072711 nuprin Drugs 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229940003515 orapred Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960004534 orgotein Drugs 0.000 description 1
- 108010070915 orgotein Proteins 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N oxametacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)NO)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- 229940127010 p38α kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- DXHYQIJBUNRPJT-UHFFFAOYSA-N parsalmide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC(N)=CC=C1OCC#C DXHYQIJBUNRPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940097097 pediapred Drugs 0.000 description 1
- 229950000648 pegorgotein Drugs 0.000 description 1
- 229950000867 pegsunercept Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical group CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ASFKKFRSMGBFRO-UHFFFAOYSA-N piketoprofen Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(C)C(=O)NC1=CC(C)=CC=N1 ASFKKFRSMGBFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001503 piketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 108010012938 polyethylene glycol-superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950005368 pranosal Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- APGDTXUMTIZLCJ-CGVGKPPMSA-N prednisolone succinate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 APGDTXUMTIZLCJ-CGVGKPPMSA-N 0.000 description 1
- 229950004954 prednisolone sulfobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960004259 prednisolone tebutate Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940087462 relafen Drugs 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 201000006476 shipyard eye Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001315 sodium aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950004644 sodium gentisate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SYGYBOPDUUSVNE-UHFFFAOYSA-M sodium;2,5-dihydroxybenzoate;hydrate Chemical compound O.[Na+].OC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 SYGYBOPDUUSVNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZJXLSCXDGPDZOL-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[5-(4-chlorobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-yl]acetate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=C(CC([O-])=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZJXLSCXDGPDZOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWFZSORKWFPGNE-VDYYWZOJSA-M sodium;3-[2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]carbonylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 RWFZSORKWFPGNE-VDYYWZOJSA-M 0.000 description 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940084642 strontium-89 chloride Drugs 0.000 description 1
- AHBGXTDRMVNFER-FCHARDOESA-L strontium-89(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[89Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-FCHARDOESA-L 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 229950001390 sudismase Drugs 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N talmapimod Chemical compound C([C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)C=2C(=CC=3N(C)C=C(C=3C=2)C(=O)C(=O)N(C)C)Cl)N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N tetracopper;tetrazinc Chemical compound [Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2] TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 229950006500 tetridamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940068492 thiosalicylate Drugs 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N thiourea dioxide Chemical compound NC(=N)S(O)=O FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950010302 tiaramide Drugs 0.000 description 1
- HTJXMOGUGMSZOG-UHFFFAOYSA-N tiaramide Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 HTJXMOGUGMSZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N tinoridine Chemical compound C1CC=2C(C(=O)OCC)=C(N)SC=2CN1CC1=CC=CC=C1 PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010298 tinoridine Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229960003114 tixocortol pivalate Drugs 0.000 description 1
- BISFDZNIUZIKJD-XDANTLIUSA-N tixocortol pivalate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CSC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BISFDZNIUZIKJD-XDANTLIUSA-N 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004320 triamcinolone diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004221 triamcinolone hexacetonide Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940078279 trilisate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 229950010121 ufenamate Drugs 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229940061637 xopenex Drugs 0.000 description 1
- 229940004212 yondelis Drugs 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- UGBMEXLBFDAOGL-INIZCTEOSA-N zd6126 Chemical compound C1C[C@H](NC(C)=O)C2=CC(OP(O)(O)=O)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC UGBMEXLBFDAOGL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229950007802 zidometacin Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L zinc 5-[2,3-dihydroxy-5-[(2R,3R,4S,5R,6S)-4,5,6-tris[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxy]-2-[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxymethyl]oxan-3-yl]oxycarbonylphenoxy]carbonyl-3-hydroxybenzene-1,2-diolate Chemical class [Zn++].Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H]1OC(=O)c1cc(O)c(O)c(OC(=O)c2cc(O)c([O-])c([O-])c2)c1 MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- 229960003516 zomepirac sodium Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D225/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/16—Eight-membered rings
- C07D313/20—Eight-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым макроциклическим соединениям формулы I, I' или их таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, сольвату или сложному эфиру, в которой: X представляет собой O или NR; Y представляет собой -O-(СН)COOR или -O-(СН)CON(R), в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации; Rи Rпредставляют собой независимо водород или галоген; R, R, R, R, R, R, Rи Rпредставляют собой независимо водород, алкил, OR, -O(СН)C(O)(СН)N(R), -O(СН)N(R)C(O)(СН)OR, -(СН)Nили -O(СН)N; и каждый R представляет собой независимо R, водород, алкил, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, фенил или защитную группу; или два R на одном и том же азоте взяты вместе с азотом для получения 5-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; в которой, где группа содержит более одного заместителя R; в которой R необязательно замещен и каждый R может быть одинаковым или различным, где защитная группа выбрана из этоксиметила, метоксиметила, трет-бутилдиметилсилила(ТВS), фенилметилсилила, триметилсилила(ТМS), 2-триметилсилилэтоксиметила(SEM), 2-триметилсилилэтила, бензила и замещенного бензила; Rпредставляет собой группу, в которой Z представляет собой неорганический или органический противоион, выбранный из галогена, -O-алкила, толуолсульфоната, метилсульфоната, сульфоната, фосфата, формиата или карбоксилата; n представляет собой 0, 1 или 2; m и p представляют собой независимо 0, 1 или 2; и пунктирные линии обозначают или одинарную, или двойную связь, где необходимые условия валентности соблюдают с помощью дополнительных атомов водорода; и в которой в формуле I′, когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и двойная связь присутствует межд�
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент США № 61/011163, поданной 15 января 2008 года, которая включена в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым производным, аналогам и промежуточным соединениям природных продуктов радицикола и пошонинов (pochonins) и к их получению. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению этих соединений в качестве ингибиторов киназ и семейства ферментов, известных как белки теплового шока 90 (HSP90).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В середине 1950-х годов было обнаружено, что фосфорилирование может обратимо изменить функцию ферментов посредством киназ белка, которые катализируют фосфорилирование, или с помощью фосфатаз белка, которые вовлечены в стадию дефосфорилирования. Эти реакции играют существенную роль в регулировании многих клеточных процессов, особенно путей сигнальной трансдукции. В конце 1970-х годов было обнаружено, что трансформирующий фактор вируса саркомы Рауса (v-Src)'s представляет собой протеинкиназу, и также было обнаружено, что форболовые эфиры, стимулирующие опухоли, являются активаторами протеинкиназы C, проявляя первую известную связь между заболеванием и неправильным фосфорилированием белка. С того времени было обнаружено, что механистические дефекты трансдукции вызывают многочисленные онкогенные процессы и играют роль при диабете, воспалительных нарушениях и сердечно-сосудистых заболеваниях. (Т. Hunter, Cell, 100: 113-127 (2000); P. Cohen, Nat. Rev. Drug Discov., 1:309 (2002)). Таким образом, селективные ингибиторы киназы и фосфатазы проявили себя как важные лекарственные объекты исследований, и ингибирование активности фосфорилирования киназы представляет собой одну из самых перспективных стратегий для химиотерапии.
Макроциклические лактоны резорциловой кислоты, такие как радицикол и родственные пошонины, представляют собой структурно родственную группу вторичных метаболитов, выделенную из культур clavicipitaceous hyphomycete рода Pochonia, такие как Pochonia chlamydosporia вар. расположенный мелкими цепочками штамм P0297. См., например, V. Hellwig et al., J. Natural Prod., 66(6):829-837 (2003). Эти соединения и аналоги или производные соединений оценивали в качестве ингибиторов киназы или ингибиторов HSP90. Галогенгидрин и производные оксима радицикола получали и оценивали их ингибиторную в отношении v-src тирозинкиназы, антипролиферативную и противоопухлевую активность in vitro (Т. Agatsuma et al., Bioorg. & Med. Chem., 10(11):3445-3454 (2002).
Подобно киназам, белки теплового шока (HSP) взаимодействуют с АТФ и представляют собой важные цели для контролирования заболеваний, однако они имеют различный механистический эффект. Непосредственно после воздействия стресса, такого как высокая температура, гипоксия или ацидоз, клетки в большинстве тканей быстро ускоряют объем выработки HSP. Сейчас полагают, что белки теплового шока HSPs являются молекулярными шаперонами, то есть они предотвращают образование несоответствующих ассоциаций и способствуют правильному сворачиванию других клеточных белков, в совокупности называемых клиентами и субстратами. HSP также были обнаружены совместно с опухолями и другими патофизиологическими состояниями. Фактически, белки-шапероны облегчают выживаемость клеток опухоли в стрессовых условиях окружающей среды, способствуя устойчивости к изменениям в клетке. HSPs являются повсеместно распространенными, хорошо сохраняющимися среди разновидностей, и обычно классифицируются по молекулярной массе на следующие основные семейства: HSP100, HSP90, HSP70, HSP60 и небольшие HSPs. Эти семейства имеют структурные и функциональные различия, но действуют совместно на различных стадиях сворачивания белка. HSP90 привлекает особое внимание вследствие его ассоциации со многими типами сигнальных молекул, такими как v-Src и Raf, которые играют важную роль в злокачественной трансформации и развитии метастаза. Таким образом, ингибиторы HSP90 желательны для разработки химиотерапии, а также для выяснения взаимодействий в сложных сетях передачи сигналов.
Белки теплового шока 90 (Hsp90) представляют собой повсеместно распространенные белки-шапероны, которые поддерживают соответствующую конформацию многих белков-«клиентов» (см. Kamal et. al. Trends Mol. Med. 2004, 10, 283-290; Dymock et. al. Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 837-847; Isaacs et. al. Cancer Cell, 2003, 3, 213; Maloney et. al. Expert Opin. Biol. Ther. 2002, 2, 3-24, и Richter et. al. J. Cell. Physiol. 2001, 188, 281-290), и вовлечены в сворачивание, активирование и сборку широкого диапазона белков, включая основные белки, вовлеченные в сигнальную трансдукцию, контроль клеточного цикла и регулирование транскрипции. Исследователи сообщили, что белки-шапероны HSP90 связаны с важными сигнальными белками, такими как рецепторы стероидных гормонов и протеинкиназы, включая, например, Raf-1, EGFR, семейство киназ v-Src, Cdk4 и ErbB-2 (Buchner, TIBS, 1999, 24, 136-141; Stepanova et. al., Genes Dev. 1996, 10, 1491-502; Dai et. al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 22030-4). Дополнительные исследования показывают, что определенные cо-шапероны, например, Hsp70, p60/Hop/Stil, Hip, Bag1, HSP40/Hdj2/Hsj1, иммунофилины, p23 и p50 могут содействовать функциям HSP90 (см., например, Caplan, Trends in Cell Biol., 1999, 9, 262-268). Ингибирование Hsp90 заставляет эти белки-клиенты принимать аберрантные конформации, и эти неправильно свернутые белки быстро удаляются клеткой через убиквитинирование и разрушение протеасомы. Примечательно, что список белков-клиентов Hsp90 включает ряд известных онкогенов. Четыре из них представляют собой клинически утвержденные раковые мишени: HER-2/neu (Герцептин® (трастузумаб)), Bcr-Abl (Гливек® (иматиниб мезилат)), рецептор эстрогена (тамоксифен) и рецептор андрогена (Касодекс® (бикалутамид)), в то время как другие играют важную роль в развитии рака. Некоторые из самых чувствительных клиентов Hsp90 вовлечены в передачу сигналов роста (Raf-1, Akt, cdk4, Src, Bcr-Abl и подобные). Для сравнения, несколько генов-супрессоров опухолевого роста, если такие вообще имеются, по-видимому, являются клиентами Hsp90 (для списков белков-клиентов см. Pratt et. al. Exp. Biol. Med. 2003, 228, 111-133; Workman et. al. Cancer Lett. 2004, 206, 149-157 и Zhang et. al. J. Mol. Med. 2004, 82, 488-499.), и следовательно, ингибирование Hsp90 имеет полный антипролиферативный эффект. Кроме того, некоторые белки-клиенты вовлечены в другие фундаментальные процессы онкогенеза, а именно, избежание апоптоза (например, Apaf-1, RIP, Akt), бессмертие (например, hTert), ангиогенез (например, VEGFR, Flt-3, FAK, HIF-1) и метастаз (c-Met).
Многочисленные белки-клиенты HSP90 играют важную роль в контроле роста, выживаемости клетки и процессах развития, и известно, что такие клиенты включают рецепторы тирозинкиназы, серин/треонин киназы, рецепторы стероидных гормонов, факторы транскрипции и теломеразу.
В дополнение к противораковой и противоопухолевой активности, ингибиторы HSP90 также были вовлечены в широкое разнообразие других использований, включая применение в качестве противовоспалительных агентов, противоинфекционных агентов, агентов для лечения аутоиммунных заболеваний, агентов для лечения ишемии и агентов, полезных при лечении нейродегенеративных заболеваний и при стимулировании регенерации нерва (см. M. Waza et al., Nature Med. 11: 1088 (2005); Rosen et al., WO 02/09696; PCT/US01/23640; Degranco et al., WO 99/51223; PCT/US99/07242; Gold, патент США № 6210974 B1). В литературе существуют сообщения, что можно вылечить фиброгенные нарушения, включая, но не ограничиваясь ими, склеродерму, полимиозит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и фиброз легких (Strehlow, WO 02/02123; PCT/US01/20578).
Было обнаружено, что некоторые лактоны резорциловой кислоты ингибируют HSP90, таким образом, было показано, что природные продукты радицикол и гелданамицин (P. Delmotte and J. Delmotte-Plaquee, Nature (London), 171:344 (1953); и C. DeBoer et al., J Antibiot (Тokyo), 23:442 (1970), соответственно) подавляют трансформированный фенотип клетки, экспрессирующей активированный Src (H.J. Kwon et al., Cancer Research, 52:6926 (1992); Y. Uehara et al., Virology, 164:294 (1988)). Было сообщено, что родственные соединения, такие как гербимицин, имеют подобные эффекты (S. Omura et al., J Antibiot (Tokyo), 32:255 (1979).
Другие лактоны резорциловой кислоты (RAL), изученные в этом отношении, включают 17-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17AAG) (D.B. Solit et al., Clin. Cancer Res., 8:986 (2002); L.R. Kelland et al., J. Natl. Cancer Inst., 91: 1940 (1999)); 17DMAG (J.L. Eiseman et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 55:21-32 (2005)); IPI-504 (J. Ge et al., J. Med. Chem., 49:4606 (2006); производные оксима, такие как KF25706 (S. Soga, et al., Cancer Res., 59:2931 (1999)) и KF55823 (S. Soga, et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 48:435 (2001)); и Danishefsky et al. циклопропарадицикол (A. Rivkin et al., Ibid., 44:2838 (2005)). Структурно родственные варианты включают гибридные ингибиторы, имеющие карбоксирезорцин радицикола и бензохинон гелданамицина (R.C. Clevenger and B. S. Blagg, Org. Lett., 6:4459 (2004); G. Shen and B.S. Blagg, Ibid. 7:2157 (2004); G. Shen et al., J. Org. Chem., 71:7618 (2006)).
Значительный интерес в медицинских применениях радицикола последовал за первоначально полученными данными. (См. патент США № 6946456; и заявки на патент США №№ 2003-0211469, 2004-0102458, 2005-0074457, 2005-0261263, 2005-0267087, 2006- 0073151, 2006-0251574, 2006-0269618, 2007-0004674 и 2007-0010432).
Поразительно, что некоторые резорциловые макролиды, которые являются близкими аналогами радицикола, как известно, ингибируют киназы, но не HSP90. Действительно, было обнаружено, что LL-Z1640-2 является сильным и селективным ингибитором киназы TAK1, в отношении которой радицикол и другие резорцилиды неактивны. (J. Ninomiya-Tsuji et al., J. Biol. Chem., 278: 18485 (2003); P. Rawlins et al., Int. J. Immunopharma., 21:799 (1999); K. Takehana et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 257: 19 (1999); A. Zhao et al., J. Antibiotics, 52: 1086 (1999)). Близкородственный LL-783227, где один из олефинов восстановлен, является сильным ингибитором киназы MEK. (A. Zhao et al., J. Antibiotics 52: 1086 (1999)). Было обнаружено, что соединение F87-2509.04 вызывает деградацию мРНК, содержащей AU-обогащенные элементы (ARE) (T. Kastelic et al., Cytokine, 8:751 (1996)), и было обнаружено, что гипотемицин ингибирует Ras-опосредованную клеточную передачу сигналов. (H. Tanaka et al., Jap. J. Cancer Res., 90: 1139 (1999)). Было показано, что аигиаломицин D представляет собой ингибитор CDK. (S. Barluenga et al., Angew. Chem., Int. Ed., 46(24):3951 (2006)).
Другие близкие аналоги радицикола действительно ингибируют HSP90. Пошонин D является сильным ингибитором HSP90. (E. Moulin et al., J. Am. Chem. Soc., 127(19):6999 (2005)). Было обнаружено, что и пошонин A является 90 нМ ингибитором HSP90. Было обнаружено, что пошонин C является ингибитором геликазы-праймазы герпеса, которая является АТФазой, а не киназой. (V. Hellwig et al., J. Nat. Prod., 66:829 (2003)). Хотя радицикол и пошонин C структурно очень похожи, они имеют совершенно различные конформации в растворе, и различные биологические активности. (S. Barluenga et al., Chem. Eur. J., 11:4935 (2005). Таким образом, вероятно, «гибкость» макроцикла может играть существенную роль в ингибирующих различиях среди макролидов резорциловой кислоты, и в любом случае создает эффекты, которые трудно предсказать с помощью теоретических способов.
Некоторые макролиды резорциловой кислоты были известны в качестве ингибиторов киназы или фосфатазы (патенты США №№ 5674892; 5728726; 5731343; и 5795910) или для ингибирования других ферментов (патент США № 5710174 ингибирование катализа FXIIIa поперечно-сшитого фибрина). Макролиды резорциловой кислоты также использовали для других медицинских показаний к применению (патенты США №№ 3453367; 3965275; 4035504; 4670249; 4778821; 4902711; и 6635671).
Радицикол и пошонины представляют собой природные продукты; промежуточные соединения для синтезирования некоторых из их аналогов можно получить с помощью ферментации, однако полагаясь только на природные продукты или их производные ферментации, строго ограничивают диапазон соединений. Таким образом, синтезировали ряд новых макролидов резорциловой кислоты. Многие из них представляют собой зеаралан и родственные соединения, в которых макроциклическое кольцо не содержит никаких двойных связей углерод-углерод за исключением между углеродами фенильного кольца. (Патенты США №№ 3373038; 3586701; 3621036; 3631179; 3687982; 3704249; 3751431; 3764614; 3810918; 3836544; 3852307; 3860616; 3901921; 3901922; 3903115; 3957825; 4042602; 4751239; 4849447; и 2005-0256183). Также сообщали о синтезах макролидов резорциловой кислоты, охарактеризованных с помощью одной двойной связи между углеродами кольца вне фенильного кольца. (Патенты США №№ 3196019; 3551454; 3758511; 3887583; 3925423; 3954805; и 4088658). Большинство из них представляют собой макроциклы с 14 членами, но также сообщали о синтезах аналогов макроцикла с 12 членами. (Патенты США №№ 5710174; 6617348; и 2004-0063778. и PCT публикация № WO 02/48135).
Также сообщали о синтезах радицикол-родственных соединений, содержащих две неароматические двойные связи и или галид или 1,2-оксогруппу (то есть эпоксид) в макроциклическом кольце. (Патенты США №№ 4228079; 5597846; 5650430; 5977165; 7115651; и патенты Японии №№ JP 6-279279A, JP 6-298764A, JP 9-202781A, JP 10-265381A2; и JP 2000-236984). Синтезы оксимов радицикол-родственных соединений раскрыты в патентах США №№ 5977165; 6239168; 6316491; 6635662; 2001-0027208; 2004-0053990; патенте Японии JP 2003-113183A2; и PCT публикации № WO 99/55689. Синтез циклопропа-аналогов радицикола раскрыт в патенте США № 7115651 и PCT публикации № WO 05/061481. Синтезы некоторых других аналогов макролидов резорциловой кислоты раскрыты в патенте США № 2006-0247448 и PCT публикации № WO 02/48135. Также синтезировали Радицикол как и Пошонины A и C. (S. Barluenga et al., Angew. Chemie, 43(26):3467-3470 (2004); S. Barluenga et al., Chemistry - A European Journal, 11(17):4935-4952 (August 19, 2005); E. Moulin et al., et al., Organic Letters, 7(25):5637-5639 (8 декабря 2005 года).
Патент США 7115651 от Danishefsky et al., который включен в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки, описывает производные радицикола, включая циклопропильные аналоги, и применение этих соединений в качестве терапевтических агентов.
Международная публикация № WO 2008/021213, Winssinger et al., которая включена в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки, описывает определенные аналоги и производные радицикола и пошонинов, пригодные в качестве ингибиторов HSP90, включая фармацевтические композиции, содержащие соединения, и способы лечения различных заболеваний, опосредованных HSP90.
Международная публикация № WO 2008/150302, Nexgenix Pharmaceuticals, которая включена в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки, описывает применения и способы лечения нейрофиброматоза с помощью аналогов и производных радицикола и пошонинов.
Несмотря на достижения, описанные выше, химические биологи продолжают испытывать неудобства вследствие ограниченной способности составить определенную активность киназы для выполнения операции, обратной свертыванию определенных киназ в пределах сложных сетей передачи сигналов. Маленькие молекулы, которые могут проходить сквозь клетки, способны решить эту проблему. И стало все более очевидно, что биологическую функцию киназ часто регулируют с помощью их конформации, которая, в свою очередь, обусловлена их уровнем фосфорилирования и внутри- и межмолекулярными ассоциациями. Маленькие молекулы ингибиторов также имеют способность распознавать различные конформации данной киназы, таким образом, маленькие молекулы предлагают способ для анализа соответствующих функций таких конформаций. К сожалению, набор известных ингибиторов киназы все же не может поддержать полный диапазон работы, которая доджна быть сделана при анализе ролей различных членов кинома. Это не просто теоретические поиски, потому что рациональность разработки лекарственного средства продолжает испытывать сложности, пока не будут поняты механизмы киназы и их селективность.
Таким образом, существует постоянная потребность в ингибиторах киназы и ингибиторах HSP90, которые бы улучшили эффективность и селективность. Кроме того, разработка и синтез таких ингибиторов и целевых библиотек ингибиторов остается перспективной, таким образом, существует постоянная потребность в улучшенных способах синтеза.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Обеспечивают новые аналоги макролидов пошонина формул I, I', II, II', III, III', IV и V, их таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры или их пролекарства, и фармацевтические композиции, содержащие соединения для лечения киназа-опосредованных или HSP90-опосредованных нарушений. Также представляют способы лечения киназа-опосредованных или HSP90-опосредованных нарушений, используя соединения. В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает использование соединений формул I, I', II, II', III, III', IV и V при лечении киназа-опосредованных или HSP90-опосредованных нарушений или при изготовлении лекарственного средства для лечения киназа-опосредованных или HSP90-опосредованных нарушений у пациента. Соединения изобретения являются активными в качестве ингибиторов киназы и ингибиторы HSP90. Кроме того, обеспечивают усовершенствованные способы получения соединений.
В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы I или I' или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:
в которой:
X представляет собой O, S или NR;
Y представляет собой -OR, -O-(CH2)mCOOR,-O-(CH2)mCON(R)2, -N(R)2, -N(R)SOR или -N(R)SO2R, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген, OR, N(R)2, SR, азидо, нитро, циано, алифатическую группу, арил, алкиларил, арилалкил, гетероциклил, гетероарил, -S(O)R, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -N(R)SO2R, -N(CO)R, -N(CO)N(R)2, -N(CO)OR, -O(CO)R, -(CO)R, -(CO)OR, -(CO)N(R)2, -O(CO)OR или -O(CO)N(R)2;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют собой независимо водород, галоген, азидо, нитро, циано, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR; и
каждый R представляет собой независимо R11, водород, алифатическую группу, амино, азидо, циано, нитро, алкиламино, диалкиламино, ОН, алкокси, карбониламино, аминокарбонил, алкоксикарбонил, карбонилокси, карбокси, ацил, арил, алкарил, арилалкил, включая бензил, гетероалкил, гетероарил, гетероциклил или защитную группу; или два R на одном и том же азоте, взятые вместе с азотом, для получения 5-8-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; в которой, где группа содержит более одного заместителя R; в которой R необязательно замещен, и каждый R может быть одинаковым или различным;
R11 представляет собой группу:
n представляет собой 0, 1 или 2;
m и p представляют собой независимо 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и пунктирные линии обозначают или одинарную, или двойную связь, где необходимые условия валентности выполняют с помощью дополнительных атомов водорода;
в которой в формуле I', когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и двойная связь присутствует между атомами углерода, имеющими R9 и R10, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7, R8, R9 и R10 не является водородом; и
в которой в формуле I', когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и связь между атомами углерода, имеющими R9 и R10, является одинарной связью, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7 или R8 не является водородом.
В одном варианте осуществления формул I или I' R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген. В другом варианте осуществления формул I или I' X представляет собой O или NR. В еще другом варианте осуществления формул I или I' X представляет собой O, S или NR; Y представляет собой -OR, -O-(CH2)mCOOR, -O-(CH2)mCON(R)2.
В другом варианте осуществления обеспечивают соединение формулы II или II' или таутомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:
в которой переменные X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m и p определены как для формулы I; и в которой в формуле II', когда X представляет собой O, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7, R8, R9 или R10 не является водородом.
В одном варианте осуществления формул II или II' R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген. В другом варианте осуществления R3 и R4 представляют собой независимо алкил или водород. В еще другом варианте осуществления формул II или II' переменные R9 и R10 представляют собой независимо водород или алифатическую группу.
В другом варианте осуществления формул II или II' X представляет собой O; Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации; R1, R2 представляют собой независимо водород или галоген; и R9 и R10 представляют собой независимо водород или алифатическую группу.
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает соединение формул III или III' или таутомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:
III, III'
в которой переменные X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m и p определены как для формулы I и в которой в формуле III', когда X представляет собой O, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7 или R8 не является водородом.
В одном варианте осуществления формул III или III' X представляет собой O или NR. В другом варианте осуществления Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации. В еще другом варианте осуществления формул III или III' X представляет собой O, Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации; R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген; и R9 и R10 представляют собой водород.
В другом аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы IV или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:
в которой переменные X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m и p определены как для формулы I выше и пунктирные линии представляют собой одинарную или двойную связь.
В еще одном аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы V или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:
V
в которой переменные X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m и p определены как для формулы I; R4a имеет то же определение, как R4 в формуле I выше; и пунктирные линии представляют собой одинарную или двойную связь.
В различных других вариантах осуществления изобретение обеспечивает макроциклические соединения, показанные в таблице 1 ниже, или их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры или их пролекарства.
Фармацевтические композиции, содержащие эффективное ингибирующее HSP 90 количество соединения формул I, I', II, II', III, III', IV или V в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, обеспечивают для лечения нарушений, опосредованных HSP 90. Также обеспечивают фармацевтические композиции, содержащие эффективное ингибирующее киназу количество соединения изобретения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают частицы, которые имеют средний размер частиц менее приблизительно 2 микрон. В других вариантах осуществления изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, в которых носитель является подходящим для перорального, парентерального, внутривенного, с помощью ингаляции, локального или внутрикожного введения. Кроме того, обеспечивают фармацевтические композиции, включающие соединения изобретения в комбинации с другими активными агентами и фармацевтически приемлемыми носителями.
В другом аспекте изобретения обеспечивают способ лечения пациента с заболеванием, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формул I, I', II, II', III, III', IV или V, в котором заболевание может быть аутоиммунным заболеванием, воспалительным заболеванием, неврологическим или нейродегенеративным заболеванием, раком, сердечно-сосудистым заболеванием, аллергией, астмой или гормонально-зависимым заболеванием. В одном варианте осуществления пациентом является человек. В другом варианте осуществления обеспечивают использование соединений при получении лекарственных средств для лечения заболеваний.
В одном варианте осуществления заболевание, которое будут лечить, представляет собой рак. Раковые образования, которые можно вылечить с помощью соединений, включают, но не ограничиваются ими, солидную опухоль, содержащую кровь опухоль, груди, яичника, шейки, простаты, яичка, мочеполового тракта, пищевода, гортани, глиобластому, желудка, кожи, кератоакантому, легкого, эпидермоидную карциному, крупноклеточный рак, мелкоклеточный рак, аденокарциному легкого, кости, толстой кишки, аденому, поджелудочной железы, аденокарциному, щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени и желчных протоков, карциному почек, миелоидные нарушения, лимфатические нарушения, болезнь Ходжкина, клеток волос, полости рта, глотки, губы, языка, рта, глотки, тонкой кишки, прямой кишки, толстой кишки, мозга и центральной нервной системы или лейкемию.
В другом варианте осуществления обеспечивают способ лечения воспалительного заболевания с помощью соединений изобретения. В различных вариантах осуществления воспалительное заболевание может быть избыточным или неправильным раздражением эндотелиальных клеток, атеросклерозом, васкулярными нарушениями, неправильным заживлением раны, воспалительными и иммунными нарушениями, болезнью Бечета, подагрой или подагрическим артритом, неправильным ангиогенезом, сопровождающимся ревматоидным артритом, кожными заболеваниями, псориазом, диабетической ретинопатией, ретинопатией недошенных, ретролентальной фиброплазией, дистрофией желтого пятна, отторжением ткани роговицы, неоваскулярной глаукомой или синдромом Ослера-Вебера.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 изображает изменение объема опухоли и массы животных после обработки соединением 13a или контрольным вспомогательным веществом.
Фиг.2 изображает гистологию опухоли у животных, обработанных соединением 13a, и у животных, обработанных контрольным вспомогательным веществом.
Фиг.3 изображает каркасное представление кристаллической структуры соединения 13a.
Фиг.4 изображает каркасное представление кристаллической структуры соединения 13b.
Фиг.5 изображает каркасное представление кристаллической структуры Z-изомера соединения 13c.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Обеспечивают новые соединения на основе лактонов резорциловой кислоты, которые являются пригодными в качестве ингибиторов киназ и HSP90. Также обеспечивают композиции, содержащие соединения, и способы получения соединений. Обеспечивают использование соединений для ингибирования киназ и HSP-90 и способ лечения киназа-опосредованных или HSP90-опосредованных заболеваний, включающий введение эффективного ингибирующего киназу количества или эффективного ингибирующего HSP90 количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V пациенту с киназа-опосредованным или HSP90-опосредованным заболеванием.
Соединения
В первом варианте осуществления изобретения обеспечивают соединение формулы I, его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:
в которой:
X представляет собой O, S или NR;
Y представляет собой -OR, -O-(CH2)mCOOR, -O-(CH2)mCON(R)2, -N(R)2, -N(R)SOR или -N(R)SO2R, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген, OR, N(R)2, SR, азидо, нитро, циано, алифатическую группу, арил, алкиларил, арилалкил, гетероциклил, гетероарил, -S(O)R, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -N(R)SO2R, -N(CO)R, -N(CO)N(R)2, -N(CO)OR, -O(CO)R, -(CO)R, -(CO)OR, -(CO)N(R)2, -O(CO)OR или -O(CO)N(R)2;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют собой независимо водород, галоген, азидо, нитро, циано, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR; и
каждый R представляет собой независимо R11, водород, алифатическую группу, амино, азидо, циано, нитро, алкиламино, диалкиламино, ОН, алкокси, карбониламино, аминокарбонил, алкоксикарбонил, карбонилокси, карбокси, ацил, арил, алкарил, арилалкил, включая бензил, гетероалкил, гетероарил, гетероциклил, или защитную группу; или два R на одном и том же азоте, взятые вместе с азотом, для получения 5-8-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; в которой, где группа содержит более одного заместителя R; в которой R необязательно замещен, и каждый R может быть одинаковым или различным;
R11 представляет собой группу:
n представляет собой 0, 1 или 2;
m и p представляют собой независимо 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и пунктирные линии обозначают или одинарную, или двойную связь, где необходимые условия валентности соблюдают с помощью дополнительных атомов водорода.
Во втором варианте осуществления обеспечивают соединение формулы I', его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство,
в которой X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, n, m и p определены как для формулы I выше и пунктирные линии представляют собой одинарную или двойную связь, при условии, что когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и двойная связь присутствует между атомами углерода, имеющими R9 и R10, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7, R8, R9 или R10 не является водородом; и когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и связь между атомами углерода, имеющими R9 и R10, представляет собой одинарную связь, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7 или R8 не является водородом.
В одном варианте осуществления формулы I или I' n представляет собой 0. В другом варианте осуществления формулы I или I' n представляет собой 1. В еще другом варианте осуществления формулы I или I' n представляет собой 2.
В другом варианте осуществления формулы I или I' X представляет собой O или NR и n представляет собой 1. В другом варианте осуществления формулы I или I' X представляет собой O или NR, n представляет собой 1 и двойная связь присутствует между атомами углерода, имеющими R9 и R10.
В еще одном варианте осуществления формулы I или I' X представляет собой O или NR, n представляет собой 1 и связь между атомами углерода, имеющими R9 и R10, является одинарной связью.
В другом варианте осуществления формулы I или I' Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации.
В другом варианте осуществления формулы I или I' R1 и R2 представляют собой водород.
В еще другом варианте осуществления формулы I или I' R3 и R4 представляют собой независимо алкил или водород.
В еще другом варианте осуществления формулы I или I' X представляет собой O и R9 и R10 представляют собой водород.
В другом варианте осуществления формулы I или I' X представляет собой O, Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации; R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген; и R9 и R10 представляют собой водород.
В другом варианте осуществления формулы I или I' R7 или R8 не представляют собой водород или алифатическую группу.
В другом варианте осуществления формулы I или I' R3 или R4 не представляют собой водород или алифатическую группу.
В одном варианте осуществления формулы I или I' изобретение обеспечивает соединение, в котором:
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут быть в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген, OR, N(R)2 или алифатическую группу;
R3 и R4 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR;
R5, R6, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR;
R7 и R8 представляют собой независимо водород, галоген, алифатическую группу, алкиларил, aралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR.
В еще одном варианте осуществления формулы I или I' X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген;
R3 и R4 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR;
R5, R6, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, аралкил, гетероалкил, гетероциклил или гетероарил; и
R7 и R8 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2.
В еще другом варианте осуществления формулы I или I' X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген;
R3 и R4 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR;
R5, R6, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, аралкил, гетероалкил, гетероциклил или гетероарил;
R7 и R8 представляют собой независимо алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2.
В одном варианте осуществления формулы I или I' R представляет собой R11, где противоион Z представляет собой противоион галогена, ацетата, формиата, сульфоната, сульфата или фосфата.
В другом варианте осуществления обеспечивают соединение формулы II, его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:
II
в которой переменные X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m и p определены как для формулы I выше.
В другом варианте осуществления обеспечивают соединение формулы II', его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:
в которой переменные X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m и p определены как для формулы I выше; при условии, что когда X представляет собой O, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7, R8, R9 или R10 не является водородом.
В одном варианте осуществления формулы II или II' X представляет собой O или NR.
В другом варианте осуществления формулы II или II' Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации.
В другом варианте осуществления формулы II или II' R1 и R2 представляют собой водород.
В еще другом варианте осуществления формулы II или II' R3 и R4 представляют собой независимо алкил или водород.
В еще другом варианте осуществления формулы II или II' X представляет собой O и R9 и R10 представляют собой водород.
В другом варианте осуществления формулы II или II' R7 или R8 не представляют собой водород или алифатическую группу.
В другом варианте осуществления формулы II или II' R3 или R4 не представляют собой водород или алифатическую группу.
В другом варианте осуществления формулы II или II' X представляет собой O, Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации; R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген; и R9 и R10 представляют собой водород.
В одном варианте осуществления формулы II или II' изобретение обеспечивает соединение, в котором:
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген, OR, N(R)2 или алифатическую группу;
R3 и R4 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR;
R5, R6, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR; и
R7 и R8 представляют собой независимо водород, галоген, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR.
В еще одном варианте осуществления формулы II или II' X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген;
R3 и R4 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR;
R5, R6, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, аралкил, гетероалкил, гетероциклил или гетероарил; и
R7 и R8 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2.
В еще другом варианте осуществления формулы II или II' X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген;
R3 и R4 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR;
R5, R6, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, аралкил, гетероалкил, гетероциклил или гетероарил; и
R7 и R8 представляют собой независимо алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2.
В еще одном варианте осуществления формулы II или II' X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген;
R3 и R4 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR;
R5, R6, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, аралкил, гетероалкил, гетероциклил или гетероарил; и
R7 и R8 представляют собой независимо -OR, -N(R)2, -SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2.
В другом варианте осуществления обеспечивают соединение формулы III, его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:
в которой переменные X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m и p определены как для формулы I выше.
В другом варианте осуществления изобретения обеспечивают соединение формулы III', его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:
в которой переменные X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m и p определены как для формулы I выше; при условии, что по меньшей мере, один из R5, R6, R7 или R8 не является водородом.
В одном варианте осуществления формулы III или III' X представляет собой O или NR.
В другом варианте осуществления формулы III или III' Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации.
В другом варианте осуществления формулы III или III' R1 и R2 представляют собой водород.
В еще другом варианте осуществления формулы III или III' R3 и R4 представляют собой независимо алкил или водород.
В еще другом варианте осуществления формулы III или III' X представляет собой O и R9 и R10 представляют собой водород.
В другом варианте осуществления формулы III или III' R3 или R4 не представляют собой водород или алифатическую группу.
В другом варианте осуществления формулы III или III' R7 или R8 не представляют собой водород или алифатическую группу.
В еще другом варианте осуществления формулы III или III' R9 или R10 представляют собой независимо OR, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2 или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2.
В другом варианте осуществления формулы III или III' X представляет собой O, Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации; R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген; и R9 и R10 представляют собой водород.
В одном варианте осуществления формулы III или III' изобретение обеспечивает соединение, в котором:
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген, OR, N(R)2 или алифатическую группу;
R3 и R4 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR;
R5 и R6 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR;
R7, R8, R9 и R10 представляют собой независимо водород, галоген, алифатическую группу, алкиларил, aралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR; и R, m и p определены как для формулы I выше.
В еще одном варианте осуществления формулы III или III' X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген;
R3 и R4 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR;
R5 и R6 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, аралкил, гетероалкил, гетероциклил или гетероарил; и
R7, R8, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2.
В еще одном варианте осуществления формулы III или III' X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген;
R3 и R4 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR;
R5 и R6 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, аралкил, гетероалкил, гетероциклил или гетероарил;
R7, R8 представляют собой независимо алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2; и
R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2.
В еще одном варианте осуществления формулы III или III' X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген;
R3 и R4 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR;
R5 и R6 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, аралкил, гетероалкил, гетероциклил или гетероарил;
R7, R8 представляют собой независимо OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2; и
R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2.
В другом варианте осуществления изобретения обеспечивают соединение формулы IV, его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство:
в которой переменные X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m и p определены как для формулы I выше; и пунктирные линии представляют собой одинарную или двойную связь.
В одном варианте осуществления формулы IV Х представляет собой O или NR.
В другом варианте осуществления формулы IV Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации.
В другом варианте осуществления формулы IV R1 и R2 представляют собой водород.
В еще другом варианте осуществления формулы IV R3 и R4 представляют собой независимо алкил или водород.
В еще другом варианте осуществления X представляет собой O и R9 и R10 представляют собой водород.
В другом варианте осуществления формулы IV R7 или R8 не представляют собой водород или алифатическую группу.
В другом варианте осуществления формулы IV R3 или R4 не представляют собой водород или алифатическую группу.
В другом варианте осуществления формулы IV X представляет собой O, Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации; R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген; и R9 и R10 представляют собой водород.
В другом варианте осуществления формулы IV X представляет собой O или NR и двойная связь присутствует между атомами углерода, имеющими R9 и R10.
В еще одном варианте осуществления формулы IV X представляет собой O или NR и связь между атомами углерода, имеющими R9 и R10, является одинарной связью.
В другом варианте осуществления формулы IV Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации.
В одном варианте осуществления формулы IV изобретение обеспечивает соединение, в котором:
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген, OR, N(R)2 или алифатическую группу;
R3 представляет собой водород, алифатическую группу, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR;
R5, R6, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR; и
R7 и R8 представляют собой независимо водород, галоген, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR.
В еще одном варианте осуществления формулы IV X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген;
R3 представляет собой водород, алифатическую группу, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR;
R5, R6, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, аралкил, гетероалкил, гетероциклил или гетероарил; и
R7 и R8 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2.
В еще одном варианте осуществления формулы IV X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген;
R3 представляет собой водород, алифатическую группу, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR;
R5, R6, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, аралкил, гетероалкил, гетероциклил или гетероарил;
R7 и R8 представляют собой независимо OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2.
В другом варианте осуществления изобретения обеспечивают соединение формулы V, его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или его пролекарство,
в которой переменные X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, m и p определены как для формулы I выше; и R4a определен как R4 в формуле I выше; и пунктирные линии представляют собой одинарную или двойную связь.
В одном варианте осуществления формулы V X представляет собой O или NR. В другом варианте осуществления формулы V X представляет собой O или NR и двойная связь присутствует между атомами углерода, имеющими R9 и R10.
В еще одном варианте осуществления формулы V X представляет собой O или NR и связь между атомами углерода, имеющими R9 и R10, является одинарной связью.
В другом варианте осуществления формулы V Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации.
В другом варианте осуществления формулы V R1 и R2 представляют собой водород.
В еще другом варианте осуществления формулы V R3 представляет собой алкил или водород.
В еще другом варианте осуществления формулы V R4 и R4a представляют собой независимо алкил или водород.
В еще другом варианте осуществления формулы V X представляет собой O и R9 и R10 представляют собой водород.
В другом варианте осуществления формулы V X представляет собой O, Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации; R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген; и R9 и R10 представляют собой водород.
В одном варианте осуществления формулы V изобретение обеспечивает соединение, в котором:
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген, OR, N(R)2 или алифатическую группу;
R3, R4 и R4a представляют собой независимо водород, алифатическую группу, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR;
R5, R6, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR;
R7 и R8 представляют собой независимо водород, галоген, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2 или -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR.
В еще одном варианте осуществления формулы V X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген;
R3, R4 и R4a представляют собой независимо водород, алифатическую группу, OR, N(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR;
R5, R6, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, аралкил, гетероалкил, гетероциклил или гетероарил; и
R7 и R8 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, алкиларил, аралкил, арил, гетероалкил, алкилгетероарил, гетероциклил, гетероарил, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2.
В еще одном варианте осуществления формулы V X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, галоген;
R3, R4 и R4a представляют собой независимо водород, алифатическую группу, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR;
R5, R6, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алифатическую группу, аралкил, гетероалкил, гетероциклил или гетероарил;
R7 и R8 представляют собой независимо OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR или -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения обеспечивают соединения, представленные в таблице 1, их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры или их пролекарства:
Фармацевтически приемлемые соли и пролекарства
Термины «фармацевтически приемлемая соль» и «пролекарство» используют повсеместно в спецификации для описания любой фармацевтически приемлемой формы (такой как соль, сложный эфир, фосфатный эфир, соль сложного эфира или родственная группа) соединения, которая при введении пациенту, обеспечивает соединение, описанное в спецификации. В случаях, когда соединения являются достаточно основными или кислыми для образования стабильных нетоксичных кислотных или основных солей, может быть подходящим введение соединений в качестве солей. Термин фармацевтически приемлемые соли или комплексы относится к солям или комплексам, которые сохраняют желательную биологическую активность соединений настоящего изобретения и проявляют минимальные нежелательные токсические эффекты.
Неограничивающие примеры таких солей представляют собой (a) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такие как сульфат, нитрат, гидрохлорид, фосфат и подобные. Например, соли, полученные с помощью добавления хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты и подобных. Кроме того, изобретение охватывает соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дигалловая кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота, включая соли тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат и α-глицерофосфат. Изобретение также охватывает (b) основно-аддитивные соли, включая образованные с катионами металлов, таких как цинк, кальций, висмут, барий, магний, алюминий, медь, кобальт, никель, кадмий, натрий, калий, литий и подобные, или с катионом, полученным из аммиака, N,N-дибензилэтилендиамин, D-глюкозамин, тетраэтиламмоний или этилендиамин; или (c) комбинации (a) и (b); например, соль таннат цинка или подобные. Также в это определение включены известные специалистам в данной области техники фармацевтически приемлемые четвертичные соли, которые определенно включают четвертичную соль аммония формулы -NR+A-, в которой R определен выше и A представляет собой противоион, включая хлорид, бромид, йодид, -O-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, цитрат, тартрат, аскорбат, бензоат, циннамат, манделат, бензилат и дифенилацетат).
Фармацевтически приемлемые соли можно получить, используя стандартные методики, хорошо известные в данной области техники, например, взаимодействием достаточно основного соединения, такого как амин, с соответствующей кислотой, предоставляющей физиологически приемлемый анион.
Фармацевтически приемлемые «пролекарства» относятся к соединению, которое метаболизируется, например, гидролизуется или окисляется, в организме «хозяина» с получением соединения настоящего изобретения. Типичные примеры пролекарств включают соединения, которые имеют биологически нестабильные защитные группы на функциональной части активного соединения. Пролекарства включают соединения, которые можно окислить, восстановить, аминировать, деаминировать, гидроксилировать, дегидроксилировать, гидролизовать, дегидролизовать, алкилировать, деалкилировать, ацилировать, деацилировать, фосфорилировать, дефосфорилировать для получения активного соединения. Например, подходящим пролекарством может быть сложный эфир или амид карбоксильной кислоты, которые гидролизуются с получением кислоты. Неограничивающие примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, алкильные или аралкильные сложные эфиры или амиды, включая метил, этил, пропил, бензил и бензилзамещенные сложные эфиры или амиды. Пролекарства также включают фосфатные эфиры соединений.
Стереоизомерия и полиморфизм
Соединения настоящего изобретения, имеющие хиральный центр, могут существовать и быть выделены в оптически активных и рацемических формах. Настоящее изобретение охватывает любые рацемические, оптически-активные, диастереомерные, полиморфные или стереоизомерные формы или их смеси соединений изобретения, которые обладают полезными свойствами, описанными в настоящей заявке.
В одном варианте осуществления соединения получают в оптически активной форме с помощью асимметричного синтеза, используя способы, описанные в настоящей заявке, или с помощью синтетических превращений, известных специалистам в данной области техники.
В данной области техники известны другие способы получения оптически активных материалов, и они включают, по меньшей мере, следующие:
i) физическое разделение кристаллов представляет собой методику, в соответствии с которой макроскопические кристаллы отдельных энантиомеров разделяют вручную. Эту методику можно использовать, если существуют кристаллы отдельных энантиомеров, то есть материал представляет собой конгломерат и кристаллы визуально можно различить;
ii) одновременная кристаллизация представляет собой методику, в соответствии с которой отдельные энантиомеры раздельно кристаллизуют из раствора рацемата, возможна, только если последний представляет собой конгломерат в твердом состоянии;
iii) ферментативные разделения представляют собой методику, в соответствии с которой происходит частичное или полное разделение рацемата на основании различных скоростей реакции для энантиомеров с ферментом;
iv) ферментативный асимметрический синтез представляет собой синтетическую методику, в соответствии с которой, по меньшей мере, одна стадия синтеза представляет собой ферментативную реакцию для получения энантиомерно чистого или обогащенного синтетического прекурсора желательного энантиомера;
v) химический асимметрический синтез представляет собой синтетическую методику, в соответствии с которой желательный энантиомер синтезируют из ахирального прекурсора при условиях, которые создают асимметрию (то есть хиральность) в продукте, которые могут быть достигнуты, используя хиральные катализаторы или хиральные вспомогательные средства;
vi) диастереомерные разделения представляют собой методику, в соответствии с которой рацемическое соединение взаимодействует с энантиомерно чистым реагентом (хиральное вспомогательное средство), которое превращает отдельные энантиомеры в диастереомеры. Полученные диастереомеры затем разделяют с помощью хроматографии или кристаллизации на основании их теперь более заметных структурных различий и хиральное вспомогательное средство затем удаляют для получения желательного энантиомера;
vii) асимметрические превращения первого и второго порядка представляют собой методику, в соответствии с которой диастереомеры из рацемата уравновешивают для получения преобладания в растворе диастереомера из желательного энантиомера или где предпочтительная кристаллизация диастереомера из желательного энантиомера смещает равновесие таким образом, что в конечном счете по существу весь материал превращают в кристаллический диастереомер из желательного энантиомера. Желательный энантиомер затем высвобождают из диастереомера;
viii) кинетические разделения представляют собой методику, которая относится к достижению частичного или полного растворения рацемата (или дальнейшего растворения частично растворенного соединения) на основании неравных скоростей реакции энантиомеров с хиральным, нерацемическим реагентом или катализатором при кинетических условиях;
ix) энантиоспецифический синтез из нерацемических прекурсоров представляет собой синтетическую методику, в соответствии с которой желательный энантиомер получают из нехиральных исходных материалов и где стереохимическая чистота не поставлена или только минимально поставлена под угрозу в течение синтеза;
x) хиральная жидкостная хроматография представляет собой методику, в соответствии с которой энантиомеры рацемата разделяют в жидкой подвижной фазе на основании их различных взаимодействий с неподвижной фазой. Неподвижная фаза может быть создана из хиральных материалов, или подвижная фаза может содержать дополнительный хиральный материал для создания различных взаимодействий;
xi) хиральная газовая хроматография представляет собой методику, в соответствии с которой рацемат испаряют и энантиомеры отделяют на основании их различных взаимодействий в газовой подвижной фазе с помощью колонки, содержащей неподвижную нерацемическую хиральную адсорбирующую фазу;
xii) экстракция с помощью хиральных растворителей представляет собой методику, в соответствии с которой энантиомеры разделяют на основании предпочтительного растворения одного энантиомера в определенном хиральном растворителе; или
xiii) перенос через хиральные мембраны представляет собой методику, в соответствии с которой рацемат помещают во взаимодействие с тонким мембранным барьером. Барьер обычно отделяет две смешивающиеся жидкости, одна - содержащая рацемат, и движущая сила, такая как градиент концентраций или давлений, вызывает предпочтительный перенос через мембранный барьер. Разделение происходит в результате нерацемической хиральной природы мембраны, которая позволяет проходить только одному энантиомеру рацемата.
Определения
Во всех случаях, когда термин в спецификации определяют как диапазон (то есть C1-4алкил), диапазон независимо относится к каждому элементу диапазона. В качестве неограничивающего примера, C1-4алкил означает независимо, C1, C2, C3 или C4 алкил. Подобно тому, когда один или более заместителей упоминают как «независимо выбранные из» группы, это означает, что каждый заместитель может быть любым элементом той группы и любая комбинация этих групп может быть отделена из группы. Например, если R1 и R2 могут быть независимо выбраны из X, Y и Z, это отдельно включает группы, R1 представляет собой X и R2 представляет собой X; R1 представляет собой X и R2 представляет собой Y; R1 представляет собой X и R2 представляет собой Z; R1 представляет собой Y и R2 представляет собой X; R1 представляет собой Y и R2 представляет собой Y; R1 представляет собой Y и R2 представляет собой Z; R1 представляет собой Z и R2 представляет собой X; R1 представляет собой Z и R2 представляет собой Y; и R1 представляет собой Z и R2 представляет собой Z.
Используемый в настоящем описании термин «алифатический» означает углеводороды с прямой цепью, разветвленные или циклические, обычно C1-C18 и в определенном варианте осуществления C1-C10 или C1-C6, которые полностью насыщены или содержат одну или более единиц ненасыщенности, но не являются ароматическими. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Термины «алкил», «алкокси», «гидроксиалкил», «алкоксиалкил» и «алкоксикарбонил», используемые отдельно или как часть большей группы, включают как прямые, так и разветвленные цепи, содержащие от одного до двенадцати атомов углерода. Термины «алкенил» и «алкинил», используемые отдельно или как часть большей группы, включают как прямые, так и разветвленные цепи, содержащие от двух до двенадцати атомов углерода. Термин «циклоалкил», используемый отдельно или как часть большей группы, включает циклические C3-C12 углеводороды, которые полностью насыщены или которые содержат одну или более единиц ненасыщенности, но которые не являются ароматическими, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Cпециалистам в данной области техники известно, что алифатические группы могут необязательно быть замещены одной или более группами, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, галогено, галогеналкил, гидроксил, карбоксил, ацил, ацилокси, амино, амидо, производные карбоксила, алкиламино, диалкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, тиол, имин, сульфоновую кислоту, сульфат, сульфонил, сульфанил, сульфинил, сульфамоил, сложный эфир, карбоксильную кислоту, амид, фосфонил, фосфинил, фосфорил, фосфин, сложный тиоэфир, тиоэфир, галид кислоты, ангидрид, оксим, гидразин, карбамат, фосфоновую кислоту, фосфат, фосфонат или любую другую устойчивую функциональную группу, которая не ингибирует фармакологическую активность этого соединения, или незащищенную, или защищенную при необходимости, например, как изложено в Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.
Используемый в настоящем описании термин «алкил», если не определено иначе, относится к насыщенному с прямой цепью, разветвленному или циклическому, первичному, вторичному или третичному углеводороду, включая, но не ограничиваясь ими, группы обычно C1-C18 и в определенном варианте осуществления C1-C10 или C1-C6, и определенно включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, циклогексил, циклогексилметил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил. Алкильные группы могут быть замещенными, как отмечено выше для термина «алифатический».
Используемый в настоящем описании термин «низший алкил», и если не определено иначе, относится к необязательно замещенной C1-C4, насыщенной, с прямой цепью, разветвленной или в соответствующем случае циклической (например, циклопропил) алкильной группе, включая как замещенные, так и незамещенные формы.
Иллюстративные примеры алкильных групп представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, циклобутил, 1-метилбутил, 1,1-диметилпропил, пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, циклопентил, гексил, изогексил и циклогексил. Cпециалистам в данной области техники известно, что если не определено иначе, алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более частями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогено, галогеналкила, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, амидо, производных карбоксила, алкиламино, диалкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, тиола, имина, сульфоновой кислоты, сульфата, сульфонила, сульфанила, сульфинила, сульфамоила, сложного эфира, карбоксильной кислоты, амида, фосфонила, фосфинила, фосфорила, фосфина, сложного тиоэфира, тиоэфира, галида кислоты, ангидрида, оксима, гидразина, карбамата, фосфоновой кислоты, фосфата, фосфоната или любой другой устойчивой функциональной группы, которая не ингибирует фармакологическую активность этого соединения, или незащищенной, или защищенной при необходимости, например, как изложено в Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd Ed., 1999.
Используемый в настоящем описании термин «галогено» или «галоген» включает хлор, бром, иод и фтор.
Используемый в настоящем описании термин «хиральный» включает соединение, которое обладает свойством не совпадать при наложении на его зеркальное отображение.
В данной области техники известно, что используемый в настоящем описании термин «таутомер» относится к дополнительным структурам, которые находятся в равновесии с изображенной структурой. Например, енольная структура ниже представляет собой таутомер кетонной структуры и известно, что она находится в равновесии с кетонной структурой.
Используемый в настоящем описании термин «сольват» или «фармацевтически приемлемый сольват» представляет собой сольват, образованный из объединения одной или более молекул растворителя с одной или более молекулами соединения любой одной из формул I, I', II, II', III, III', IV или V или соединения, изображенного в таблице 1. Термин сольват включает гидраты (например, гемигидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и подобные).
Термин «алкилтио» относится к прямой или разветвленной цепи алкилсульфида с определенным числом углеродов, такого как, например, C1-4алкилтио, этилтио, -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил и т.д.
Термины «алкиламино» или «ариламино» относятся к аминогруппе, которая имеет один или два алкильных или арильных заместителя, соответственно. Если иначе определенно не описано в настоящей заявке, когда алкил является соответствующей группой, тогда он представляет собой низший алкил или замещенный, или незамещенный.
Термин «алкилсульфонил» означает прямой или разветвленный алкилсульфон с определенным числом атомов углерода, как например, C1-6алкилсульфонил или метилсульфонил.
Термин «алкоксикарбонил» относится к производному сложного эфира карбоксильной кислоты с прямой или разветвленной цепью с определенным числом атомов углерода, такому как, например, метоксикарбонил, MeOCO-.
Используемый в настоящем описании термин «нитро» означает -NO2; термин «сульфогидрил» означает -SH; и термин «сульфонил» означает -SO2.
Термины «алкенил» и «алкинил» относятся к алкильным частям, включая как замещенные, так и незамещенные формы, в которых, по меньшей мере, одна насыщенная связь C-C замещена двойной или тройной связью. Таким образом, C2-6алкенил может представлять собой винил, аллил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил или 5-гексенил. Подобно этому C2-6алкинил может представлять собой этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил или 5-гексинил.
Термин «алкилен» включает насыщенный, с прямой цепью, двухвалентный алкильный радикал формулы -(CH2)n-, в котором «n» может быть любым целым числом от 1 до 12.
«Алкил», «алкокси», «алкенил», «алкинил» и подобные включает группы как с прямой цепью, так и разветвленные. Однако, ссылка на определенный радикал, такой как «пропил», охватывает только радикал с прямой цепью, тогда как изомер с разветвленной цепью определенно называют как «изопропил».
Используемый в настоящем описании термин «арил», и если иначе не определено, относится к любому стабильному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу углеродов до 8 членов в каждом кольце, в котором, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим, как определено с помощью правила Хюккеля 4n+2, и особенно фенилу, бифенилу или нафтилу. Термин включает как замещенные, так и незамещенные группы. Арильная группа может необязательно быть замещенной одной или более группами. Специалистам в данной области техники известно, что примеры заместителей включают алкил, галогено, галогеноалкил, гидроксил, карбоксил, ацил, ацилокси, амино, амидо, производные карбоксила, алкиламино, диалкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновую кислоту, тиол, имин, сульфат, сульфонил, сульфанил, сульфинил, сульфамоил, сложный эфир, карбоксильную кислоту, амид, фосфат, фосфонил, фосфинил, фосфорил, фосфин, сложный тиоэфир, тиоэфир, галид кислоты, ангидрид, оксим, гидразин, карбамат, фосфоновую кислоту, фосфонат или незащищенные, или защищенные при необходимости, например, как изложено в Greene, et al., «Protective Groups in Organic Synthesis», John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
В настоящем описании определено, что термин «алкарил» или «алкиларил» относится к алкильной группе с арильным заместителем или алкильной группой, связанной с молекулой через арильную группу. В настоящем описании определено, что термин «аралкил» или «арилалкил» относится к арильной группе, которая замещена алкильным заместителем или связана с молекулой через алкильную группу.
Термин «алкокси» означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую присоединенный радикал кислорода, алкильную группу с определенным числом углеродов или любым числом в пределах этого диапазона. Например, «-О-алкил», C1-4алкокси, метокси и подобные.
Термин «ацил» включает группу формулы C(O)R', в которой R' представляет собой с прямой цепью, разветвленный или циклический алкил (включая низший алкил), остаток карбоксилата аминокислоты, арил, включая фенил, гетероарил, алкарил, аралкил, включая бензил, алкоксиалкил, включая метоксиметил, арилоксиалкил, такой как феноксиметил; или замещенный алкил (включая низший алкил), арил, включая фенил, необязательно замещенный хлором, бромом, фтором, иодом, C1-C4алкил или C1-C4алкокси, сложные эфиры сульфоната, такие как алкил или аралкилсульфонил, включая метансульфонил, сложные эфир моно-, ди- или трифосфата, тритил или монометокси-тритил, замещенный бензил, алкарил, аралкил, включая бензил, алкоксиалкил, включая метоксиметил, арилоксиалкил, такой как феноксиметил. Арильные группы необязательно содержат фенильную группу. В неограничивающих вариантах осуществлений ацильные группы включают ацетил, трифторацетил, метилацетил, циклопропилацетил, циклопропилкарбокси, пропионил, бутирил, изобутирил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нео-гептаноил, фенилацетил, 2-ацетокси-2-фенилацетил, дифенилацетил, α-метокси-α-трифторметил-фенилацетил, бромацетил, 2-нитробензолацетил, 4-хлор-бензолацетил, 2-хлор-2,2-дифенилацетил, 2-хлор-2-фенилацетил, триметилацетил, хлордифторацетил, перфторацетил, фторацетил, бромдифторацетил, метоксиацетил, 2-тиофенацетил, хлорсульфонилацетил, 3-метоксифенилацетил, феноксиацетил, трет-бутилацетил, трихлорацетил, монохлорацетил, дихлорацетил, 7H-додекафтор-гептаноил, перфтор-гептаноил, 7H-додекафтор-гептаноил, 7-хлордодекафтор-гептаноил, 7-хлор-додекафтор-гептаноил, 7H-додекафторгептаноил, 7H-додека-фторгептаноил, нона-фтор-3,6-диокса-гептаноил, нонафтор-3,6-диоксагептаноил, перфторгептаноил, метоксибензоил, метил 3-амино-5-фенилтиофен-2-карбоксил, 3,6-дихлоро-2-метокси-бензоил, 4-(1,1,2,2-тетрафтор-этокси)-бензоил, 2-бром-пропионил, омега-аминокаприл, деканоил, н-пентадеканоил, стеарил, 3-циклопентил-пропионил, 1-бензол-карбоксил, O-ацетилманделил, пивалоилацетил, 1-адамантан-карбоксил, циклогексан-карбоксил, 2,6-пиридиндикарбоксил, циклопропин-карбоксил, циклобутан-карбоксил, перфторциклогексил-карбоксил, 4-метилбензоил, хлорметил изоксазолилкарбонил, перфторциклогексил-карбоксил, кротонил, 1-метил-1H-индазол-3-карбонил, 2-пропенил, изовалерил, 1-пирролидинкарбонил, 4-фенилбензоил.
Термин «ациламино» включает группу, имеющую структуру «-N(R')-C(=O)-R'», в которой каждый R' независимо представляет собой, как определено выше.
Термин «сложный эфир» включает группу структуры «-C(=O)-O-R'» или «-O-C(=O)-R'», в которой R' представляет собой с прямой цепью, разветвленный или циклический алкил (включая низший алкил), остаток карбоксила аминокислоты, арил, включая фенил, гетероарил, алкарил, аралкил, включая бензил, алкоксиалкил, включая метоксиметил, арилоксиалкил, такой как феноксиметил; или замещенный алкил (включая низший алкил), арил, включая фенил, необязательно замещенный хлором, бромом, фтором, иодом, C1-C4алкил или C1-C4алкокси, сложные эфиры сульфоната, такие как алкил или аралкилсульфонил, включая метансульфонил, сложные эфир моно-, ди- или трифосфата, тритил или монометокси-тритил, замещенный бензил, алкарил, аралкил, включая бензил, алкоксиалкил, включая метоксиметил, арилоксиалкил, такой как феноксиметил. Арильные группы необязательно содержат фенильную группу.
Термин «гетероатом» включает атом, за исключением углерода или водорода, в структуре гетероциклического соединения, неограничивающие примеры которого представляют собой азот, кислород, серу, фосфор или бор.
Термин «карбонил» включает группу структуры «-C(=O)-X-R'» или «X-C(=O)-R'», где X представляет собой O, S или связь, и каждый R независимо представляет собой, как определено выше для «сложного эфира».
Используемый в настоящем описании термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» включает неароматические кольцевые системы, имеющие от четырех до четырнадцати членов, предпочтительно, от пяти до десяти, в которых один или более углеродов кольца, предпочтительно, от одного до четырех, каждый замещен гетероатомом. Примеры гетероциклических колец включают 3-1H-бензимидазол-2-он, (1-замещенный)-2-оксо-бензимидазол-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, [1,3]-диоксаланил, [1,3]-дитиоланил, [1,3]-диоксанил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 4-тиазолидинил, диазолонил, N-замещенный диазолонил, 1-фталимидинил, бензоксанил, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксоланил, бензотиоланил и бензотианил. Термин «гетероциклил» или «гетероциклический», также включенный в рамки изобретения, поскольку он используется в настоящем описании, представляет собой группу, в которой неароматическое, содержащее гетероатом кольцо присоединено к одному или более ароматическому или неароматическому кольцу, такую как индолинил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или место присоединения находятся на неароматическом, содержащем гетероатом кольце. Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» или насыщенный, или частично ненасыщенный также относится к кольцам, которые необязательно замещены.
Термин «гетероарил», используемый отдельно или как часть большей группы как в «гетероаралкиле» или «гетероарилалкокси», относится к группам гетероароматического кольца, имеющим от пяти до четырнадцати членов. Примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, 3-фуразанил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пиразолил, 2-пиразолил, 3-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индазолил, изоиндолил, акридинил и бензоизоксазолил. Термин «гетероарил», также включенный в рамки изобретения, поскольку он используется в настоящем описании, представляет собой группу, в которой гетероароматическое кольцо присоединено к одному или более ароматическому или неароматическому кольцу, где радикал или место присоединения находятся на гетероароматическом кольце. Примеры включают тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[3,4-d]пиримидинил. Термин «гетероарил» также относится к кольцам, которые необязательно замещены. Термин «гетероарил» можно использовать взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».
Используемый в настоящем описании термин «амино», если иначе не определено, включает группу, представленную структурой «-N(R)2», и включает первичные, вторичные и третичные амины, необязательно замещенные алкилом, арилом, гетероциклилом и/или сульфонильной группой. Таким образом (R)2 может представлять собой два атома водорода, две алкильных группы или один водород и одну алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин «амидо» включает аминозамещенный карбонил, тогда как термин «амидино» означает группу, имеющую структуру «-C(=NH)-NH2».
Термин «противоион» относится к отрицательно или положительно заряженным видам ионов, которые сопровождают противоположно заряженные виды ионов для поддержания электрической нейтральности. Отрицательно заряженные противоионы включают неорганические противоионы и органические противоионы, включая, но не ограничиваясь ими, хлор, бром, иод, фтор, фосфат, ацетат, формиат, сульфонат, трифторацетат, адипинат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Положительно заряженные противоионы включают, но не ограничиваются ими, щелочной металл (например, натрий и калий), щелочноземельный металл (например, магний), аммоний и N+(C1-4алкил)4 противоионы.
Используемый в настоящем описании термин «четвертичный амин» включает четвертичные соли аммония, которые имеют положительно заряженный азот. Они образованы с помощью взаимодействия между основным азотом в интересующем соединении и соответствующим кватернизирующим агентом, таким как, например, метилиодид или бензилиодид. Соответствующие противоионы, дополняющие четвертичный амин, включают ионы ацетата, трифторацетата, хлора, брома и иода.
Термин «замещенный» включает многочисленные степени замещения с помощью одного или более названных заместителей, таких как, например, галогено, гидроксил, тио, алкил, алкенил, алкинил, нитро, циано, азидо, амино, карбоксамидо и т.д. Где существуют возможности многочисленных заместителей, соединение может быть замещено с помощью одной или более раскрытых или заявленных групп заместителей, независимо друг от друга и взятых отдельно или во множественном числе.
Используемый в настоящем описании термин «защищенный» и если иначе не определено, относится к группе, которую добавляют к атому кислорода, азота или фосфора, для предотвращения его дальнейшей реакции или в других целях. Широкое разнообразие защитных групп кислорода и азота известно специалистам в области органического синтеза.
Используемый в настоящем описании термин «защитная группа» относится к группе, которая может быть присоединена к реактивной группе, включая гетероатомы, такие как кислород или азот, для предотвращения участия реакцонной группы во взаимодействии. Можно использовать любые защитные группы, изложенные, например, в Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd Ed., 1999. Примеры подходящих защитных групп включают, но не ограничиваются ими, алкоксиалкилгруппы, такие как этоксиметил и метоксиметил; силильные защитные группы, такие как трет-бутилдиметилсилил (TBS), фенилдиметилсилил, триметилсилил (TMС), 2-триметилсилилэтоксиметил (SEM) и 2-триметилсилилэтил; и бензил и замещенный бензил.
Следует понимать, что различные возможные стереоизомеры упомянутых выше групп и в настоящем описании находятся в пределах значения индивидуальных терминов и примеров, если иначе не определено. В качестве иллюстративного примера «1-метил-бутил» существует как в (R)-, так и в (S)-форме, таким образом, как (R)-1-метил-бутил, так и (S)-1-метил-бутил охвачены термином «1-метил-бутил», если иначе не определено.
Термин «пациент» включает объекты человека и животных.
«Эффективное количество» представляет собой количество соединения, при введении которого пациенту достигают благоприятный результат, или альтернативно, количество соединения, которое обладает желательной активностью в in vivo или in vitro. В случае пролиферативных нарушений благоприятный клинический результат включает сокращение степени или тяжести симптомов, связанных с заболеванием или нарушением, и/или увеличение продолжительности жизни и/или качества жизни пациента по сравнению с отсутствием лечения. Например, для объекта с раком, «благоприятный клинический результат» включает сокращение массы опухоли, сокращение скорости роста опухоли, сокращение метастаза, сокращение тяжести симптомов, связанных с раком, и/или увеличение продолжительности жизни объекта по сравнению с отсутствием лечения. Точное количество соединения, которое вводят объекту, будет зависеть от типа и тяжести заболевания или состояния и от особенностей пациента, таких как общее состояние здоровья, возраст, пол, масса тела и переносимость лекарственных средств. Оно будет также зависеть от степени, тяжести и типа пролиферативного нарушения. Специалист в данной области техники будет в состоянии определить соответствующие дозировки в зависимости от этих и других факторов.
Используемый в настоящем описании термин «количество, ингибирующее киназу» относится к количеству соединения, которое ингибирует фермент киназу по сравнению с контролем, как проверено с помощью способов, описанных в настоящей заявке.
Используемый в настоящем описании термин «количество, ингибирующее HSP90» относится к количеству соединения, которое ингибирует HSP90 по сравнению с контролем, как проверено с помощью способов, описанных в настоящей заявке.
Используемый в настоящем описании термин «биологический образец» включает без ограничения клеточные культуры или их экстракты; ферментативные средства, подходящие для анализа in vitro; биопсийный материал, полученный от млекопитающего или его экстракт; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие жидкости тела или их экстракты.
Используемый в настоящем описании термин «рак» включает, но не ограничивается ими, солидные опухоли, содержащие кровь опухоли и включает, но не ограничивается ими, следующие раковые образования: груди, яичника, шейки, простаты, яичка, мочеполового тракта, пищевода, гортани, глиобластому, желудка, кожи, кератоакантому, легкого, эпидермоидную карциному, крупноклеточный рак, мелкоклеточный рак, аденокарциному легкого, кости, толстой кишки, аденому, поджелудочной железы, аденокарциному, щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени и желчных протоков, карциному почек, миелоидные нарушения, лимфатические нарушения, болезнь Ходжкина, клеток волос, полости рта, глотки, губы, языка, рта, глотки, тонкой кишки, прямой кишки, толстой кишки, мозга и центральной нервной системы или лейкемию. Термин «рак» включает первичный рак, вторичный рак для лечения и метастатический рак.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к нетоксичному носителю, активирующему веществу или вспомогательному средству, которые можно вводить пациенту вместе с соединением настоящего изобретения и которые не разрушают его фармакологическую активность.
Используемые в настоящем описании термины «GSK-3-опосредованное заболевание» или «GSK-3-опосредованное состояние» означают любое заболевание или другое болезненное состояние, при котором известно, что GSK-3 играет роль. Такие заболевания или состояния включают без ограничения диабет, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, СПИД-обусловленную деменцию, боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз (РС), шизофрению, гипертрофию кардиомиоцитов, реперфузию/ишемию и облысение.
Используемые в настоящем описании термины «CDK-2-опосредованное заболевание» или «CDK-2-опосредованное состояние» означают любое заболевание или другое болезненное состояние, при котором известно, что CDK-2 играет роль. Термины «CDK-2-опосредованное заболевание» или «CDK-2-опосредованное состояние» также означают такие заболевания или состояния, которые ослабляются при лечении с помощью ингибитора CDK-2. Такие состояния включают без ограничения рак, болезнь Альцгеймера, рестеноз, ангиогенез, гломерулонефрит, цитомегаловирус, ВИЧ, герпес, псориаз, атеросклероз, алопецию и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, такие как описаны, например, в Fischer, P. M. and Lane, D. P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D. W. and Garrett, M. D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000).
Используемые в настоящем описании термины «ERK-опосредованное заболевание» или «ERK-опосредованное состояние» означают любое заболевание или другое болезненное состояние, при котором ERK может играть роль. Термины «ERK-2-опосредованное заболевание» или «ERK-2-опосредованное состояние» также означают такие заболевания или состояния, которые ослабляются при лечении с помощью ингибитора ERK-2. Такие состояния включают без ограничения рак, инсульт, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, включая кардиомегалию, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические нарушения, включая астму, воспаление, неврологические нарушения и гормон-зависимые заболевания. ERK-2 протеинкиназа и ее значение при различных заболеваниях были описаны, например, в Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589.
Используемые в настоящем описании термины «AKT-опосредованное заболевание» или «AKT-опосредованное состояние» означают любое заболевание или другое болезненное состояние, при котором известно, что AKT играет роль. Термины «AKT-опосредованное заболевание» или «AKT-опосредованное состояние» также означают такие заболевания или состояния, которые ослабляются при лечении с помощью ингибитора AKT. AKT-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, пролиферативные нарушения, рак и нейродегенеративные нарушения. Взаимосвязь AKT, также известной как протеинкиназа B, с различными заболеваниями была описана, например, в Khwaja, A., Nature, pp. 33-34, 1990; Zang, Q. Y., et al., Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al., The Journal of Neuroscience, 20 2000.
Используемые в настоящем описании термины «Src-опосредованное заболевание» или «Src-опосредованное состояние» означают любое заболевание или другое болезненное состояние, при котором известно, что Src играет роль. Термины «Src-опосредованное заболевание» или «Src-опосредованное состояние» также означают такие заболевания или состояния, которые ослабляются при лечении с помощью ингибитора Src. Такие состояния включают, но не ограничиваются ими, гиперкальцемию, остеопороз, остеоартрит, рак, симптоматическое лечение костного метастаза и болезнь Педжета. Протеинкиназа Src и ее значение при различных заболеваниях были описаны, например, в Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997).
Используемые в настоящем описании термины «Lck-опосредованное заболевание» или «Lck-опосредованное состояние» означают любое заболевание или другое болезненное состояние, при котором известно, что Lck играет роль. Термины «Lck-опосредованное заболевание» или «Lck-опосредованное состояние» также означают такие заболевания или состояния, которые ослабляются при лечении с помощью ингибитора Lck. Lck-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, аллергии, ревматоидный артрит и лейкемию. Взаимосвязь Lck с различными заболеваниями была описана, например, в Molina et al., Nature, 357, 161 (1992).
Используемые в настоящем описании термины «Abl-опосредованное заболевание» или «Abl-опосредованное состояние» означают любое заболевание или другое болезненное состояние, при котором известно, что Abl играет роль. Термины «Abl-опосредованное заболевание» или «Abl-опосредованное состояние» также означают такие заболевания или состояния, которые ослабляются при лечении с помощью ингибитора Abl. Abl-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, лейкемии, особенно хроническую миелоидную лейкемию. Взаимосвязь Abl с различными заболеваниями была описана, например, в Druker, et al., N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1038-1042.
Используемые в настоящем описании термины «cKit-опосредованное заболевание» или «cKit-опосредованное состояние» означают любое заболевание или другое болезненное состояние, при котором известно, что cKit играет роль. Термины «cKit-опосредованное заболевание» или «cKit-опосредованное состояние» также означают такие заболевания или состояния, которые ослабляются при лечении с помощью ингибитора cKit. cKit- опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, мастоцитоз/базофильный лейкоз, гастроинтестинальную стромальную опухоль, синоназальный естественный киллер (NK-клетка)/T-клеточную лимфому, семиному/дисгерминому, рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак легкого, злокачественную меланому, аденокистозную карциному, карциному яичника, острый миелобластный лейкоз, анапластическую крупноклеточную лимфому, ангиосаркому, карциному эндометрия, педиатрический Т-клеточный ОЛЛ/лимфому, карциному груди и карциному простаты. Взаимосвязь cKit с различными заболеваниями была описана, например, в Heinrich, et al., J. Clinical Oncology 2002, 20, 1692-1703.
Используемые в настоящем описании термины «Flt3-опосредованное заболевание» или «Flt3-опосредованное состояние» означают любое заболевание или другое болезненное состояние, при котором известно, что Flt3 играет роль. Термины «Flt3-опосредованное заболевание» или «Flt3-опосредованное состояние» также означают такие заболевания или состояния, которые ослабляются при лечении с помощью ингибитора Flt3. Flt3-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, острый миелобластный лейкоз, недифференцированный лейкоз и острый лимфоцитарный лейкоз. Взаимосвязь Flt3 с различными заболеваниями была описана, например, в Sternberg and Licht, Curr. Opin Hematol. 2004, 12, 7-13.
Используемые в настоящем описании термины «KDR-опосредованное заболевание» или «KDR-опосредованное состояние» означают любое заболевание или другое болезненное состояние, при котором известно, что KDR играет роль. Термины KDR-опосредованное заболевание» или «KDR-опосредованное состояние» также означают такие заболевания или состояния, которые ослабляются при лечении с помощью ингибитора KDR. KDR-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, карциному легкого, груди, желудочно-кишечного тракта, почки, мочевого пузыря, яичника и эндометрия, внутричерепные опухоли, включая мультиформную глиобластому, спорадическую каппилярную гемангиобластому, гемобластозы, включая T-клеточную лимфому, острый лимфобластный лейкоз, лимфосаркому Беркитта и промиелоцитарный лейкоз, возрастную макулярную дистрофию, герпетическое глазное заболевание, ревматоидный артрит, ишемию головного мозга и эндометриоз. Взаимосвязь KDR с различными заболеваниями была описана, например, в Ferrara, Endocrine Reviews 2004, 25, 581-611.
Термин «HSP90-опосредованное заболевание» или «HSP90-опосредованное состояние» относится к состоянию, при котором известно, что HSP90 играет роль. Состояния включают, но не ограничиваются ими, воспалительные нарушения, неправильную клеточную пролиферацию, аутоиммунные нарушения, ишемию, фиброгенные нарушения, включая, но не ограничиваясь ими, склеродерму, полимиозит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и фиброз легких (Strehlow, WO 02/02123; PCT/US01/20578).
Способ лечения
Соединения, описанные в настоящей заявке, являются наиболее полезными для лечения или предотвращения нарушения, опосредованного киназами или опосредованного HSP90. В одном варианте осуществления соединения, описанные в настоящей заявке, являются полезными для лечения или предотвращения пролиферативного нарушения, включая метастаз рака. В другом варианте осуществления соединения, описанные в настоящей заявке, являются полезными для лечения или предотвращения воспалительного или аутоиммунного нарушения, связанного с киназами или HSP90.
Аспект изобретения относится к соединениям и композициям, которые являются пригодными для лечения рака.
Другой аспект изобретения относится к лечению следующих раковых образований: груди, яичника, шейки, простаты, яичка, мочеполового тракта, пищевода, гортани, глиобластомы, желудка, кожи, кератоакантомы, легкого, эпидермоидной карциномы, крупноклеточного рака, мелкоклеточного рака, аденокарциномы легкого, кости, толстой кишки, аденомы, поджелудочной железы, аденокарциномы, щитовидной железы, фолликулярной карциномы, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы, саркомы, карциномы мочевого пузыря, карциномы печени и желчных протоков, карциномы почек, миелоидных нарушений, лимфатических нарушений, болезни Ходжкина, клеток волос, полости рта и глотки (ротовые), губы, языка, рта, глотки, тонкой кишки, прямой кишки, толстой кишки, мозга и центральной нервной системы или лейкемии.
Другой аспект изобретения представляет собой способ лечения рака, включающий введение пациенту с раком эффективного количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V, описанного в настоящей заявке.
Ангиогенез характеризуют с помощью пролиферации эндотелиальных клеток для получения новых кровеносных сосудов (часто называемый реваскуляризацией). Ингибирование митоза эндотелиальных клеток приводит к ингибированию ангиогенеза. Другой аспект настоящего изобретения, следовательно, относится к ингибированию нежелательного митоза, включая нежелательный ангиогенез. Заболевание млекопитающих, охарактеризованное с помощью нежелательного митоза клеток, как определено в настоящей заявке, включает, но не ограничивается ими, чрезмерное или неправильное раздражение эндотелиальных клеток (например, атеросклероз), солидные опухоли и метастаз опухоли, доброкачественные опухоли, например, гемангиомы, трахомы и пиогенные гранулемы, сосудистые нарушения, неправильное заживление раны, воспалительные и иммунные нарушения, болезнь Бечета, подагру или подагрический артрит, неправильный ангиогенез, сопровождающийся ревматоидным артритом, кожные заболевания, такие как псориаз, диабетическую ретинопатию и другие офтальмологические ангиогенные заболевания, такие как ретинопатия недоношенных (ретролентальная фиброплазия), дистрофия желтого пятна, отторжение ткани роговицы, неоваскулярная глаукома или синдромом Ослера-Вебера (болезнь Ослера-Вебера-Рандю).
Другой нежелательный ангиогенез включает нормальные процессы, включая овуляцию и имплантацию бластулы. Композиции, описанные выше, можно применять в качестве агента для контроля рождаемости, уменьшая или предотвращая маточную васкуляризацию, необходимую для имплантации эмбриона. Соответственно, композиции, описанные выше, можно применять для блокирования овуляции и имплантации бластулы или блокирования менструального кровотечения (вызывать аменорею).
Заболевания, связанные с нежелательным митозом, включая реваскуляризацию, можно вылечить согласно настоящему изобретению. Такие заболевания включают, но не ограничиваются ими, глазное сосудистое заболевание, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, отторжение ткани роговицы, неоваскулярную глаукому и ретролентальную фиброплазию, эпидемический кератоконъюнктивит, дефицит витамина А, износ контактных линз, атопический кератит, верхний лимбический кератит, кератит птеригия sicca, синдром Шегрена, красные угри, фликтенулез, сифилис, инфекции Mycobacteria, разрушение липида, химические ожоги, бактериальные язвы, грибковые язвы, инфекции Herpes simplex, инфекции Herpes zoster, протозойные инфекции, саркому Капози, язву Мурена, крайнее вырождение Террина, крайний кератолиз, травму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, полиартрит, саркоидоз Вегенера, склерит, синдром Стивена-Джонсона, пемфигоид, радиальную кератотомию и отторжение ткани роговицы.
Другие заболевания, связанные с нежелательным митозом, включая реваскуляризацию, можно вылечить согласно настоящему изобретению. Такие заболевания включают, но не ограничиваются ими, серповидноклеточную анемию, саркоид, эластическую псевдоксантому, болезнь Педжета, закупорку вен, закупорку артерий, закупорку сонных артерий, хронический увеит/витрит, болезнь Лайма, системную красную волчанку, болезнь Илза, болезнь Бечета, инфекции, вызывающие ретинит или хориоидит, предполагаемый глазной гистоплазмоз, врожденную дегенерацию желтого пятна, миопию, ямки диска зрительного нерва, болезнь Штаргардта, pars planitis, хроническое отслоение сетчатки, синдром повышенной вязкости крови, токсоплазмоз и постлазерные осложнения. Другие заболевания включают, но не ограничиваются ими, заболевания, связанные с рубеозом радужки (реваскуляризация радужной оболочки и угла) и заболевания, вызванные неправильной пролиферацией сосудисто-волокнистой или волокнистой соединительной ткани, включая все формы пролиферативной витреоретинопатии, связанной или несвязанной с диабетом.
Другой аспект изобретения относится к лечению воспалительных заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, чрезмерное или неправильное раздражение эндотелиальных клеток (например, атеросклероз), солидные опухоли и метастаз опухоли, доброкачественные опухоли, например, гемангиомы, слуховые невромы, трахомы и пиогенные гранулемы, сосудистые нарушения, неправильное заживление раны, воспалительные и иммунные нарушения, болезнь Бечета, подагру или подагрический артрит, неправильный ангиогенез, сопровождающийся ревматоидным артритом, кожные заболевания, такие как псориаз, диабетическую ретинопатию и другие офтальмологические ангиогенные заболевания, такие как ретинопатия недоношенных (ретролентальная фиброплазия), дистрофия желтого пятна, отторжение ткани роговицы, неоваскулярная глаукома или синдромом Ослера-Вебера (болезнь Ослера-Вебера-Рандю). Другой нежелательный ангиогенез включает нормальные процессы, включая овуляцию и имплантацию бластулы. Соответственно, композиции, описанные выше, можно применять для блокирования овуляции и имплантации бластулы или блокирования менструального кровотечения (вызывать аменорею).
Другой аспект этого изобретения относится к способу ингибирования активности HSP90 у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V, или фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства. Изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания, которое опосредовано HSP90.
Другой аспект этого изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora A у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V, или фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства.
Другой аспект этого изобретения относится к способу лечения или предотвращения GSK-3-опосредованного заболевания с помощью ингибитора GSK-3, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V, или фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства.
Один аспект этого изобретения относится к способу повышения синтеза гликогена и/или понижения уровней глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом лечении, способ, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или его фармацевтической композиции. Этот способ особенно полезен для пациентов с диабетом. Другой способ относится к ингибированию получения гиперфосфорилированного белка Tau, который является полезным при прекращении или замедлении прогрессирования болезни Альцгеймера. Другой способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина, который является полезным для лечения шизофрении.
Другой аспект изобретения относится к ингибированию GSK-3 в биологическом образце, способ которого включает взаимодействие биологического образца с ингибитором GSK-3 формулы I, I', II, II', III, III', IV или V.
Другой аспект этого изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект этого изобретения относится к способу лечения или предотвращения CDK-2-опосредованного заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении терапевтически эффективного количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или его фармацевтической композиции.
Другой аспект изобретения относится к ингибированию активности CDK-2 в биологическом образце или у пациента, способ которого включает введение пациенту соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект этого изобретения относится к способу лечения или предотвращения ERK-2-опосредованных заболеваний, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или его фармацевтической композиции.
Другой аспект изобретения относится к ингибированию активности ERK-2 в биологическом образце или у пациента, способ которого включает введение пациенту соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект этого изобретения относится к способу лечения или предотвращения AKT-опосредованных заболеваний, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или его фармацевтической композиции.
Другой аспект изобретения относится к ингибированию активности AKT в биологическом образце или у пациента, способ которого включает введение пациенту соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект этого изобретения относится к способу лечения или предотвращения Src-опосредованного заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или его фармацевтической композиции.
Другой аспект изобретения относится к ингибированию активности Src в биологическом образце или у пациента, способ которого включает введение пациенту соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект этого изобретения относится к способу лечения или предотвращения Lck-опосредованного заболевания с помощью ингибитора Lck, способ которого включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или его фармацевтической композиции.
Другой аспект изобретения относится к ингибированию активности Lck в биологическом образце или у пациента, способ которого включает введение пациенту соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект этого изобретения относится к способу лечения или предотвращения Abl-опосредованного заболевания с помощью ингибитора Abl, способ которого включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или его фармацевтической композиции.
Другой аспект изобретения относится к ингибированию активности Abl в биологическом образце или у пациента, способ которого включает введение пациенту соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект этого изобретения относится к способу лечения или предотвращения cKit-опосредованного заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или его фармацевтической композиции.
Другой аспект изобретения относится к ингибированию активности cKit в биологическом образце или у пациента, способ которого включает введение пациенту соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект этого изобретения относится к способу лечения или предотвращения Flt3-опосредованного заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или его фармацевтической композиции.
Другой аспект изобретения относится к ингибированию активности Flt3 в биологическом образце или у пациента, способ которого включает введение пациенту соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой аспект этого изобретения относится к способу лечения или предотвращения KDR-опосредованного заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или его фармацевтической композиции.
Другой аспект изобретения относится к ингибированию активности KDR в биологическом образце или у пациента, способ которого включает введение пациенту соединения формулы I, I', II, II', III, III', IV или V или композиции, содержащей указанное соединение.
Количество, эффективное для ингибирования протеинкиназы, является количеством, которое вызывает измеримое ингибирование активности киназы по сравнению с активностью фермента в отсутствие ингибитора. Любой способ можно использовать для определения ингибирования, такой как, например, биологические испытательные примеры, описанные ниже.
Фармацевтические композиции
Млекопитающих, и определенно людей, страдающих от нарушения дыхания, можно лечить с помощью ингаляции, системного, перорального, локального или трансдермального введения композиции, содержащей эффективное количество соединений, описанных в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или его пролекарства, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе.
Соединения или композиции обычно вводят перорально или с помощью ингаляции. Альтернативно, соединения можно вводить подкожно, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно, парентерально, перорально, с помощью подслизистого введения, с помощью ингаляции, трансдермально через пластырь с замедленным высвобождением или локально в эффективном диапазоне дозировки для лечения целевого состояния.
Эффективную дозу можно легко определить при помощи стандартных методик и наблюдая результаты, полученные при аналогичных обстоятельствах. При определении эффективной дозы рассматривают множество факторов, включая, но не ограничиваясь ими: тип пациента; его размер, возраст и общее состояние здоровья; определенное рассматриваемое заболевание; степень поражения или тяжести заболевания; ответную реакцию определенного пациента; определенное вводимое соединение; способ введения; особенности биодоступности вводимого лекарственного соединения; выбранный режим дозировки; и применение сопутствующего лечения.
В отдельном варианте осуществления соединения изобретения находятся в форме ингалируемой дозировки. В этом варианте осуществления соединения могут быть в форме аэрозольной суспензии, сухого порошка или форме жидких частиц. Соединения можно получить для доставки в качестве назального спрея или в виде ингалятора, такого как дозирующий ингалятор. Герметичные дозирующие ингаляторы («MDI») обычно доставляют аэрозольные частицы, суспендированные в хлорфторуглеродных пропеллентах, таких как CFC-11, CFC-12 или нехлорфторуглеродных или дополнительных пропеллентах, таких как фторуглероды, HFC-134A или HFC-227 с или без поверхностно-активных веществ и подходящих мостикообразующих агентов. Можно также использовать порошковые ингаляторы или приводимые в действие с помощью дыхания, или доставляемые с помощью давления воздуха или газа, такие как порошковый ингалятор, раскрытый в международной заявке на патент № PCT/US92/05225 от Schering Corporation, опубликованной 7 января 1993 года, так же как Turbuhaler™ (доступный от Astra Pharmaceutical Products, Inc) или Rotahaler™ (доступный от Allen & Hanburys), которые можно использовать для доставки аэрозольных частиц в виде тонко перемолотого порошка в больших скоплениях или отдельно, или в комбинации с некоторым фармацевтически приемлемым носителем, например, лактозой; и распылителями.
Соединения изобретения можно также вводить в определенных, измеренных количествах в форме водной суспензии при использовании пульверизатора. Композиции водных суспензий настоящего изобретения можно получить с помощью смешивания соединений с водой и другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Композиции водных суспензий согласно настоящему изобретению могут содержать, в числе других, воду, вспомогательные вещества и/или один или более эксципиентов, таких как: суспендирующие агенты, например, микрокристаллическая целлюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза; смачивающие агенты, например, глицерин и пропиленгликоль; кислоты, основания или буферные вещества для регулирования pH, например, лимонная кислота, цитрат натрия, фосфорная кислота, фосфат натрия, так же как смеси цитратных и фосфатных буферов; поверхностно-активные вещества, например, Полисорбат 80; и противомикробные консерванты, например, бензалкония хлорид, фенилэтиловый спирт и сорбат калия.
Стандартные системные дозировки для всех описанных условий настоящей заявки находятся в пределах от 0,01 мг/кг до 1500 мг/кг массы тела в сутки в качестве единичной ежедневной дозы или разделенных ежедневных доз. Предпочтительные дозировки для описанных состояний располагаются от 0,5 до 1500 мг в сутки. В частности, предпочтительная дозировка для желательных состояний располагается от 5 до 750 мг в сутки. Стандартные дозировки могут также располагаться от 0,01 до 1500, от 0,02 до 1000, от 0,2 до 500, от 0,02 до 200, от 0,05 до 100, от 0,05 до 50, от 0,075 до 50, от 0,1 до 50, от 0,5 до 50, от 1 до 50, от 2 до 50, от 5 до 50, от 10 до 50, от 25 до 50, от 25 до 75, от 25 до 100, от 100 до 150 или 150 или более мг/кг/сутки в качестве единичной ежедневной дозы или разделенных ежедневных доз. В одном варианте осуществления соединения дают в дозах между от приблизительно 1 до приблизительно 5, от приблизительно 5 до приблизительно 10, от приблизительно 10 до приблизительно 25 или от приблизительно 25 до приблизительно 50 мг/кг. Стандартные дозировки для локального применения представляют собой дозировки в пределах от 0,001 до 100 масс.% активного соединения.
Соединения целесообразно вводят в единицах любой подходящей формы дозировки, включая, но не ограничиваясь, форму дозировки, содержащую от приблизительно 7 до 3000 мг, от приблизительно 70 до 1400 мг, или от приблизительно 25 до 1000 мг активного ингредиента в единице формы дозировки. Например, пероральная дозировка обычно целесообразна от приблизительно 50 до 1000 мг, включая одну или множество форм дозировки 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 мг. Более низкие дозировки могут быть предпочтительными, например, от приблизительно 10 до 100 или от 1 до 50 мг. Также предполагаемыми являются дозы 0,1-50 мг, 0,1-20 мг или 0,1-10 мг. Кроме того, более низкие дозы можно применять в случае введения непероральным путем, как например, с помощью инъекции или ингаляции.
Соединение вводят в течение достаточного периода времени для снятия нежелательных симптомов и клинических признаков, связанных с состоянием, которое лечат.
Активное соединение включают в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в количестве, соответствующем для доставки пациенту терапевтического количества соединения in vivo при отсутствии серьезных токсических эффектов. Фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать в этих фармацевтических композициях, являются общеизвестными в данной области техники. Они включают, но не ограничиваются ими, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, неполные глицериды смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, растворители, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, натрия фосфат двузамещенный, дикалийфосфат, хлорид натрия, соли цинка, силикаты, коллоидную кремнекислоту, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, масла, полиэтилен-полиоксипропилен-блок полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин. Фармацевтически приемлемые наполнители могут содержать смеси более, чем одного эксципиента, в которых компоненты и отношения могут быть выбраны для оптимизирования желательных характеристик состава, включая, но не ограничиваясь ими, срок годности, стабильность, лекарственную нагрузку, место доставки, скорость растворения, самоэмульгирование, контроль скорости высвобождения и места высвобождения и метаболизм.
Составы можно получить с помощью разнообразия методик, известных в данной области техники. Примеры методик для составов могут быть найдены в литературных публикациях и в текстах, таких как «Water-insoluble drug formulation», edited by Rong Liu, 2000, Interpharm Press.
При внутривенном введении носители могут быть физиологическим солевым раствором, бактериостатической водой, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) или фосфатно-солевым буфером (ФСБ). Стерильные вводимые формы композиций этого изобретения могут быть водными или маслянистыми суспензиями. Эти суспензии можно получить согласно методикам, известным в данной области техники, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильное вводимое лекарственное средство может также быть стерильным вводимым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, как например, раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно применять, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, жирные масла целесообразно применять в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью любое мягкое жирное масло можно применять, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее производные глицериды, полезны при получении инъецируемых средств, поскольку они являются природными фармацевтически приемлемыми маслами, такими как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель спирт с длинной углеродной цепью или диспергирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые обычно используют в составах фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. В целях получения состава можно также применять другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Твины, Спаны и другие поверхностно-активные эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно используют при получении фармацевтически приемлемого твердого вещества, жидкости или других лекарственных форм.
Концентрация активного соединения в композиции лекарственного средства будет зависеть от скорости абсорбции, инактивации и выведения лекарственного средства, так же как других факторов, известных специалистам в данной области техники. Следует отметить, что величины дозировки будут также изменяться в зависимости от тяжести состояния, которое будут лечить. Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного объекта должны быть установлены определенные режимы дозировки постепенно согласно индивидуальной потребности и профессиональным навыкам человека, который осуществляет введение или наблюдение за введением композиций, и что диапазоны дозировки, представленные в настоящем описании, являются только образцовыми и не направлены ограничить возможности или практическое применение заявленной композиции. Активный компонент можно вводить за один раз или можно разделить на множество меньших доз, которые вводят при различных интервалах времени.
Один способ введения активного соединения для системной доставки представляет собой пероральный. Пероральные композиции обычно содержат инертный разбавитель или пищевой носитель. Они могут быть заключены в желатиновую капсулу или спрессованы в таблетки. В целях перорального терапевтического введения активное соединение может быть объединено с эксципиентами и использовано в форме таблеток, пастилок или капсул. Можно также включить как часть композиции фармацевтически совместимые связывающие агенты и/или вспомогательные вещества.
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и подобные могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений подобной природы: связывающее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагант или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, Примогель или кукурузный крахмал; смазывающий агент, такой как стеарат магния или Стероты; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подслатитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
Когда лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать в дополнение к вышеупомянутому материалу жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, лекарственные формы могут содержать различные другие материалы, которые изменяют физическую форму единицы дозировки, например, покрытия сахара, оболочки или другие кишечнорастворимые агенты.
Соединение или его соли можно вводить в качестве компонента эликсира, суспензии, сиропа, вафли, жевательной резинки или подобного. Сироп может содержать в дополнение к активным соединениям сахарозу в качестве подсластителя и определенные консерванты, красители и ароматизаторы.
В предпочтительном варианте осуществления активные соединения получают с носителями, которые защищают соединение от быстрого выведения из организма, такими как составы, контролирующие высвобождение, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Можно использовать биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких составов будут очевидны к специалистам в данной области техники. Материалы могут также быть получены коммерчески от Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc. Липосомальные суспензии (включая липосомы, нацеленные на инфицированные клетки с моноклональными антителами к вирусным антигенам) также являются предпочтительными в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены согласно способам, известным специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США № 4522811 (который включен в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки). Липосомальные составы, например, можно получить с помощью растворения соответствующего липида(ов) (такого как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем испаряют, оставляя тонкую пленку высушенного липида на поверхности сосуда. Водный раствор соединения затем вводят в сосуд. Сосуд затем вращают вручную для отделения липидного материала от стенок сосуда и диспергирования липидных комплексов, таким образом получая липосомальную суспензию.
С помощью стандартных методик могут быть получены подходящие наполнители или носители для локального применения, такого как лосьоны, суспензии, мази, кремы, гели, настойки, спреи, порошки, пасты, трансдермальные пластыри с замедленным высвобождением, суппозитории для применения ректального, вагинального, назального или на слизистую оболочку полости рта. Для получения локальных композиций можно использовать для системного введения в дополнение к другим материалам, упомянутым выше, загущающие агенты, смягчающие вещества и стабилизаторы. Примеры включают загущающие агенты, такие как жидкий парафин, пчелиный воск, ксантановая камедь или полиэтилен, смачивающие агенты, такие как сорбит, смягчающие вещества, такие как минеральное масло, ланолин и его производные или сквален.
Комбинированное лечение
Соединение можно также смешать с другими активными материалами, которые не уменьшают желательную активность, или с материалами, которые дополняют желательную активность. Активные соединения можно вводить совместно, то есть в комбинации или при чередовании, с другими лекарственными средствами, используемыми при лечении нарушений, которые опосредованы киназами или HSP90.
Соединения можно вводить в комбинации или при чередовании с лекарственными средствами, обычно пригодными для лечения или предотвращения астмы, такими как определенные противовоспалительные средства и бронхолитические средства. Кортикостероиды (ингалируемые и пероральные), стабилизаторы тучных клеток и лекарственные средства, модифицирующие лейкотриены, являются обычно используемыми противовоспалительными лекарственными средствами для людей, страдающих от астмы. Эти лекарственные средства сокращают опухоль и выделение слизи в дыхательных путях. Бронхолитические средства обычно смягчают симптомы астмы, расслабляя группы мускулов, которые сжимают дыхательные пути. Это действие быстро открывает дыхательные пути, позволяя большему количеству воздуха войти и выйти из легких. Бронхолитические средства также помогают очистить легкие от слизи.
Обычно используемые соединения включают ингалируемые кортикостероиды, которые предотвращают, а не ослабляют симптомы. Ингалируемые кортикостероиды включают: Адваир (комбинированное лекарственное средство, которое включает кортикостероид (флутиказон) плюс бронхолитическое средство длительного действия (в этом случае агонист β-2 адренергического рецептора, салметерол), аэробид (флунизолид), азмакорт (триамцинолон), фловент (флутиказон), метилпреднизолон, преднизон, пульмикорт или серевент дискус (порошок салметерола), теофиллин, квар и ксопенекс (левалбутерол), ингалируемые кортикостероиды выпускают в трех формах: дозирующий ингалятор (MDI), порошковый ингалятор (DPI) и распылитель растворов. Системные стероиды включают: метилпреднизолон (Медрол, Метипред, Солу-медрол), преднизон (Делтазон) и преднизолон (Прелон, Педиапред, Орапред). Стабилизаторы тучных клеток включают Интал и Тайлед, которые действуют, предотвращая высвобождение раздражающих и воспалительных веществ из тучных клеток. Модификаторы лейкотриена включают акколат и сингуляр и акколат (зафирлукаст), сингуляр (монтелукаст) и зифло (зилеутон).
Другие неограничивающие примеры кортикостероидов, которые можно использовать при чередовании или в комбинированной терапии, включают, но не ограничиваются ими, глюкокортикоиды (ГК), Аэробид (Аэробид-М, флунизолид), Азмакорт (триамцинолон ацетонид), Бекловет (Вансерил, беклометазона дипропионат), Фловент (флутиказон), Пульмикорт (будесонид), преднизолон, гидрокортизон, адреналин, Аклометазона дипропионат, Альдостерон, Амцинонид, Беклометазона дипропионат, Бенакорт, Бетаметазон (Бетаметазона ацетат, Бетаметазона бензоат, Бетаметазона дипропионат, Бетаметазона натрия фосфат, Бетаметазона валерат), Будесонид, Циклометазон, Ципроцинонид, Клобетазола пропионат, Клобетазона бутират, Клокортолона пивалат, Клопреднол, Кортизона ацетат, Кортивазол, Дефлазакорт, Дезоксикортикостерона ацетат (Дезоксикортикостерона пивалат), Депродон, Дезонид, Дезоксиметазон, Дексаметазон (Дексаметазона ацетат, Дексаметазона изоникотинат, Дексаметазона фосфат, Дексаметазона натрия метасульфобензоат, Дексаметазона натрия фосфат), Дихлоризона ацетат, Дифлоразона диацетат, Дифлукортолона валерат, Дифлупреднат, Домопреднат, Эндризон, Флуазакорт, Флуклоронида ацетонид, Флудрокортизона ацетат, Флуметазон (Флуметазона пивалат), Флунизолид, Флуоцинолона ацетонид, Флуоцинонид, Бутил-флуокортин, Флуокортолон (Флуокортолона гексаноат, Флуокортолона пивалат), Флуорометолон (Флуорометолона ацетат), Флупреднидена ацетат, Флупреднизолон, Флурандренолон, Флутиказона пропионат, Формокортал, Галцинонид, Галобетазола пропионат, Галометазон, Гидрокортамата гидрохлорид, Гидрокортизон (Гидрокортизона ацетат, Гидрокортизона бутират, Гидрокортизона ципионат, Гидрокортизона гемисукцинат, Гидрокортизона натрия фосфат, Гидрокортизона натрия сукцинат, Гидрокортизона валерат), Медризон, Мепреднизолон, Метилпреднизолон (Метилпреднизолона ацетат, Метилпреднизолона гемисукцинат, Метилпреднизолона натрия сукцинат), Мометазона фуроат, Параметазона ацетат, Предникарбат, Преднизоламата гидрохлорид, Преднизолон (Преднизолона ацетат, Преднизолона гемисукцинат, Преднизолона гексаноат, Преднизолона пивалат, Преднизолона натрия метасульфобензоат, Преднизолона натрия фосфат, Преднизолона натрия сукцинат, Преднизолона стеаглат, Преднизолона тебутат), Преднизон (Преднизона ацетат), Преднилиден, Процинонид, Римексолон, Кору надпочечников, Тиксокортола пивалат, Триамцинолон (Триамцинолона ацетонид, Триамцинолона диацетат и Триамцинолона гексацетонид).
При использовании для лечения ревматоидного артрита соединения настоящего изобретения можно применять в чередовании или в комбинации с любым агентом или лекарственным средством, известным для лечения ревматоидного артрита, включая, но не ограничиваясь ими: Remicade® (инфликсимаб); метотрексат; Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин и ибупрофен; кортикостероидные лекарственные средства, такие как Преднизон; Лефлуномид; биологические агенты, такие как этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб и анакинра; целекоксиб; тетрациклины; антагонисты фактора некроза опухолей (ФНО); нестероидные противовоспалительные средства; ингибиторы циклооксигеназы-2; антагонист рецептора интерлeйкина-1.
В клиническом исследовании рассматривают лекарственные средства, включая, но не ограничиваясь ими: 681323 (ингибитор p38 альфа-киназы) (Glaxo SmithKline); 683699 (T-0047) (антагонист двойного альфа 4 интегрина) (GlaxoSmithKline); АВТ-963 (Abbott Laboratories); AGIX-4207 (Atherogenics); альфа-L-идуронидазу (Genzyme General), AMG719 (Amgen); AnergiX.RA (Corixa); анти-CD11 гуманизированное MAb (Genentech); Arava (Aventis Pharmaceuticals); CDP 870 (Pfizer); CDP-870 (Pfizer); Целебрекс (Pfizer); COX 189 (Novartis); экулизумаб (Alexion Pharmaceuticals); HuMax-IL15 (Amgen); IDEC 151 (IDEC Pharmaceuticals); IDEC-151/кленоликсимаб (IDEC Pharmaceuticals); IL-1 ловушка (Rengeneron Pharmaceuticals); интерлeйкин-1 (Rengeneron Pharmaceuticals); интерлeйкин-18 (Rengeneron Pharmaceuticals); J695 (Abbott Laboratories); Ораприн (DORBioPharma); пегсунерцепт (растворимый фактор некроза опухолей - рецептор типа l) (Amgen); пралнакасан (Aventis); Програф (Fujisawa Healthcare); r-IL-18 bp (Serono); R1487 (ингибитор киназы) (Roche); Ритуксан (Genentech); SB281832 (GlaxoSmithKline); SCIO-323 (Scio); SCIO-469 (Scio) и Витаксин (MedImmune).
В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно также вводить в комбинации или при чередовании с апазоном, амитриптилином, химопапаином, коллагеназой, циклобензаприном, диазепамом, флуоксетином, пиридоксином, адеметионином, диацереином, глюкозамином, гиланом (гиалуронатом), мизопростолом, парацетамолом, имитаторами супероксиддисмутазы, антагонистами TNFα рецептора, TNFα антителами, ингибиторами P 38 киназы, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами cJun киназы или иммунодепрессивными агентами, IV гамма-глобулином, тролеандомицином, циклоспорином (Neoral), метотрексатом, FK-506, соединениями золота, такими как Миокризин (золото-натрий тиомалат), антагонистами фактора активации тромбоцитов (ФАТ), такими как ингибиторы тромбоксана, антагонистами рецептора лейкотриен-D4, такими как Акколат (зафирлукаст), Зифло (зилеутон), антагонистами лейкотриена C1, C2 и ингибиторами синтеза лейкотриенов, такими как зилеутон для лечения артритических нарушений, ингибиторами индуцибельной синтазы оксида азота.
В другом варианте осуществления активное соединение вводят в комбинации или при чередовании с одним или более другими нестероидными противовоспалительными препаратом(ами) (НПВП). Примеры НПВП, которые можно использовать при чередовании или в комбинированной терапии, представляют собой карбоксильные кислоты, пропионовые кислоты, фенаматы, уксусные кислоты, пиразолоны, оксиканы, алканоны, соединения золота и другие, которые ингибируют синтез простагландинов, предпочтительно, селективно ингибируя циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2). Некоторые неограничивающие примеры ингибиторов ЦОГ-2 представляют собой Целебрекс (целекоксиб) и Виокс (рофекоксиб). Некоторые неограничивающие примеры НПВП представляют собой аспирин (ацетилсалициловая кислота), Долобид (дифлунисал), Дисалцид (салсалат, салицилсалицилат), Трилисат (трисалицилат холина магния), салицилат натрия, Купримин (пеницилламин), Толектин (толметин), ибупрофен (Мотрин, Адвил, Нуприн, Руфен), Напросин (напроксен, Анапрокс, напроксена натрий), Налфон (фенопрофен), Орудис (кетопрофен), Ансаид (флурбипрофен), Дайпро (оксапрозин), меклофенамат (меклофенамовая кислота, Мекломен), мефенамовую кислоту, Индоцин (индометацин), Клинорил (сулиндак), толметин, Вольтарен (диклофенак), Лодин (этодолак), кеторолак, Бутазолидин (фенилбутазон), Тандеарил (оксифенбутазон), пироксикам (Фелден), Релафен (набуметон), Миокризин (золото-натрий тиомалат), Ридаура (ауранофин), Солганал (ауротиоглюкоза), ацетаминофен, колцихин Зилоприм (аллопуринол), Бенемид (пробенецид), Антуран (сульфинпиризон), Плаквенил (гидроксихлорохин), Ацеклофенак, Ацеметацин, Ацетанилид, Актарит, Алклофенак, Алминопрофен, Алоксиприн, Алюминия Аспирин, Амфенак натрия, Амидопирин, Аминопропилон, Эфир салицилат аммония, Ампироксикам, амилсалицилат, Аниролак, Аспирин, Ауранофин, Ауротиоглюкозу, Ауротиопрол, Азапропазон, Бендазак (бендазак лизин), Бенорилат, Беноксапрофен, Бензпиперилон, Бензидамина гидрохлорид, Бомил салицилат, Бромфенак натрия, Буфексамак, Бумадизон кальция, Бутибуфен натрия, Капсаицин, Карбаспирин кальция, Карпрофен, Хлортеноксазин, холинтрисалицилат магния, холинсалицилат, Цинметацин, Клофексамид, Клофезон, Клометацин, Клониксин, Хлорацетадол, Цимен, Диацереин, Диклофенак (Диклофенак диэтиламмония соль, Диклофенак калия, Диклофенак натрия), Диэтиламинмалицилат, Диэтилсалициламид, Дифенпирамид, Дифлунизал, Дипирон, Дроксикам, Эпиризол, Этензамид, Этерсалат, Этилслаицилат, Этодолак, Этофенамат, Фелбинак, Фенбуфен, Фенхлофенак, Фенопрофен кальция, Фентиазак, Фепрадинол, Фепразон, Флоктафенин, Флуфенамик, Флуноксапрофен, Флурбипрофен (Флурбипрофен натрия), Фосфозал, Фурпрофен, Глафенид, Глюкаметацин, Гликоль-Салицилат, Золота Кератинат, Гарпагофитум распростертый (Harpagophytum Procumbens), Ибуфенак, Ибупрофен, Ибупроксам, Имидазола салицилат, Индометацин (Индометацин натрия), Индопрофен, Изамифазон, Изониксин, Изоксикам, Кебузон, Кетопрофен, Кеторолака трометамол, Салицилат Лития, Лоназолак кальция, Лорноксикам, Локсопрофен Натрия, Лизин-Аспирин, Салицилат Магния, Меклофенам Натрия, Мефенаминовую кислоту, Флуфенаминовую кислоту, Мелоксикам, Метил Бутилсалицилат, Метил Гентисат, Метил Салицилат, Метиазиновую кислоту, Метифеназон, Мофебутазон, Мофезолак, Моразона Гидрохлорид, Морнифлумат, Морфолин Салицилат, Набуметон, Напроксен (Напроксен Натрия), Нифеназон, Нифлумовую кислоту, Нимесулид, Оксаметацин, Оксапрозин, Оксинданак, Оксифенбутазон, Парсалмид, Фенилбутазон, Фенирамидола Гидрохлорид, Пиценадола Гидрохлорид, Пиколамина салицилат, Пикетопрофен, Пиразолак, Пироксикам, Пирпрофен, Пранопрофен, Праносал, Проглуметацин малеат, Проквазон, Протизиновую кислоту, Рамифеназон, Салацетамид, Саламидуксусную кислоту, Салициламид, Саликс, Салол, Салсалат, Ауротиомалат Натрия, Гентисат Натрия, Салицилат Натрия, Тиосалицилат Натрия, Сулиндак, Супероксиддисмутаза (Орготеин, Пегорготеин, Судисмаза), Супрофен, Суксибузон, Тенидап Натрия, Теноксикам, Тетридамин, Турфила салицилат, Тиапрофеновую кислоту, Тиарамида Гидрохлорид, Тиноридина Гидрохлорид, Толфенамовую кислоту, Тометин Натрия, Триэтаноламин Салицилат, Уфенамат, Залтопрофен, Зидометацин и Зомепирак Натрия.
В одном варианте осуществления соединение(я) настоящего изобретения можно вводить в комбинации или при чередовании с одним или более антипролиферативными агентами. Любой из антипролиферативных агентов, упомянутых ниже, или любой другой такой агент, известный или раскрытый, проявляющий антипролиферативный эффект, можно использовать в комбинации или при чередовании в настоящем изобретении для достижения комбинированного терапевтического эффекта.
Типичные вспомогательные вещества включают левамизол, нитрат галлия, гранисетрон, сарграмостим стронций-89 хлорид, филграстим, пилокарпин, дексразоксан и ондансетрон. Physicians' Desk Reference, 50th Edition, 1996.
Типичные ингибиторы андрогенов включают флутамид и лейпролида ацетат. Physicians' Desk Reference, 50th Edition, 1996.
Типичные производные антибиотиков включают доксорубицин, блеомицина сульфат, даунорубицин, дактиномицин и идарубицин.
Типичные антиэстрогены включают тамоксифена цитрат и его аналоги. Physicians' Desk Reference, 50th Edition, 1996. Дополнительные антиэстрогены включают нестероидные антиэстрогены, такие как торемифен, дролоксифен и ралоксифен. Magarian et al., Current Medicinal Chemistry, 1994, Vol. 1, № 1.
Типичные антиметаболиты включают фторурацил, флударабина фосфат, флоксуридин, интерферон альфа-2b рекомбинантный, метотрексат натрия, пликамицин, меркаптопурин и тиогуанин. Physicians' Desk Reference, 50th Edition, 1996.
Типичные цитостатические агенты включают доксорубицин, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), цитарабин USP, циклофосфамид, эстрамустин натрий фосфат, алтретамин, гидроксимочевину, ифосфамид, прокарбазин, митомицин, бусульфан, циклофосфамид, митоксантрон, карбоплатин, цисплатин, интерферон альфа-2а рекомбинантный, паклитаксел, тенипозид и стрептозоцин. Physicians' Desk Reference, 50th Edition, 1996.
Типичные гормоны включают медроксипрогестерона ацетат, эстрадиол, мегестрола ацетат, октреотида ацетат, диэтилстилбестрола дифосфат, тестолактон и гозерелина ацетат. Physicians' Desk Reference, 50th Edition, 1996.
Типичные иммуномодуляторы включают алдеслейкин. Physicians' Desk Reference, 50th Edition, 1996.
Типичные производные нитроиприта включают мелфалан, хлорамбуцил, хлорметин и тиотепу. Physicians' Desk Reference, 50th Edition, 1996.
Типичные стероиды включают бетаметазона натрий фосфат и бетаметазона ацетат. Physicians' Desk Reference, 50th Edition, 1996.
Типичные противоопухолевые агенты включают паклитаксел или доксорубицин.
Дополнительные подходящие химиотерапевтические агенты включают алкилирующие агенты, антимитотические агенты, растительные алкалоиды, биологические лекарственные средства, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II и синтетические лекарственные вещества. AntiСancer Agents by Mechanism.http://www.dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/standard_mechanism_list.html, April 12, 1999; Approved Anti-Cancer Agents,http://www.ctep.info.nih.gov/handbook/HandBookText/fda_agen.htm, pages 1-7, June 18, 1999; MCMP 611 Chemotherapeutic Drugs to Know, http//www. vet.purdue.edu/depts/bms/courses/mcmp611/chrx/ drg2no61.html, June 24, 1999; and Chemotherapy, http://www.vetmed.lsu.edu/oncology/ Chemotherapy.htm, April 12, 1999.
Типичные алкилирующие агенты включают асалей, AZQ, BCNU, бусульфан, бисульфан, карбоксифталатоплатину, CBDCA, CCNU, CHIP, хлорамбуцил, хлорозотоцин, цис-платину, кломезон, цианоморфолинодоксорубицин, циклодизон, циклофосфамид, диангидрогалактитол, флуородопан, гепсульфам, гикантон, ифосфамид, мелфалан, метил CCNU, митомицин C, митозоламид, нитроиприт, PCNU, пиперазин, пиперазиндион, пипоброман, порфиромицин, спирогидантоин иприт, стрептозотоцин, тероксирон, тетраплатину, тиотепу, триэтиленмеламин, урацил нитроиприт и Yoshi-864. AntiСancer Agents by Mechanism, http://dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/standard_mechanism_list.html, April 12, 1999.
Типичные антимитотические агенты включают аллоколхицин, Галихондрин М, колхицин, производные колхицина, доластатин 10, майтансин, ризоксин, производные паклитаксела, паклитаксел, тиоколхицин, тритилцистеин, винбластина сульфат и винкристина сульфат. AntiСancer Agents by Mechanism, http://dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/standard_mechanism_list.html, April 12, 1999.
Типичные растительные алкалоиды включают актиномицин D, блеомицин, L-аспарагиназу, идарубицин, винбластина сульфат, винкристина сульфат, митрамицин, митомицин, даунорубицин, VP-16-213, VM-26, навельбин и таксотер. Approved Anti-Cancer Agents, http://ctep.info.nih.gov/handbook/HandBook Text/fda_agent.htm, June 18, 1999.
Типичные биологические лекарственные средства включают альфа-интерферон, BCG, G-CSF, GM-CSF и интерлeйкин-2. Approved Anti-Cancer Agents, http://ctep.info.nih.gov/handbook/ HandBookText/fda_agent.htm, June 18, 1999.
Типичные ингибиторы топоизомеразы I включают камптотецин, производные камптотецина и морфолинодоксорубицин. AntiСancer Agents by Mechanism, http://dtp.nci.nih. gov/docs/cancer/searches/standard_mechanism_ list.html, April 12, 1999.
Типичные ингибиторы топоизомеразы II включают митоксантрон, амонафид, m-AMSA, производные антрапиразола, пиразолакридин, бисантрен HCL, даунорубицин, дезоксидоксорубицин, меногарил, N,N-дибензил дауномицин, оксантразол, рубидазон, VM-26 и VP-16. AntiСancer Agents by Mechanism, http://dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/ standard_mechanism_ list.html, April 12, 1999.
Типичные синтетические лекарственные средства включают гидроксимочевину, прокарбазин, o,p'-DDD, дакарбазин, CCNU, BCNU, цис-диаминодихлорплатину, митоксантрон, CBDCA, левамизол, гексаметилмеламин, all-транс ретиноевую кислоту, глиадел и порфимер натрия. Approved Anti-Cancer Agents, http://ctep.info.nih.gov/handbook/HandBookText/ fda_agen.htm, June 18, 1999.
Типичные антитела включают моноклональные антитела, направленные на пролиферацию клеток, такие как Ритуксимаб (анти-CD20) для B-клеточных опухолей и герцептин.
В клиническом исследовании особенно рассматривают лекарственные средства, включая, но не ограничиваясь ими: 715992 (ингибитор кинезина) (GlaxoSmithKline); Адвексин (Introgen Therapeutics); AG-002037 (Pfizer); APC8024 (Dendreon); атрасентан (ABT-627); BIBH 1 (Boerhinger-Ingelheim); CCI 779 (Wyeth Pharmaceuticals); CEA Vac (Titan Pharmaceuticals); CEA-CIDE (Immunomedics); CEA-Scan (Immunomedics); Целебрекс (Pharmacia); CP-547, 632 (анти-VEGF тирозинкиназа) (OSI Pharmaceuticals); CP-724-714 (анти-ErbB2[HER-2 neu] тирозинкиназа) (OSI Pharmaceuticals); CpG 7909 (Aventis Pharmaceuticals); слияние дендритной/раковой клетки (Genzyme Molecular Oncology); ERA 923 (тканеселективный модулятор-SERM эстрогеновых рецепторов) (Ligand Pharmaceuticals); Этиол (MedImmune Oncology); fowlpox-(6D)-TRICOM/vaccinia-(6D)-TRICOM вакцина (National Cancer Institute); G 3139 (Genta); Гемзар (Eli Lilly); Генасенс (Genta); Геневакс (Centocor); GPI-0100 имунный усиливающий агент (адъювант) (Galencia Pharmaceuticals); GTI 2040 (Lorus Therapeutics); GTI 2501 (Lorus Therapeutics); Н11 (Viventia Biotech); интерлeйкин-4 (IL-4) (National Cancer Institute); ирофулвен (National Cancer Institute); жидкий IL-2 (Chiron); антитело МАb 3A1 (National Cancer Institute); многоцелевой антифолат I (Eli Lilly); Миоцет (Liposome Company); пероральный паклитаксел (IVAX Pharmaceuticals); P53 и RAS вакцина (National Cancer Institute); PD-183805 (Pfizer); Пролейкин (Chiron); Промун (Chiron); R1550 (Antisoma); RAS пептиды (National Cancer Institute); аналог ребеккамицина (National Cancer Institute); рекомбинантный человеческий хорионический гонадотропин (r-hCG) (Serono); RSR-13 (Allos Therapeutics); RSR-13 (Eli Lilly); Таргретин (Ligand Pharmaceuticals); тариквидар (QLT); Таксотер (Aventis Pharmaceuticals); TLK286 (Telik); vaccina-MUC-1 вакцину (Therion Biologies); vaccinia-MUC-1 вакцину (National Cancer Institute); Кстотакс (Cell Therapeutics); Ксиотакс (Cell Therapeutics); Йонделис (ЕТ-743) (Johnson & Johnson); Зарнестру (Johnson & Johnson); ZD6126 и ZD6474 (AstraZeneca); и Золадекс (AstraZeneca).
Способы получения соединений
Ниже представлены способы модульного синтеза, направленные на получение лактонов резорциловой кислоты изобретения. Разработанный синтез можно использовать с помощью смолы или твердофазного синтеза для минимизирования и облегчения выделения промежуточного соединения и конечных продуктов.
В настоящем описании используют следующие сокращения.
Ac | Ацетил (CH3C=O) |
BBN | Борабициклононан |
Bn | Бензил |
Bz | Бензоил |
Cy3 | Цианиновый краситель, меченый агент |
δ | Химический сдвиг (ЯМР) |
DCC | Дициклогексилкарбодиимид |
DEAD | Диэтилазодикарбоксилат |
DIAD | Диизопропилазодикарбоксилат |
д.и. | Диастереомерный избыток |
DIBAL или Dibal-H | Диизобутилалюминия гидрид |
DIC | N,N'-диизопропилкарбодиимид |
DMAP | 4-Диметиламинопиридин |
ДМФА | Диметилформамид |
ДМСО | Диметилсульфоксид |
EC50 | Концентрация в плазме, необходимая для получения 50% максимального эффекта in vivo |
э.и. | Энантиомерный избыток |
ЕОМ | Этоксиметил (СН3СН2ОСН2-) |
FDA | Управление контроля качества продуктов и лекарств |
Grubbs'II | Катализатор Граббса второго поколения: (рутений[1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолинилиден)дихлор(фенилметилен)-(трициклогексилфосфан) Grubbs'II |
Гексафторизопропанол | |
ВЭЖХ | Высокоэффективная жидкостная хроматография |
МСВР | Масс-спектрометрия высокого разрешения |
HSP90 | Белок теплового шока 90 |
Основание Хунига | Диизопропилэтиламин |
IC50 | Концентрация лекарственного средства, которая необходима для 50% ингибирования in vitro |
Ipc2 | Бис-изопинокамфорил |
J | Константа взаимодействия |
LDA | Лития диизопропиламид |
мкM | Микромолярная концентрация (мкмоль·л-1) |
M.S. | Масс-спектр |
ЯМР | Ядерный магнитный резонанс |
PG | Защитные группы |
PS- | На полимерной подложке |
PS-DCC | На полимерной подложке дициклогексилкарбодиимид |
PS-TBD | (1,5,7)-Триаза-бицикло[4.4.0]додека-5-ен-7-метилполистирол |
Pyr или Py | Пиридин |
rac | Рацемический |
RAL | Лактон резорциловой кислоты |
RCM | Метатезис закрытия кольца |
Rf | Фактор удерживания |
rt | Комнатная температура |
SEM | 2-Триметилсилилэтоксиметокси |
TBAF | Тетра-н-бутиламмония фторид |
TBAI | Тетра-н-бутиламмония иодид |
TBDPS | трет-Бутилдифенилсилил |
TBS | трет-Бутилдиметилсилил |
ТФК | Трифторуксусная кислота |
ТФКА | Трифторуксусной кислоты ангидрид |
ТГФ | Тетрагидрофуран |
ТГП | Тетрагидропиран |
ТСХ | Тонкослойная хроматография |
ТМС | Триметилсилил |
ТМСХ | Триметилсилилхлорид |
TNTU | 2-(эндо-5-норборнен-2,3-дикарбоксилимид)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат |
Ts | Тозил (п-CH3C6H4SO2) |
п-TSOH | пара-Толуолсульфоновая кислота |
Общее ретросинтетическое расщепление стратегии синтеза для получения соединений изобретения показано ниже (см. Barluenga et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 4432-4435). Этерификация Мицунобу, ацилирование и метатезис закрытия кольца показаны как главные расщепления, используя три структурных элемента. Используя эти структурные элементы и стратегию синтеза, был разработан дивергентный синтез соединений. Подобную стратегию использовали для получения библиотеки аналогов пошонинов с активностью HSP90 (см. Moulin et al., Chem. Eur. J. 2006, 12, 8819).
Схемы, показанные ниже, являются неограничивающими примерами синтеза соединений изобретения и промежуточных соединений, используемых для получения соединений. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что в реакциях, изображенных на схемах, можно использовать дополнительные реактивы и условия для достижения желаемого превращения. Например, в синтезе соединений можно использовать различные защитные группы, и определенные группы, изображенные на схемах, не ограничивают примеры. Например, вместо указанных защитных групп можно использовать любые подходящие защитные группы для гидрокси и карбоксильных групп, изложенные в Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd Ed., 1999. Кроме того, можно применять дополнительные реактивы, известные в данной области техники, для показанных превращений, включая, например, этерификацию ароматической карбоксильной кислоты или реакцию закрытия кольца.
Схема 1 ниже показывает общий синтетический протокол для одного из соединений изобретения, где X=O и n=1, исходя из промежуточного соединения 1-1, который получают из легко доступных защищенных ароматических прекурсоров с помощью ацилирования бензилового положения с помощью подходящего производного замещенной карбоксильной кислоты с последующим образованием замещенного оксима с помощью взаимодействия ацилированной ароматической группы с подходящим реагентом гидроксиламина, таким как аминооксиуксусная кислота. Схема 2 ниже обеспечивает неограничивающий пример получения ароматического соединения структуры 1-1.
Для упрощения выделения и очистки промежуточных соединений и конечных соединений промежуточные соединения, такие как соединение 1-1, могут быть закреплены на соответствующим образом функционализированную смолу, такую как 2-хлортритильная смола, с помощью взаимодействия группы карбоксильной кислоты со смолой. С промежуточного соединения 1-2, закрепленного на смолу, снимают защитную группу для получения промежуточного соединения 1-3 со свободной группой карбоксильной кислоты.
Карбоксильная кислота 1-3 взаимодействует с подходящим спиртом R2OH, содержащим двойную связь, который можно использовать для реакции метатезиса закрытия кольца с подходящим катализатором. Можно использовать различные условия для образования производного ароматического эфира, включая, но не ограничиваясь ими, этерификацию Мицунобу, например, с гомоаллиловым спиртом, для получения соответствующего сложного эфира (не показано). Сложный эфир, связанный со смолой, затем обрабатывают с катализатором, таким как катализатор Грабба второго поколения, для обеспечения закрытия кольца промежуточного соединения 1-4. Было обнаружено, что использование микроволнового излучения во время закрытия кольца улучшало эффективность реакции метатезиса.
Важно отметить, что последовательность реакции не возможна в отсутствие функциональных свойств оксима, так как реакция соответствующего бензилового кетона приводит к побочным продуктам кумарина (см. Barluenga et al., Chem. Eur. J. 2005, 11, 4935).
Макроциклы удаляют из смолы, используя, например, гексафторпропанол (HFIP) для обеспечения кислотного продукта оксима 1-5. Использование мягкого HFIP для удаления соединений из смолы надолго оставило ЕОМ защитные группы, таким образом, дополнительно обеспечивая разработку других функциональных возможностей на макроциклах. Полученный продукт можно получить с помощью взаимодействия свободной карбоксильной кислоты с подходящей группой. В данной области техники известно, что карбоксильные кислоты пригодны для получения различных производных. Свободную карбоксильную кислоту можно получить взаимодействием с разнообразием соединений для создания желаемых продуктов. Например, взаимодействие с R4XH (X=O или NH) в присутствии активирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК) или дополнительного активирующего агента для получения соответствующего сложного эфира или амида 1-6.
В неограничивающих примерах свободная карбоксильная кислота в соединении 1-5 может взаимодействовать с амином или спиртом с получением амида или сложного эфира. В некоторых вариантах осуществления, амины, показанные ниже, используют для получения соединений изобретения. Будет очевидно, что дополнительные группы можно использовать для получения соответствующего амида или сложного эфира.
Применение закрепленного на смолу карбодиимида и сульфоновой кислоты предпочтительно использовали для получения различных амидов и сложных эфиров из группы карбоксильной кислоты, освобожденной после удаления макроциклов (соединения 1-5) из смолы.
Схема 1
Реагенты и условия: а) PS-ClTr-Cl (3,0 экв.), DIPEA (6,0 экв.), CH2Cl2, 23єС, 24 ч; затем АсОН (20 экв.), 23єС, 24 ч; b) TBAF (4,0 экв.), 23єС, 4 ч; с) R2OH (5,0 экв.), Ph3P (2,0 экв.), DIAD (2,0 экв.), толуол, 23єС, 12 ч; d) Grubbs'II (0,06 экв.), CH2Cl2, 120єС, MW, 3Ч45 мин; е)HFIP/CH2Cl2 1/4, 23єС, 3 ч, 20-30% после 5 стадий; f) PS-DCC (3,0 экв.), DMAP (катализатор), R4XH (2,0 экв.), 23єС, 72 ч, приблизительно 75%; g) PS-SO3H (10 экв.), МеОН, 23єС, 4 ч, приблизительно 85%.
Схема 2 показывает пример синтеза промежуточного соединения 1-1 из соответственно защищенного производного ароматической карбоксильной кислоты 2-1. Депротонирование 2-1 с диизопропиламидом лития (LDA) и взаимодейстиве с амидом Вейнреба 2-2 с последующим гашением со смолой бензойной кислоты обеспечивает промежуточное соединение 2-3. Взаимодействие 2-3 с избытком реагента гидроксиламина приводит к образованию промежуточного соединения оксима 2-4, который далее используют, как описано в схеме 1.
Схема 2
Реагенты и условия: а) LDA (2,0 экв.), ТГФ, -78єС; 1 экв. амид Вейнреба 2-2, затем смоляные кислоты; b) 5,0 экв. карбоксильная кислота 2-4, Py/AcOH, 40єС.
В некоторых вариантах осуществления, неограничивающих вариантах осуществления, исходный ароматический материал может быть соединением, показанным ниже, где R1 представляет собой H или галоген, в частности, водород и хлор. Как обсуждено, другие защитные группы, известные в данной области техники, можно использовать для фенольных и карбоксильных функциональных групп.
Гомоаллильные спирты
Множество гомоаллильных спиртов коммерчески доступно и может использоваться в синтезе. Другие гомоаллильные спирты, имеющие различные заместители, можно получить с помощью способов, известных в данной области техники. Схема 3 ниже иллюстрирует синтез различных гомоаллильных спиртов, которые не являются коммерчески доступными. В одном варианте осуществления гомоаллильные спирты 3-3 получали в их наиболее чистой энантиомерной форме или с помощью ферментативного разделения рацемического спирта (H. E. Master et al., Tet. Lett., 37:9253 (1996); S. Singh et al., Tet. Asymm., 13:2679 (2002) или через аллилирование по Брауну соответствующего альдегида (H. C. Brown and P. K. Jadhav J. Am. Chem. Soc., 105:2092 (1983). Фенильные (3-3a), пиридинильные (3-3b) и фурильные (3-3c) спирты получали с помощью ферментативного разделения (схема 3). Рацемические спирты 3-2a-c получали после добавления Гриньяра коммерчески доступного аллилмагния бромида к их соответствующим альдегидам 3-1a-c.
Схема 3: Синтез хиральных спиртов 3а-с, используя ферментативное разделение
а) АллилMgBr (1,5 экв.), ТГФ, 0,5 ч, 0єС, 71% (3-2а), 41% (3-2b), 74% (3-2с); b) R2=Ph: винилацетат (32,5 экв.), липаза Amano PS-CII (50 мг/моль 3-2), 23єС, 30 ч (показано 1Н-ЯМР), R2=Pyr, Fur: винилацетат (10,0 экв.), липаза Amano PS-CII (50 мг/моль 3-2), ТГФ, 23єС, 5-30 ч (показано 1Н-ЯМР); с) K2CO3 (0,8 экв.), МеОН, 23єС, 98% ((R)-3-2а), 92% ((R)-3-2b), 84% ((R)-3-2с).
Кинетическое ферментативное разделение рацемических спиртов 3-2a-c было реализовано, используя высокоэффективную липазу Amano (иммобилизованная форма Pseudomonas cepacia). Этот фермент катализировал селективную переэтерификацию спиртов (R)-3-2a-c с винилацетатом в качестве ацильного донора, причем (S)-спирты 3-2a-c выделяли с превосходными выходами и хорошими энантиомерными избытками (таблица 2).
Таблица 2 Энантиоселективное ацилирование спиртов rаc-3-2a-c при переэтерификации с липазой |
|||||||
Введение | Субстрат | Время (ч) | Станд. отношение (%) | Выход (%) | э.и. (%) | Выход (%) | э.и. (%) |
(OH/OAc) | (S)-3-2 | (S)-3-2 | (R)-3-2 | (R)-3-2 | |||
1 | гас-3-2а | 30 | 50:50 | 45 | 98 | 49 | 93 |
2 | rac-3-2b | 30 | 52:48 | 50 | 89 | 39 | 94 |
3 | rac-3-2c | 5 | 49:51 | 44 | 88 | 49 | 89 |
Полученный с помощью данной методологии энантиомерный избыток составлял выше 88%. Ацетилированные спирты (R)-3-3 затем гидролизовали до соответствующих спиртов (R)-3-2a-c с превосходными выходами. Схема 4 ниже иллюстрирует дополнительный способ, основанный на аллилировании по Брауну, для синтеза изопропиловых (4-4d), пропиловых (4-4e) и бензиловых (4-4f) спиртов (схема 4).
Схема 4: Получение хиральных спиртов 4-3d-f, используя аллилирование по Брауну
а) (-)-α-пинен (2,4 экв.), BH3·Me2S (1,0 экв.), ТГФ, 23єС для 1 ч и затем 4єС для 12 ч, 76%; b) МеОН (1,2 экв.), Et2O, 0єС, 2 ч, 94%; с) АллилMgBr (0,95 экв.), Et2O, 0→23єС, 1 ч, 92%; d) 4-3d-f (1,05 экв.), Et2O, -100єС, 0,5 ч; 3 н. NaOH, Н2О2 35%, нагревание с обратным холодильником, 3 ч, 77-93%. Энантиомерные избытки спиртов определяли с помощью анализа хиральной ВЭЖХ после ацилирования с 3,5-динитробензоилхлоридом.
(-)-B-Аллилдиизопинокамфеилборан (4-2, (-)-Ipc2BАллил) синтезировали в три стадии из (-)-α-пинена, включая гидроборирование, образование соответствующего MeO-боринового эфира 4-1 и его обработка реактивом Гриньяра. Дальнейшее конденсирование с альдегидами 4-3d-f с последующим окислением полученных боринатов с помощью щелочного пероксида водорода позволило получить хиральные гомоаллильные спирты 4-4d-f в хорошем энантиомерном избытке.
В некоторых вариантах осуществления изобретения можно использовать гомоаллильные амины, а не спирты. Соответствующие амины можно легко получить из спиртов с помощью способов, известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления изобретения гомоаллильные спирты и амины, показанные ниже, можно использовать для получения соединений изобретения.
Амиды Вейнреба
Широкое разнообразие амидов Вейнреба можно использовать для получения соединений изобретения. Амиды Вейнреба хорошо известны в данной области техники, и многие амиды Вейнреба или реактивы для получения амидов Вейнреба являются коммерчески доступными. Дополнительно известны способы получения амидов Вейнреба. Например, разнообразие амидов Вейнреба можно получить при взаимодействии альдегида с желаемыми функциональными свойствами с илидом амида Вейнреба (соединение 5-4, схема 5), или фосфонатом амида Вейнреба (соединение 6-6, схема 6) с образованием желаемого α,β-ненасыщенного амида Вейнреба. В одном варианте осуществления амид Вейнреба, содержащий защищенную гидроксигруппу, получают согласно схеме 5 ниже.
Схема 5: Получение амидов Вейнреба
Диметиловый эфир транс-3-гексендионовой кислоты 5-1 восстанавливали до соответствующего диола с помощью алюмогидрида лития. Диол монозащищали с получением трет-бутилдифенилсилилового эфира 5-2, и свободный спирт превращали в альдегид 5-3 в три стадии через нитрил. Альдегид 5-3 затем обрабатывали илидом амида Вейнреба 5-4 для получения диена амида Вейнреба 5-5. Различные другие амиды Вейнреба можно получить, используя соединение 5-4 и альдегид с желаемыми функциональными свойствами.
В другом варианте осуществления амиды Вейнреба, содержащие гидроксизаместитель, можно получить, используя синтетический способ, показанный на схеме 6.
Схема 6: Cинтез гидроксизамещенных амидов Вейнреба
Обработка трет-бутилацетата 6-1 объемным основанием, таким как LDA, и взаимодействие полученного енолята с виниловым альдегидом обеспечивает спирт 6-2. Рацемический спирт разделяют с помощью обработки с аминолипазой PS-C II для получения хирального ацетата 6-3 и хирального спирта 6-4. Гидроксигруппу защищают соответствующим образом, например, в виде трет-бутилдиметилсилильного эфира 6-5, и соответствующий альдегид получают с помощью взаимодействия с DIBAL-H. Взаимодействие с фосфонатом Вейнреба 6-6 обеспечивает желаемый амид Вейнреба 6-7.
В неограничивающих вариантах осуществления амиды Вейнреба, показанные ниже, можно использовать для получения определенных соединений изобретения.
Алкилирование ароматических компонентов, таких как 2-1 (схема 1), с амидами Вейнреба, замещенными защищенной гидроксигруппой или другой защищенной функциональной группой, позволяет получить соединения, содержащие защищенную гидроксигруппу на макроциклическом кольце после снятия защиты. Гидроксигруппу можно получить для создания разнообразия соединений изобретения.
Схема 7 ниже иллюстрирует различные соединения изобретения, полученные из гидроксизамещенного макроцикла, который получают из соответствующего амида Вейнреба, содержащего защищенную гидроксигруппу, такие как 6-7. С силилзащищенной гидроксигруппой в соединении 7-1 селективно снимают защиту для получения соединения 7-2 со свободной гидроксигруппой. Нуклеофильная гидроксигруппа в соединении 7-2 может взаимодействовать с различными реагентами для получения производных соединений, таких как амид 457/458 и азидозамещенного соединения 459/460. Будет очевидно, что различные другие производные соединения можно получить при взаимодействии свободной гидроксильной группы с разнообразием реагентов для получения соответствующих производных макроциклов изобретения.
Схема 7: Производные гидроксизамещенных макроциклов
В другом варианте осуществления изобретения соединения изобретения, замещенные азидогруппой, такие как соединения 459/460, могут быть дополнительно разработаны для получения аминозамещенных макроциклов путем восстановления азидогруппы. Схема 8 иллюстрирует получение аминозамещенного соединения и использование соединения для синтеза определенных содержащих амид производных. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что получение аминозамещенных макроциклов обеспечивает основу для замещения макроциклов разнообразными функциональными группами с помощью взаимодействия с нуклеофильной аминогруппой.
Восстановление азидогруппы можно достигнуть различными способами, включая обработку трифенилфосфином, для получения аминоалкилзамещенного соединения 8-1. Использование промежуточных соединений амида Вейнреба, содержащих азидогруппу, приводит к соединениям с азидо-функциональными свойствами в другом положении макроцикла. Другие азидозамещенные соединения могут также быть разработаны аналогично для получения аминогруппы. Взаимодействие свободной аминогруппы 8-1 обеспечивает доступ к разнообразию соединений. Например, взаимодействие аминогруппы с уксусным ангидридом дает соединение 461, и взаимодействие с цианиновым меченым реагентом обеспечивает соединение 462, содержащее флуорофор (см. Ernst et al., Cytometry, 1989, 10(1), 3-10).
Схема 8: Получение аминозамещенных макроциклов
Альтернативно, гидроксизамещенные макроциклы можно получить с помощью аллилового окисления макроцикла, как показано на схеме 9. Обработка защищенного макроцикла, такого как соединение 9-1, с диоксидом селена в этаноле обеспечивает гидроксизамещенный продукт в виде смеси изомеров. Полученные спирты могут быть далее получены, как обсуждено выше, для обеспечения разнообразных соединений изобретения. Схема 9 иллюстрирует образование аллиловых эфиров 449 с помощью взаимодействия продуктов спирта с аллилхлоридом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и последующее удаление фенольных защитных групп.
Схема 9: Аллиловое окисление макроциклов
Биологическая активность
Библиотека макроциклов была проанализирована на наличие цитотоксичности для HCC1954 и SK-BR-3 опухолевых клеток. Соединения, проявляющие значительную цитотоксичность, были дополнительно исследованы на их способность вызывать разрушение известных белков клиентов HSP90, таких как ErbB2 в SK-BR3. Таким образом, после 18-часовой обработки соединениями получали клеточные белковые лизаты, нормализовали концентрации белка и количественно определяли концентрацию ErbB2 с помощью Вестерн-блоттинга (C. Chavany et al. J. Biol. Chem. 271:4974-4977(1996)). Несколько соединений из библиотеки были более эффективны, чем радицикол и 17-AAG в сокращении концентрации ErbB2. Например, соединения 13a, 13b и 13c в форме изомера E-оксима были значительно более эффективны и чем радицикол, и чем 17-AAG.
Основываясь на данных in vitro (см. таблица 3, пример 9), соединение 13a далее оценивали in vivo с мышами CB17/SCID с ксенотрансплантатом, имеющим ВТ-474 (клеточная линия опухоли груди), поскольку было показано, что эта линия клеток реагирует на ингибиторы HSP90 на животных моделях (Basso et al., Oncogene 2002, 21, 1159). Исследовали два режима 100 мг через день (q2d) или через четыре дня (q4d) в течение 28 дней. Обработка с помощью соединения 13a привела к дозозависимому ингибированию роста опухоли с 18% сокращением объема опухоли, используя режим q2d. Результаты показаны на фиг.1. Ни режим q2d, ни q4d не привели к значительной потере массы (фиг.1). Гистологическое исследование опухолей, выделенных из животных, получающих или вспомогательное средство (ДМСО), или лекарственное средство в течение 28 дней после режима q2d, показало сильную потерю насыщенности клетками в опухолях, полученных из животных, обработанных лекарственным средством. Ядра оставшихся клеток равномерно конденсировали, предполагая возникновение массивного апоптоза (см. фиг.2, верхние рисунки). Это было подтверждено высокой степенью ядерного TUNEL окрашивания, обнаруженного в опухолях, удаленных у животных, обработанных лекарственным средством, которое показано на фиг.2, нижние рисунки. Эти данные показывают, что регресс опухоли у животных, которых лечат в течение 28 дней согласно режиму q2d, может быть более серьезным, чем оцененный с помощью измерений объема опухоли, так как немногие или никакие жизнеспособные клетки не могут быть идентифицированы в конце периода лечения.
Примеры
Общие методики. Все реакции проводили в атмосфере азота с сухими (безводными) растворителями при безводных условиях, если иначе не обозначено. Безводные растворители получали, пропуская их через коммерчески доступную колонку с оксидом алюминия (Innovative Technology, Inc,® VA). Все замещенные полистирольные смолы (100-200 меш, 1% DVB) приобретали от Novabiochem® или Aldrich®. Катализатор Граббса II заказывали от Materia Inc.® Реакции твердофазного синтеза проводили на Quest® 210 или в круглодонных колбах и отфильтровывали через пористые воронки. За ходом реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), проводимой на 0,25-мм пластинках с силикагелем E. Merck® (60F-254), используя УФ-излучение в качестве визуализирующего агента и 10% спиртовой раствор фосфорномолибденовой кислоты или ванилина и высокую температуру в качестве проявляющих агентов. Силикагель E. Merck® (60, размер частиц 0,040-0,063 мм) использовали для колоночной флеш-хроматографии. ПТСХ (препаративная тонкослойная хроматография) проводили на 0,25-мм пластинках с силикагелем Merck®. Спектры ЯМР регистрировали на приборе Bruker Advance-400® и калибровали, используя остаточный недейтеризованный растворитель в качестве внутреннего стандарта. Использовали следующие сокращения для обозначения мультиплетности: с=синглет, д=дуплет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, ушир.=уширенный. Спектры ИК регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Perkin-Elmer серии 1600. ЖХ-МС регистрировали, используя Agilent 1100® ВЭЖХ с Bruker® микро-TOF прибором (ESI). Если иначе не обозначено, использовали колонку Supelco® C8 (5 смЧ4,6 мм, 5-мкм частицы) с линейным градиентом элюирования от 100% H2O (0,5% HCO2H) до 100% MeCN через 13 минут при скорости потока 0,5 мл/мин. Если иначе не обозначено, LDA получали с концентрацией 0,566 М, обрабатывая раствор диизопропиламина (1,0 экв.) в ТГФ при -78єC н-бутиллитием (1,0 экв.) и перемешивали в течение 30 минут при этой температуре перед использованием.
ПРИМЕР 1: Получение амидов Вейнреба
Выше обсуждено, что множество амидов Вейнреба, используемых для приготовления соединений изобретения, получали с помощью способов, известных в данной области техники. Характеристические данные показаны ниже для выбранных амидов Вейнреба, используемых для получения соединений изобретения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25єC): δ=7,33 (дд, J=15,3, 11,0 Гц, 1H), 6,52 (м, 2H), 5,61 (д, J=16,6 Гц, 1H), 5,48 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,27 (с, 3H); 13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25єC): δ=166,8, 143,4, 135,1, 124,7, 119,7, 61,7, 32,3; ИК (пленка): νmax=2936, 1658, 1598, 1427, 1382, 1181, 1095, 1005 см-1.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 5,40-5,26 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 2,41 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,11-1,97 (м, 4H), 1,64 (тт, J=8,7 Гц, J=6,3 Гц, 2H), 1,39 (тт, J=8,6 Гц, J=6,7 Гц, 2H), 0,95 (т, J=7,8 Гц, 3H); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25єC) δ 131,9, 128,7, 61,2, 31,8 (x2), 29,5, 26,9, 24,3, 20,5, 14,3, один четвертичный углерод пропущен.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,90 (с, 1H), 5,54-5,60 (м, 1H), 4,82 (д, J=17,0 Гц, 1Н), 4,75 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,43 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 2,02 (м, 4H), 1,90 (с, 3H). 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 137,55, 115,09, 114,22, 61,36, 40,26, 31,67, 18,64.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 6,93 (дт, J=15,5, 7,6 Гц, 1Н); 6,39 (д, J=15,5 Гц, 1Н); 5,70-5,79 (м, 1Н), 4,94-5,02 (м, 2H); 3,69 (с, 3H); 3,23 (с, 3H); 2,18-2,36 (м, 3H); 1,02 (д, J=9,9 Гц, 3H).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 6,93 (дт, J=15,5, 7,6 Гц, 1Н); 6,39 (д, J=15,5 Гц, 1Н); 5,70-5,79 (м, 1Н), 4,94-5,02 (м, 2H); 3,69 (с, 3H); 3,23 (с, 3H); 2,18-2,36 (м, 3H); 1,02 (д, J=9,9 Гц, 3H).
ПРИМЕР 2: Получение гидроксизамещенных амидов Вейнреба
Амиды Вейнреба, содержащие защищенную гидроксигруппу, получают согласно методике, изображенной на схеме 6 и описанной ниже, исходя из получения рацемических спиртов 6-2.
К раствору свежеприготовленного LDA (0,56 М, 60 ммоль) при -78єC под атфосферой азота по каплям добавляли раствор трет-бутилацетата (8,1 мл, 60 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл). Затем после одного часа при -78єC, добавляли акролеин (4,5 мл, 60 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл), и реакцию перемешивали при той же температуре в течение 5 мин. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (150 млЧ3), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (120 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и испаряли. Осадок подвергали колоночной флеш-хроматографии (ПЭ/ЭА, 8/1) для получения желаемого соединения (8,35 г, 81%). 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 5,82-5,91 (дт, 1Н); 5,30 (дд, J=17,2 Гц, J=0,8 Гц, 1Н); 5,14 (дд, J=10,4 Гц, J=0,8 Гц, 1Н); 4,48 (м, 1Н); 3,13 (д, 1Н); 2,46 (м, 2H); 1,46 (с, 9H). 13Н-ЯМР wh3-27 (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 171,5, 138,9, 114,9, 81,2, 68,9, 42,1, 28,0.
К раствору предварительно приготовленного рацемического спирта (8,35 г, 48,5 ммоль) в винилацетате (120 мл) добавляли Аминолипазу PS-CII (750 мг, 15 мг/ммоль) при 30єC. Реакцию перемешивали в течение 60 часов. После фильтрования раствор концентрировали и подвергали колоночной флеш-хроматографии (ПЭ/ЭА, от 15/1 до 5/1) для получения желаемого соединения (3,86 г) с выходом 46%. К раствору этого хирального спирта (3,75 г, 21,7 ммоль) в ДМФА (60 мл) при 0єC в атмосфере азота добавляли имидазол (2,96 г, 43,5 ммоль, 2,0 экв.) и TBSCl (3,93 г, 26,0 ммоль, 1,2 экв.), затем реакцию нагревали до 23єC и перемешивали в течение 5 часов. Реакцию экстрагировали из насыщенного раствора NH4Cl этилацетатом (100 млЧ3), промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным Na2SO4. После удаления растворителя осадок подвергали колоночной флеш-хроматографии (ПЭ/ЭА, 50/1) для получения TBS защищенного спирта (5,85 г, 93%). 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 5,79-5,88 (дт, 1Н); 5,20 (дд, J=16,0 Гц, J=2,8 Гц, 1Н); 5,05 (дд, J=10,4 Гц, J=2,8 Гц, 1Н); 4,51-4,56 (м, 1Н); 2,46 (дд, 1Н); 2,34 (дд, 1Н); 1,44 (с, 9H); 0,88 (с, 9H); 0,05 (д, 6H). 13C-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25°C) δ 170,3, 140,5, 114,4, 80,4, 70,9, 44,8, 28,1, 25,8, 18,1, -4,4, -5,0.
6-7
К раствору сложного эфира, полученного в предыдущей методике (5,85 г, 20,4 ммоль), в CH2Cl2 (100 мл) в атмосфере азота, добавляли DIBAL (24,5 мл, 1 М в толуоле, 1,2 экв.) при -78єC, и реакцию перемешивали при той же температуре в течение получаса. Затем к реакции добавляли насыщенный раствор соли тартрата (100 мл) и перемешивали в течение 2 часов, пока система не станет прозрачной. Две фазы разделяли и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (100 млЧ2), промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4. После удаления растворителя полученный осадок (4,33 г) использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки. К раствору альдегида (4,33 г) в CH2Cl2 (100 мл) добавляли реагент Виттига (7,33 г, 20,2 ммоль, 1,0 экв.) при 23єC. Реакцию перемешивали в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме осадок подвергали колоночной флеш-хроматографии (ПЭ/ЭА=20:1, затем 10/1, 3/1), получали желаемое соединение (4,25 г) с выходом 71% за две стадии. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 6,89-6,96 (дт, 1Н); 6,41 (д, 1Н); 5,77-5,85 (м, 1Н); 5,18 (дд, 1Н); 5,05 (дд, 1Н); 4,23 (дд, 1Н); 3,67 (с, 3H); 3,22 (с, 3H); 2,42 (дд, 2H); 0,88 (с, 9H); 0,03 (д, 6H). 13C (CDCl3, 400 МГц, 25°C) δ 166,6, 143,5, 140,6, 120,9, 114,3, 72,7, 61,6, 41,4, 32,3, 25,8, 18,2, -4,5, -4,9.
ПРИМЕР 3: Ароматические компоненты
Различные соответствующим образом защищенные ароматические группы используют в изобретении. Способы получения подходящих лактонов резорциловой кислоты для создания макроциклов известны в данной области техники. Например, международная публикация № WO 2008/021213, которая включена в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки, описывает синтетические способы для множества производных резорциловой кислоты, которые можно использовать для получения соединений изобретения. Выбранные характеристические данные для ароматических соединений, используемых в изобретении, показаны ниже.
1H-ЯМР сложного эфира (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 6,69 (с, 1Н); 6,52 (с, 1Н); 5,19 (с, 2H); 5,17 (с, 2H); 4,37 (т, 2H); 3,66-3,74 (м, 4H); 2,28 (с, 3H); 1,18-1,25 (м, 6H); 1,09 (т, 2H); 0,05 (с, 9H).
1H-ЯМР сложного эфира (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 6,98 (с, 1Н); 5,28 (с, 2H); 5,19 (с, 2H); 4,39 (т, 2H); 3,76 (кв, 2H); 3,70 (кв, 2H); 2,32 (с, 3H); 1,19-1,23 (м, 6H); 1,10 (т, 2H); 0,05 (с, 9H)
ПРИМЕР 4: Алкилированные промежуточные соединения
Создание алкилированных промежуточных соединений, полученных из ароматических производных резорциловой кислоты и амидов Вейнреба, изображено на схеме 2. Различные алкилированные промежуточные соединения с разнообразными заместителями на ароматическом кольце и макроцикле, можно использовать для получения соединений изобретения. Эти соединения можно получить из желаемого ароматического компонента и амида Вейнреба согласно способу, изображенному на схеме. Характеристические данные выбранных алкилированных промежуточных соединений, используемых при получении соединений изобретения, показаны ниже.
1H-ЯМР двух изомеров (1:1) (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 9,52 (wЧ2, 2H); 7,04 (сЧ2, 2H); 6,69 (д, J=16,1 Гц, 1Н); 6,26 (дт, J=16,1, 7,0 Гц, 1Н); 5,97 (дт, J=16,1, 7,0 Гц, 1Н); 5,76 (д, J=16,1 Гц, 1Н); 5,53-5,71 (м, 2H); 5,28 (сЧ2, 4H); 5,18 (с, 2H); 5,17 (с, 2H); 4,91-4,96 (м, 2H); 4,81-4,84 (м, 2H); 4,65 (с, 2H); 4,49 (с, 2H); 4,27-4,33 (м, 4H); 4,02 (с, 2H); 3,87 (с, 2H); 3,67-3,77 (м, 8H); 1,98-2,26 (м, 6H); 1,17-1,22 (м, 12Н); 0,99-1,06 (м, 4H); 0,96 (д, J=6,4 Гц, 3H); 0,82 (д, J=6,4 Гц, 3H); 0,05 (с, 9H); 0,03 (с, 9H).
1H-ЯМР двух изомеров (2:1) (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 9,47 (wЧ2, 2H); 6,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н); 6,71 (д, J=2,1 Гц, 1Н); 6,67 (д, J=16,1 Гц, 1Н); 6,57 (д, J=2,1 Гц, 1Н); 6,48 (д, J=2,0 Гц, 1Н); 6,21 (дт, J=16,1, 7,0 Гц, 1Н); 6,03-6,11 (м, 2H); 5,54-5,68 (м, 2H); 5,19 (сЧ2, 4H); 5,17 (с, 2H); 5,15 (с, 2H); 4,82-4,88 (м, 4H); 4,67 (с, 2H); 4,66 (с, 2H); 4,36-4,40 (м, 4H); 3,88 (с, 2H); 3,65-3,74 (м, 10Н); 2,06-2,21 (м, 6H); 1,17-1,23 (м, 12Н); 1,07-1,12 (м, 4H); 0,91 (д, J=6,4 Гц, 3H); 0,86 (д, J=6,4 Гц, 3H); 0,07 (с, 9H); 0,06 (с, 9H)
ПРИМЕР 5: Получение макроциклических соединений изобретения
Общая методика синтеза соединений изобретения
Общий синтез макроциклов, описанный ниже, изображен на схеме 1, исходя из карбоксильной кислоты 1-1. К суспензии 3,0 экв. хлортритильной смолы на основе полистирола (1,1 ммоль/г) в CH2Cl2 при комнатной температуре добавляли 6,0 экв. основания Хунига и 1,0 экв. соответствующей кислоты 1-1 (схема 1). После встряхивания смеси в течение 24 часов, различные смолы покрывали уксусной кислотой еще в течение 24 часов. После этого времени смолы промывали CH2Cl2, ДМФА, CH2Cl2 и Et2O, затем высушивали и снова суспендировали в ТГФ. К этим суспензиям добавляли 4,0 экв. TBAF (1 М), и смеси встряхивали в течение 4 часов. Смолы затем отфильтровывали и тщательно промывали, используя ТГФ, CH2Cl2, 1% AcOH в CH2Cl2, CH2Cl2, Et2O несколько раз. Завершение снятия защиты и полное удаление солей тетрабутиламмония оценивали с помощью ЖХ-МС после отщепления очень маленькой части каждой смолы, используя раствор HFIP в CH2Cl2 1/4 в течение 30 минут (ЖХ-МС регистрировали, используя Agilent 1100 ВЭЖХ с колонкой Supelco C8 (5 смЧ4,6 мм, 5-мкм частицы), используя линейный градиент элюирования от 95% H2O (0,5% HCO2H) до 100% MeCN через 8 минут при скорости потока 0,5 мл/мин). Смолы расщепляли для дальнейшей диверсификации с различными спиртами. Реакции Мицунобу проводили в сухом толуоле, используя 5,0 экв. соответствующего спирта, R2OH, 2,0 экв. Ph3P и 2,0 экв. DIAD, и суспензии перемешивали в течение ночи. Результативность реакций этерификации оценивали с помощью ЖХ-МС после отщепления маленькой части, как описано ранее, и объединения, которые не были завершены, повторно подвергали тем же условиям. После промывания и высушивания смолы суспендировали в толуоле и подвергали реакции метатезиса. К каждой суспензии (3Ч0,06 экв.) добавляли катализатор Граббса второго поколения, и реакции нагревали при 120єC в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3Ч45 минут (свежий катализатор добавляли в каждом цикле). Смолы затем несколько раз промывали CH2Cl2, ДМФА, CH2Cl2 и Et2О. Затем соединения отщепляли от смолы, используя раствор HFIP в CH2Cl2 1/4 в течени 3 ч (повторное подвергание смолы отщеплению обеспечивало минимальные количества соединения, предполагая, что первоначальное отщепление приводило к завершению), и соответствующие продукты очищали с помощью ПТСХ и выделяли с выходами между 20-30% после 5 стадий.
Каждое соединение растворяли в CH2Cl2, и затем брали аликвоту для дальнейшего амидирования. В каждую виалу добавляли 2,0 экв. соответствующего амина, 3,0 экв. PS-DCC (DCC полистирольная смола) и катализатор DMAP, и суспензии перемешивали в течение более 72 ч. Завершение каждой реакции проверяли с помощью ЖХ-МС. Соответствующие амиды отфильтровывали, испаряли и повторно растворяли в метаноле. К каждому раствору добавляли 10 экв. полистирольной смолы сульфоновой кислоты и суспензии перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Конечные соединения отфильтровывали и выделяли с выходами 75-95%.
Характеристические данные для выбранных соединений изобретения показаны ниже.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 11,64 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,01 (дт, J=15,5, 7,5 Гц, 1Н), 5,11 (д, J=15,5 Гц, 1Н), 5,10-5,03 (м, 2H), 4,85 (с, 2H), 4,37 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,17 (с, 2H), 3,60 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,46 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,34 (кв, J=5,4 Гц, 2H), 2,10-2,02 (м, 2H), 1,99-1,92 (м, 2H), 1,70-1,54 (м, 6H), 1 ОН сигнал невидим; 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25єC) δ 170,27, 167,42, 163,21, 157,38, 155,18, 138,21, 135,62, 131,82, 129,13, 124,76, 115,55, 107,60, 103,47, 72,63, 65,03, 46,38, 43,31, 33,21, 32,76, 31,94, 31,84, 26,65, 25,64, 24,57; МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C24H29ClN2O6Na: 499,1612; найдено: 499,1638.
Геометрию оксима определяли с помощью дифракции рентгеновских лучей. Фиг.3 показывает каркасное представление кристаллической структуры 13a.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,60 (с, 1Н), 6,88 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,33 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,14 (дт, J=16,1, 7,5 Гц, 1Н), 5,83 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 5,33 (м, 2H), 4,86 (с, 2H), 4,54-4,53 (м, 2H), 4,34 (с, 2H), 3,58-3,55 (м, 2H), 3,40-3,38 (м, 2H), 2,51-2,48 (м, 2H), 2,11-2,07 (м, 4H), 1,61-1,57 (м, 6H), 1 ОН сигнал невидим. 13C-ЯМР (CD3OD, 100 МГц) δ 178,0, 175,8, 168,8, 166,6, 165,7, 147,1, 145,5, 141,0, 139,0, 134,4, 122,6, 115,4, 110,4, 81,4, 73,2, 54,7, 51,6, 41,8, 41,3, 40,0, 37,6, 35,5, 34,8, 33,5; МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C24H30N2O6Na: 465,2002; найдено: 465,2015.
Геометрию оксима определяли с помощью дифракции рентгеновских лучей. Фиг.4 показывает каркасное представление кристаллической структуры 13b.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,27 (ушир.с, 1Н), 9,03 (ушир.с, 1Н), 6,54 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 5,68 (д, J=15,5 Гц, 1Н), 5,43 (м, 2H), 5,28 (м, 1Н), 4,87 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 4,82 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 4,30 (д, J=15,5 Гц, 1Н), 4,17 (д, J=15,5 Гц, 1Н), 3,58 (м, 2H), 3,41 (м, 2H), 2,68 (м, 1Н), 2,24 (м, 2H), 2,04 (м, 3H), 1,61 (м, 6H), 1,42 (д, J=6,4 Гц, 3H). 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 167,42, 164,0, 161,85, 159,06, 141,91, 137,79, 132,77, 126,02, 124,63, 111,20, 104,88, 102,10, 71,42, 71,27, 71,21, 45,92, 43,10, 37,82, 32,31, 30,49, 30,24, 26,22, 25,32, 24,24, 18,92; МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C25H32N2O6Na: 479,2158; найдено: 479,2351.
Геометрию оксима установили на основе дифракции рентгеновских лучей Z-изомера 13c. Фиг.5 показывает каркасное представление структуры Z-изомера 13c.
1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 6,84 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 6,63 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,46 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 6,21 (дт, J=16,1, 6,9 Гц, 1Н), 6,09 (дт, J=16,1, 7,5 Гц, 1Н), 5,31-5,23 (м, 4H), 4,91 (д, J=13,3 Гц, 2H), 4,60 (д, J=13,3 Гц, 2H), 4,45-4,39 (м, 4H), 4,18 (с, 4H), 3,76 (м, 4H), 3,69-3,67 (м, 4H), 3,62-3,46 (м, 8H), 2,59-2,55 (м, 1Н), 2,45-2,43 (м, 5H), 2,37-2,33 (м, 4H), 2,15-2,14 (м, 2H), 4 ОН сигнала невидимы; МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C23H27ClN2O7Na: 501,1405; найдено: 501,1424.
1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 6,64 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,25 (дт, J=16,1, 7,5 Гц, 1Н), 6,09 (дт, J=15,6, 7,5 Гц, 1Н), 5,52-5,48 (м, 2H), 5,33 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 5,26-5,24 (м, 2H), 4,94 (с, 2H), 4,68 (с, 2H), 4,44-4,38 (м, 4H), 4,27 (с, 2H), 4,19 (с, 2H), 3,97-3,93 (м, 4H), 3,86-3,76 (м, 4H), 3,34-3,33 (м, 4H), 3,39-3,20 (м, 4H), 2,59-2,55 (м, 1Н), 2,48-2,40 (м, 3H), 2,37-2,34 (м, 4H), 2,19-2,15 (м, 2H), 2,10-2,06 (м, 2H), 4 ОН и 2 NH невидимы; МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C23H28ClN3O6Na: 500,1564; найдено: 500,1590.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц, 25єC) δ 10,2 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,44 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 6,12 (дт, J=16,1 6,4 Гц, 1Н), 5,31-5,29 (м, 2H), 4,57 (с, 2H), 4,16 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,35-3,30 (м, 4H), 2,31 (м, 2H), 2,08-2,05 (м, 4H), 1,56-1,51 (м, 2H), 1,45-1,35 (м, 4H), 1 ОН невидим; 13C-ЯМР (ДМСО-d6, 100 МГц, 25єC) δ 167,9, 166,3, 155,4, 155,2, 153,4, 140,6, 134,3, 131,4, 119,4, 113,9, 112,4, 102,1, 71,9, 65,2, 45,4, 42,1, 34,7, 31,8, 31,7, 30,9, 26,0, 25,9, 25,2, 24,0; МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C24H29ClN2O6H: 499,1612; найдено: 499,1624.
Геометрию оксима установили из структуры 13a.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,64 (с, 1Н), 6,62 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 6,62 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 6,33 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,25 (дт, J=16,1, 7,5 Гц, 1Н), 5,35 (м, 2H), 4,79 (с, 2H), 4,54-4,53 (м, 2H), 4,08 (с, 2H), 3,56-3,54 (м, 2H), 3,38-3,37 (м, 2H), 2,50-2,48 (м, 2H), 2,12-2,08 (м, 4H), 1,66-1,57 (м, 6H), 1 ОH сигнал невидим. 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 170,8, 167,9, 165,7, 162,0, 157,1, 143,1, 141,9, 132,2, 129,2, 118,4, 110,4, 104,4, 102,5, 71,5, 64,5, 46,0, 43,3, 35,1, 32,9, 32,7, 30,9, 26,4, 25,5, 24,5; МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C24H30N2O6Na: 465,2002; найдено: 465,2027.
Геометрию оксима установили из структуры 13b.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,41 (с, 1Н), 11,43 (с, 1Н), 6,58 (сЧ2, 2H), 5,56-5,43 (м, 4H), 4,53 (2Чушир.с, 4H), 4,45-4,42 (м, 4H), 4,40 (2Чд, J=16,6 Гц, 2H), 3,86 (2Чд, J=16,6 Гц, 2H), 3,52-3,50 (м, 4H), 3,46-3,41 (м, 2H), 3,30 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 2,91 (дд, J=14,0, 8,3 Гц, 1Н), 2,89-2,85 (м, 1Н), 2,52-2,51 (м, 4H), 2,41 (дд, J=14,0, 4,0 Гц, 1Н), 2,39-2,35 (м, 1Н), 2,16-2,14 (м, 4H), 1,87-1,77 (м, 4H), 1,61-1,59 (м, 4H), 1,49-1,43 (м, 12Н), 2 ОН сигнала невидимы; МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C25H33ClN2O7Na: 531,1874; найдено: 531,1894.
Геометрия оксима была определена при сравнении с 14a.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 11,44 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,55-5,42 (м, 2H), 5,38-5,35 (м, 2H), 4,77 (с, 2H), 4,52 (с, 2H), 4,48-4,44 (м, 4H), 4,22 (с, 2H), 4,17 (с, 2H), 3,58-3,49 (м, 4H), 3,31-3,28 (м, 4H), 2,50-2,46 (м, 2H), 2,42-2,36 (м, 4H), 2,06-1,99 (м, 6H), 1,96-1,92 (м, 4H), 1,66-1,36 (м, 16Н), 2 ОН сигнала невидимы; МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C24H31ClN2O6Na: 501,1768; найдено: 501,1798.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 11,35 (с, 1Н), 11,14 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,48 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,00-5,99 (м, 2H), 5,85 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 5,14-5,09 (м, 8H), 4,68 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 3,76 (т J=5,0 Гц, 2H), 3,66 (т, J=4,7 Гц, 2H), 3,52-3,48 (м, 2H), 3,39-3,36 (м, 2H), 2,52-2,48 (м, 2H), 2,41-2,32 (м, 4H), 2,30-2,27 (м, 2H), 2,15-2,10 (м, 4H), 4 ОН сигнала и 2 NH сигнала невидимы; МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C21Н25ClN2O7Na: 475,1248; найдено: 475,1275.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 11,46 (с, 1Н), 11,02 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,65 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,48 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 6,08-6,00 (м, 2H), 5,34-5,25 (м, 4H), 5,16-5,12 (м, 4H), 5,14 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,72 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 4,65 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 4,41 (д, J=17,7 Гц, 1Н), 4,15 (д, J=17,7 Гц, 1Н), 2,91 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,78 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,51-2,38 (м, 1Н), 2,24-2,12 (м, 4H), 2,07-2,00 (м, 4H), 1,95-1,87 (м, 2H), 2 ОН сигнала и 2 NH сигнала невидимы; МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C20H23ClN2O6Na: 445,1143; найдено: 445,1178.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 11,32 (с, 1Н), 11,04 (с, 1Н), 7,32-7,29 (м, 10Н), 6,61 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,42 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,07 (дт, J=15,8, 6,7 Гц, 1Н), 5,99 (дт, J=16,4, 7,3 Гц, 1Н), 5,67 (д, J=15,8 Гц, 1Н), 5,37-4,95 (м, 8H), 4,73 (с, 2H), 4,69 (с, 2H), 4,64 (с, 2H), 4,56 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 4,52 (с, 2H), 2,34-2,25 (м, 6H), 2,12-2,05 (м, 4H), 2,00-1,99 (м, 2H), 2 ОН сигнала и 2 NH сигнала невидимы; МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C26H27ClN2O6Na: 521,1456; найдено: 521,1498.
1H-ЯМР (ацетон-d6, 400 МГц, 25єC) δ 6,62 (д, J=15,8 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 6,14 (дт, J=15,8, 8,5 Гц, 1Н), 6,02 (дт, J=15,5, 7,6 Гц, 1Н), 5,37-5,34 (м, 5H), 5,26 (с, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 4,55-4,52 (м, 2H), 4,51 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,43-4,41 (м, 2H), 4,26 (с, 2H), 4,19 (с, 2H), 3,76-3,70 (м, 1Н), 3,61-3,54 (м, 1Н), 2,49-2,47 (м, 2H), 2,40-2,36 (м, 2H), 2,16-1,99 (м, 8H), 1,88-1,84 (м, 4H), 1,73-1,66 (м, 4H), 1,62-1,58 (м, 4H), 1,37-1,16 (м, 8H), 2 ОН сигнала и 2 NH сигнала невидимы; МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C25H31ClN2O6Na: 513,1769; найдено: 513,1788.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 11,20 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,55 (д, J=15,7 Гц, 1Н), 6,20-6,14 (м, 1Н), 6,02 (дт, J=15,7, 7,32 Гц, 1Н), 5,84 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 5,18-5,06 (м, 4H), 4,74 (с, 2H), 4,58-4,55 (м, 4H), 4,44 (с, 2H), 4,26 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 2,51-2,48 (м, 1Н), 2,39-2,36 (м, 3H), 2,32-2,29 (м, 1Н), 2,26-2,24 (м, 1Н), 2,14-2,06 (м, 4H), 2,00-1,99 (м, 2H), 2 ОН сигнала невидимы; МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C20H22ClNO7Na: 446,0983; найдено: 446,0975.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 11,57 (с, 1Н), 11,44 (с, 1Н), 6,91 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,27 (дт, J=16,1, 6,96 Гц, 1Н), 6,02 (дт, J=15,6, 6,44 Гц, 1Н), 5,71-5,88 (м, 3H), 5,58-5,67 (м, 1Н), 5,50 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 4,99-5,15 (м, 6H), 4,84-4,91 (м, 2H), 4,80 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 4,30-4,36 (дтЧ2, J=12,3, 6,48 Гц, 4H), 4,23 (с, 2H), 4,19 (с, 2H), 3,23-3,58 (м, 8H), 2,38-2,48 (м, 4H), 2,31-2,37 (м, 2H), 2,21-2,26 (м, 2H), 2,00-2,04 (м, 4H), 1,44-1,66 (м, 12Н); МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C26H33ClN2O6Na: 527,1925; найдено: 527,1906.
Смесь изомеров 3:1 в оксиме. Основной изомер E: 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 11,46 (ушир.с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,03 (м, 1Н), 5,30-5,05 (м, 2H), 5,13 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 4,84 (с, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 3,65-3,40 (м, 4H), 3,34-3,21 (м, 1Н), 2,65-1,92 (м, 6H), 1,35-1,20 (м, 6H), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,91 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 0,90 (кв, J=7,3 Гц, 2H).
Смесь изомеров 4:1 в оксиме. Основной изомер E: 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 11,31 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,22 (м, 1Н), 5,50 (д, J=15,8 Гц, 1Н), 5,44-5,26 (м, 2H), 4,79 (с, 2H), 4,49 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,21 (с, 2H), 3,62-3,37 (м, 4H), 2,33-1,93 (м, 8H), 1,34-1,21 (м, 4H), 0,93-0,79 (м, 2H).
Смесь изомеров 3:1 в оксиме. Основной изомер E: 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 12,07 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,20-5,88 (м, 1Н), 6,03 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,60-5,46 (м, 1Н), 4,92 (д, J=23,1 Гц, 2H), 4,53-4,44 (м, 1Н), 4,48 (с, 2H), 4,08 (с, 2H), 3,60-3,32 (м, 4H), 3,20 (м, 2H), 2,75 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,50-2,39 (м, 2H), 2,28-2,15 (м, 2H), 1,37-1,23 (м, 4H), 0,93-0,78 (м, 2H).
Смесь изомеров 3:1 в оксиме. Основной изомер E: 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25єC) δ 10,58 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,22-6,15 (м, 1Н), 5,41 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2H), 5,27-5,13 (м, 2H), 4,61 (с, 2H), 4,03 (т, J=7 Гц, 2H), 3,63-3,37 (м, 4H), 2,56-2,02 (м, 6H), 1,38-1,22 (м, 4H), 0,93-0,78 (м, 2H).
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,92 (ушир.с, 1Н), 11,77 (ушир.с, 1Н), 6,56 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,53 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,36 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,35 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 5,43-5,17 (м, 6H), 5,11 (с, 1Н), 5,02 (с, 1Н), 4,88 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,81-4,74 (м, 2H), 4,70 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,46 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 4,16-4,09 (м, 2H), 3,96 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 3,64-3,37 (м, 8H), 2,78-2,60 (м, 4H), 2,23-2,12 (м, 8H), 1,79 (с, 3H), 1,65-1,56 (м, 12Н), 1,53 (с, 3H), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,4 Гц, 3H).
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 10,95 (ушир.с, 2H), 7,11 (д, J=2,4 Гц, 2H), 6,32 (д, J=2,4 Гц, 2H), 6,09-6,01 (м, 2H), 5,95 (д, J=16,8 Гц, 2H), 5,91 (д, J=16,4 Гц, 2H), 5,76-5,68 (м, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 4,84 (с, 4H), 4,57 (т, J=5,2 Гц, 4H), 4,26 (с, 4H), 3,59-3,53 (м, 4H), 3,39-3,33 (м, 4H), 2,67 (т, J=5,2 Гц, 4H), 2,23-2,17 (м, 8H), 1,60-1,52 (м, 8H), 1,36-1,28 (м, 4H).
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,21 (ушир.с, 1Н), 6,67 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,62 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,30 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,23-6,15 (м, 1Н), 5,52-5,44 (м, 1Н), 5,40-5,31 (м, 1Н), 4,82 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 4,75 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 4,51 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 4,21 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 3,66 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 3,44-3,35 (м, 2H), 3,34-3,28 (м, 2H), 2,33-2,20 (м, 2H), 2,14-1,98 (м, 4H), 1,45 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,6 Гц, 3H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C24H32NaN2O6: 467,2158; найдено: 467,2176.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,92 (ушир.с, 1Н), 11,83 (ушир.с, 1Н), 6,98 (д, J=2,4 Гц, 2H), 6,34-6,33 (м, 2H), 5,38-5,15 (м, 6H), 4,93 (д, J=14,4 Гц, 2H), 4,79-4,68 (м, 2H), 4,75 (д, J=14,4 Гц, 2H), 4,27 (д, J=14,4 Гц, 2H), 4,04 (д, J=14,4 Гц, 2H), 3,44-3,26 (м, 8H), 2,24-2,19 (м, 4H), 1,74-1,72 (м, 14Н), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,27-1,21 (м, 6H), 1,14 (т, J=7,4 Гц, 6H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C25H35N2O6: 459,2495; найдено: 459,2499.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,70 (ушир.с, 1Н), 11,69 (ушир.с, 1Н), 6,99 (ушир.с, 1Н), 6,72 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,32 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,31 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,28-6,17 (м, 2H), 5,91 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,38-5,33 (м, 4H), 4,87 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 4,57-4,53 (м, 4H), 4,34 (с, 2H), 4,07 (с, 2H), 3,43-3,37 (м, 4H), 3,34-3,28 (кв, J=7,2 Гц, 4H), 2,53-2,48 (м, 4H), 2,16-1,97 (м, 8H), 1,29-1,24 (м, 12Н). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C23H31N2O6: 431,2182; найдено: 431,2186.
Смесь изомеров 7:1 в оксиме. Основной изомер E: 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,82 (ушир.с, 1Н), 7,75 (ушир.с, 1Н), 7.02 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 5,35-5,28 (м, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 5,14-5,10 (м, 1Н), 4,94 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,74 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,31 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,07 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,44-3,28 (м, 4H), 2,70-2,63 (м, 1Н), 2,25-2,18 (м, 2H), 2,14-2,07 (м, 2H), 1,73-1,72 (м, 6H), 1,25-1,21 (м, 6H), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C27H38NaN2O6: 509,2627; найдено: 509,2652.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,79 (ушир.с, 1Н), 11,03 (ушир.с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,42-5,28 (м, 6H), 4,79 (д, J=13,2 Гц, 2H), 4,74 (д, J=13,6 Гц, 2H), 4,39 (м, 2H), 4,27-4,23 (м, 3H), 3,61-3,54 (м, 4H), 3,51-3,45 (м, 4H), 2,53-2,47 (м, 2H), 2,33-2,20 (м, 4H), 2,06-1,91 (м, 8H), 1,70-1,58 (м, 12Н), 1,44-129 (м, 13Н), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 6H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C27H37ClNaN2O6: 543,2237; найдено: 543,2263.
МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C23H30NaN2O6: 453,2001; найдено: 453,2010.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 6,99 (ушир.с, 1Н), 6,68 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,32 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,30 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,25-6,10 (м, 2H), 5,89 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 5,50-5,31 (м, 4H), 4,94 (д, J=14,4 Гц, 2H), 4,84-4,76 (м, 4H), 4,50 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 4,44 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,29 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,21 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 2,72-2,61 (м, 4H), 2,35-2,19 (м, 6H), 2,15-1,96 (м, 8H), 1,93-1,82 (м, 3H), 1,38-1,28 (м, 11Н), 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,6 Гц, 3H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C27H37N2O6: 485,2651; найдено: 485,2611.
МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C27H38NaN2O6: 509,2628; найдено: 509,2639.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 6,61 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,41-5,26 (м, 6H), 4,80-4,75 (м, 3H), 4,58-4,47 (м, 4H), 4,30-4,17 (м, 3H), 4,21 (т, 2H, J=5,6 Гц), 4,05-4,01 (м, 2H), 3,61-3,54 (м, 4H), 3,49-3,42 (м, 4H), 2,46-2,40 (м, 2H), 2,24-2,20 (м, 3H), 2,07-1,90 (м, 8H), 1,34-1,28 (м, 15Н). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C27H31NaN2O6: 501,1768; найдено: 501,1718.
Смесь изомеров 5:1 в оксиме. Основной изомер E: 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,85 (ушир.с, 1Н), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 5,38-5,31 (м, 2H), 5,25 (с, 1Н), 5,23-5,11 (м, 2H), 4,96 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,74 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,34 (д, J=14 Гц, 1Н), 4,21 (т, J=6 Гц, 1Н), 4,10 (д, J=14 Гц, 1Н), 3,43-3,27 (м, 4H), 1,70 (с, 3H), 1,61-1,59 (м, 4H), 1,37-1,29 (м, 7H), 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C27H38NaN2O6: 509,2627; найдено: 509,2680.
МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C26H34NaN2O6: 493,2314; найдено: 493,2331.
МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C28H37ClNaN2O6: 555,2238; найдено: 555,2242.
МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C25H31ClNaN2O6: 513,1768; найдено: 513,1780.
МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C26H33ClNaN2O6: 527,1925; найдено: 527,1939.
МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C24H29ClNaN2O6: 499,1612; найдено: 499,1626.
МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C26H33ClNaN2O6: 527,1925; найдено: 527,1932.
МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C25H32NaN2O6: 479,2158; найдено: 479,2174.
МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C26H34NaN2O6: 493,2315; найдено: 493,2319.
Смесь изомеров 4:1 в оксиме. Основной изомер E: 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,40 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,31 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,19-6,11 (м, 1Н), 5,89 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,53-5,46 (м, 1Н), 5,41-5,32 (м, 1Н), 4,93 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 4,81 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 4,44 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 4,28 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 4,21 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 3,44-3,29 (м, 2H), 2,35-2,20 (м, 2H), 2,13-2,01 (м, 2H), 1,45 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,37-1,28 (м, 4H), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,6 Гц, 3H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C24H32NaN2O6: 467,2158; найдено: 467,2147.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,60 (ушир.с, 1Н), 11,42 (ушир.с, 1Н), 7,35-7,28 (м, 9H), 6,69-6,62 (м, 2H), 6,49 (д, J=16 Гц, 1Н), 6,36 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,33 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,32 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,28-6,24 (м, 1Н), 6,23 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,10 (дт, J=16, 7,2 Гц, 1Н), 5,73 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,36-5,31 (м, 2H), 5,27-5,18 (м, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 4,55-4,51 (м, 5H), 4,45 (т, J=5,3 Гц, 2H), 4,27 (с, 2H), 4,08 (с, 2H), 2,50-2,42 (м, 4H), 2,17-2,07 (м, 8H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C26H29N2O6: 465,2025; найдено: 465,1981.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,67 (ушир.с, 1Н), 11,65 (ушир.с, 1Н), 8.00 (ушир.с, 1Н), 7,77 (ушир.с, 1Н), 7,13 (ушир.с, 1Н), 6,63-6,59 (м, 2H), 6,32 (2д, J=2,8 Гц, 2H), 6,27-6,12 (м, 2H), 5,86 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 5,37-5,33 (м, 4H), 4,95-4,72 (м, 4H), 4,57-4,51 (м, 4H), 4,34 (с, 2H), 4,10 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 4,03 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 3,58-3,48 (м, 2H), 3,20-3,09 (м, 2H), 2,77-2,69 (м, 2H), 2,53-2,45 (м, 4H), 2,17-2,05 (м, 8H), 1,71-1,32 (м, 12Н), 1,30-1,12 (м, 6H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C25H33N2O6: 457,2338; найдено: 457,2332.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,66 (ушир.с, 1Н), 11,64 (ушир.с, 1Н), 7,56 (ушир.с, 1Н), 7,36 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,59-6,54 (м, 2H), 6,33 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,32 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,28-6,13 (м, 2H), 5,84 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 5,38-5,32 (м, 4H), 4,85 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 4,54 (т, J=5,2 Гц, 4H), 4,33 (с, 2H), 4,07 (с, 2H), 3,71-3,64 (м, 12Н), 3,52-3,48 (м, 4H), 2,50 (ушир.т, J=4,8 Гц, 4H), 2,17-2,07 (м, 8H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C23H28NaN2O7: 467,1794; найдено: 467,1765.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,62 (ушир.с, 2H), 6,96 (д, J=2 Гц, 1Н), 6,58 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,60 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,32 (ушир.д, J=2,4 Гц, 2H), 6,24-6,10 (м, 2H), 5,81 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,35-5,32 (м, 3H), 4,92-4,72 (м, 4H), 4,56-4,45 (м, 4H), 4,31 (ушир.с, 2H), 4,04 (ушир.с, 2H), 3,75-3,67 (м, 1Н), 3,59-3,51 (м, 1Н), 3,12-3,03 (м, 1Н), 2,64 (т, J=12,8 Гц, 1Н), 2,52-2,46 (м, 4H), 2,14-2,04 (м, 8H), 1,70-1,58 (м, 10Н). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C26H34NaN2O6: 493,2314; найдено: 493,2332.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,65 (ушир.с, 2H), 7,32-7,27 (м, 4H), 7,24-7,10 (м, 6H), 7.01 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,64-6,59 (м, 2H), 6,34-6,33 (м, 2H), 6,28-6,18 (м, 2H), 5,85 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,37-5,32 (м, 4H), 4,85 (с, 2H), 4,72-4,69 (м, 2H), 4,56-4,51 (м, 4H), 4,15 (д, J=15,2 Гц, 2H), 4,02 (д, J=15,2 Гц, 2H), 3,96-3,92 (м, 2H), 3,21-3,11 (м, 2H), 2,76-2,67 (м, 4H), 2,54-2,45 (м, 4H), 2,12-2,02 (м, 10Н), 1,90-1,87 (м, 4H), 1,67-1,58 (м, 4H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C30H34NaN2O6: 541,2314; найдено: 541,2314.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,65 (ушир.с, 1Н), 11,64 (ушир.с, 1Н), 8,70 (ушир.с, 1Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 7,04 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,64-6,60 (м, 2H), 6,26-6,11 (м, 2H), 6,32 (2д, J=2,6 Гц, 2H), 5,82 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,36-5,32 (м, 4H), 4,76 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,53 (ушир.т, J=5,2 Гц, 4H), 4,33 (с, 2H), 4,05 (с, 2H), 3,51 (ушир.т, J=6,8 Гц, 4H), 3,44 (кв, J=7,2 Гц, 4H), 2,52-2,46 (м, 4H), 2,16-2,05 (м, 8H), 2,02-1,93 (м, 4H), 1,90-1,84 (м, 4H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C23H29N2O6: 429,2025; найдено: 429,2003.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,66 (ушир.с, 1Н), 11,64 (ушир.с, 1Н), 8,15 (ушир.с, 1Н), 7,86 (ушир.с, 1Н), 7,31-7,27 (м, 4H), 7,21-7,18 (м, 2H), 7,15-7,10 (м, 4H), 7,00 (ушир.с, 1Н), 6,60 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 6,59 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,32 (2д, J=2,4 Гц, 2H), 6,27-6,11 (м, 2H), 5,85 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,36-5,32 (м, 4H), 4,84 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 4,59-4,48 (м, 4H), 4,33 (с, 2H), 4,11 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 4,02 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 3,78-3,71 (м, 2H), 3,01-2,92 (м, 2H), 2,59-2,47 (м, 8H), 2,12-2,07 (м, 8H), 1,82-1,68 (м, 6H), 1,36-1,30 (м, 8H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C31Н37N2O6: 533,2651; найдено: 533,2625.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,72 (ушир.с, 1Н), 11,71 (ушир.с, 1Н), 6,71 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,67 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,35 (2д, J=3 Гц, 2H), 6,31-6,18 (м, 2H), 5,93 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 5,41-5,36 (м, 4H), 4,86 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 4,60-4,54 (м, 4H), 4,37 (с, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,94-3,86 (м, 2H), 3,62-3,49 (м, 2H), 2,55-2,49 (м, 4H), 2,20-2,10 (м, 8H), 1,44-1,25 (м, 24Н). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C25H35N2O6: 459,2495; найдено: 459,2514.
373
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,65 (ушир.с, 1Н), 11,64 (ушир.с, 1Н), 7,00 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,61-6,57 (м, 2H), 6,33-6,32 (м, 2H), 6,25-6,10 (м, 2H), 5,82 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,36-5,31 (м, 4H), 4,85 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 4,58-4,48 (м, 4H), 4,41-4,32 (м, 4H), 4,12-3,98 (м, 2H), 3,72-3,58 (м, 2H), 3,02-2,93 (м, 1Н), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,53-2,45 (м, 4H), 2,35-2,28 (м, 1Н), 2,16-2,04 (м, 8H), 1,86-1,39 (м, 8H), 1,17-1,07 (м, 2H), 0,93-0,88 (м, 6H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C25H33N2O6: 457,2338; найдено: 457,2380.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,67 (ушир.с, 2H), 6,99 (с, 1Н), 6,68-6,63 (м, 2H), 6,32 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,31 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,27-6,14 (м, 2H), 5,90 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,37-5,34 (м, 4H), 4,77 (с, 2H), 4,63-4,46 (м, 4H), 4,36 (ушир.с, 2H), 4,21 (т, J=6 Гц, 4H), 4,05-3,92 (м, 4H), 2,55-2,46 (м, 4H), 2,17-2,06 (м, 8H), 1,37-1,28 (м, 12Н), 0,93-0,86 (м, 12Н). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C26H34NaN2O6: 493,2314; найдено: 493,2314.
382
Смесь изомеров 2:1 в оксиме. Основной изомер E 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,62 (ушир.с, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,57 (м, 2H), 6,32 (м, 2H), 6,18 (м, 2H), 5,82 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 5,67 (м, 2H), 5,33 (м, 4H), 4,87 (д, J=13,6 Гц, 2H), 4,80 (д, J=10,8 Гц, 2H), 4,53 (м, 3H), 4,33 (с, 2H), 4,05 (ушир.с, 4H), 3,73 (м, 2H), 3,69 (кв, J=6 Гц, 2H), 3,52 (кв, J=5,2 Гц, 2H), 2,48 (м, 5H), 2,13 (м, 13Н). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C24H28NaN2O6: 463,1845; найдено: 463,1870.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,66 (ушир.с, 1Н), 11,64 (ушир.с, 1Н), 8,29 (ушир.с, 2H), 6,89 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,59 (д, J=16 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,33-6,32 (м, 2H), 6,24-6,09 (м, 2H), 5,79 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,34-5,30 (м, 4H), 4,85 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 4,56-4,48 (м, 4H), 4,31 (с, 2H), 4,10 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 4,05 (д, J=15,6 Гц, 1H), 3,80-3,71 (м, 2H), 3,06-2,96 (м, 2H), 2,61 (дт, J=12,8, 2,6 Гц, 2H), 2,52-2,46 (м, 4H), 2,16-2,05 (м, 8H), 1,71-1,58 (м, 6H), 1,17-1,05 (м, 4H), 0,94 (д, J=5,6 Гц, 3H), 0,93-0,94 (д, J=5,6 Гц, 3H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C25H32NaN2O6: 479,2158; найдено: 479,2182.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,60 (ушир.с, 1Н), 11,47 (ушир.с, 1Н), 8,58 (ушир.с, 2H), 6,53 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,35 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,30 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,31-6,27 (м, 2H), 6,14 (м, 1Н), 5,39-5,31 (м, 4H), 4,61 (с, 2H), 4,56-4,53 (м, 6H), 4,33 (с, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,86-3,75 (м, 2H), 2,53-2,48 (м, 4H), 2,17-2,09 (м, 8H), 1,93-1,86 (м, 4H), 1,70-1,55 (м, 8H), 1,39-1,11 (м, 8H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C25H32NaN2O6: 479,2158; найдено: 479,2157.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,65 (ушир.с, 2H), 7,06 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,62-6,57 (м, 2H), 6,33 (д, J=2,4 Гц, 2H), 6,21-6,11 (м, 2H), 5,81 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 5,37-5,29 (м, 4H), 4,86 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 4,52 (ушир.т, J=5,2 Гц, 4H), 4,31 (с, 2H), 4,02 (с, 2H), 3,21 (м, 4H), 3,09 (дд, J=10,8, 8,0 Гц, 4H), 2,52-2,44 (м, 4H), 2,11-1,91 (м, 12Н), 0,95 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,93 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,88 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,86 (д, J=6,8 Гц, 6H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C27H38NaN2O6: 509,2627; найдено: 509,2626.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,67 (ушир.с, 1Н), 11,66 (ушир.с, 1Н), 7,38-7,28 (м, 12Н), 7,22-7,14 (м, 8H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,57-6,53 (м, 2H), 6,33 (ушир.д, J=2,4 Гц, 2H), 6,22-6,12 (м, 2H), 5,85 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,35-5,32 (м, 4H), 4,93 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,53 (ушир.т, J=5,2 Гц, 4H), 4,46 (с, 2H), 4,43 (с, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,07 (с, 2H), 3,52-3,46 (м, 4H), 2,16-2,07 (м, 8H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C33H34NaN2O6: 577,2314; найдено: 577,2278.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,66 (ушир.с, 1Н), 11,65 (ушир.с, 1Н), 7.05 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,62-6,55 (м, 2H), 6,32-6,29 (м, 2H), 6,23-6,11 (м, 2H), 5,82 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,34-5,29 (м, 4H), 4,85 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 4,54 (ушир.т, J=5,2 Гц, 4H), 4,32 (с, 2H), 4,04 (с, 2H), 3,32-3,27 (м, 4H), 3,21-3,15 (м, 4H), 2,52-2,42 (м, 4H), 2,10-2,04 (м, 8H), 1,67-1,51 (м, 8H), 0,96-0,86 (м, 12Н). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C25H34NaN2O6: 481,2314; найдено: 481,2307.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,63 (ушир.с, 2H), 6,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,43 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,32 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,30 (д, J=2 Гц, 1Н), 6,28-6,13 (м, 2H), 5,84 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 5,36-5,33 (м, 4H), 4,82 (с, 2H), 4,73 (с, 2H), 4,54 (т, J=5,5 Гц, 4H), 4,32 (с, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,91-3,85 (м, 4H), 3,79-3,70 (м, 4H), 2,65-2,60 (м, 8H), 2,49 (ушир.т, J=5,1 Гц, 4H), 2,17-2,04 (м, 8H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C23H28N2O6: 461,1746; найдено: 461,1765.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,64 (ушир.с, 2H), 6,98 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=16,3 Гц, 1Н), 6,58 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,31 (2д, J=2,2 Гц, 2H), 6,27-6,12 (м, 2H), 5,87-5,78 (м, 5H), 5,45-5,33 (м, 4H), 4,74 (с, 2H), 4,69 (с, 2H), 4,53 (т, J=5,3 Гц, 4H), 4,33 (с, 2H), 4,28-4,25 (м, 8H), 4,05 (с, 2H), 2,52-2,46 (м, 4H), 2,17-2,05 (м, 8H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C23H27N2O6: 427,1869; найдено: 427,1902.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,68 (ушир.с, 2H), 7,16 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,63 (д, J=16,3 Гц, 1Н), 6,60 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,31 (ушир.с, 2H), 6,26-6,13 (м, 2H), 5,85 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 5,77-5,76 (м, 4H), 5,44-5,34 (м, 4H), 4,87-4,59 (м, 10Н), 4,48-4,43 (м, 2H), 4,33 (ушир.с, 2H), 4,19 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 3,91 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 2,54-2,44 (м, 4H), 2,19-2,05 (м, 8H), 1,36-1,30 (м, 12Н). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C25H31N2O6: 455,2182; найдено: 455,2195.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,66 (ушир.с, 1Н), 11,63 (ушир.с, 1Н), 6,93 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 6,52 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,32 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,31 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,29-6,12 (м, 2H), 5,84 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 5,38-5,32 (м, 4H), 4,91-4,71 (м, 4H), 4,59-4,49 (м, 4H), 4,37-4,26 (м, 4H), 4,13-3,97 (м, 4H), 3,78-3,68 (м, 2H), 3,62-3,52 (м, 2H), 3,35-3,15 (м, 4H), 2,50 (ушир.т, J=5,2 Гц, 4H), 2,18-2,08 (м, 8H), 1,24-1,18 (м, 12Н). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C25H32NaN2O7: 495,2107; найдено: 495,2067.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,65 (ушир.с, 1Н), 11,64 (ушир.с, 1Н), 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,52 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,32 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,31 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,28-6,13 (м, 2H), 5,84 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,38-5,31 (м, 4H), 4,86 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 4,56-4,52 (м, 4H), 4,34 (с, 2H), 4,07 (с, 2H), 3,61-3,45 (м, 16Н), 2,54-2,46 (м, 4H), 2,16-2,05 (м, 8H), 1,47 (с, 18Н). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C28H37NaN3O8: 566,2478; найдено: 566,2459.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,70 (ушир.с, 1Н), 11,68 (ушир.с, 1Н), 6,84 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,53 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,32 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,28-6,13 (м, 2H), 5,86 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 5,38-5,33 (м, 4H), 4,75 (с, 2H), 4,68 (с, 2H), 4,57-4,54 (м, 4H), 4,36 (с, 2H), 4,08 (с, 2H), 3,79 (2с, 6H), 2,54-2,48 (м, 4H), 2,17-2,04 (м, 8H).
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,52 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,32 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,29 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,25-6,12 (м, 2H), 5,86 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 5,38-5,32 (м, 4H), 4,85 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 4,57-4,52 (м, 4H), 4,35 (с, 2H), 4,14 (с, 2H), 3,73-3,58 (м, 8H), 3,02-2,87 (м, 8H), 2,54-2,48 (м, 4H), 2,14-2,09 (м, 8H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C23H29NaN3O6: 466,1954; найдено: 466,1938.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,94 (ушир.с, 1Н), 11,80 (ушир.с, 1Н), 6,80 (д, J=2,4 Гц, 2H), 6,35 (д, J=2,4 Гц, 2H), 5,45-5,09 (м, 6H), 4,93 (д, J=14,4 Гц, 2H), 4,82-4,68 (м, 2H), 4,76 (д, J=14,4 Гц, 2H), 4,28 (д, J=14,8 Гц, 2H), 4,06 (д, J=14,4 Гц, 2H), 3,63-3,33 (м, 8H), 2,34-1,96 (м, 10Н), 1,70-1,55 (м, 12Н), 1,45-1,29 (м, 10Н), 1,75 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 6H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+Na]+ вычислено для C28H38NaN2O6: 521,2627; найдено: 521,2630.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,92 (ушир.с, 1Н), 11,84 (ушир.с, 1Н), 7,08-7,05 (м, 2H), 6,35-6,33 (м, 2H), 5,50-5,20 (м, 6H), 4,87 (с, 2H), 4,73 (с, 2H), 4,44-4,35 (м, 4H), 3,92 (с, 2H), 3,60-3,49 (м, 4H), 3,44-3,33 (м, 4H), 2,47-2,38 (м, 4H), 2,21-1,99 (м, 8H), 1,81-1,76 (м, 6H), 1,70-1,62 (м, 14Н). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C25H33N2O6: 457,2338; найдено: 457,2339.
Смесь изомеров 1:1 в оксиме. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,61 (ушир.с, 1Н), 11,57 (ушир.с, 1Н), 7,86 (ушир.с, 1Н), 7,64 (ушир.с, 1Н), 7,00 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,51 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,34 (ушир.д, J=2,0 Гц, 2H), 5,46-5,32 (м, 4H), 5,28-5,22 (м, 2H), 4,90 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 4,83 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,72 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,71 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 4,35 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 4,25-4,17 (м, 3H), 4,09 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 3,62-3,51 (м, 4H), 3,43-3,38 (м, 4H), 2,67-2,61 (м, 2H), 2,35-2,28 (м, 2H), 2,06-1,95 (м, 4H), 1,90-1,78 (м, 6H), 1,68-1,58 (м, 14Н), 1,44-1,31 (м, 11Н), 0,94 (м, 6H). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C27H39N2O6: 487,2808; найдено: 487,2806.
1H (E-изомер, MeOD, 400 МГц, 25°C) δ 6,26 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 6,24 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 6,05 (д, J=16,4 Гц, 1Н); 5,86-5,93 (м, 1Н); 5,60-5,67 (м, 1Н); 5,44-5,50 (дт, 1Н); 5,20-5,31 (м, 1Н); 4,88 (дд, 2H); 4,44 (д, 1Н); 3,95-4,01 (м, 1Н); 3,53-3,67 (м, 4H); 3,45 (д, 1Н); 2,58 (дд, 1Н); 2,40-2,48 (м, 2H); 2,20 (дд, 1Н); 1,64-1,76 (м, 6H); 1,48 (д, 3H). 13C (MeOD, 100 МГц, 25°C) δ 170,4, 169,6, 169,3 (Ч2), 161,6 (Ч2), 159,5, 159,4, 156,7, 140,7, 139,8, 139,4, 136,9, 136,8, 135,8, 129,4, 129,3, 127,8, 121,1, 108,3, 108,1, 102,2, 102,1, 93,4, 73,8, 73,7, 72,8, 72,7, 72,6, 72,4, 72,3, 47,3, 47,2, 47,0, 44,6, 44,2, 44,1, 41,5, 41,0, 40,4, 40,1, 35,8, 29,7, 27,4, 27,3, 26,7, 26,6, 25,4, 24,4, 20,4, 20,2.
МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C26H34N5O6: 512,2431; найдено: 512,2406.
ПРИМЕР 6: Получение гидроксизамещенных макроциклов
Получение соединений изобретения, которые содержат гидроксизаместители на макроцикле, можно осуществить из амидов Вейнреба, замещенных защищенной гидроксигруппой, или окислением конечного макроцикла, как изображено на схеме 9 выше. Макроциклы, содержащие гидроксизаместители, могут быть получены с помощью реагентов, которые являются реакционноспособными с гидроксигруппами, для получения макроциклов, замещенных различными группами на кольце макроцикла. Использование ортогональных защитных групп на прекурсорах амида Вейнреба обеспечивает селективное высвобождение и реакцию гидроксигрупп макроцикла.
В одном неограничивающем варианте осуществления изобретения макроциклы, содержащие гидроксизаместители, могут быть алкилированы электрофилами для получения макроциклов, замещенных различными группами на макроциклическом кольце.
Снятие защитных групп с гидроксигруппы
Раствор полностью защищенного соединения (140 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали раствором TBAF в ТГФ (0,3 мл, 1 М в ТГФ, 1,5 экв.) при 0єC. Реакцию нагревали до 23єC и в течение еще 3 часов. Реакцию экстрагировали из насыщенного раствора NH4Cl этилацетатом (10 млЧ3), промывали солевым раствором (15 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Колоночная флеш-хроматография (ЭА в качестве элюента) давала желаемое соединение (104 мг) с выходом 88%.
Взаимодействие с α-галогенокарбонильными группами
К раствору свободного спирта (50 мг, 0,085 ммоль) в ТГФ (0,6 мл) при 0єC в атмосфере азота добавляли NaH (20 мг, 0,5 ммоль, 5,8 экв.), и реакцию продолжали перемешивать в течение получаса. Затем последовательно добавляли Bu4NI (10 мг, 0,027 ммоль, 0,3 экв.) и хлорид (79 мг, 0,51 ммоль, 6,0 экв.) при той же температуре. Реакцию медленно нагревали до 60єC в течение ночи. Смесь экстрагировали из насыщенного раствора NH4Cl этилацетатом, и объединяли органические фазы, промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. С помощью флеш-хроматографии (ПЭ/ЭА, 1/2, ЭА, затем ЭА/MeOH, 20:1) получали желаемое соединение (36 мг). Раствор соединения, предварительно полученный (36 мг, 0,05 ммоль) в MeOH (5 мл), обрабатывали смолой сульфоновой кислоты (83 мг, 3 ммоль/г, 5,0 экв.) при 40єC. После перемешивания в течение 2 часов, реакцию разбавляли CH2Cl2 (5 мл), отфильтровывали, промывали MeOH и CH2Cl2. Фильтрат концентрировали и подвергали действию колонки с обращенной фазой (CH3CN/H2O, 10%, 20%, 30%) для получения желаемого соединения (19 мг). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C31H41N3O9: 600,2921; найдено: 600,2919.
Взаимодействие с алкилгалогенидами и образование азидозамещенных макроциклов
К раствору свободного спирта (20 мг, 0,034 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) при 0єC в атмосфере азота добавляли NaH (9,8 мг, 0,24 ммоль, 7,2 экв.), и реакцию продолжали перемешивать еще в течение получаса. Затем последовательно добавляли Bu4NI (13 мг, 0,038 ммоль, 1,1 экв.) и бромид (35 мг, 0,16 ммоль, 4,7 экв.) при той же температуре. Реакцию медленно нагревали до 23єC в течение 4 часов. Смесь экстрагировали из насыщенного раствора NH4Cl этилацетатом, и объединяли органические фазы, промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. К раствору неочищенной смеси, полученной предварительно в ДМСО (0,8 мл), добавляли NaN3 (35 мг) при 60єC и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию экстрагировали из насыщенного раствора NH4Cl этилацетатом и объединяли органические фазы, промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Осадок подвергали флеш-хроматографии (ПЭ/ЭA, 1/1) с получением желаемого соединения (4 мг). Раствор этого соединения (4 мг, 0,006 ммоль) в MeOH (1 мл) обрабатывали смолой сульфоновой кислоты (20 мг, 3 ммоль/г, 10,0 экв.) при 40єC. После перемешивания в течение 4 часов, реакцию разбавляли CH2Cl2 (2 мл), отфильтровывали, промывали MeOH и CH2Cl2. Фильтрат концентрировали, и препаративная ТСХ (Гекс/ЭА, 1/2) давала желаемое соединение (точка 1, 4,5 мг, точка 2, 1,3 мг). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C28H38N5O7: 556,2771; найдено: 556,2745.
Аминозамещенные макроциклы и производные
К раствору азида (30 мг, 0,044) в ТГФ/H2О (0,9/0,1 мл) добавляли трифенилфосфин (23 мг, 0,088 ммоль, 2 экв.) при 40єC, и реакцию перемешивали в течение 1 дня. После испарения для избавления от растворителя осадок подвергали флеш-хроматографии (ПЭ/ЭA, 1/1, затем MeOH/NEt3, 20/1) для получения желаемого амина. К раствору амина (8 мг, 0,012 ммоль) в ДМФА (2 мл) последовательно добавляли 2,6-лутидин (5 капель) и Ac2O при 0єC в атмосфере азота, и реакцию нагревали до 23єC и продолжали перемешивать в течение 1 часа. Смесь экстрагировали из насыщенного раствора NH4Cl этилацетатом, и объединяли органические фазы, промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Раствор неочищенного соединения, полученного в MeOH (1 мл), обрабатывали смолой сульфоновой кислоты (30 мг, 3 ммоль/г) при 40єC. После перемешивания в течение 1 часа, реакцию отфильтровывали, промывали MeOH и CH2Cl2. Фильтрат концентрировали, и препаративная ТСХ (ЭA/MeOH, 10/1) давала желаемое соединение (1,9 мг). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C30H42N3O8: 572,2972; найдено: 572,2940.
К раствору амина (11 мг, 0,017 ммоль) в ДМФА (1 мл) последовательно добавляли TNTU (10 мг, 1,35 экв.), основание Хунига (20 мкл, 3,0 экв.) и флуорофор (15 мг, 1,5 экв.) при 0єC в атмосфере азота, и реакцию нагревали до 23єC и продолжали перемешивать в течение 1 часа. Реакцию концентрировали, и осадок подвергали флеш-хроматографии (ПЭ/ЭA, 1/2, затем CH2Cl2/MeOH, 10/1) с получением защищенного соединения. Раствор Cy3-меченого защищенного соединения в MeOH (2 мл) обрабатывали смолой сульфоновой кислоты (30 мг, 3 ммоль/г) при 40єC. После перемешивания в течение 2 часов, реакцию отфильтровывали, промывали MeOH и ДХМ. Фильтрат концентрировали, и препаративная ТСХ (CH2Cl2/MeOH, 10/1) давала желаемое со снятой защитой Cy3-меченое соединение. МС(ES) m/z [М]+ вычислено для C57H72N5O8: 954,54; найдено: 954,53.
ПРИМЕР 7: Альтернативный синтез гидроксизамещенных макроциклов
В дополнение к использованию гидроксизамещенных амидов Вейнреба для получения гидроксизамещенных макроциклов гидроксигруппы можно вводить в макроцикл с помощью мягкого аллильного окисления соединений, как изображено на схеме 9 и описано ниже.
К раствору повторно защищенного макроцикла (100 мг, 0,17 ммоль) в EtOH (1 мл) добавляли диоксид селена (56 мг, 0,51 ммоль, 3,0 экв.). Реакцию подвергали микроволновому взаимодействию при 110єC в течение 2 часов. Затем смесь отфильтровывали, и фильтрат концентрировали, флеш-хроматография (ПЭ/ЭA, 1/1, 1/2, 1/4) давала желаемое соединение в качестве смеси изомеров (70 мг). К раствору предварительно полученной смеси (15 мг, 0,025 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) при 0єC в атмосфере азота добавляли NaH (6 мг, 0,15 ммоль, 9,0 экв.), и реакцию продолжали перемешивать еще в течение получаса. Затем последовательно добавляли Bu4NI (10 мг, 0,027 ммоль, 1,1 экв.) и аллилхлорид (50 мкл, 20 экв.) при той же температуре. Реакцию нагревали до 23°C и перемешивали в течение 1 часа. Смесь экстрагировали из насыщенного раствора NH4Cl и этилацетата, и органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Флеш- хроматография (ПЭ/ЭA, 3/1) обеспечивала желаемое соединение (6 мг). Раствор аллилированного спирта (6 мг, 0,009 ммоль) в MeOH (1 мл) обрабатывали смолой сульфоновой кислоты (20 мг, 3 ммоль/г, 6,7 экв.) при 40єC. После перемешивания в течение 2 часов, реакцию разбавляли CH2Cl2 (3 мл), отфильтровывали, промывали MeOH и CH2Cl2. Фильтрат концентрировали и подвергали препаративной ТСХ (Гекс/ЭА, 1/2) с получением желаемого соединения.
ПРИМЕР 8: Дополнительные производные азида
Макроцикл, содержащий азид, может быть изменен для получения аминозамещенных соединений и их производных, подобно примеру 6 выше.
К раствору аналога азида (280 мг, 0,424 ммоль, 1 экв.) в ТГФ/H2О (9/1) смеси (42 мл) добавляли PPh3 (333,6 мг, 1,272 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 40єC. Затем раствор испаряли досуха без любого смешивания. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/MeOH=20/1) для получения соответствующего амина в качестве белого твердого вещества (232,6 мг, 0,366 ммоль, 86%). МСВР (MALDI-TOF) m/z [М+H]+ вычислено для C32H47ClN3O8: 636,3052; найдено: 636,3071.
Раствор TNTU (8,52 мг, 23,3 мкмоль, 1,35 экв.), DIPEA (8,6 мкл, 51,9 мкмоль, 3 экв.) и Cy3 (14,8 мг, 25,9 мкмоль, 1,5 экв.) в сухом NMP (0,3 мл) встряхивали 45 минут при комнатной температуре. Затем добавляли преактивированную кислоту к раствору предыдущего амина (11 мг, 17,3 ммоль, 1 экв.) в 0,3 мл NMP. После 12 часов реакционную смесь разбавляли AcOEt, промывали водой (2 мл), KOH 2 н. (3 мл), высушивали над Na2SO4 и испаряли досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с силикагелем (CH2Cl2/MeOH=8/1) для получения соответствующего Cy3-меченого соединения в качестве розового твердого вещества (20 мг, количественный). MС(ES) m/z [М]+ вычислено для C61Н79ClN5O9: 1061,56; найдено: 1061,25.
ПРИМЕР 9: Биологическая активность
Соединения изобретения оценивали на цитотоксичность на HCC1954 и SK-BR-3 опухолевых клетках. Соединения, которые показали значительную цитотоксичность, далее исследовали на их способность вызывать деградацию известных белков-клиентов HSP90, таких как ErbB2 в SK-BR3. Таким образом, после 18-часовой обработки соединениями получали клеточные белковые лизаты, нормализовали концентрации белка и количественно определяли концентрацию ErbB2 с помощью Вестерн-блоттинга (C. Chavany et al. J. Biol. Chem. 271:4974-4977(1996)). Несколько соединений из библиотеки были более эффективны, чем радицикол и 17-AAG в сокращении концентрации ErbB2. Например, соединения 13a, 13b и 13c в форме изомера E-оксима были значительно более эффективны и чем радицикол, и чем 17-AAG.
Ряд соединений изобретения проверяли на аффинность к HSP90α (см. Kim et al., J. Biomol. Screen., 2004, 9, 375), Her-2 (HSP90 клиент), разрушение (см. Xu et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3702), и цитотоксичность в отношении SKBr3 и HCC1954, двух линий клеток рака груди, которые сверхэкспрессируют Her-2. Результаты аффинности к HSP90a, Her-2, деградации и цитотоксичности показаны в таблице 3.
Таблица 3 Биологическая активность |
|||
Соединение | Аффинность к HSP90 (мкМ) | Истощение клиента (мкМ) | Цитотоксичность (мкМ) |
радицикол | 0,140 | 0,45 | 1 |
пошонин D | 0,36 | 3,5 | |
17-AAG | 0,032 | 0,050 | |
13a | 0,021 | 0,035 | 0,125; 0,320 |
13b | 0,015 | 0,050 | 0,120; 0,220 |
13c | 0,018 | 0,026 | 0,450; 0,630 |
13d | 0,220 | >10 | >10; >10 |
13e | >10 | >10 | >10; >10 |
13f | 0,068 | 2,4 | 1,3; 2,8 |
13g | 0,081 | нет следов | нет следов |
13h | 0,390 | 7,7 | 7,5; >10 |
13i | 1,20 | нет следов | >10; >10 |
13j | 0,11 | 5,5 | 3,5; 8,5 |
13k | 0,090 | 0,25 | 0,55; 0,45 |
131 | 0,190 | 6,5 | >10; >10 |
13m | >10 | >10 | >10; >10 |
14a | 1,8 | >10 | >10; 5,2 |
14b | 0,110 | 5,0 | >10; >10 |
336 | 0,052 | нет следов | |
349 | 0,046 | 0,105 | |
350 | 0,196 | 0,805 | |
351 | 0,204 | 0,900 | |
352 | 0,543 | 4,270 | |
353 | 3,027 | >10 | |
354-E | 0,543 | 2,960 | |
354-Z | 0,601 | 4,110 | |
356 | 0,511 | 9,480 | |
357 | 0,196 | 0,730 | |
358 | 0,587 | >10 | |
359 | 1,936 | >8,8 | |
361 | 0,543 | 2,960 | |
362 | 4,663 | >10 | |
363 | 0,900 | >10 | |
365 | 1,751 | 8,970 | |
366 | 0,170 | 2,040 | |
367 | 1,723 | >10 | |
368 | 0,599 | >10 | |
369 | 0,154 | 0,677 | |
370 | 0,038 | 0,097 | |
371 | 0,243 | 0,629 | |
372 | 0,886 | 3,069 | |
373 | 0,059 | 0,089 | |
374 | 0,238 | 2,030 | |
375 | 0,070 | 0,201 | |
376 | 2,240 | >10 | |
377 | 5,757 | >10 | |
378 | 0,057 | 0,929 | |
379 | 0,162 | 0,627 | |
380 | 0,124 | 0,588 | |
381 | 2,992 | >10 | |
382 | 0,022 | 0,122 | |
383 | 0,116 | 0,708 | |
384 | 0,070 | 0,512 | |
385 | 0,373 | 8,160 | |
386 | 0,128 | 0,669 | |
387 | 0,118 | 0,568 | |
388 | 0,219 | 0,509 | |
389 | 0,155 | 0,454 | |
390 | 0,094 | 0,549 | |
391 | 0,337 | 2,830 | |
392 | 0,327 | 2,870 | |
393 | 0,097 | нет следов | |
394 | 0,096 | 1,580 | |
395 | 0,097 | 0,754 | |
396 | 0,182 | 3,650 | |
397 | 0,432 | 0,980 | |
457 | 0,012 | нет следов |
Основываясь на данных in vitro, показанных в таблице 3, соединение 13a далее оценивали in vivo. Обработка мышей CB17/SCID соединением 13a при дозе 100 мг/кг в течение пяти последовательных дней хорошо проходила с минимальной наблюдаемой потерей массы. Для исследования in vivo эффективности соединения 13a, использовали ксенотрансплантат, имеющий ВТ-474 (клеточная линия опухоли груди), поскольку было показано, что эта линия клеток реагирует на ингибиторы HSP90 на животных моделях (Basso et al., Oncogene 2002, 21, 1159). Основываясь на клеточной активности соединения 13a, исследовали два режима 100 мг через день (q2d) или через четыре дня (q4d) в течение 28 дней. Обработка с помощью соединения 13a привела к дозозависимому ингибированию роста опухоли с 18% сокращением объема опухоли, используя режим q2d. Результаты показаны на фиг.1. Ни режим q2d, ни q4d не привели к значительной потере массы, которая показана на фиг.2. Гистологическое исследование опухолей, выделенных из животных, получающих или вспомогательное средство (ДМСО), или лекарственное средство в течение 28 дней после режима q2d, показало сильную потерю насыщенности клетками в опухолях, полученных из животных, обработанных лекарственным средством. Ядра оставшихся клеток равномерно конденсировали, предполагая возникновение массивного апоптоза (см. фиг.4, верхние рисунки). Это было подтверждено высокой степенью ядерного TUNEL окрашивания, обнаруженного в опухолях, удаленных у животных, обработанных лекарственным средством, которая показана на фиг.4, нижние рисунки. Эти данные показывают, что регресс опухоли у животных, которых лечат в течение 28 дней согласно режиму q2d, может быть более серьезным, чем оцененный с помощью измерений объем опухоли, так как немногие или никакие жизнеспособные клетки не могут быть идентифицированы в конце периода лечения.
Описание и примеры, представленные в настоящей заявке, просто иллюстративны и не ограчивают изобретение. Многочисленные изменения, преобразования и производные этих соединений, методик и применений будут проводиться специалистами в данной области техники и рассмотрены в рамках изобретения.
Claims (28)
1. Соединение формулы I или I′ или его таутомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват или сложный эфир:
в которой:
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алкил, OR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN3 или -O(CH2)mN3; и
каждый R представляет собой независимо R11, водород, алкил, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, фенил или защитную группу; или два R на одном и том же азоте взяты вместе с азотом для получения 5-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; в которой, где группа содержит более одного заместителя R; в которой R необязательно замещен и каждый R может быть одинаковым или различным; где защитная группа выбрана из этоксиметила, метоксиметила, трет-бутилдиметилсилила (TBS), фенилдиметилсилила, триметилсилила (TMS), 2-триметилсилилэтоксиметила (SEM), 2-триметилсилилэтила; бензила и замещенного бензила;
R11 представляет собой группу:
, в которой Z представляет собой неорганический или органический противоион, выбранный из галогена, -O-алкила, толуолсульфоната, метилсульфоната, сульфоната, фосфата, формиата или карбоксилата;
n представляет собой 0, 1 или 2;
m и p представляют собой независимо 0, 1 или 2; и пунктирные линии обозначают или одинарную, или двойную связь, где необходимые условия валентности соблюдают с помощью дополнительных атомов водорода; и
в которой в формуле I′, когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и двойная связь присутствует между атомами углерода, имеющими R9 и R10, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7, R8, R9 или R10 не является водородом; и
в которой в формуле I′, когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и связь между атомами углерода, имеющими R9 и R10, представляет собой одинарную связь, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7 или R8 не является водородом.
в которой:
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой -O-(CH2)mCOOR или -O-(CH2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации;
R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алкил, OR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN3 или -O(CH2)mN3; и
каждый R представляет собой независимо R11, водород, алкил, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, фенил или защитную группу; или два R на одном и том же азоте взяты вместе с азотом для получения 5-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; в которой, где группа содержит более одного заместителя R; в которой R необязательно замещен и каждый R может быть одинаковым или различным; где защитная группа выбрана из этоксиметила, метоксиметила, трет-бутилдиметилсилила (TBS), фенилдиметилсилила, триметилсилила (TMS), 2-триметилсилилэтоксиметила (SEM), 2-триметилсилилэтила; бензила и замещенного бензила;
R11 представляет собой группу:
, в которой Z представляет собой неорганический или органический противоион, выбранный из галогена, -O-алкила, толуолсульфоната, метилсульфоната, сульфоната, фосфата, формиата или карбоксилата;
n представляет собой 0, 1 или 2;
m и p представляют собой независимо 0, 1 или 2; и пунктирные линии обозначают или одинарную, или двойную связь, где необходимые условия валентности соблюдают с помощью дополнительных атомов водорода; и
в которой в формуле I′, когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и двойная связь присутствует между атомами углерода, имеющими R9 и R10, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7, R8, R9 или R10 не является водородом; и
в которой в формуле I′, когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и связь между атомами углерода, имеющими R9 и R10, представляет собой одинарную связь, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7 или R8 не является водородом.
3. Соединение по п.2, в котором R3 и R4 представляют собой независимо алкил или водород.
4. Соединение по п.2, в котором R9 и R10 представляют собой независимо водород или алкил.
5. Соединение по п.2, в котором X представляет собой O; и R9 и R10 представляют собой независимо водород или алкил.
7. Соединение по п.6, в котором X представляет собой O; и R9 и R10 представляют собой водород.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное ингибирующее HSP90 количество соединения по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное ингибирующее киназу количество соединения по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
13. Композиция по п.11, в которой носитель является подходящим для перорального, парентерального, с помощью ингаляции, локального или внутрикожного введения.
14. Композиция по п.12, в которой носитель является подходящим для перорального, парентерального, с помощью ингаляции, локального или внутрикожного введения.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное ингибирующее HSP90 количество соединения по п.1 в комбинации или при чередовании с другим активным агентом и с фармацевтически приемлемым носителем.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное ингибирующее киназу количество соединения по п.1 в комбинации или при чередовании с другим активным агентом и с фармацевтически приемлемым носителем.
17. Способ лечения пациента с заболеванием, включающий введение пациенту с заболеванием эффективного количества соединения по п.1, в котором заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание, неврологическое или нейродегенеративное заболевание, рак, сердечно-сосудистое заболевание, аллергию, астму или гормонозависимое заболевание.
18. Способ по п.17, в котором пациентом является человек.
19. Способ по п.17, в котором заболевание представляет собой рак.
20. Способ по п.19, в котором рак представляет собой солидную опухоль, содержащую кровь опухоль, рак груди, яичника, шейки, простаты, яичка, мочеполового тракта, пищевода, гортани, глиобластому, желудка, кожи, кератоакантому, легкого, эпидермоидную карциному, крупноклеточный рак, мелкоклеточный рак, аденокарциному легкого, кости, толстой кишки, аденому, поджелудочной железы, аденокарциному, щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени и желчных протоков, карциному почек, миелоидные нарушения, лимфатические нарушения, болезнь Ходжкина, клеток волос, полости рта, глотки, губы, языка, рта, глотки, тонкой кишки, прямой кишки, толстой кишки, мозга и центральной нервной системы или лейкемию.
21. Способ по п.17, в котором заболевание представляет собой воспалительное заболевание.
22. Способ по п.21, в котором воспалительное заболевание представляет собой чрезмерное или неправильное раздражение эндотелиальных клеток, атеросклероз, сосудистые нарушения, неправильное заживление раны, воспалительные и иммунные нарушения, болезнь Бечета, подагру или подагрический артрит, неправильный ангиогенез, сопровождающийся ревматоидным артритом, кожные заболевания, псориаз, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, ретролентальную фиброплазию, дистрофию желтого пятна, отторжение ткани роговицы, неоваскулярную глаукому или синдром Ослера-Вебера.
23. Применение соединения по п.1 при получении лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, неврологического или нейродегенеративного заболевания, рака, сердечно-сосудистого заболевания, аллергии, астмы или гормонозависимого заболевания.
24. Применение по п.23, в котором пациентом является человек.
25. Применение по п.23, в котором заболевание представляет собой рак.
26. Применение по п.25, в котором рак представляет собой солидную опухоль, содержащую кровь опухоль, рак груди, яичника, шейки, простаты, яичка, мочеполового тракта, пищевода, гортани, глиобластому, желудка, кожи, кератоакантому, легкого, эпидермоидную карциному, крупноклеточный рак, мелкоклеточный рак, аденокарциному легкого, кости, толстой кишки, аденому, поджелудочной железы, аденокарциному, щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени и желчных протоков, карциному почек, миелоидные нарушения, лимфатические нарушения, болезнь Ходжкина, клеток волос, полости рта, глотки, губы, языка, рта, глотки, тонкой кишки, прямой кишки, толстой кишки, мозга и центральной нервной системы или лейкемию.
27. Применение по п.23, в котором заболевание представляет собой воспалительное заболевание.
28. Применение по п.27, в котором воспалительное заболевание представляет собой чрезмерное или неправильное раздражение эндотелиальных клеток, атеросклероз, сосудистые нарушения, неправильное заживление раны, воспалительные и иммунные нарушения, болезнь Бечета, подагру или подагрический артрит, неправильный ангиогенез, сопровождающийся ревматоидным артритом, кожные заболевания, псориаз, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, ретролентальную фиброплазию, дистрофию желтого пятна, отторжение ткани роговицы, неоваскулярную глаукому или синдром Ослера-Вебера.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1116308P | 2008-01-15 | 2008-01-15 | |
US61/011,163 | 2008-01-15 | ||
PCT/US2009/031149 WO2009091921A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-01-15 | Synthesis of resorcylic acid lactones useful as therapeutic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010133979A RU2010133979A (ru) | 2012-02-27 |
RU2534527C2 true RU2534527C2 (ru) | 2014-11-27 |
Family
ID=40885647
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010133979/04A RU2534527C2 (ru) | 2008-01-15 | 2009-01-15 | Синтез лактонов резорциловой кислоты, используемых в качестве терапевтических агентов |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9051302B2 (ru) |
EP (1) | EP2242359B1 (ru) |
JP (2) | JP2011510017A (ru) |
KR (4) | KR20110003468A (ru) |
CN (1) | CN101990399B (ru) |
AU (1) | AU2009206097B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0905687A8 (ru) |
CA (1) | CA2755876C (ru) |
ES (1) | ES2587390T3 (ru) |
IL (1) | IL207049A (ru) |
MX (1) | MX2010007755A (ru) |
RU (1) | RU2534527C2 (ru) |
WO (1) | WO2009091921A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101990399B (zh) | 2008-01-15 | 2016-05-04 | 斯特拉斯堡大学 | 用作治疗剂的二羟基苯甲酸内酯的合成 |
FR2949467B1 (fr) | 2009-09-03 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation |
KR20140021520A (ko) * | 2010-10-22 | 2014-02-20 | 위니베르시떼 드 스트라스부르 | Hsp90 관련 질환의 치료에 유용한 포코옥심 컨쥬게이트 |
US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
WO2014178891A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
US10434085B2 (en) | 2015-06-04 | 2019-10-08 | University Of North Carolina At Greensboro | Non-aromatic difluoro analogues of resorcylic acid lactones |
KR20230040375A (ko) | 2017-09-22 | 2023-03-22 | 오티토픽 인코퍼레이티드 | 스테아르산마그네슘을 갖는 건조 분말 조성물 |
US10786456B2 (en) | 2017-09-22 | 2020-09-29 | Otitopic Inc. | Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation |
KR102059808B1 (ko) | 2018-06-11 | 2019-12-27 | 주식회사 티맥스오에스 | 컨테이너 기반 통합 관리 시스템 |
JP6849729B2 (ja) * | 2019-04-15 | 2021-03-24 | キヤノン株式会社 | モータ制御装置、シート搬送装置及び画像形成装置 |
CN110464717B (zh) * | 2019-09-23 | 2022-02-18 | 张建国 | 一种2,4-二羟基苯甲酸在制备降低血糖的药物的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU92016588A (ru) * | 1990-06-06 | 1995-03-27 | Санкио Компани Лимитед | Производные радицикола, способ их получения и получение фармацевтической композиции |
US5977165A (en) * | 1995-04-26 | 1999-11-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Radicicol derivatives |
US7115651B2 (en) * | 2000-08-25 | 2006-10-03 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Macrocycles and uses thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR19990076764A (ko) * | 1996-10-25 | 1999-10-15 | 히라타 다다시 | 래디시콜 유도체 |
AU2001271567A1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-14 | Trustees Of Boston University | Use of geldanamycin and related compounds for prophylaxis or treatment of fibrogenic disorders |
US20060177416A1 (en) * | 2003-10-14 | 2006-08-10 | Medivas, Llc | Polymer particle delivery compositions and methods of use |
CN1652743A (zh) * | 2002-04-17 | 2005-08-10 | 大正制药株式会社 | 毛发生长补剂 |
US20050002996A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-06 | Milan Sojka | Sustained release compositions and controlled delivery method |
EP1813270A4 (en) | 2004-11-09 | 2009-07-01 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | PROTEIN INHIBITORS OF THE HSP90 FAMILY |
WO2008150302A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Nexgenix Pharmaceuticals | Treatment of neurofibromatosis with radicicol and its derivatives |
WO2007143629A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Nexgenix Pharmaceuticals | Treatment of neurofibromatosis with inhibitors of a signal transduction pathway |
CN103539769B (zh) * | 2006-08-11 | 2016-03-16 | 斯特拉斯堡大学 | 用作激酶抑制剂和hsp90抑制剂的大环化合物 |
CN101990399B (zh) | 2008-01-15 | 2016-05-04 | 斯特拉斯堡大学 | 用作治疗剂的二羟基苯甲酸内酯的合成 |
-
2009
- 2009-01-15 CN CN200980109146.7A patent/CN101990399B/zh active Active
- 2009-01-15 EP EP09702521.7A patent/EP2242359B1/en active Active
- 2009-01-15 CA CA2755876A patent/CA2755876C/en active Active
- 2009-01-15 RU RU2010133979/04A patent/RU2534527C2/ru active
- 2009-01-15 KR KR1020107018150A patent/KR20110003468A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-01-15 US US12/863,123 patent/US9051302B2/en active Active
- 2009-01-15 WO PCT/US2009/031149 patent/WO2009091921A1/en active Application Filing
- 2009-01-15 KR KR1020167025374A patent/KR101835253B1/ko active IP Right Grant
- 2009-01-15 KR KR1020167001931A patent/KR20160017105A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-01-15 AU AU2009206097A patent/AU2009206097B2/en active Active
- 2009-01-15 MX MX2010007755A patent/MX2010007755A/es unknown
- 2009-01-15 ES ES09702521.7T patent/ES2587390T3/es active Active
- 2009-01-15 KR KR1020167025373A patent/KR101835252B1/ko active IP Right Grant
- 2009-01-15 BR BRPI0905687A patent/BRPI0905687A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-01-15 JP JP2010543254A patent/JP2011510017A/ja active Pending
-
2010
- 2010-07-15 IL IL207049A patent/IL207049A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-01-30 JP JP2015016497A patent/JP6159350B2/ja active Active
- 2015-04-21 US US14/691,880 patent/US10239856B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-21 US US16/281,833 patent/US20190359585A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU92016588A (ru) * | 1990-06-06 | 1995-03-27 | Санкио Компани Лимитед | Производные радицикола, способ их получения и получение фармацевтической композиции |
US5977165A (en) * | 1995-04-26 | 1999-11-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Radicicol derivatives |
US7115651B2 (en) * | 2000-08-25 | 2006-10-03 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Macrocycles and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20160075677A1 (en) | 2016-03-17 |
IL207049A (en) | 2015-01-29 |
BRPI0905687A8 (pt) | 2019-05-21 |
EP2242359B1 (en) | 2016-06-01 |
KR20160017105A (ko) | 2016-02-15 |
BRPI0905687A2 (pt) | 2015-07-07 |
JP2015110624A (ja) | 2015-06-18 |
JP6159350B2 (ja) | 2017-07-05 |
CA2755876A1 (en) | 2009-07-23 |
IL207049A0 (en) | 2010-12-30 |
US9051302B2 (en) | 2015-06-09 |
RU2010133979A (ru) | 2012-02-27 |
AU2009206097A1 (en) | 2009-07-23 |
KR20160112016A (ko) | 2016-09-27 |
JP2011510017A (ja) | 2011-03-31 |
WO2009091921A1 (en) | 2009-07-23 |
CA2755876C (en) | 2017-04-18 |
KR101835253B1 (ko) | 2018-03-06 |
US20110217335A1 (en) | 2011-09-08 |
ES2587390T3 (es) | 2016-10-24 |
CN101990399B (zh) | 2016-05-04 |
EP2242359A4 (en) | 2011-11-09 |
KR20110003468A (ko) | 2011-01-12 |
US20190359585A1 (en) | 2019-11-28 |
CN101990399A (zh) | 2011-03-23 |
MX2010007755A (es) | 2010-12-21 |
KR20160112015A (ko) | 2016-09-27 |
AU2009206097B2 (en) | 2014-08-14 |
KR101835252B1 (ko) | 2018-03-06 |
EP2242359A1 (en) | 2010-10-27 |
US10239856B2 (en) | 2019-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2534527C2 (ru) | Синтез лактонов резорциловой кислоты, используемых в качестве терапевтических агентов | |
EP2136799B1 (en) | Macrocyclic compounds useful as inhibitors of kinases and hsp90 | |
AU2009217315B2 (en) | Macrocyclic prodrug compounds useful as therapeutics | |
US20140135290A1 (en) | Macrocyclic prodrug compounds useful as therapeutics |