KR19990076764A - 래디시콜 유도체 - Google Patents

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KR19990076764A
KR19990076764A KR1019980704887A KR19980704887A KR19990076764A KR 19990076764 A KR19990076764 A KR 19990076764A KR 1019980704887 A KR1019980704887 A KR 1019980704887A KR 19980704887 A KR19980704887 A KR 19980704887A KR 19990076764 A KR19990076764 A KR 19990076764A
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유키마사 시오쓰
노부요시 아미시로
마유미 미야타
치카라 무라카타
하루미 오가와
다다카즈 아키야마
시로 아키나가
시로 소가
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히라타 다다시
교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

항 티로신 키나제 활성을 가지는 하기 화학식 I의 래디시콜 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다.
화학식 I
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알카노일, 알케노일, 3급-부틸디페닐실릴, 또는 3급-부틸디메틸시릴이고,
R3은 Y-R5｛이때, Y는 임의로 치환 또는 비치환된 알킬렌이고, R5는 CONR6R7(이때, R6은 수소, 하이드록시, 임의로 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 임의로 치환 또는 비치환된 고급 알킬 등이고, R7은 하이드록시, 치환된 저급 알킬 등이다), CO2R12(이때, R12는 치환된 저급 알킬, 임의로 치환 또는 비치환된 고급 알킬 등이다) 등이다}이고,
X는 할로겐 또는 R4와 결합되어 단일결합을 나타내고,
R4는 X와 결합되어 단일결합을 나타내거나, 수소, 알카노일 등을 나타낸다.

Description

래디시콜 유도체
화학식 B로 나타나는 미생물의 대사산물인 래디시콜은 항진균 작용, 항암 작용 [문헌: Nature, 171, 344 (1953); Neoplasma, 24, 21 (1977)], 면역 억제 작용 [문헌: 일본 특허 공개 공보 96-298764호] 또는 ras 또는 mos 암화 세포의 형태 정상화 작용 [문헌: Oncogene, 11, 161 (1995)]을 가지는 것이 공지되어 있다.
화학식 B
또한, 페놀성 수산기가 각종의 아실기로 수식된 래디시콜 유도체가, 항종양 작용을 가지는 것이 공지되어 있다 [문헌: 일본 특허 공개 공보 92-226991호]. 또한, 페놀성 수산기가 아실기 또는 알킬기로 수식된 래디시콜 유도체가, 혈관 신생 저해 작용 [문헌: 일본 특허 공개 공보 94-279279호] 또는 인터루킨-1 생산 억제 작용 [문헌: 일본 특허 공개 공보 96-40893호]을 나타내는 것이 개시되어 있다. 또한, 최근에 와서 항종양 작용 및 면역 억제 작용을 나타내는 래디시콜 유도체의 디에논의 옥심 유도체가 공개되고 [문헌: WO96/33989: 평성 8년 10월 31일 공개], 화학식 B'에 나타나는 항종양 래디시콜 유도체가 공개됐다 [일본 특허 공개 공보 97-202781호: 평성 9년 8월 5일 공개].
화학식 B'
상기식에서,
R1P및 R2P는 수소 원자 또는 아실기이고,
XP는 할로게노기, 하이드록시기, 또는 저급 알콕시기이다.
또한, 화학식 C의 안사마이신계 항생물질 겔다나마이신 [문헌: The Journal of Antibiotics, 23, 442 (1970)]이 티로신 키나제 저해 활성 및 항종양 작용 [예를 들면, Cancer Research, 52, 1721 (1992), Cancer Research, 54, 2724 (1994)]을 갖는 것이 공지되어 있다. 이들의 작용은 겔다나마이신이 분자 샤페론인 Hsp (열 쇼크/스트레스 단백질)90에 결합함에 의해, Hsp90과 복합체를 형성함으로써 기능을 발현하는 Src, ErbB-2, Lck 등의 티로신 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 Raf-1의 활성화를 저해 [예를 들면, Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A., 91, 8324 (1994), The Journal of Biological Chemistry, 270, 24585 (1995)]함으로써 발현된다고 나타내고 있다. 따라서, Hsp90에 작용하는 약제도 티로신 키나제 저해제에 포함되고, 항종양제를 비롯하여, 골조송증, 면역성 질환 등의 각종 질병의 예방이나 치료에 유용하다.
화학식 C
티로신 키나제는, ATP를 인산 공여체로 하여, 이의 γ-인산기를 기질 단백질의 특정의 티로신 잔기의 수산기로 전이하는 것을 촉매하는 효소이고, 세포내 정보 전달에 있어서의 제어 기구에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있다. 각종 티로신 키나제 군이 공지되어 있고, 대장암에서는 Src, 유방암이나 위암에서는 ErbB-2, 또한 백혈병에서는 Abl 등의 각 티로신 키나제 활성의 상승이 공지되어 있다. 티로신 키나제 활성의 무질서한 상승은 세포의 분화나 증식에 이상을 초래한다. 따라서, 티로신 키나제의 특이적인 저해제는, 항종양제를 비롯하여, 각종 질병의 예방이나 치료에 유용하다.
Lck는 T 림파구가 항원 자극에 의해 활성화된 때에 연동하여 활성화되는 티로신 키나제이고, 본 효소의 저해제는 면역 억제제로서 유용하다. 또한, 파골 세포에서는 Src가 골흡수에 관여하는 것이 공지되어 있고, 본 티로신 키나제의 저해제는 골흡수 억제제로서 골조송증 치료약으로서 유용하다. 또한, 여러가지의 증식 인자의 수용체형 티로신 키나제인 EGF-R (상피 세포 인자 수용체: epidermal growth factor receptor), FGF-R (섬유아세포 증식 인자 수용체: fibroblast growth factor receptor), PDGF-R (혈소판 유래 증식 인자: platelet-derived growth factor receptor) 등의 저해제는, 고형암 증식 저해제, 혈관 신생 저해제, 혈관 평활근 증식 억제제 등으로서 유용하다.
본 발명은 티로신 키나제 저해 활성을 나타내고, 항종양, 또는 면역 억제 작용을 가지는 신규한 래디시콜 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 티로신 키나제 저해 활성이 있고, 항종양 또는 면역 억제 작용을 가지는 신규한 래디시콜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 하기 화학식 I의 래디시콜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이 가능하다.
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며 수소, 알카노일, 알케노일, 3급-부틸디페닐실릴, 또는 3급-부틸디메틸실릴을 나타내며,
R3은 Y-R5{이때, Y는 치환 또는 비치환된 알킬렌을 나타내며, R5는 CONR6R7[여기서, R6은 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 고급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환 그룹, 또는 NR8R9(여기서, R8및 R9는 동일하거나 상이하고, 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 고급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환 그룹, 치환 또는 비치환된 알카노일, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 복소환과 결합한 카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 아릴카바모일을 나타낸다)를 나타내거나, R7과 함께 N을 포함하는 치환 또는 비치환된 복소환 그룹을 형성하며; R7은 R6과 함께 N을 포함하는 치환 또는 비치환된 복소환 그룹을 형성하거나, 하이드록시, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 고급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환 그룹, 또는 NR10R11(여기서, R10및 R11은 각각 상기의 R8및 R9와 같다)을 나타낸다], CO2R12(이때, R12는 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 고급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 복소환 그룹을 나타낸다.), 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 피리딜, 치환 또는 비치환된 피리도닐, 치환 또는 비치환된 피롤리도닐, 치환 또는 비치환된 우라실릴, 치환 또는 비치환된 피페리딜, 치환 또는 비치환된 피페라디노, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리노, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 피페라디닐, 치환 또는 비치환된 티오모르폴리노, 또는 치환 또는 비치환된 디옥솔라닐을 나타낸다.}, COR13[이때, R13은 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 고급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 또는 NR14R15(여기서, R14및 R15는 동일하거나 상이하고, 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 고급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 피리딜을 나타내거나, R14및 R15가 함께 N을 포함하는 치환 또는 비치환된 복소환 그룹을 형성한다)를 나타낸다], 또는 치환 또는 비치환된 아릴을 나타내며,
X는 할로겐 또는 R4와 결합하여 단일결합을 나타내며,
R4는 X와 결합하여 단일결합을 나타내거나, 수소, 알카노일, 알케노일, 또는 -SO-Z (이때, Z는 화학식 A를 나타낸다)를 나타낸다.
화학식 A
상기식에서,
R1A및 R2A는 각각 상기의 R1및 R2와 같고,
XA는 할로겐을 나타내고,
W는 O 또는 N-O-R3A(이때, R3A는 상기의 R3과 같다)를 나타낸다.
이하, 화학식 I의 화합물을 화합물(I)이라고 한다. 다른 화학식 번호의 화합물에 관해서도 동일하다.
(1) 각 기의 설명
화합물 (I)의 각 기의 정의에 있어서, 특히 단정하지 않는 한, 저급이란 탄소수 1 내지 8까지, 고급이란 탄소수 9 내지 30까지이다.
알카노일로서는, 탄소수 1 내지 30의 직쇄 또는 측쇄의, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일, 카푸로일, 라울로일, 미리스트일, 팔미트일, 및 스테알로일 등이 포함된다. 알케노일로서는, 탄소수 3 내지 30의 직쇄 또는 측쇄의, 예를 들면 아크릴로일, 메타크루로일, 클로토노일, 이소클로토노일, 팔미트레오일, 리노레오일, 및 리노레노일 등이 포함된다. 저급 알킬 및 저급 알콕시기의 알킬 부분으로서는, 직쇄 또는 측쇄의, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 3급-푸텔, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 및 이소옥틸 등이 포함되고, 또한 그 탄소 원자의 하나가 규소 원자로 치환되어 있어도 좋다. 고급 알킬로서는, 직쇄 또는 측쇄의, 예를 들면 데카닐, 도데실, 및 헥사데실 등이 포함된다. 알케닐로서는, 탄소수 2 내지 30의 직쇄 또는 측쇄의, 예를 들면 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 1-벤테닐, 2-헥세닐, 1, 3-펜타디에닐, 1, 3-헥사디에닐, 도데세닐, 및 헥사데세닐 등이 포함된다. 저급 사이클로 알킬로서는, 탄소수 3 내지 8의, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로옥틸 등이 포함된다. 아릴로서는, 예를 들면 페닐, 및 나프틸 등이 포함되고, 알로일 및 아릴카바모일에 있어서의 아릴 부분은 이것과 같다. 복소환기로서는, 지환식 복소환기, 방향족 복소환기 등이 포함되고, 예를 들면 피리드닐, 피롤리드닐, 우라시릴, 디옥소라닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피리딜, 호모피페라디닐, 피라졸릴, 피라디닐, 인드릴, 이소인드릴, 푸릴, 피페리딜, 키노릴, 프타라디닐, 이미다졸리디닐, 이미다조리닐, 및 피리미디닐 등이 포함된다. 복소환과 결합한 카보닐에 있어서의 복소환기 부분은 상기와 같고, 카보닐까지 겸하여 기명으로서는, 예를 들면 프로일, 테노일, 니코티노일, 및 이소니코티노일 등을 들 수 있다. R6및 R7이 일체가 되어 N을 끼워 형성하는 복소환기, 및 R14및 R15가 일체가 되어 N을 끼워 형성하는 복소환기로서는(해당 복소환기에는, 또한 O, S, 또는 다른 N이 포함되더라도 좋다.), 예를 들면 피롤리딜, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디노, 호모피페라디닐, 인드리닐, 이소인드리닐, 퍼하이드로아제피닐, 퍼하이드로아조시닐, 인드릴, 및 이소인드릴 등이 포함된다. 알킬렌으로서는, 상기의 저급 알킬 및 고급 알킬의 알킬 부분에 있어서의 기로부터 수소 원자를 하나 제외한 기가 포함된다. 할로겐으로서는, 불소, 염소, 브롬, 및 요소의 각 원자가 포함된다.
(2) 각 기의 치환기의 설명
치환 저급 알킬, 치환 고급 알킬, 치환 알케닐, 치환 저급 알콕시, 및 치환 알카노일에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 상이하고 치환수 1 내지 3의 하이드록시, 저급 사이클로 알킬, 저급 사이클로알케닐, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 아지드, 아미노, 모노 또는 디-저급 알킬아미노, 모노 또는 디-저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알케닐옥시카보닐아미노, 할로겐, 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환기, 환상 이미드 (단, 이미드 N 원자에 결합하고 있는 수소를 제외할 수 있는 기이다.), CONR16R17[이때, R16및 R17은 동일하거나 상이하고, 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 사이클로 알킬, 고급 알킬, 알케닐, 저급 알콕시, 아릴, 복소환기, 또는 NR18R19(이때, R18및 R19는 동일하거나 상이하고, 수소, 저급 알킬, 저급 사이클로 알킬, 아릴, 복소환기, 저급 알카노일, 알로일, 복소환과 결합한 카보닐, 또는 아릴카바모일이다)이다], CO2R20(이때, R20은 수소, 저급 알킬, 고급 알킬, 저급 사이클로 알킬, 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 복소환기이다), 또는 -(OCH2CH2)n, OCH3(이때, n은 1에서 10의 정수이다)이 포함된다.
치환 알킬렌에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 상이하고 치환수 1 내지 3의 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 아지드, 아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 모노 또는 디-저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알케닐옥시카보닐아미노, 할로겐, 저급 알카노일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 피리딜, 치환 또는 비치환된 피리도닐, 치환 또는 비치환된 피롤리도닐, 치환 또는 비치환된 우라시릴, 치환 또는 비치환된 피페리딜, 치환 또는 비치환된 피페리디노, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리노, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 피페라디닐, 치환 또는 비치환된 티오모르폴리노, 치환 또는 비치환된 디옥솔라닐, 환상이미드 (단, 이미드 N 원자에 결합하고 있는 수소를 제외할 수 있는 기이다), CONR16R17(이때, R16및 R17은 상기와 같다), 또는 CO2R20(이때, R20은 상기와 같다)이 포함된다.
치환 저급 사이클로 알킬, 치환 아릴, 치환 복소환기, 치환 아로일, 치환 복소환과 결합한 카보닐, 치환 아릴카바모일, 치환 피리딜, 치환 피리도닐, 치환 피롤리도닐, 치환 우라시릴, 치환 피페리딜, 치환 피페리디노, 치환 피롤리디닐, 치환 모르폴리노, 치환 모르폴리닐, 치환 피페라디노, 치환 피페라디닐, 치환 티오모르폴리노, 치환 디옥솔라닐, 및 N을 포함하며 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 상이하고 치환수 1 내지 3의 하이드록시, 저급 알킬 또는 복소환 치환 저급 알킬 (단지 본 복소환은 저급 알킬 치환되더라도 좋다), 고급 알킬, 알케닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알케닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 아지드, 아미노, 모노 또는 디-저급 알킬아미노, 모노 또는 디-저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알케닐옥시카보닐아미노, 할로겐, 저급 알카노일, 아릴, 복소환기, 환상이미드 (단, 이미드 N 원자에 결합하고 있는 수소를 제외할 수 있는 기이다), CONR16R17(이때, R16및 R17는 상기와 같다), CO2R20(이때, R20은 상기와 같다), 또는 SO2NR2R22(이때, R21및 R22는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 저급 알킬이다)가 포함된다. 여기서 저급 알킬, 고급 알킬, 알케닐, 저급 사이클로 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아릴, 알로일, 아릴카바모일, 복소환기 및 복소환이 결합한 카보닐은 각각 상기와 같다. 모노 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐아미노, 및 저급 알콕시 저급 알콕시에 있어서의 저급 알킬은 상기와 같다, 저급 알케닐옥시카보닐아미노에 있어서의 저급 알케닐은 상기 알케닐에 있어서의 탄소수 2 내지 8까지의, 예를 들면 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 2-헥세닐, 1, 3-펜타디에닐, 및 1, 3-헥사디에닐 등이 포함된다. 저급 사이클로알케닐로서는, 탄소수 4 내지 8의, 예를 들면 2-사이클로펜테닐, 2-사이클로헥세닐, 및 1, 3-사이클로펜타디에닐 등이 포함된다. 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 및 모노 또는 디-저급 알카노일아미노에 있어서의 저급 알카노일은, 상기 알카노일에 있어서의 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄의, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일, 및 카푸로일 등이 포함된다. 환상이미드로서는, 예를 들면 푸탈이미드, 석신이미드, 및 글루타르이미드 등이 포함된다.
화합물 (I)에 있어서, X가 할로겐인 화합물이 바람직하고, 또한 X가 R4와 결합하여 단일결합을 나타내는 화합물이 바람직하다. X가 R4와 결합되어 단일결합을 나타내는 화합물 중에는, R1및 R2가 수소인 화합물이 바람직한 예이고, 그 중에서도 R3(단, R3은 상기와 같다)이 Y-R5(단, R5는 상기와 같다)인 화합물이 바람직하다. 가장 바람직하게는, X가 R4가 결합되어 단일결합을 나타내는 화합물 중에서, R1및 R2가 수소이고, R3이 Y-R5(R5는 상기와 같다)이고, R5가 치환 또는 비치환된 아릴기 등인 화합물을 들 수 있고, 그 중에서도 특히 R5가 피롤리도닐기인 화합물이 바람직하다.
화합물 (I)의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기아민 부가염, 및 아미노산 부가염 등을 들 수 있고, 산부가염으로서는, 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 및 인산염 등의 무기산염, 포름산염, 아세트산염, 옥살산염, 안식향산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 말레인산염, 푸말산염, 주석산염, 구연산염, 호박산염 및 락트산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 금속염으로서는 리튬염, 나트륨염, 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 및 칼슘염 등의 알카리 토금속염, 알루미늄염, 및 아연염 등을 들 수 있고, 암모늄염으로서는 암모늄, 및 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 유기 아민 부가염으로서는 모르폴린, 및 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 아미노산 부가염으로서는 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루타민산, 및 리신 등의 부가염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 화합물은, 통상 래디시콜을 출발 화합물로서 제조되지만, 화합물 (I) 중에는 여러가지의 입체 이성체, 위치 이성체, 호변 이성체 등이 존재할 수 있다. 본 발명은 이들의 가능한 모든 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하고, 그 혼합비에 관해서도 임의의 비율로 무방하다.
다음에, 화합물 (I)의 제조법에 관해서 설명한다.
화합물 (I)의 제조공정은 주로, 옥심화(제조법 1), 아실/카바모일/알콕시카보닐화(제조법 2), 알킬화(제조법 3), 아미드/에스테르화(제조법 4), 탈시릴화(제조법 5), 할로히드린화(제조법 6), 실릴화(제조법 7) 및 아실화(제조법 8)의 각 반응 공정보다도, 목적물에 맞추어 각 반응 공정을 조합시켜 제조할 수 있다.
또한, 하기에 나타낸 제조법에 있어서, 정의한 기가 실시 방법의 조건하에서 변화하거나, 또는 방법을 실시하는데 부적절한 경우, 유기 합성 화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 탈리 방법 [예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1981) 참조]를 이용하여, 목적 화합물을 얻는 것이 가능하다. 또한, 필요에 따라서 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 바꾸더라도 좋다.
제조법 1
래디시콜 또는 래디시콜에서 공지의 방법 [문헌: 일본 특허 공개 공보92-226991호]에서 얻어지는 화합물 (D), 또는 래디시콜 혹은 래디시콜의 페놀성 수산기의 1개가 알카노일 또는 알케노일 치환된 래디시콜에서 공지의 방법 [예를 들면, Journal of the American Chemical Society, 94, 6190 (1972)]에 준하여 얻어지는 화합물 (E)의 디에논의 카보닐을 옥심화한 화합물 (Ia)은 다음 반응 공정에 따라서 얻을 수 있다.
상기 식에서,
R1a및 R2a는 상기의 R1및 R2로부터 3급-부틸디메틸실릴 및 3급-부틸디페닐실릴을 제외한 기이고,
R1b및 R2b는, 상기의 R1및 R2중 적어도 하나가 3급-부틸디메틸실릴 또는 3급-부틸디페닐실릴로 치환된 것이고,
R3a는 상기의 R3로부터 COR13(이때, R13은 상기와 같다)을 제외한 기이고,
R1및 R2는 상기와 같다.
공정 1
화합물 (Ia)는 화합물 (D) 또는 화합물 (E)를 산 존재하 또는 비존재하에서, 다음식, H2N-O-R3a(II) (이때, R3a는 상기와 같다)로 나타내는 화합물 (II) 또는 그 산부가염과 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
반응 용매로서는 피리딘, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 아세트니트릴 등이, 단독 또는 혼합하여 사용되고, 적합하게는 피리딘이 사용된다. 산으로서는 염산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 황산, p-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산 등이 사용되고, 바람직하게는 화합물 (D) 또는 화합물 (E)에 대하여 0.1 내지 10 당량 사용된다. 화합물 (II)의 산 부가염을 사용하는 경우에는, 화합물 (II)의 산 부가염에 대하여 1당량 이상의 염기, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N, N-디메틸아닐린, N, N-디에틸아닐린 등의 아민류, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염 또는 중탄산염의 존재하라도 반응을 할 수 있고, 적합하게는 피리딘을 용매를 겸하여 사용한다. 화합물 (II) 또는 그 산 부가염은, 화합물 (D) 또는 화합물 (E)에 대하여 1 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5 당량 사용된다. 반응은, 통상 120 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 60℃로 수행하고, 1 내지 80시간으로 종료한다.
제조법 2
화합물 (Ib)는, 화합물 (F)를 옥심화합물 (G)로 한 후, 하이드록시기를 아실화, 카바모일화, 또는 알콕시카보닐화하는 공정에 의해서 얻을 수 있다.
상기식에서,
R1c및 R2c는 동일하거나 상이하고, 알카노일, 알케노일, 3급-부틸디메틸시릴 또는 3급-부틸디페닐시릴이고,
R3b는 COR13(이때, R13은 상기와 같다)이다.
공정 2-1
화합물 (G)는 화합물 (F)을 히드록실아민 또는 그 산부가염와 상기 공정 1의 방법에 준하여 반응시킴에 의해 얻을 수 있다.
공정 2-2
화합물 (Ib)는 화합물 (G)를 염기의 존재하에, 다음식, R13COCl(III) (이때, R13은 상기와 같다)로 나타내는 화합물 (III), 또는 다음식, R23NCO(IV) (이때, R23은 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 고급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 피리딜이다)로 나타내는 화합물 (IV)와 반응시킴에 의해 얻을 수 있다.
반응 용매로서는 디클로로메탄, 에테르, THF, DMF 등을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류가 사용되고, 화합물 (III) 또는 화합물 (IV)에 대하여 0.1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 10당량 사용된다. 화합물 (III) 또는 화합물 (IV)는 화합물 (G)에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5당량 사용된다. 반응은, 통상 -80 내지 100℃, 바람직하게는 화합물 (III)을 사용한 경우에는 -80 내지 0℃에서, 화합물 (IV)를 사용한 경우에는 0 내지 80℃로 행하고, 각각 10분 내지 48시간으로 종료한다.
제조법 3
상기의 화합물 (G)의 하이드록시기를, 알킬화하는 공정에 의해서 화합물 (Ic)를 얻을 수 있다.
상기 식에서,
R3c는 Y-R5(이때, Y 및 R5는 상기와 같다)이고,
R1c및 R2c는 상기와 같다.
공정 3
화합물 (Ic)는 화합물 (G)를 축합제의 존재하에, 다음식, HOR24(V) (이때, R24는 상기의 R3c와 같다)에서 나타내는 화합물 (V)과 반응시킴에 의해 얻을 수 있다.
반응 용매로서는 톨루엔, THF, 디클로로메탄 등이, 단독 또는 혼합하여 사용된다. 축합제로서는, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 3가의 인 화합물 및 아조 디카르복실산 디에틸(DEAD), 1, 1-(아조디카보닐)디피페리딘 등의 아조화합물을 혼합하여 사용한다. 화합물 (V) 및 축합제는, 화합물 (G)에 대하여 각각 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5당량 사용된다. 반응은, 통상 -20 내지 80℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 행하여지고, 5분 내지 48시간으로 종료한다.
제조법 4
화합물 (H)를 카복실기가 도입된 옥심화합물 (J)로 한 후, 카복실기를 아미드화 또는 에스테르화하는 공정에 의해서 화합물 (Id)을 얻을 수 있다.
상기 식에서,
R3d는 Y-R5a[이때, R5a는 CONR6R7(이때, R6및 R7은 상기와 같다) 또는 CO2R12(이때, R12는 상기와 같다)이고, Y는 상기와 같다]이고,
Y, R1및 R2는 상기와 같다.
공정 4-1
화합물 (J)는 화합물 (H)를 다음식, H2N-O-Y-CO2H(VI) (이때, Y는 상기와 같다)로 나타내는 화합물 (VI) 또는 그 산부가염과 상기 공정 1의 방법에 준하여 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
공정 4-2
화합물 (Id)는, 화합물 (J)를 축합제의 존재하에, 다음식, HNR6R7(VII) (이때, R6및 R7은 상기와 같다)로 나타내는 화합물 (VII) 혹은 그 산부가염 또는 다음 식, HOR12(VIII) (이때, R12는 상기와 같다)로 나타내는 화합물 (VIII)과 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
축합제로서는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(EDCI), N, N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1, 1'-카보닐디이미다졸 등이 사용된다. 또한, N-하이드록시코하크산이미드(HONSu), 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt) 등의 첨가제를 화합물 (J)에 대하여 0.1 내지 5당량 가하여, 반응을 촉진하는 것도 가능하다. 반응 용매로서는 디클로로메탄, 에테르, THF, DMF 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 화합물 (VII)의 산부가염을 사용하는 경우에는, 화합물 (VII)의 산부가염에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류의 존재하에 반응을 행하는 것도 가능하고, 적합하게는 트리에틸아민이 사용된다. 화합물 (VII) 혹은 그 산부가염, 또는 화합물 (VIII) 및 축합제는, 화합물 (J)에 대하여 각각 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5당량 사용된다. 반응은 통상 120 내지 80℃, 바람직하게는 0 내지 40℃로 행하여지고, 10분 내지 48시간으로 종료한다.
제조법 5
화합물 (I)의 R1또는 R2의 적어도 하나가 3급-부틸디메틸시릴 또는 3급-부틸디페닐실릴 치환된 화합물 (Ie)를 탈실릴화하는 것에 의하여 화합물 (If)를 얻을 수 있다.
상기 식에서,
R1b, R2b및 R3은 상기와 같고,
R1d및 R2d는 상기의 R1b및 R2b에서의 3급-부틸디메틸시릴 또는 3급-부틸디페닐시릴의 적어도 하나가 수소로 치환된 것이다.
공정 5
화합물 (If)은 화합물 (Ie)을 탈 실릴화제로 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
용매로서는, THF, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔, 물, 메탄올 등이, 단독 또는 혼합하여 사용된다. 탈 실릴화제로서는, 테트라부틸암모늄플로리드(TBAF), 플루오르화 나트륨, 플루오르화 수소산 등이 사용된다. 아세트산, 염산 등의 산을 첨가함으로써 pH를 상승시켜 행하더라도 좋다. 탈 실릴화제는 화합물 (Ie)에 대하여 0.1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 10당량 사용된다. 반응은, 통상 -20 내지 50℃에서 행하여지고, 5분 내지 24시간으로 종료한다.
제조법 6
화합물 (Ig)의 에폭시드를 할로히드린 등으로 개환함으로써 화합물 (Ih)을 얻을 수 있다.
상기 식에서,
R1a, R2a및 R3은 상기와 같고,
Xa는 할로겐이고,
R4a는 수소, 포르밀 또는 -SO-Z (이때, Z는 상기와 같다)이다.
공정 6-1
화합물 (Ih) 중, R4a가 수소인 화합물은, 화합물 (Ig)을 염화 수소, 브롬화 수소 등의 산과, 또는 4염화 티타늄 등의 루이스산과 반응시킴에 의해 얻을 수 있다.
용매로서는 디옥산, THF, 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, DMF, 아세토니트릴, 메탄올, 아세트산에틸 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 산 또는 루이스산은 화합물 (Ig)에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 10당량 사용된다. 반응은, 통상 -20 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 40℃에서 행하여지고, 10분 내지 48시간으로 종료한다.
공정 6-2
화합물 (Ih) 중, R4a가 포르밀인 화합물은, 화합물 (Ig)을 DMF 중, 옥시염화 인 또는 옥시브롬화 인과 반응시킴에 의해 얻을 수 있다. 옥시염화 인 또는 옥시브롬화 인은 화합물 (Ig)에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 2 내지 5당량 사용된다. 반응은, 통상 -10 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 40℃에서 행하여지고, 1 내지 48시간으로 종료한다.
공정 6-3
화합물 (Ih) 중, R4a가 -SO-Z (이때, Z는 상기와 같다)인 2량체 화합물은 화합물 (Ig)을 염화티오닐 또는 브롬화티오닐과 반응시킴에 의해 얻을 수 있다. 용매로서는 DMF, 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸설폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 염화티오닐 또는 브롬화티오닐은 화합물 (Ig)에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 2 내지 10당량 사용된다. 반응은, 통상 -10 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 40℃로 행하여지고, 1 내지 48시간으로 종료한다.
제조법 7
화합물 (I)의 R1또는 R2의 적어도 하나가 3급-부틸디메틸시릴 또는 3급-부틸디페닐시릴 치환된 화합물 (Ij)은 화합물 (Ii)로부터 다음 공정에 의해서 얻을 수 있다.
상기식에서,
R3, R4및 X는 상기와 같고,
R1c및 R2c는 모두 수소이거나 한쪽이 수소이고 다른쪽이 알카노일 또는 알케노일이고,
R1f및 R2f는 상기의 R1c및 R2c에서의 수소의 적어도 하나가 3급-부틸디메틸시릴 또는 3급-부틸디페닐시릴로 치환된 것이다.
공정 7
화합물 (Ij)은 화합물 (Ii)을 염기존재하에서, 3급-부틸(클로로) 디메틸실란 또는 3급-부틸클로로디페닐실란과 반응시킴에 의해 얻을 수 있다.
용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄, 에테르, THF, 아세톤, DMF, 아세토니트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 염기로서는, 피리딘, 이미다졸, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류가 사용된다. 3급-부틸(클로로)디메틸실란 또는 3급-부틸클로로디페닐실란은 통상, 화합물 (Ii)에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 10당량 사용된다. 염기는 통상, 3급-부틸(클로로)디메틸실란 또는 3급-부틸클로로디페닐실란에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 10당량 사용된다. 반응은, 통상 -20 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 40℃로 행하여지고, 10분 내지 24시간으로 종료한다.
제조법 8
화합물 (I)의 R1, R2및 R4에 있어서의 수소의 적어도 하나가 알카노일 또는 알케노일 치환된 화합물 (Im)은 다음 화합물 (Ik)을 아실화함으로써 얻을 수 있다.
상기식에서,
R3및 X는 상기와 같고,
R1g, R2g및 R4b는 적어도 하나가 수소이고,
R1h, R2h및 R4c는 상기의 R1g, R2g및 R4b에서의 수소의 적어도 하나가 알카노일 또는 알케노일로 치환된 것이다.
공정 8
화합물 (Im)은 화합물 (Ik)을 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 100당량의 산 할로겐화물, 산무수물 또는 목적의 알카노일 또는 알케노일을 가지는 혼합산 무수물 등과 염기 존재하에 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
용매로서는, DMF, DMSO, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 수산기의 보호기의 도입, 탈리를 적절히 행하는 것에 의해, 임의의 수산기를 수식(修飾)할 수가 있지만, 복수의 수산기를 동시에 수식하는 것도 가능하다. 염기로서는, 피리딘, 트리에틸아민, N, N-디메틸아닐린, N, N-디에틸아닐린 등이, 화합물 (Ik)에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 200당량 사용된다. 또한, 피리딘 등의 염기를 용매를 겸하여 사용하는 것도 가능하다. 또한, DMAP 등을 화합물 (Ik)에 대하여 0.1 내지 4당량 가하여, 반응을 촉진하는 것도 가능하다. 반응은, 통상 -20 내지 50℃로 행하여지고, 5분 내지 24시간으로 종료한다.
화합물 (I)의 제조에 있어서, R1, R2, R3, R4또는 X의 관능기의 변화는, 상기 공정 이외에도 공지의 방법 [예를 들면, Comprehensive Organic Transformations, R C Larock, (1989)]에 의해서도 행할 수 있다.
상기 제조법에 있어서의 생성물의 단리, 정제는, 통상의 유기 합성에서 사용되는 방법, 예를 들면 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 결정화, 각종 크로마토그래피 등을 적절히 조합시켜 행할 수 있다. 또한, 중간체에서는, 정제하는 일없이, 다음의 반응에 제공하는 것도 가능하다.
화합물 (I)의 염을 취득하고 싶은 경우에는, 화합물 (I)의 염이 얻어질 때는 그대로 정제하면 좋고, 또한 유리형으로 얻어지는 때는 적당한 용매에 용해 또는 현탁하여, 산 또는 염기를 가하여 염을 형성시키면 좋다.
또한, 화합물 (I) 또는 그 약리적으로 허용되는 염은, 물 혹은 각종 용매와의 부가물의 형으로 존재하는 것도 있지만, 이들 부가물도 본 발명에 포함된다. 화합물 (I)의 구체예를 표 1에 나타낸다.
다음에, 화합물(I)의 대표적인 화합물의 약리 활성에 대해서 시험예에서 설명한다.
시험예 1
세포내 티로신 키나제 활성 저해 시험
SR-3Y1 세포는 소태아 혈청(FCS) 10%를 포함하는 둘비코 개질된 이글배지(DMEM) 중에서, 각 시험 농도의 래디시콜 유도체를 첨가하고, 37℃, 5% 탄산가스하에 15시간 동안 배양한다. 세포를 냉각한 용해용 완충액 [50mM 트리스(Tris)HCl, pH 7.5, 150mM 식염(NaCl), 1% 트리톤(Triton) X-100, 0.1% 도데실설폰산나트륨(SDS), 1% 데옥시콜산나트륨 나트륨(sodiumdeoxycholate), 2mM 에틸렌디아민사아세트산(EDTA), 1mM 플루오르화 페닐메틸설포닐(PMSF), 20μM 루이펩틴(leupeptin), 0.15 unit/ml 아프로티닌(aprotinin), 1mM 오르토바나딘산 나트륨(Na3VO4)]으로 4℃에서 20분간 용해시킨 후, 20000 G에서 30분간 원심 분리한다. 수득된 상등액의 단백질농도를 측정하고, 각 레인당 동일 단백질량이 되도록 시료를 조제한 후, SDS-PAGE에 의해 단백질을 분리한다. 분리된 단백질 시료는, 니트로셀룰로오스막으로 옮긴 후에, 1차 항체로서 마우스의 폴리클로날 포스포티로신 항체 MX-pTYR (제조원: Kyowa Medices사)을 2차 항체로서 서양고추냉이 퍼옥시다아제(Horseradish Peroxidase)를 결합시킨 마우스 IgG 항체 (BIO-RAD사)를 가하고, 막상의 단백질과 반응시킨다. 검출은 ECL 시약 (Amersham사)을 사용하여 수행하고, X선 필름상에 수득된 밴드를 밀도 스캐닝함으로써, 티로신인산화된 단백질량을 정량한다. 래디시콜 유도체의 티로신의 산화 저해 활성은, 약제를 첨가하지 않는 경우와 비교하여 티로신인산화된 단백질의 비율이 반이 되는 유도체의 농도(IC50)로 나타낼 수 있다.
결과를 표 2에 나타낸다.
세포내 티로신 키나제 활성 저해 활성
화합물 IC50(μM)
래디시콜1373 0.370.020.210.13
표 2에 따르면, 시험 화합물은, 래디시콜과 비교하여 분명히 강한 세포내 티로신키나제 활성 저해 작용을 나타내고, 화합물(I)은 티로신 키나제의 저해제로서 유용하다.
시험예 2
래트 정상 선 유아세포 3Y1-B 세포주 및 이의 v-src암 유전자 변성된 세포 SR-3Y1 세포주에 대한 증식 저해 시험
96웰 마이크로 플레이트(제조원: Nuk사 #167008)중에 1웰 당 1000개의 세포를 넣어, 소태아혈청(FCS) 10%를 포함하는 둘비코 개질된 이글배지중(DMEM), 5% 탄산가스 인큐베이터내에서 37℃, 24시간 동안 배양한 후, 10mM로 조제한 각 시험 화합물의 DMSO 용액을 배양용의 배지에서 단계적으로 희석하여, 각각 웰에 50ml씩 첨가한 후 37℃에서 또한 72시간 동안 5% 탄산가스 인큐베이터내에서 배양한다. 배양이 종료하기 5시간전에 최종 농도가 1mg/ml가 되도록, 배양 배지중에 용해한 3-(4,5-디메틸티아조-2-일)-2.5-디페닐테트라조릴륨 브로미드[3-(4,5-디메틸티아조-2-일l)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로미드 (제조원: Sigma사), 이후 MTT로 약기함]를 웰당 50ml씩 분주한다. 배양 종료 후, DMSO를 웰당 150ml씩 분주하고, 플레이트 혼합기를 사용하여 격렬하게 교반하여, MTT-포르마잠의 결정을 완전히 용해시킨 후, 마이크로 플레이트리더 MTP-32 (제조원: Corona Electric사)로 550nM의 흡광도를 측정한다. 세포 증식 억제 활성은 50% 증식 억제 농도(IC50)로 나타낸다.
결과를 표 3에 나타낸다.
쥐 정상 선 유아세포3Y1-B 세포주 및 이의 v-src 암유전자 변성된 세포 SR-3Y1 세포주에 대한 증식 저해 활성 화합물 증식 저해 활성
화합물 증식저해활성IC50(μM)3Y1-B SR-3Y1
래디시콜 0.780 0.0421 0.008 ＜0.00421 0.032 0.01827 0.041 0.01044 0.069 0.01250 0.120 0.02153 0.008 ＜0.00455 0.009 ＜0.00467 0.140 0.01869 0.008 0.00472 0.055 0.01074 0.072 0.02776 0.110 0.026
표 3에 의하면, 시험 화합물은, 3Y1-B 세포와 비교하여 SR-3Y1 세포에서 보다 강한 세포증식 억제활성을 나타내며 SR-3Y1 세포에 대하여 래디시콜보다 강한 세포증식 억제활성을 나타낸다. 이들로부터 화합물(I)은 항종양제로서 유용하다.
시험예 3
누드 마우스 이식 사람 유방암 MX-1 고형종양에 대한 항종양 시험
누드 마우스 (BALB/c nu/nu mice: 일본 쿠레아)에서 계대 배양한 사람의 유방암 세포 MX-1 종양괴로부터 양호한 증식을 나타내고 있는 부분을 골라, 2mm각의 조각을 절단한 후, 누드 마우스, 수컷 7 내지 9주령의 복부측 피하에 토로아칼로써 이식한다. 종양 이식 후 13일째에 종양 크기를 측정하고, 양호하게 증식하고 있는 종양 체적 100 내지 300mm3(장경x 단경2xl/2의 계산식에서 산출)의 종양을 고른 후, 1군 5마리로 마우스를 임의의 군으로 나눈 후, 7.5% 크레모홀 EL (cremohor EL:sigma사)/5% 디메틸아세토아미드 (DMA)/87.5% 생리식염 용액중에 용해한 시험 화합물을 마우스의 정맥내에 1일 1회 5일간 0.05ml(100mg/kg)씩 연일 투여한다. 시험 화합물의 항종양 활성은 시험 화합물 투여 후 12일째 또는 14일째의, 약제 비투여의 대조군의 종양 체적(C)에 대한 시험약제 투여군의 종양 체적(T)의 비(T/C)에 의해 나타낸다.
결과를 표 4에 나타낸다.
누드 마우스의 이식 사람 유방암 MX-1 고형 종양에 대한 항종양활성
화합물 T/C(%) 측정일 (시험화합물 투여후)
1 3 1451 33 1453 46 1269 4 12
표 4에 따르면, 시험 화합물은, 우수한 항종양 활성을 나타내고, 화합물(I)은 항종양제로서 유용하다.
시험예 4
세포내 Raf-1 단백질량의 감소 작용 및 Erk2 인산화 저해활성
활성화형 K-ras 유전자 도입 쥐 콩팥 상피세포 KNRK 5.2 세포는 소태아 혈청 (FCS) 10%를 함유하는 둘비코 개질된 이글배지(DMEM) 중에서, 각 시험 농도의 래디시콜 유도체를 첨가하고, 37℃, 5% 탄산 가스하에서 40시간 동안 배양한다. 세포를 냉각한 용해용 완충액 [50mnM 헤페스(HEPES) Na0H, pH7.4, 250mM 식염(NaCl), 1mM 에틸렌디아민사아세트산(EDTA), 1% 노니데트 P-40(NP40), 1mM 디티오트레이톨(DTT), 1mM 플루오르화 페닐메틸설포닐(PMSF), 5μg/ml 루이펩틴(leupeptin), 2mM 오르토바나딘산 나트륨(Na3VO4), 1mM 플루오로화 나트륨(NaF), 10mM β-글리세로인산(β-glycerophosphate)]으로 4℃에서 30분간 용해한 후, 30000 G에서 10분간 원심 분리한다. 수득된 상등액의 단백질 농도를 측정하여, 각 레인당 동일 단백질량이 되도록 시료를 조제한 후, SDS-PAGE에 의해 단백질을 분리한다. 분리된 단백질 시료는 폴리비닐리덴디플루오라이드(PVDF)막으로 옮긴 후, 1차 항체로서, 항인산화 MAPK 항체(anti-phospho MAPK, New England Biolabs사), 항Erk2항체 (anti-Erk2, Upstate Biotechnology사), 항Raf-1항체 (anti-Raf-1(C-12), Santa cruz blotechnology사)를 가하고, 막상의 단백질과 반응시킨 후, 2차항체로서, 각각의 1차 항체와 반응하는 서양고추냉이 퍼옥시다아제 (Horseradish Peroxidase)표식 2차 항체 (항토끼 Ig 항체, 또는 항Ig 항체, Amersham사)를 반응시킨다. 검출은 ECL 시약 (Amersham사)을 사용하여 수행하고, X선 필름상에 수득된 밴드를 밀도 스캐닝함으로써, 인산화된 Erk2 단백질량, Erk2 총단백질량, Raf-1 단백질량을 각각 정량한다. 래디시콜 유도체의 Erk2 인산화 저해활성은, 인산화된 Erk2 단백질의 비율(인산화된 Erk2 단백질량/Erk2 총단백질량)을 각 약제 농도의 샘플로부터 수득된 결과로부터 산출하여, 약제를 첨가하지 않는 경우와 비교하여 그 비율이 반이 되는 유도체의 농도 (IC50)로 나타낼 수 있다. 또한, Raf-1 단백질 감소 작용에 관해서는, 약제 처리에 의해서 단백질량에 변화를 발생하지 않는 Erk2 단백질량에 대한 Raf-1 단백질의 비율 (Raf-1 단백질량/Erk2 총단백질량)을 각 약제 농도의 샘플로부터 수득된 결과로부터 산출하여, 약제를 첨가하지 않는 경우와 비교하여 그 비율이 반이 되는 유도체의 농도 (IC50)로 나타낼 수 있다.
결과를 표 5에 나타낸다.
세포내 Raf-1 단백질량의 감소작용 및 Erk2 인산화 저해활성
화합물 Raf-1 단백질량 Erk2 인산화감소작용 저해활성IC50(μM) IC50(μM)
50 0.34 0.3553 0.38 0.0764 0.19 0.1169 0.12 0.06
표 5에 따르면, 시험 화합물은, 세포내 Raf-1 단백질량의 감소작용 및 Erk2 인산화 저해작용을 나타낸다.
화합물(I) 또는 이의 약리적으로 허용되는 염은 그대로 또는 각종의 의약조성물로서 경구적 또는 비경구적으로 투여된다. 이러한 의약조성물의 제형으로서는, 예를 들어, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제, 점적제 등을 들 수 있다.
상기 제형의 제제화에는, 통상 알려진 방법이 적용되며, 예컨대 각종의 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제, 현탁화제, 등장화제, 유화제, 또는 흡수촉진제 등을 함유할 수 있다.
의약조성물에 사용되는 담체로서는, 예를 들어 물, 주사용 증류수, 생리식염수, 글루코오스, 과당, 백당, 만니톨, 락토오스, 전분, 옥수수 전분, 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 탤크, 구연산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산수소칼슘, 스테아린산 마그네슘, 요소, 실리콘 수지, 솔비탄지방산 에스테르, 또는 글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있으며, 이들은 제제의 종류에 따라서 적절히 선택된다.
상기 목적을 위하여 사용되는 투여량 및 투여 회수는, 목적으로 하는 치료효과, 투여 방법, 치료 기간, 연령, 체중 등에 따라 다르지만, 경구투여 또는 비경구투여 (예컨대, 주사, 점적, 좌제에 의한 직장 투여, 피부 접착 등)에 의해, 통상 성인 1일당 0.01 내지 5mg/kg이다.
이하에, 실시예 및 참고예를 기재한다. 실시예 및 참고예 중에서 사용되는 NMR는 270MHz에서 측정된 것으로, 각 신호의 δ값 뒤의 괄호속에, 관측된 프로톤 수, 다중도, 결합 정수(단위, Hz)를 차례로 나타낸다.
또, 이하에 기재의 구조식, 표에 있어서의 TBS, Boc는 각각 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부톡시카보닐을 의미한다.
실시예 1
화합물 1
(1-1)
래디시콜 1.50g (4.11mmol)을 피리딘 5ml에 용해하고, 아미노옥시아세트산·헤미염산염 1.00g (9.15mmol)을 가하고, 실온에서 20시간, 이어서 60℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (클로로포름/메탄올=49/l)에서 정제하여, 화합물(K)을 692mg(수율 38%)을 수득한다. 수득된 화합물(K)은,1H-NMR로부터 옥심에 기초한 이성체의 혼합물 (약 3:1)이다.
FAB-MS m/z: 438[M+H]+
주성분:1H-NMR(CD30D)δ(ppm): 7.27 (1H, dd, 16.1, 11.2Hz), 6.82 (1H, d, 16.1Hz), 6.42 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 11.2, 10.5 Hz), 5.61 (1H, dd, 10.5, 3.4Hz), 5.31 (1H, m), 4.64 (2H, m), 3.91 (1H, d, 16.4Hz), 3.82 (1H, m, 16.4Hz), 3.34 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.42 (1H, m), 1.60 (1H, ddd, 14.4, 9.0, 4.2Hz), 1.53 (3H, d, 6.6Hz).
(1-2)
화합물(K) 230mg (0.525mol)을 DMF 3ml에 용해하고, H0Bt 121mg (0.788mmol), EDCI 151mg (0.788mmol) 및 피페리딘 0.078ml (0.788mmol)를 가하고, 실온에서 23시간 40분 동안 교반한다. 반응액에 pH7의 0.01M 인산 완충액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올= 50/1)로 정제하고, 화합물 1을 63.6mg (수율 24%) 수득한다. 수득된 화합물 1은,1H-NMR로부터 옥심에 기초한 이성체의 혼합물 (약 4:1)이다.
FAB-MS m/z: 505[M+H]+
주성분:1H-NMR(CD30D)δ(ppm): 7.27 (1H, dd, 15.8, 10.9Hz), 6.80 (1H, d, 16.3Hz), 6.44 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 11.9, 10.9Hz), 5.61 (1H, dd, 10.9, 3.5Hz), 5.31 (1H, m), 4.80 (2H, s), 3.93 (1H, d, 15.9Hz), 3.82 (1H, d, 16.3Hz), 3.40- 3.60 (4H, m), 3.34 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.49 (1H, ddd, 14.4, 3.5, 3.5Hz), 1. 60-1.80 (7H, m), 1.52 (3H, d, 6.4Hz).
실시예 2
화합물 2
실시예 1에 기재된 (1-2)에 준해, 화합물(K) 200mg (0.457mmol), H0Bt 77mg (0.503mmol), EDCI 96mg (0.503mmol) 및 피롤리딘 0.042ml (0.503mmol)로부터 화합물 2를 109mg (수율 49%)수득한다. 수득된 화합물 2는1H-NMR로부터 옥심에 기초한 이성체의 혼합물 (약 3:1)이다.
FAB-MS m/z:491[M+H]+
주성분:1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.34 (1H, br s), 10.00 (1H, br s), 7.14 (1H, dd, 16.0, 11.4Hz), 6.74 (1H, d, 15.8Hz), 6.51 (1H, s), 6.23 (1H, dd, 11.2, 10.9Hz), 5.63 (1H, dd, 10.4, 3.5Hz), 5.14 (1H, m), 4.68 (2H, s), 3.80 (1H, d, 15.8Hz), 3.51 (1H, d, 15.2Hz), 3.27-3.54 (4H, m), 3.05 (1H, m), 2.44 (1H, m), 1.70-1.91 (5H, m), 1.43 (3H, d, 6.3Hz).
실시예 3
화합물 3
실시예 1에 기재된 (1-2)에 준해, 화합물(K) 300mg(0.685mmol), DCC 155mg(0.753mmol), HONSu 87mg(0.753mmol) 및 모르폴린 0.090ml(0.753mmol)로부터 화합물 3을 42mg(수율 12%)수득한다. 수득된 화합물 3은,1H-NMR에 의하여 옥심에 기초한 이성체의 혼합물(약 4:1)이다.
FAB-MS m/z: 507[M+H]+
주성분:1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 7.28 (1H, dd, 15.8, 11.4Hz), 6.78 (1H, d, 16.3Hz), 6.42 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 11.4, 10.4Hz), 5.62 (1H, dd, 10.4, 3.0Hz), 5.30 (1H, m), 4.82 (2H, s), 3.87 (1H, d, 15.8Hz), 3.82 (1H, d, 16.3Hz), 3.57-3.71 (8H, m), 3.34 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.42 (1H, ddd, 14.4, 4.0, 3.5Hz), 1.94 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 4
화합물 4
실시예 1에 기재된 (1-2)에 준해, 화합물(K) 100mg (0.288mmol), DCC 52mg (0.251mmol), HONSu 29mg (0.251mmol) 및 1-메틸피페라진 0.028ml (0.251mmol)로부터 화합물 4를 24mg (수율 20%)수득한다. 수득된 화합물 4는1H-NMR에 의하여 옥심에 기초한 이성체의 혼합물 (약 4:1)이다.
FAB-MS m/z: 520[M+H]+
주성분:1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 7.01 (1H, dd, 15.8, 11.4Hz), 6.69 (1H, d, 15.8Hz), 6.33 (1H, s), 6.07 (1H, t, 10.9Hz), 5.52 (1H, dd, 10.4, 4.0Hz), 5.20 (1H, m), 4.72 (2H, s), 3.84 (1H, d, 16.3Hz), 3.72 (1H, d, 16.3Hz), 3.41-3.55 (4H, m), 3.25 (1H, m), 2.92 (1H, m), 2.28-2.41 (5H, m), 2.22 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.42 (3H, d, 6.4Hz).
실시예 5
화합물 5
실시예 1에 기재된 (1-2)에 준해, 화합물(K) 100mg (0.288mmol), DCC 52mg (0.251mmol), HONSu 29mg (0.251mmol) 및 N,N-디에틸에틸렌디아민 0.035ml (0.251mmol)로부터, 화합물 5를 46mg (수율 37%) 수득한다. 수득된 화합물 5는1H-NMR에 의하여 옥심에 기초한 이성체의 혼합물 (약 3:1)이다.
FAB-MS m/z: 537[M+H]+
주성분:1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 7.30 (1H, dd, 15.8, 11.4Hz), 6.84 (1H, d, 16.3Hz), 6.39 (1H, s), 6.18 (1H, t, 10.9Hz), 5.63 (1H, dd, 10.9, 3.5Hz), 5.30 (1H, m), 3.96 (2H, br), 3.44-3.52 (2H, m), 3.36 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.77- 2.82 (6H, m), 2.60 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.51 (3H, d, 6.4Hz), 1.07-1.19 (6H, m).
실시예 6
화합물 6
실시예 1에 기재된 (1-2)에 준해, 화합물(K) 200mg (0.456mmol), EDCI 88mg (0.457mmol), DMAP 56mg (0.457mmol) 및 2-아미노에탄올 25mg (0.457mmol)으로부터 화합물 6을 87mg (수율 40%) 수득한다. 수득된 화합물 6은,1H-NMR 의하여 옥심에 기초한 이성체의 혼합물 (약 5:1)이다.
주성분:1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 7.30 (1H, dd, 15.8, 11.4Hz), 6.85 (1H, d, 16.3Hz), 6.44 (1H, s), 6.19 (1H, t, 10.9Hz), 5.63 (1H, dd, 10.9, 3.0Hz), 5.31 (1H, m), 4.58 (2H, s), 3.96 (1H, d, 16.3Hz), 3.85 (1H, d, 16.3Hz), 3.54- 3.70 (2H, m), 3.31-3.40 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.43 (1H, m), 1. 61 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.4Hz).
실시예 7
화합물 7
실시예 1에 기재된 (1-2)에 준해, 화합물(K) 300mg (0.685mmol), EDCI 132mg (0.685mmol), DMAP 84mg (0.685mmol) 및 2,2'-이미노디에탄올염산염 97 mg (0.685mmol)로부터 화합물 7을 45mg (수율 13%) 수득한다. 수득된 화합물 7은1H-NMR에 의하여 옥심에 기초한 이성체의 혼합물 (약 5:1)이다.
주성분:1H-NMR(CD30D)δ(ppm): 7.26 (1H, dd, 15.8, 10.9Hz), 6.83 (1H, d, 15.8Hz), 6.42 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 11.4, 10.4Hz), 5.60 (1H, dd, 10.4, 3.5Hz), 5.29 (1H, m), 4.91 (2H, s), 3.91 (1H, d, 15.8Hz), 3.80 (1H, d, 15.8Hz), 3.71-3.90 (4H, m), 3.52-3.59 (4H, m), 3.34 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.42 (1H, ddd, 14.8, 3.5, 3.5Hz), 1.60 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.4Hz).
실시예 8
화합물 8
실시예 1에 기재된 (1-2)에 준해, 화합물(K) 200mg (0.456mmol), EDCI 87mg (0.456mmol), DMAP 56mg (0.457mmol) 및 글리신메틸에스테르염산염 63mg (0.502 mmol)로부터, 화합물 8을 89mg (수율 38%) 수득한다. 수득된 화합물 8은1H-NMR에 의하여 옥심에 기초한 이성체의 혼합물 (약 4:1)이다.
FAB-MS m/z: 509[M+H]+
주성분:1H-NMR(CD30D)δ(ppm): 7.30 (1H, dd, 16.3, 11.9Hz), 6.87 (1H. d, 15.8Hz), 6.44 (1H, s), 6.20 (1H, dd, 10.4, 9.4Hz), 5.63 (1H, dd, 10.4, 4.1Hz), 5.31 (1H, m), 4.85 (2H, s), 4.02 (1H, d, 2.0Hz), 3.96 (1H, d, 15.8Hz), 3.83 (1H, d, 15.8Hz), 3.73 (3H, s), 3.36 (1H, m), 3.03 (1H, m), 2.44 (1H, ddd, 14.3, 3.5, 3.5Hz), 1.65 (1H, m), 1.53 (3H, d, 6.4Hz).
실시예 9
화합물 9
화합물(K) 46mg (0.150mmol)을 테트라하이드로푸란 1.5ml에 용해하고, HOBt 23mg (0.200mmol), DMAP 2.7mg (0.022mmol) 및 EDCI 44mg (0.228mmmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과후, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 테트라하이드로푸란 1.5ml에 용해하고, 트리에틸아민 0.100ml (0.720mmol) 및 하이드라진 수화물 0.050ml (1.030mmol)를 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액에 에틸아세테이트를 가하고, 포화염화암모늄 수용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (클로로포름/메탄올=24/1)에서 정제하여, 화합물 9를 33mg (수율 48%) 수득한다. 수득된 화합물 9는1H-NMR에 의하여 옥심에 기초한 이성체의 혼합물 (약 3:1)이다.
FAB-MS m/z: 452[M+H]+
주성분:1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 7.28 (1H, dd, 16.1, 11.3Hz), 6.83 (1H, d, 16.1Hz), 6.43 (1H, s), 6.19 (1H, dd, 11.3, 10.7Hz), 5.62 (1H, dd, 10.7, 3.7Hz), 5.30 (1H, m), 3.94 (1H, d, 16.1Hz), 3.79 (1H, d, 16.1Hz), 3.31 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.43 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.5Hz).
실시예 10
화합물 10
실시예 1에 기재된 (1-2)에 준해, 화합물(K) 100mg (0.228mmol), EDCI 44mg (0.228mmol) 및 4-페닐세미카바지드 35mg (0.228mmol)로부터, 화합물 10을 35mg (수율 27%) 수득한다. 수득된 화합물 10은1H-NMR에 의하여 옥심에 기초한 이성체의 혼합물 (약 5:1)이다.
주성분:1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 7.23-7.42 (5H, m), 7.02 (1H, t, 7.4Hz), 6.88 (1H, d, 15.8Hz), 6.45 (1H, s), 6.18 (1H, t, 10.9Hz), 5.62 (1H, dd, 10.9, 3.5Hz), 5.31 (1H, m), 4.73 (2H, s), 3.97 (1H, d, 16.3Hz), 3.86 (1H, d, 16.3Hz), 3.36 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.42 (1H, ddd, 14.3, 3.5, 3.5Hz), 1.61 (1H, m), 1.51 (3H, d, 6.4Hz),
하기에서, 실시예 1에 기재된 (1-2)에 준해, 화합물(K)로부터 화합물 11 내지 화합물 38을 수득한다.
실시예 11
화합물 11
이성체비 약 10:1. FAB-MS m/z: 519[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.78 (1H, br), 7.86 (1H, brs), 7.14 (1H, dd, 15.8, 11.6Hz), 6.75 (1H, d, 15.8Hz), 6.60 (1H, s), 6.09 (1H, dd, 11.6, 10.2Hz), 5.60 (1H, dd, 10.6, 3.0Hz), 5.47 (1H, m), 4.85 (1H, d, 13.9Hz), 4.79 (1H, d, 13.9Hz), 4.69 (1H, br), 3.98 (1H, br), 3.37-3.56 (4H, m), 3.16 (1H, br), 2.94 (2H, dd, 8.6, 2.6, 2.3Hz), 2.31 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.6Hz), 1.95 (1H, ddd, 15.2, 4.0, 4.0Hz), 1.74 (2H, br), 1.53 (3H, d, 6.9Hz), 1.49-1.58 (2H, br), 1.20-1.29 (4H, br).
실시예 12
화합물 12
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 519[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.99 (1H, br), 8.00 (1H, br), 7.16 (1H, m), 6.73 (1H, d, 16.2Hz), 6.59 (1H, s), 6.11 (1H, dd, 10.6, 10.2Hz), 5.62 (1H, br d, 9.6Hz), 5.48 (1H, m), 4.80 (2H, s), 4.67 (1H, d, 12.2Hz), 4.54 (2H, br), 4.00 (1H, br), 3.73-3.89 (2H, br), 3.17 (1H, br), 3.04 (1H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 2.32 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.93 (1H, ddd, 18.8, 4.6, 4.6Hz), 1.58-1.70 (2H, m), 1.54 (3H, d, 6.9Hz), 1.04-1.19 (2H, m), 0.94 (3H, d, 6.3Hz).
실시예 13
화합물 13
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 521[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.16 (1H, m), 6.70 (1H, d, 16.2Hz), 6.57 (1H, s), 6.11 (1H, dd, 10.6, 10.2Hz), 5.63 (1H, br d, 11.2Hz), 5.48 (1H, m), 4.80 (2H, s), 4.63 (1H, br), 3.95 (3H, br), 3.76 (1H, br), 3.19-3.47 (3H, m), 2.96 (1H, br), 2.33 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.54 (3H, d, 6.6Hz), 1.20-1.28 (4H, m).
실시예 14
화합물 14
이성체비 약 8:1. FAB-MS m/z: 588[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3+ CD3OD) δ (ppm): 7.01 (1H, dd, 16.0, 11.0Hz), 6.62 (1H, d, 15.8Hz), 6.34 (1H, s), 6.06 (1H, dd, 11.6, 9.9Hz), 5.46 (1H, br d, 10.6Hz), 5.34 (1H, br), 4.68 (2H, s), 4.55 (1H, d, 17.8Hz), 3.96 (1H, br), 3.20 (1H, br), 2.82-2.99 (2H, m), 2.60 (8H, br), 2.25 (1H, br d, 11.6Hz), 1.89 (2H, br), 1.70-1.80 (4H, br), 1.61 (4H, br), 1.44 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 15
화합물 15
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 548[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.13 (1H, dd, 16.0, 11.4Hz), 6.64 (1H, d, 16.2Hz), 6.41 (1H, s), 6.06 (1H, dd, 11.9, 10.2Hz), 5.57 (1H, dd, 10.2 3.0Hz), 5.37 (1H, m), 4.70 (2H, s), 4.33-4.52 (2H, m), 3.91-4.01 (2H, m), 3.17 (1H, br), 2.80-3.08 (2H, m), 2.66 (1H, m), 2.24-2.40 (2H, m), 1.54-1.84 (5H, br), 1.47 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 16
화합물 16
이성체비 약 4:1. FAB-MS m/z: 577[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.71 (1H, br), 8.83 (1H, br), 7.23 (1H, dd, 16.0, 11.4Hz), 6.66 (1H, d, 16.2Hz), 6.60 (1H, s), 6.41 (1H, t, 5.8hz), 6.13 (1H, dd, 11.2, 10.9Hz), 5.67 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.47 (1H, m), 4.66 (1H, br), 4.59 (2H, s), 4.02 (1H, d, 15.2Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 3.20 (1H, br), 2.95 (1H, m), 2.33 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.54 (3H, d, 6.6Hz), 1.51 (2H, br), 1.21 (14H, br), 0.83 (3H, t, 5.6Hz).
실시예 17
화합물 17
이성체비 약 13:1. FAB-MS m/z: 513[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.77 (1H, br), 7.25 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 7.02 (1H, br), 6.68 (1H, d, 16.2Hz), 6.61 (1H, s), 6.51 (1H, t, 5.9Hz), 6.17 (1H, dd, 11.2, 10.6Hz), 5.71 (1H, dd, 10.2, 3.3Hz), 5.51 (1H, m), 4.73 (1H, d, 15.8Hz), 4.62 (2H, s), 4.06 (1H, d, 15.2Hz), 3.61 (2H, t, 6.3Hz), 3.45-3.54 (2H, m), 3.22 (1H, br), 2.99 (1H, ddd, 8.3, 2.6, 2.6Hz), 2.36 (1H, ddd, 15.2, 3.6Hz), 1.94-2.10 (3H, m), 1.58 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 18
화합물 18
이성체비 약 10:1. FAB-MS m/z: 509[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.76 (1H, br), 7.23 (1H, dd, 15.5, 10.9Hz), 6.84 (1H, br), 6.69 (1H, d, 16.2Hz), 6.67 (1H, br), 6.16 (1H, dd, 11.2, 10.6Hz), 5.70 (1H, dd, 10.4, 3.1Hz), 5.51 (1H, m), 4.75 (1H, br), 4.64 (2H, s), 4.10 (1H, br), 3.45-3.57 (6H, m), 3.22 (1H, br), 2.99 (1H, ddd, 8.3, 2.6, 2.3Hz), 2.36 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 2.00 (1H, ddd, 15.2, 4.3, 4.0Hz), 1.58 (3H, d, 6.6Hz), 1.14 (3H, t, 7.1Hz).
실시예 19
화합물 19
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 477[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.77 (1H, br), 7.47 (1H, br), 7.24 (1H, dd, 16.1, 11.2Hz), 6.68 (1H, d, 16.2Hz), 6.61 (1H, s), 6.40 (1H, br), 6.16 (1H, dd, 11.6, 11.5Hz), 5.86 (1H, m), 5.70 (1H, dd, 10.2, 3.3Hz), 5.51 (1H, m), 5.23 (1H, dd, 17.2, 1.3HZ), 5.16 (1H, dd, 10.2, 1.3Hz), 4.71 (1H, br), 4.64 (2H, s), 3.96-3.98 (3H, m), 3.21 (1H, br), 2.99 (1H, m), 2.35 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.98 (1H, ddd, 15.2, 4.0, 4.0Hz), 1.56 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 20
화합물 20
이성체비 약 4:1. FAB-MS m/z: 533[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.75 (1H, br), 8.17 (1H, br), 7.24 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.68 (1H, d, 15.8Hz), 6.42 (1H, t, 6.1Hz), 6.16 (1H, dd, 11.2, 10.6Hz), 5.69 (1H, dd, 10.4, 3.1Hz), 5.50 (1H, m), 4.61 (2H, s), 4.04 (1H, d, 14.2Hz), 3.09-3.27 (4H, m), 2.99 (1H, m), 2.35 (1H, ddd, 15.2, 3.3, 3.3Hz), 1.98 (1H, m), 1.68-1.73 (6H, br), 1.56 (3H, d, 6.6Hz), 1.49 (1H, br), 1.10-1.24 (4H, br).
실시예 21
화합물 21
이성체비 약 7:1. FAB-MS m/z: 617[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.71 (1H, br), 7.75 (1H, br), 7.20 (1H, dd, 16.0, 11.4Hz), 6.64 (1H, d, 15.8Hz), 6.54 (1H, s), 6.52-6.64 (3H, m), 6.11 (1H, dd, 11.5, 10.2Hz), 5.67 (1H, dd, 10.2, 3.3Hz), 5.46 (1H, m), 4.69 (1H, d, 13.5Hz), 4.63 (1H, d, 16.2Hz), 4.62 (1H, br), 4.45 (1H, d, 5.9Hz), 3.99 (1H, d, 15.8Hz), 3.83 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.18 (1H, br), 2.96 (1H, m), 2.33 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.6Hz), 1.95 (1H, ddd, 15.2, 3.9, 3.9Hz), 1.52 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 22
화합물 22
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 528[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.57 (1H, br s), 8.47 (1H, br d, 4.3Hz), 7.81 (1H, ddd, 8.2, 2.0, 1.7Hz), 7.36 (1H, dd, 7.9, 4.6Hz), 7.20 (1H, dd, 15.8, 11.2Hz), 6.93 (1H, t, 6.3Hz), 6.65 (1H, d, 16.2Hz), 6.46 (1H, s), 6.10 (1H, dd, 10.6, 9.9Hz), 5.67 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.45 (1H, m), 4.48-4.64 (5H, m), 3.90 (1H, d, 15.2Hz), 3.15 (1H, br), 2.94 (1H, br d, 8.9Hz), 2.31 (1H, ddd, 15.2, 3.3, 3.3Hz), 1.92 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 23
화합물 23
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 544[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.70 (1H, br), 9.02 (1H, br), 7.22 (1H, dd, 15.8, 11.2Hz), 6.61-6.65 (2H, m), 6.60 (1H, s), 6.53 (1H, m), 6.15 (1H, dd, 10.9, 10.6Hz), 5.89-5.98 (2H, m), 5.68 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.47 (1H, m), 4.64 (1H, d, 15.5Hz), 4.61 (1H, br), 4.58 (1H, d, 16.2Hz), 4.06 (1H, br), 3.41-3.60 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.23 (1H, br), 3.00 (1H, m), 2.81 (2H, m), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.3, 3.3Hz), 1.96 (1H, ddd, 16.2, 4.0, 4.0Hz), 1.55 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 24
화합물 24 및 화합물 25
화합물 24 : FAB-MS m/z: 548[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.61 (1H, br), 7.16 (1H, dd, 16.0, 11.4Hz), 6.85 (2H, br), 6.60 (1H, d, 16.2Hz), 6.45 (1H, s), 5.79 (1H, dd, 11.2, 10.9Hz), 5.57 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.43 (1H, m), 4.70 (1H, br), 4.67 (1H, d, 15.8Hz), 4.59 (1H, d, 15.8Hz), 3.95 (1H, br), 3.51-3.72 (2H, m), 3.15 (1H, br), 2.93 (1H, br d, 8.6Hz), 2.80 (2H, t, 5.6Hz), 2.72 (4H, br), 2.30 (1H, ddd, 14.9, 3.3, 3.3Hz), 1.98 (1H, ddd, 14.9, 4.3, 4.0Hz), 1.52 (3H, d, 6.6Hz), 1.45-1.63 (6H, br).
화합물 25 : FAB-MS m/z: 548[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.58 (1H, br), 7.05 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.29 (1H, s), 5.98 (1H, d, 16.2Hz), 5.98 (1H, dd, 10.9, 9.2Hz), 5.55 (1H, br d, 10.2Hz), 5.45 (1H, m), 4.78 (1H, d, 15.8Hz), 4.68 (1H, d, 15.5Hz), 4.07 (2H, br), 3.98 (1H, br), 3.69 (1H, br), 2.84-3.04 (8H, m), 2.22 (1H, br d, 14.9Hz), 2.04 (1H, ddd, 14.5, 4.6, 4.3Hz), 1.54 (3H, d, 6.9Hz), 1.20-1.48 (6H, br), 1.57 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 25
화합물 26
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 562[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.92 (1H, br), 9.00 (1H, br), 7.17 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.81 (1H, d, 15.8Hz), 6.56 (1H, s), 6.16 (1H, t, 10.6Hz), 5.63 (1H, dd, 10.4, 3.1Hz), 5.44 (1H, m), 4.64 (1H, d, 19.5Hz), 4.60 (1H, br), 4.57 (1H, d, 17.8Hz), 4.06 (1H, br), 3.40 (2H, t, 6.9Hz), 3.25-3.26 (4H, m), 3.21 (1H, br), 2.96 (1H, br d, 8.2Hz), 2.30-2.42 (3H, m), 2.03 (2H, t, 7.6Hz), 2.00 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.54 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 26
화합물 27
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 505[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.75 (1H, br), 8.50 (1H, br), 7.23 (1H, dd, 16.0, 11.4Hz), 6.67 (1H, d, 16.2Hz), 6.61 (1H, s), 6.32 (1H, d, 7.6Hz), 6.14 (1H, dd, 11.9, 10.2Hz), 5.68 (1H, dd, 10.4, 3.1Hz), 5.49 (1H, m), 4.67 (1H, d, 15.8Hz), 4.58 (2H, s), 4.26 (1H, m), 3.99 (1H, d, 15.8Hz), 3.19 (1H, br), 2.96 (1H, m), 2.33 (1H, ddd, 15.2, 3.3, 3.3Hz), 1.89-2.04 (3H, m), 1.58-1.66 (4H, m), 1.55 (3H, d, 6.6Hz), 1.38-1.43 (2H, m).
실시예 27
화합물 28
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 513[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.76 (1H, br), 7.48-7.56 (2H, m), 7.25-7.37 (3H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 6.77 (1H, d, 16.2Hz), 6.61 (1H, s), 6.21 (1H, dd, 11.6, 10.6Hz), 5.74 (1H, dd, 10.2, 3.6Hz), 5.52 (1H, m), 4.80 (1H, br), 4.73 (2H, s), 4.12 (1H, br), 3.23 (1H, br), 2.99 (1H, ddd, 8.3, 3.3, 2.6Hz), 2.36 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.99 (1H, ddd, 15.2, 4.0, 4.0Hz), 1.57 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 28
화합물 29
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 555[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.00 (1H, br s), 7.43 (2H, d, 8.6Hz), 7.19 (2H, d, 8.3Hz), 7.20 (1H, m), 6.77 (1H, d, 16.2Hz), 6.59 (1H, s), 6.19 (1H, dd, 10.6, 9.9Hz), 5.73 (1H, dd, 10.2, 3.3Hz), 5.49 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.72 (1H, br), 4.09 (1H, br), 3.22 (1H, br), 2.82-3.01 (2H, m), 2.35 (1H, dd, 15.2, 3.3, 3.3Hz), 1.98 (1H, ddd, 15.2, 4.0, 4.0Hz), 1.55 (3H, d, 6.6Hz), 1.22 (6H, d, 6.9Hz).
실시예 29
화합물 30
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 543[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.97 (1H, d, 9.2Hz), 7.38-7.44 (2H, m), 7.26 (1H, dd, 15.8, 11.5Hz), 6.81-6.86 (2H, m), 6.75 (1H, d, 16.2Hz), 6.56 (1H, s), 6.16 (1H, dd, 11.6, 10.2Hz), 5.69 (1H, dd, 10.6, 3.3Hz), 5.47 (1H, m), 4.73 (1H, d, 16.5Hz), 4.67 (1H, d, 14.9Hz), 4.64 (1H, br), 4.04 (1H, d, 14.5Hz), 3.75 (3H, s), 3.20 (1H, br), 2.96 (1H, ddd, 9.9, 3.6, 2.3Hz), 2.33 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.94 (1H, ddd, 15.2, 4.0, 4.0Hz), 1.53 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 30
화합물 31
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 584[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.98 (1H, br s), 7.32 (2H, d, 8.9Hz), 7.29 (1H, m), 6.75 (1H, d, 16.2Hz), 6.64 (2H, d, 8.9Hz), 6.58 (1H, s,), 6.18 (1H, dd, 11.9, 9.9Hz), 5.71 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 4.58 (1H, m), 4.72 (1H, d, 16.8Hz), 4.71 (2H, s), 4.04 (1H, d, 15.8Hz), 3.31 (4H, q, 7.1Hz), 3.21 (1H, br), 2.99 (1H, ddd, 8.6, 2.6, 2.3Hz), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.96 (1H, ddd, 15.2, 4.0, 4.0Hz), 1.55 (3H, d, 6.6Hz), 1.12 (6H, t, 7.1Hz).
실시예 31
화합물 32
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 514[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.56 (1H, br d, 7.9Hz), 8.46 (1H, m), 8.30-8.34 (2H, m), 7.31-7.42 (2H, m), 6.76 (1H, d, 16.2Hz), 6.52 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 10.9, 9.9Hz), 5.72 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.48 (1H, m), 4.80 (1H, br), 4.77 (1H, d, 16.5Hz), 4.70 (1H, d, 16.5Hz), 4.03 (1H, d, 16.5Hz), 3.20 (1H, br), 2.95 (1H, m), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.3, 3.3Hz), 1.97 (1H, ddd, 15.2, 4.3, 4.0Hz), 1.56 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 32
화합물 33
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 480[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.77 (1H, br s), 7.24 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 7.00 (1H, br s), 6.67 (1H, d, 16.5Hz), 6.64 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 11.2, 10.6Hz), 5.71 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.53 (1H, m), 4.75 (1H, br), 4.62 (2H, s), 4.08 (1H, br), 3.22 (1H, br), 2.99 (1H, br d, 8.3Hz), 2.63 (6H, s), 2.36 (1H, ddd, 14.8, 3.6, 3.6Hz), 1.99 (1H, ddd, 15.5, 8.6, 4.1Hz), 1.57 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 33
화합물 34
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 548[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.70 (1H, br), 7.72 (1H, br), 7.24 (1H, dd, 15.2, 11.5Hz), 6.66 (1H, d, 16.2Hz), 6.60 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 11.9, 10.2Hz), 5.72 (1H, dd, 10.4, 3.5Hz), 5.51 (1H, m), 4.70 (1H, br), 4.70 (2H, s), 4.10 (1H, br), 3.62 (2H, t, 4.6Hz), 2.96-2.98 (3H, m), 2.36 (1H, ddd, 15.5, 3.8, 3.3Hz), 2.00 (1H, ddd, 15.5, 8.6, 4.0Hz), 1.58 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 34
화합물 35
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 528[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.75 (1H, br), 8.01 (1H, br s), 7.19-7.25 (2H, m), 7.00 (1H, dd, 15.2, 10.9Hz), 6.86-6.93 (4H, m), 6.71 (1H, d, 16.2Hz), 6.58 (1H, s), 6.18 (1H, dd, 10.6, 9.9Hz), 5.72 (1H, dd, 10.4, 3.1Hz), 5.50 (1H, m), 4.82 (1H, br), 4.76 (2H, s), 4.12 (1H, d, 14.2Hz), 3.22 (1H, br), 2.97 (1H, m), 2.35 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.99 (1H, ddd, 15.2, 8.6, 4.3Hz), 1.55 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 35
화합물 36
이성체비 약 4:1. FAB-MS m/z: 529[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.30 (1H, br), 8.10 (1H, br d, 4.6Hz), 8.07 (1H, br), 7.52 (1H, dd, 7.6, 6.6Hz), 7.22 (1H, m), 6.67-6.87 (3H, m), 6.54 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 11.2, 10.9Hz), 5.70 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.48 (1H, m), 4.74 (2H, s), 4.67 (1H, d, 15.5Hz), 4.08 (1H, br), 3.23 (1H, br), 2.98 (1H, br d, 8.3Hz), 2.35 (1H, br d, 15.5Hz), 1.98 (1H, m), 1.55 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 36
화합물 37
이성체비 약 2:1. FAB-MS m/z: 520[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.80 (1H, br), 8.50 (1H, br), 7.25 (1H, dd, 15.8, 11.2Hz), 7.06 (1H, s), 6.67 (1H, d, 13.5Hz), 6.64 (1H, s), 6.16 (1H, dd, 11.2, 10.9Hz), 5.70 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.50 (1H, m), 4.69 (1H, d, 15.8Hz), 4.62 (2H, s), 4.01 (1H, d, 14.9Hz), 3.19 (1H, br), 2.96 (1H, m), 2.73 (4H, br), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.0Hz), 1.96 (1H, ddd, 15.2, 8.4, 4.1Hz), 1.66 (6H, br), 1.56 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 37
화합물 38
이성체비 약 2:1. FAB-MS m/z: 535[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.25 (1H, m), 7.14 (1H, s), 6.68 (1H, 16.2Hz), 6.44 (1H, s), 6.16 (1H, dd, 11.2, 10.9Hz), 5.72 (1H, dd, 10.1, 2.8Hz), 5.49 (1H, m), 4.74 (1H, br), 4.64 (1H, 16.5Hz), 4.57 (1H, 16.5Hz), 4.01 (1H, br), 3.20 (1H, br), 2.93-2.99 (5H, br), 2.76 (4H, br), 2.45 (1H, m), 2.37 (6H, s), 1.97 (1H, m), 1.56 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 38
화합물 39
실시예 1에 기재된 (1-1)에 준해, 래디시콜 및 화합물 a의 트리플루오로아세트산염으로부터 옥심체를 수득한 다음 실시예 1에 기재된 (1-2)에 준해 화합물 39를 수득한다.
이성체비 약 5:1. FAB-MS m/z: 589[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3+ CD3OD) δ (ppm): 10.85 (1H, br), 7.90 (1H, br), 7.16 (1H, m), 6.67 (1H, d, 15.8Hz), 6.58 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 11.6, 10.6Hz), 5.64 (1H, br d, 9.9Hz), 5.50 (1H, m), 4.75 (1H, br), 4.19 (2H, m), 4.02 (1H, br), 3.55 (2H, br), 3.40 (2H, br), 3.19 (1H, br), 2.97 (1H, ddd, 7.9, 2.4, 2.4Hz), 2.29-2.36 (3H, m), 1.99 (1H, ddd, 15.2, 8.9, 4.0Hz), 1.59-1.64 (10H, br), 1.56 (3H, d, 6.6Hz), 1.37 (6H, br).
실시예 39
화합물 40
실시예 38에 준해, 화합물 b의 트리플루오로아세트산염으로부터 화합물 40을 수득한다.
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 548[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 11.03 (1H, br), 8.72 (1H, br), 7.16 (1H, dd, 15.8, 12.9Hz), 6.67 (1H, d, 16.2Hz), 6.58 (1H, s), 6.14 (1H, dd, 11.2, 9.9Hz), 5.62 (1H, br d, 9.6Hz), 5.49 (1H, m), 4.72 (1H, br), 4.05-4.21 (3H, m), 3.56 (2H, br), 3.40 (2H, br), 3.21 (1H, br), 2.97 (1H, ddd, 8.3, 2.3, 2.3Hz), 2.29-2.37 (3H, m), 2.01 (1H, ddd, 15.2, 8.6, 4.3Hz), 1.60-1.76 (10H, br), 1.55 (3H, d, 6.6Hz), 1.28 (12H, br).
실시예 40
화합물 41
실시예 1에 기재된 (1-2)에 준해, 화합물 (K) 100mg (0.228mmol), HOBt 52mg (0.342mmol), EDCI 65mg (0.342mmol) 및 펜타에틸렌글리콜모노메틸에테르 69mg(0.274mmol)으로부터 화합물 41을 14mg(수율 10%) 수득한다. 수득된 화합물 41은,1H-NMR로부터 옥심에 기초한 이성체의 혼합물(약 3:1)이다.
FAB-MS m/z: 548[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.20 (1H, m), 6.77 (1H, d, 16.2Hz), 6.58 (1H, s), 6.16 (1H, dd, 11.6, 10.6Hz), 5.66 (1H, br d, 9.6Hz), 5.53 (1H, m), 4.77 (1H, br), 4.76 (1H, d, 16.5Hz), 4.69 (1H, 16.2Hz), 4.33 (2H, m), 4.00 (1H, br), 3.72 (2H, m), 3.64-3.65 (14H, m), 3.53-3.56 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.20 (1H, br), 2.98 (1H, br d, 8.6Hz), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 2.00 (1H, ddd, 15.5, 4.3, 4.0Hz), 1.56 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 41
화합물 42
실시에 40에 준해, 화합물 (K)로부터, 화합물 42를 수득한다.
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 548[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.80 (1H, br), 7.20 (1H, m), 6.77 (1H, d, 16.2Hz), 6.58 (1H, br), 6.58 (1H, s), 6.16 (1H, t, 10.9Hz), 5.67 (1H, br d, 9.9Hz), 5.51 (1H, m), 4.78 (1H, br), 4.76 (1H, d, 16.5Hz), 4.69 (1H, d, 16.5Hz), 4.31-4.35 (2H, m), 4.02 (1H, br), 3.73 (2H, t, 4.8Hz), 3.63-3.67 (6H, m), 3.54-3.57 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.19 (1H, br), 2.98 (1H, ddd, 9.2, 3.3, 3.3Hz), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.98 (1H, ddd, 18.8, 4.0, 4.0Hz), 1.57 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 42
화합물 43
실시예 1에 기재된 (1-1)에 준해, 래디시콜 500 mg(1.37mmol) 및 O-벤질하이드록실아민·염산염 438mg (2.74mmol)으로부터, 화합물 43을 338mg(수율 53%) 수득한다. 수득된 화합물 43은,1H-NMR으로부터 옥심에 기초한 이성체의 혼합물(약 2:1)이다.
FAB-MS m/z: 548[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.1-7.50 (6H, m), 6.78 (1H, d, 15.8Hz), 6.42 (1H, s), 6.18 (1H, t, 10.9Hz), 5.59 (1H, dd, 10.9, 3.3Hz), 5.30 (1H, m), 5.16 (2H, s), 3.91 (1H, d, 16.3Hz), 3.81 (1H, d, 16.3Hz), 3.32 (1H, m), 3.01 (1H, dt, 7.9, 3.3Hz), 2.41 (1H, dd, 14.3, 3.5Hz), 1.55 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.4Hz).
실시예 43
화합물 44
화합물 c 205mg (1.12mmol)을 메탄올 3ml에 용해하고, 12N 염산 0.467ml을 가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 피리딘 2ml에 용해하고, 피리딘 2ml에 용해한 래디시콜 136mg (0.37mmol)을 가하고, 실온에서 138시간 동안 교반한다. 반응액에 0.5N 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 박층 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 5/1, 이어서 클로로포름/아세톤 = 4/1)로 정제하고, 화합물 44를 119mg(수율 65%) 수득한다. 수득된 화합물 44는,1H-NMR으로부터 옥심에 기초한 이성체의 혼합물(약 2.5:1)이다.
FAB-MS m/z: 486[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 11.00 (1H, br), 9.09 (1H, br), 7.22-7.32 (3H, m), 7.00 (1H, d, 8.2Hz), 6.91 (1H, ddd, 7.6, 7.3, 1.1Hz), 6.64 (1H, d, 15.8Hz), 6.57 (1H, s), 6.14 (1H, dd, 9.9, 9.6Hz), 5.69 (1H, br d, 10.2Hz), 5.47 (1H, m), 5.15 (1H, d, 13.5Hz), 5.08 (1H, d, 12.9Hz), 4.80 (1H, br), 3.99 (1H, br), 3.20 (1H, br), 2.96 (1H, ddd, 8.3, 2.6, 2.5Hz), 2.31 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.97 (1H, ddd, 14.9, 8.6, 4.0Hz), 1.55 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 44 내지 실시예 49
하기에, 실시예 43에 준해, 래디시콜 및 화합물 d 내지 화합물 I로부터 각각 화합물 45 내지 화합물 50을 수득한다.
실시예 44
화합물 45
이성체비 약 1.7:1. FAB-MS m/z: 502[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3+ CD3OD) δ (ppm): 7.11 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.67 (1H, d, 16.2Hz), 6.37 (1H, s), 6.35 (1H, d, 2.0Hz), 6.32 (1H, d, 2.0Hz), 6.18 (1H, d, 2.0Hz), 6.05 (1H, t, 10.6Hz), 5.54 (1H, dd, 10.1, 2.8Hz), 5.36 (1H, m), 4.97 (2H, s), 4.36 (1H, d, 16.2Hz), 3.86 (1H, d, 18.1Hz), 3.16 (1H, br), 2.91 (1H, br d, 8.9Hz), 2.26 (1H, ddd, 14.9, 3.3, 3.0Hz), 1.77 (1H, ddd, 14.9, 4.3, 4.0Hz), 1.47 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 45
화합물 46
이성체비 약 1.8:1. FAB-MS m/z: 560[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.17 (1H, dd, 15.8, 11.5Hz), 6.73 (1H, d, 16.2Hz), 6.63 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.13 (1H, dd, 12.5, 10.6Hz), 5.60 (1H, br d, 11.2Hz), 5.49 (1H, m), 5.11 (2H, s), 4.69 (1H, br), 4.04 (1H, br), 3.85 (3H, s), 3.84 (6H, s), 3.18 (1H, br), 2.96 (1H, br d, 8.9Hz), 2.32 (1H, ddd, 14.9, 3.6, 3.3Hz), 1.95 (1H, ddd, 14.5, 9.4, 4.1Hz), 1.54 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 46
화합물 47
이성체비 약 1.8:1. FAB-MS m/z: 500[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.16 (1H, dd, 16.5, 11.2Hz), 6.74 (1H, d, 16.2Hz), 6.52 (1H, s), 6.21 (1H, d, 2.0Hz), 6.18 (1H, d, 2.0Hz), 6.14 (1H, dd, 10.9, 10.6Hz), 5.98 (1H, dd, 3.6, 2.0Hz), 5.65 (1H, br d, 10.2Hz), 5.49 (1H, m), 5.02 (1H, s), 4.70 (1H, br), 3.99 (1H, br), 3.18 (1H, br), 2.96 (1H, ddd, 8.9, 3.3, 2.6Hz), 2.32 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.96 (1H, ddd, 15.0, 9.4, 4.5Hz), 1.55 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 47
화합물 48
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 527[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.15 (1H, m), 7.14 (2H, d, 8.6Hz), 6.72 (2H, d, 8.6Hz), 6.69 (1H, d, 15.8Hz), 6.56 (1H, s), 6.14 (1H, dd, 11.2, 10.6Hz), 5.64 (1H, dd, 10.2, 3.3Hz), 5.50 (1H, m), 4.73 (1H, br), 4.25-4.38 (2H, m), 4.06 (1H, br), 3.21 (1H, br), 2.95-3.00 (3H, m), 2.92 (6H, s), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.5, 3.3Hz), 1.99 (1H, ddd, 14.8, 8.9, 4.0Hz), 1.57 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 48
화합물 49
이성체비 약 2.4:1. FAB-MS m/z: 582[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.38 (2H, d, 7.9Hz), 7.14-7.32 (1H, m), 7.23 (2H, d, 7.6Hz), 6.71 (1H, d, 15.8Hz), 6.38 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 11.9, 10.6Hz), 5.64 (1H, dd, 10.2, 2.0Hz), 5.47 (1H, m), 5.17 (2H, s), 4.70 (1H, br), 3.68 (1H, br), 3.66 (2H, s), 3.21 (1H, br), 2.97 (1H, br d, 8.3Hz), 2.61 (8H, br), 2.37 (3H, s), 2.33 (1H, ddd, 14.2, 3.6, 3.3Hz), 1.99 (1H, m), 1.54 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 49
화합물 50
이성체비 약 1.4:1. FAB-MS m/z: 577[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.88 (1H, d, 7.9Hz), 7.71 (1H, m), 7.57 (1H, dd, 7.9, 7.3Hz), 7.42 (1H, d, 8.3, 7.3Hz), 7.19 (1H, m), 6.79 (1H, d, 16.2Hz), 6.56 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 10.9, 9.6Hz), 5.59-5.72 (3H, m), 5.51 (1H, m), 4.66 (1H, br), 3.96 (1H, br), 3.20 (1H, br), 2.99 (1H, ddd, 8.6, 2.6, 2.6Hz), 2.80 (6H, s), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.97 (1H, m), 1.56 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 50
화합물 51
화합물 j 565mg (4.55mmol)을 피리딘 10ml에 용해하고, 진한 염산 0.4ml 및 래디시콜 664mg (1.82mmol)을 가하고, 실온에서 21시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 40/1)로 정제하고, 화합물 51을 694mg (수율 81%) 수득한다.
이성체비 약 2:1. FAB-MS m/z: 471[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8.48 (1H, d, 4.0Hz), 7.84 (1H, dt, 7.6, 1.8Hz), 7.53 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.26 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.87 (1H, d, 15.8Hz), 6.40 (1H, s), 6.17 (1H, t, 10.9Hz), 5.60 (1H, dd, 10.9, 3.0Hz), 5.28 (1H, m), 5.23 (2H, s), 3.92 (1H, d, 16.2Hz), 3.77 (1H, d, 16.2Hz), 3.33 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.40 (1H, ddd, 14.2, 3.6, 3.3Hz), 1.58 (1H, ddd, 13.8, 8.9, 4.4Hz), 1.51 (3H, d, 6.3Hz).
실시예 51
화합물 52 내지 53
실시예 50에 준해, 래디시콜 및 화합물 k로부터, 화합물 52 및 화합물 53의 혼합물(약 4:1)을 수득한 다음, 화합물 52 및 화합물 53의 혼합물(약 4:1) 380mg을 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: YMC-Pack ODS AM, SH-365-10AM, 500 x 30 mml.D., 용출액: 50mM 인산 완충액 (pH 7.3)/메탄올= 47/53, 유속 : 40ml/min, 검출 : UV 276nm)로 분리한 다음, 용출액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 에탄올 및 물의 혼합 용매로 분말화하고, 화합물 52를 219mg 및 화합물 53을 133mg 수득한다.
화합물 52 : FAB-MS m/z: 471[M+H]+
1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8.58 (1H, d, 2.0Hz), 8.47 (1H, dd, 5.0, 2.0Hz), 7.89 (1H, dd, 7.9, 2.0Hz), 7.43 (1H, ddd, 7.9, 5.0, 2.0Hz), 7.26 (1H, dd, 15.8, 10.9Hz), 6.76 (1H, d, 15.8Hz), 6.41 (1H, s), 6.16 (1H, t, 10.9Hz), 5.61 (1H, dd, 10.9, 3.0Hz), 5.31 (1H, m), 5.22 (2H, s), 3.91 (1H, d, 15.8Hz), 3.81 (1H, d, 16.3Hz), 3.35 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.42 (1H, dt, 15.3, 4.0Hz), 1.58 (1H, ddd, 13.8, 8.9, 4.4Hz), 1.52 (3H, d, 6.4Hz).
화합물 53 : FAB-MS m/z: 471[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.61 (1H, 2.0Hz), 8.49 (1H, dd, 5.0, 2.0Hz), 7.93 (1H, dd, 7.9, 2.0Hz), 7.45 (1H, ddd, 7.9, 5.0, 2.0Hz), 7.15 (1H, dd, 16.2, 10.9Hz), 6.41 (1H, s), 6.12 (1H, d, 15.8Hz), 6.09 (1H, t, 10.9Hz), 5.48 (1H, dd, 10.9, 3.0Hz), 5.31 (1H, m), 5.26 (2H, s), 4.64 (1H, d, 16.4Hz), 3.40 (1H, d, 16.2Hz), 2.35 (1H, m), 2.96 (1H, dt, 8.9, 2.6Hz), 2.42 (1H, dt, 14.5, 3.0Hz), 1.60 (1H, m), 1.50 (3H, d, 6.4Hz).
실시예 52
화합물 54
실시예 50에 준해 래디시콜 및 화합물 m으로부터 화합물 54를 수득한다.
이성체비 약 2:1. FAB-MS m/z: 471[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.60 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.29 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.85 (1H, d, 11.2Hz), 6.43 (1H, s), 6.18 (1H, t, 10.9Hz), 5.62 (1H, dd, 10.6, 3.3Hz), 5.30 (1H, m), 5.23 (2H, s), 3.91 (1H, d, 16.2Hz), 3.81 (1H, d, 16.2Hz), 3.35 (1H, m), 3.02 (1H, dt, 7.9, 3.3Hz), 2.42 (1H, dd, 14.5, 4.0Hz), 1.59 (1H, ddd, 13.8, 8.9, 4.4Hz), 1.52 (3H, d, 6.3Hz).
실시예 53
화합물 55
실시예 43에 준해 래디시콜 및 화합물 n으로부터 화합물 55를 수득한다.
이성체비 약 1.5:1. FAB-MS m/z: 499[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.47 (1H, s), 8.42 (1H, d, 5.0Hz), 7.62 (1H, d, 7.9Hz), 7.28 (1H, dd, 7.6, 4.9Hz), 7.17 (1H, dd, 15.5, 11.5Hz), 6.63 (1H, d, 16.2Hz), 6.52 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 11.6, 11.2Hz), 5.65 (1H, br d, 9.9Hz), 5.50 (1H, m), 4.71 (1H, d, 15.5Hz), 4.20 (2H, t, 6.8Hz), 4.01 (1H, br), 3.19 (1H, br), 2.97 (1H, br d, 8.6Hz), 2.77 (2H, t, 7.3Hz), 2.33 (2H, ddd, 15.2, 3.3, 3.0Hz), 2.07 (2H, m), 1.94 (1H, ddd, 16.8, 8.3, 4.0Hz), 1.56 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 54
화합물 56
실시예 43에 준해 래디시콜 및 화합물 o로부터 화합물 56을 수득한다.
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 487[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.95 (1H, br), 9.36 (1H, br), 8.15 (1H, d, 4.3Hz), 7.34 (1H, d, 8.3Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 6.69 (1H, d, 16.2Hz), 6.57 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 10.9, 10.6Hz), 5.70 (1H, br d, 11.2Hz), 5.48 (1H, m), 5.32 (1H, d, 12.5Hz), 5.24 (1H, d, 12.5Hz), 4.77 (1H, br), 4.03 (1H, br), 3.19 (1H, br), 2.96 (1H, br d, 8.2Hz), 2.32 (1H, ddd, 15.2, 3.3, 3.0Hz), 1.97 (1H, ddd, 14.7, 8.7, 4.3Hz), 1.55 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 55
화합물 57
(55-1)
래디시콜 5.00g (13.7mmol)을 을 10ml에 용해하고, 빙냉하에 이미다졸 2.80g (41.4mmol) 및 3급-부틸(클로로)디메틸실란 4.54g (30.1mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 100/1)로 정제하고, 래디시콜의 디 3급-부틸디메틸실릴체를 6.96g (수율 86%) 수득한다.
FAB-MS m/z: 593[M+H]+
(55-2)
실시예 1에 기재된 (1-1)에 준해, 래디시콜의 디 3급-부틸디메틸실릴체 319mg (0.54mmol) 및 하이드록실아민·염산염 240mg (3.45mmol)으로부터 화합물(L)을 18mg (수율 5.5%) 수득한다. 수득된 화합물(L)은1H-NMR로부터 옥심에 기초한 이성체의 혼합물(약 1:1)이다.
FAB-MS m/z: 608[M+H]+
(55-3)
화합물 (L) 120mg (0.20mmol)을 THF 1.7ml에 용해하고, THF 0.5ml에 용해한 3-하이드록시-2-피리딘카복실산의 디메톡시메틸화, 이어서 수소화 리튬 알루미늄으로 환원함으로써 수득되는 2-하이드록시메틸-3-메톡시메톡시피리딘 167mg (0.99mmol), 트리페닐포스핀 103mg (0.39mmol) 및 DEAD 0.06ml (0.39mmol)을 가하고, 실온에서 23시간 동안 교반한다. 반응액에 인산 완충액(pH 7)을 가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 박층 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/1)로 정제하고, 화합물 57의 디 3급-부틸디메틸실릴체를 39mg (수율 26%) 수득한다.
FAB-MS m/z: 761[M+H]+
(55-4)
화합물 57의 디 3급-부틸디메틸실릴체 39mg (0.05mmol)을 THF 1.8ml에 용해하고, -10℃에서 1M TBAF/THF 용액 1.13ml (0.13mmol)을 가하고, 동일 온도에서 50분 동안 교반한다. 반응액에 인산 완충액(pH 7)을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 박층 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 12/1)로 정제하고, 화합물 57을 26mg (수율 95%) 수득한다. 수득된 화합물 57은,1H-NMR으로부터 옥심에 기초한 이성체의 혼합물(약 1:1.7)이다.
FAB-MS m/z: 531[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 11.15 (1H, br), 8.28 (1H, dd, 4.6, 1.3Hz), 7.49 (1H, d, 8.3Hz), 7.25 (1H, dd, 8.3, 5.0Hz), 7.02 (1H, dd, 16.2, 10.9Hz), 6.72 (1H, s), 6.13 (1H, d, 15.8Hz), 6.09 (1H, dd, 10.2, 9.6Hz), 5.55 (1H, dd, 10.6, 2.3Hz), 5.49 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.23 (2H, s), 4.58 (1H, d, 16.5Hz), 4.21 (1H, d, 16.5Hz), 3.45 (3H, s), 3.08 (1H, br), 2.90 (1H, br d, 9.9Hz), 2.31 (1H, ddd, 15.2, 3.0, 2.6Hz), 1.90 (1H, ddd, 15.2, 10.2, 4.3Hz), 1.53 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 56
화합물 58
실시예 43에 준해, 래디시콜 및 화합물 p로부터 화합물 58을 수득한다.
이성체비 약 1.4:1. FAB-MS m/z: 487[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3+ CD3OD) δ (ppm): 8.15 (0.25H, dd, 5.9, 3.3Hz), 7.76 (0.25H, dd, 5.9, 3.3Hz), 7.64 (1H, m), 7.33 (1H, dd, 3.3, 2.6Hz), 7.11 (1H, dd, 16.0, 11.4Hz), 6.56 (1H, d, 16.2Hz), 6.50 (0.5H, d, 1.7Hz), 6.38 (1H, s), 6.05 (1H, dd, 10.9, 9.6Hz), 5.56 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.37 (1H, m), 4.86 (2H, s), 4.46 (1H, d, 16.5Hz), 3.88 (1H, d, 16.5Hz), 3.18 (1H, br), 2.90 (1H, ddd, 8.6, 2.6, 2.3Hz), 2.27 (1H, ddd, 14.9, 4.3, 3.6Hz), 1.79 (1H, ddd, 14.5, 8.9, 4.0Hz), 1.47 (3H, d, 6.3Hz).
실시예 57
화합물 59
실시예 1에 기재된 (1-1)에 준해, 래디시콜 및 화합물 q의 트리플루오로아세트산염으로부터 화합물 59를 수득한다.
이성체비 약 2:1. FAB-MS m/z: 504[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.29 (1H, dd, 15.8, 11.2Hz), 6.82 (1H, d, 16.2Hz), 6.43 (1H, s), 6.18 (1H, dd, 15.8, 10.9Hz), 5.67 (1H, s), 5.66 (1H, dd, 10.6, 3.6Hz), 5.31 (1H, m), 4.87 (2H, s), 3.95 (1H, d, 16.2Hz), 3.84 (1H, d, 16.2Hz), 3.30 (1H, m), 3.02 (1H, dd, 5.6, 2.3Hz), 2.43 (1H, dt, 14.3, 3.5Hz), 1.62 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 58
화합물 60
실시예 43에 준해, 래디시콜 및 화합물 r로부터 화합물 60을 수득한다.
이성체비 약 2:1. FAB-MS m/z: 491[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.88 (2H, br), 7.19 (1H, m), 6.66 (1H, d, 12.9Hz), 6.38 (1H, s), 6.16 (1H, dd, 12.1, 9.9Hz), 5.62 (1H, br d, 10.2Hz), 5.42 (1H, m), 4.59 (1H, br), 3.86-4.00 (3H, m), 3.11-3.31 (3H, m), 2.95 (1H, br d, 8.3Hz), 2.53 (3H, s), 2.11-2.33 (3H, m), 1.95 (1H, m), 1.78 (4H, br), 1.53 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 59
화합물 61
실시예 1에 기재된 (1-1)에 준해, 래디시콜 및 화합물 s의 염산염으로부터 화합물 61을 수득한다.
이성체비 약 1.8:1. FAB-MS m/z: 477[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.27 (1H, dd, 16.5, 11.6Hz), 6.75 (1H, d, 16.5Hz), 6.39 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 11.6, 10.6Hz), 5.61 (1H, dd, 10.6, 3.6Hz), 5.32 (1H, m), 4.38 (2H, m), 3.95 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.20 (2H, m), 3.03 (4H, m), 2.95 (1H, m), 2.41 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.66 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.3Hz).
실시예 60
화합물 62
실시예 1에 기재된 (1-1)에 준해, 래디시콜 및 화합물 t의 염산염으로부터 화합물 62을 수득한다.
이성체비 약 5:1. FAB-MS m/z: 505[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.26 (1H, dd, 15.8, 10.9Hz), 6.72 (1H, d, 16.2Hz), 6.42 (1H, s), 6.16 (1H, dd, 11.9, 10.6Hz), 5.62 (1H, dd, 10.6, 3.6Hz), 5.30 (1H, m), 4.23 (2H, dd, 12.5, 6.3Hz), 3.96 (1H, d, 16.2Hz), 3.81 (1H, d, 16.2Hz), 3.35 (1H, m), 3.15 (6H, m), 3.03 (1H, m), 2.44 (1H, dt, 14.5, 3.6Hz), 2.15 (2H, m), 1.80-1.86 (4H, m), 1.66 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.3Hz).
실시예 61
화합물 63
실시예 1에 기재된 (1-1)에 준해, 래디시콜 및 화합물 u의 염산염으로부터 화합물 63을 수득한다.
이성체비 약 2:1. FAB-MS m/z: 521[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.25 (1H, dd, 16.2, 11.9Hz), 6.72 (1H, d, 16.2Hz), 6.44 (1H, s), 6.16 (1H, dd, 11.9, 10.6Hz), 5.61 (1H, dd, 10.6, 3.6Hz), 5.31 (1H, m), 4.24 (2H, m), 3.96 (1H, d, 16.2Hz), 3.89 (1H, m), 3.83 (1H, d, 16.2Hz), 3.43 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.96-3.10 (5H, m), 2.43 (1H, dt, 10.9, 3.6Hz), 1.95-2.20 (4H, m), 1.75-1.80 (4H, m), 1.62 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 62
화합물 64
실시예 1에 기재된 (1-1)에 준해, 래디시콜 및 화합물 v의 염산염으로부터 화합물 64을 수득한다.
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 521[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.24 (1H, dd, 16.2, 11.9Hz), 6.73 (1H, d, 16.2Hz), 6.42 (1H, s), 6.15 (1H, m), 5.60 (1H, dd, 10.8, 4.0Hz), 5.30 (1H, m), 4.17 (2H, m), 3.92 (1H, d, 16.2Hz), 3.80 (1H, d, 16.2Hz), 3.70 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.27 (4H, m), 3.02 (1H, ddd, 8.9, 3.3, 2.0Hz), 2.41-2.56 (7H, m), 1.70 (5H, m), 1.53 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 63
화합물 65
실시예 1에 기재된 (1-1)에 준해, 래디시콜 및 화합물 w의 염산염으로부터 화합물 65를 수득한다.
이성체비 약 4:1. FAB-MS m/z: 520[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.24 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.71 (1H, d, 16.2Hz), 6.42 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 10.9, 9.6Hz), 5.60 (1H, dd, 10.9, 3.3Hz), 5.31 (1H, m), 4.18 (2H, dt, 4.3, 2.0Hz), 3.93 (1H, d, 15.8Hz), 3.83 (1H, d, 15.8Hz), 3.35 (1H, m), 3.02 (1H, dd, 8.9, 2.3Hz), 2.45-2.60 (10H, m), 2.45 (1H, dt, 14.5, 3.6Hz), 2.36 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.62 (1H, m), 1.53 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 64
화합물 66
실시예 1에 기재된 (1-1)에 준해, 래디시콜 및 화합물 x의 염산염으로부터 화합물 66을 수득한다.
이성체비 약 1.5:1. FAB-MS m/z: 596[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.20-7.30 (3H, m), 6.95 (2H, d, 7.9Hz), 6.84 (1H, t, 7.4Hz), 6.74 (1H, d, 16.2Hz), 6.43 (1H, s), 6.11 (1H, m), 5.59 (1H, dd, 10.6, 3.3Hz), 5.30 (1H, m), 4.20 (2H, m), 3.95 (1H, d, 15.8Hz), 3.84 (1H, d, 15.8Hz), 3.34 (1H, m), 3.19 (4H, m), 3.01 (1H, dd, 5.6, 3.3Hz), 2.71 (4H, m), 2.52 (2H, m), 2.40 (1H, dd, 14.5, 3.6Hz), 1.74 (4H, m), 1.61 (1H, m), 1.51 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 65
화합물 67
실시예 1에 기재된 (1-1)에 준해, 래디시콜 및 화합물 y의 염산염으로부터 화합물 67을 수득한다.
이성체비 약 2:1. FAB-MS m/z: 537[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.24 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.73 (1H, d, 16.2Hz), 6.42 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 10.9, 9.6Hz), 5.59 (1H, dd, 10.9, 3.3Hz), 5.30 (1H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 3.94 (1H, d, 16.2Hz), 3.84 (1H, d, 16.2Hz), 3.34 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.78 (4H, m), 2.67 (4H, m), 2.47 (3H, m), 1.67 (5H, m), 1.53 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 66
화합물 68 및 화합물 69
실시예 1에 기재된 (1-1)에 준해, 래디시콜 및 화합물 z의 염산염으로부터 화합물 68 및 화합물 69의 혼합물을 수득한 다음, 실시예 51에 대해, 고속 액체 크로마토그래피 (용출액 : 50mM 인산 완충액 (pH 5.9)/아세토니트릴 =68/32)로 정제하고, 화합물 68 및 화합물 69를 수득한다.
화합물 68 : FAB-MS m/z: 491[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.08 (1H, br s), 7.18 (1H, dd, 15.5, 11.5Hz), 6.85 (1H, br s), 6.63 (1H, d, 15.5Hz), 6.60 (1H, s), 6.15 (1H, t, 11.5Hz), 5.67 (1H, d, 11.5Hz), 5.51 (1H, m), 4.73 (1H, br), 4.29 (2H, t, 5.3Hz), 4.03 (1H, br), 3.64 (2H, m), 3.51 (3H, m), 3.20 (1H, s), 2.98 (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.33 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.57 (3H, d, 6.9Hz).
화합물 69 : FAB-MS m/z: 491[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 11.25 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, 16.0, 11.2Hz), 6.58 (1H, br s), 6.11 (1H, d, 16.0Hz), 6.09 (1H, m), 5.57 (1H, d, 10.9Hz), 5.51 (1H, m), 4.45 (1H, d, 16.5Hz), 4.34 (2H, d, 5.2Hz), 4.25 (1H, d, 16.5Hz), 3.80 (1H, m), 3.58 (3H, m), 3.08 (1H, s), 2.91 (1H, d, 9.9Hz), 2.45 (2H, m), 2.32 (1H, m), 2.06 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.56 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 67
화합물 70
실시예 50에 준해, 래디시콜 및 화합물 aa로부터 화합물 70을 수득한다.
이성체비 약 2:1. FAB-MS m/z: 505[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.25 (1H, dd, 16.2, 11.8Hz), 6.75 (1H, d, 16.2Hz), 6.43 (1H, s), 6.17 (1H, t, 11.2Hz), 5.60 (1H, dd, 10.6, 3.6Hz), 5.30 (1H, m), 4.18 (2H, m), 3.92 (1H, d, 16.2Hz), 3.79 (1H, d, 16.2Hz), 3.49 (2H, m), 3.41 (2H, q, 6.9Hz), 3.34 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.62 (1H, m), 1.53 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 68
화합물 71
실시예 1에 기재된 (1-1)에 준해, 래디시콜 및 화합물 bb의 트리플루오로아세트산염으로부터 화합물 71을 수득한다.
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 507[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.24 (1H, dd, 16.5, 11.2Hz), 6.77 (1H, d, 16.2Hz), 6.45 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 10.9, 9.6Hz), 5.61 (1H, m), 5.29 (1H, m), 4.11-4.90 (3H, m), 3.99 (1H, d, 16.2Hz), 3.81 (1H, d, 16.2Hz), 3.39 (4H, m), 3.31 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.43 (1H, dt, 14.5, 3.6Hz), 2.07 (4H, m), 1.60 (1H, m), 1.51 (3H, d, 6.6Hz).
실시예 69
화합물 72
실시예 50에 준해, 래디시콜 및 화합물 cc로부터 화합물 72를 수득한다.
이성체비 약 2:1. FAB-MS m/z: 580[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.24 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.72 (1H, d, 6.2Hz), 6.43 (1H, s), 6.11 (1H, dd, 11.9, 10.6Hz), 5.59 (1H, dd, 10.6, 3.3Hz), 5.31 (1H, m), 4.99 (1H, t, 5.0Hz), 3.81-3.99 (6H, m), 3.35 (1H, m), 2.99 (1H, m), 2.42 (1H, dt, 14.5, 3.5Hz), 2.03 (2H, m), 1.61 (1H, ddd, 14.2, 4.6, 4.6Hz), 1.53 (3H, d, 6.3Hz).
실시예 70
화합물 73
(70-1)
화합물 (L) 300mg (0.493mmol)을 디클로로메탄 5ml에 용해하고, 78℃에서 클로로포름산에틸 0.05ml (0.493mmol) 및 트리에틸아민 0.07ml(0.493mmol)을 가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸 = 6/1)로 정제하고, 화합물 73의 디3급-부틸디메틸실리레를 188mg (수율 56%) 수득한다.
(70-2)
실시예 55에 기재된 (55-4)에 준해, 화합물 73의 디 3급-부틸디메틸실릴체로부터 화합물 73을 수득한다.
이성체비 약 1.3:1.
주성분 :1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.45 (1H, dd, 16.3, 11.4Hz), 6.71 (1H, d, 15.8Hz), 6.46 (1H, s), 6.22 (1H, m), 5.73 (1H, dd, 10.4, 3.0Hz), 5.33 (1H, m), 4.34 (1H, d, 6.9Hz), 4.11 (1H, d, 16.3Hz), 4.00 (1H, d, 16.3Hz), 3.35 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.43 (1H, dt, 14.3, 3.5Hz), 1.61 (1H, m), 1.53 (3H, d, 6.4Hz), 1.35 (3H, t, 6.9Hz).
실시예 71
화합물 74
실시예 70에 기재된 (70-1)에 준해, 화합물 (L), 트리에틸아민 및 이소시안산메틸로부터 화합물 74를 수득한다.
이성체비 약 1.2:1.
주성분 :1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.42 (1H, dd, 16.3, 11.9Hz), 6.76 (1H, d, 16.3Hz), 6.46 (1H, s), 6.26 (1H, dd, 11.9, 10.6Hz), 5.71 (1H, dd, 10.9, 3.5Hz), 5.34 (1H, m), 4.10 (1H, d, 16.3Hz), 3.85 (1H, d, 16.3Hz), 3.36 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.43 (1H, dt, 14.3, 3.5Hz), 1.65 (1H, m), 1.53 (3H, d, 6.4Hz).
실시예 72
화합물 75
실시예 70에 기재된 (70-1) 내지 (70-2)에 준해, 화합물 (L), 트리에틸아민 및 염화아세틸로부터 화합물 75를 수득한다.
이성체비 약 1.2:1.
주성분 :1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.43 (1H, dd, 15.8, 11.9Hz), 6.75 (1H, d, 15.8Hz), 6.47 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 11.9, 10.6Hz), 5.72 (1H, dd, 10.4, 3.5Hz), 5.34 (1H, m), 4.13 (1H, d, 16.3Hz), 4.04 (1H, d, 16.3Hz), 3.35 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.40 (1H, dt, 14.3, 3.5Hz), 2.33 (3H, s), 1.65 (1H, m), 1.53 (3H, d, 6.9Hz).
실시예 73
화합물 76
실시예 1에 기재된 (1-1)에 준해, 래디시콜 및 O-페닐하이드록실아민·염산염으로부터 화합물 75을 수득한다.
이성체비 약 3:1. FAB-MS m/z: 456[M+H]+
주성분 :1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.95 (1H, br), 7.24-7.38 (5H, m), 7.05 (1H, m), 6.89 (1H, d, 16.2Hz), 6.61 (1H, s), 6.23 (1H, ddd, 10.2, 10.2, 1.1Hz), 5.73 (1H, br d, 10.2Hz), 5.53 (1H, m), 4.85 (1H, br), 4.21 (1H, br), 3.23 (1H, br), 3.01 (1H, ddd, 8.3, 2.6, 2.3Hz), 2.37 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 2.01 (1H, ddd, 15.5, 9.1, 3.8Hz), 1.58 (3H, d, 6.6Hz).
참고예 1
화합물 a
(1-1)
8-브로모옥탄산 5.00g (22.4mmol)을 디클로로메탄 2ml 및 헥산 10ml의 혼합 용매에 용해하고, 3급-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 8.00ml (44.8mmol) 및 삼불화붕소에티르 착체 0.45ml (3.66mmol)를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 헥산 10ml 및 탄산수소나트륨 0.031g (3.66mmol)을 가하고, 발생된 침전을 여과 분별하고 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸 = 5/1)로 정제하고, 8-브로모옥탄산 3급-부틸을 2.34g (수율 33%) 수득한다.
(1-2)
8-브로모옥탄산 3급-부틸 2.70g (8.29mmol)을 을 20ml에 용해하고, N-하이드록시프탈이미드 1.35g (8.28mmol) 및 1,80디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 1.86ml (12.4mmol)을 가하고, 실온에서 20.5시간 동안 교반한다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 아세트산에틸층을 0.5N 염산, 이어서 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산, 아세트산에틸 = 5/1)로 정제하고, 8-(프탈이미독시)-옥탄산 3급-부틸을 0.83g (수율 28%) 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.83 (2H, m), 7.75 (2H, m), 4.20 (2H, t, 6.8Hz), 2.21 (2H, t, 7.6Hz), 1.79 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.45-1.29 (6H, m).
(1-3)
8-(프탈이미독시)-1-옥탄산 3급-부틸 1.00g (2.77mmol)을 클로로포름 9ml에 용해하고, 1M 하이드라진·1수화물/메탄올 용액 4.1ml (4.16mmol)을 가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 발생된 침전을 여과 분별한 다음 여액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하며, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 디클로로메탄 14ml에 용해하고, 트리플루오로아세트산 6.4ml를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고, 화합물 a의 트리플루오로아세트산염을 수득한다.
참고예 2
화합물 b
참고예 1에 기재된 (1-1) 내지 (1-3)에 준해, 11-브로모운데칸산으로부터 화합물 b의 트리플루오로아세트산염을 수득한다.
참고예 3
화합물 c
(3-1)
참고예 1에 기재된 (1-2)에 준해, 살릴실산메틸 1.00g(6.57mmol), 클로로메틸메틸에테르 0.75ml (9.86mmol) 및 디이소프로필에테르아민 1.72ml (9.86mmol)로부터, 2-메톡시메톡시벤조산메틸을 1.29g(정량적) 수득한다.
(3-2)
THF 5ml에 용해하는 수소화리튬 알루미늄 337mg (8.89mmol)에 THF 12ml에 용해하는 2-메톡시메톡시벤조산메틸 792mg (4.04mmol)을 가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하며 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 감압하에 용매를 제거하고, 2-메톡시메톡시벤질알콜을 640mg (수율 94%) 수득한다.
(3-3)
실시예 44에 기재된 (55-3)에 준해, 2-메톡시메톡시벤질알콜 454mg (2.70mmol), N-하이드록시프탈이미드 484mg (2.97mmol), 트리페닐포스핀 744mg (2.84mmol) 및 DEAD 0.446ml (2.84mmol)으로부터 N-(2-메톡시메톡시벤질옥시)프탈이미드를 486mg (수율 57%) 수득한다.
(3-4)
참고예 1에 기재된 (1-3)에 준해, N-(2-메톡시메톡시벤질옥시)프탈이미드 427mg (1.36mmol)을 하이드라진·1수화물 0.099ml (2.04mmol)로 처리하여 수득하는 반응액을 여과 분별한 다음, 감압하에 용매를 제거하고, 화합물 c를 244mg (수율 98%) 수득한다.
FAB-MS m/z: 184[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.37 (1H, dd, 7.4, 1.8Hz), 7.27 (1H, ddd, 7.4,k 7.3, 1.8Hz), 7.11 (1H, dd, 7.3, 1.3Hz), 7.02 (1H, ddd, 7.6, 7.6, 1.3Hz), 5.42 (2H, br s), 5.22 (2H, s), 4.79 (2H, s), 3.49 (3H, s).
참고예 4
화합물 d
실시예 55에 기재된 (55-1)에 준해, 3,5-디하이드록시벤조산메틸로부터 3,5-디(3급-부틸디메틸실록시)벤조산메틸을 수득한 다음, 참고예 3에 기재된 (3-2) 내지 (3-4)에 대해, 3,5-디-(3급-부틸디메틸실록시)벤조산메틸로부터, 화합물 d를 수득한다.
FAB-MS m/z: 384[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 6.46 (2H, d, 2.3Hz), 6.28 (1H, t, 2.3Hz), 5.37 (2H, br), 4.57 (2H, s), 0.97 (18H, s), 0.19 (12H, s).
참고예 5
화합물 e
참고예 3에 기재된 (3-2) 내지 (3-4)에 준해, 3,4,5-트리메톡시벤조산메틸로부터, 화합물 e를 수득한다.
FAB-MS m/z: 214[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 6.60 (2H, s), 5.43 (2H, br), 4.64 (2H, s), 3.88 (6H, s), 3.85 (3H, s)
참고예 6
화합물 f
(6-1)
3,5-디아미노벤조산 2.00g (13.1mmol)을 THF 20ml 및 물 20ml의 혼합 용액에 용해하고, 디-3급-부틸카보네이트 6.88g (31.5mmol)을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 7 내지 8로 조정한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 10/1)로 정제하고, 3,5-디-(3급-부톡시카보닐아미노)벤조산을 3.93g(수율 85%) 수득한다.
(6-2)
3,5-디-(3급-부톡시카보닐아미노)벤조산 2.00g (5.68mmol)을 THF 15ml에 용해하고, THF 10ml에 용해하는 붕소·메틸설파이드 착체 3.77ml(39.7mmol)을 적가하고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응액을 0℃로 냉각하고 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 20/1)로 정제하고, 1,3-디-3급-부틸카보닐아미노-5-하이드록시메틸벤젠을 1.08g (수율 56%) 수득한다.
(6-3)
참고예 3에 기재된 (3-3) 내지 (3-4)에 준해, 1,3-디-3급-부톡시카보닐아미노-5-하이드록시메틸벤젠으로부터, 화합물 f를 수득한다.
FAB-MS m/z: 354[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.41 (1H, t, 1.7Hz), 7.07 (2H, d, 1.7Hz), 6.50 (2H, br s), 5.39 (2H, br), 4.62 (2H, s), 1.50 (18H, s).
참고예 7
화합물 g
참고예 3에 기재된 (3-3) 내지 (3-4)에 준해, 4-(디메틸아미노)펜에틸알콜로부터 화합물 g를 수득한다.
FAB-MS m/z: 181[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.10 (2H, d, 8.6Hz), 6.70 (2H, d, 8.6Hz), 5.38 (2H, br s), 3.84 (2H, t, 7.1Hz), 2.91 (6H, s), 2.81 (2H, t, 7.1Hz)
참고예 8
화합물 h
참고예 6에 기재된 (6-2) 내지 (6-3)에 준해, 4-(N-메틸피페라지노메틸)벤조산으로부터, 화합물 h를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.29 (2H, m), 7.15 (2H, m), 5.20 (2H, br), 4.56 (2H, s), 3.93 (2H, s), 3.44-3.41 (4H, br), 2.68-2.53 (4H, m), 2.55 (3H, s).
참고예 9
화합물 i
참고예 1에 기재된 (1-2)에 준해, 2-(아미노설포닐)벤조산메틸, 요오드화메틸 및 탄산칼륨으로부터, 2-(디메틸아미노설포닐)벤조산메틸을 수득한 다음, 참고예 3에 기재된 (3-2) 내지 (3-4)에 대해, 화합물 I를 수득한다.
FAB-MS m/z: 231[M+H]+
1H-NMR (CDCl3+ CD3OD) δ (ppm): 7.87 (1H, d, 7.9Hz), 7.71 (1H, d, 7.6Hz), 7.62 (1H, dd, 7.9, 7.3Hz), 7.46 (1H, dd, 7.6, 7.3Hz), 5.10 (2H, s), 2.81 (6H, s).
참고예 10
화합물 j
참고예 3에 기재된 (3-3) 내지 (3-4)에 준해, 2-피리딜카비놀로부터, 화합물 j를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.21-7.30 (5H, m), 5.40 (2H, br), 3.90 (2H, t, 5.9Hz), 2.91 (2H, t, 6.9Hz).
참고예 11
화합물 k
참고예 3에 기재된 (3-3) 내지 (3-4)에 준해, 3-피리딜카비놀로부터 화합물 k를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.63 (1H, d, 2.0Hz), 8.57 (1H, dd, 5.0, 1.5Hz), 7.73 (1H, dt, 7.9, 2.0Hz), 7.33 (1H, dd, 7.9, 4.9Hz), 4.92 (2H, br), 4.71 (2H, s).
참고예 12
화합물 m
화합물 3에 기재된 (3-3) 내지 (3-4)에 준해, 4-피리딜카비놀로부터 화합물 m을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.59 (2H, d, 5.9Hz), 7.26 (2H, d, 5.9Hz), 5.55 (2H, br), 4.71 (2H, s).
참고예 13
화합물 n
참고예 3에 기재된 (3-3) 내지 (3-4)에 준해, 3-피리딘프로판올로부터 화합물 n을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.45 (1H, br s), 8.43 (1H, dd, 4.9, 1.3Hz), 7.50 (1H, ddd, 7.6, 1.6, 1.3Hz), 7.20 (1H, dd, 7.6, 4.9Hz), 5.36 (2H, br), 3.67 (2H, t, 6.3Hz), 2.67 (2H, t, 7.8Hz), 1.90 (2H, m).
참고예 14
화합물 o
참고예 3에 기재된 (3-1) 내지 (3-4)에 준해, 3-하이드록시피콜린산으로부터, 화합물 o를 수득한다.
FAB-MS m/z: 185[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.27 (1H, dd, 4.6, 1.3Hz), 7.42 (1H, dd, 8.3, 1.3Hz), 7.18 (1H, dd, 8.3, 4.6Hz), 5.75 (2H, br), 5.22 (2H, d, 0.7Hz), 4.92 (2H, s), 3.47 (3H, d, 1.0Hz).
참고예 15
화합물 p
참고예 3에 기재된 (3-1) 내지 (3-4)에 준해, 6-하이드록시니코틴산으로부터 화합물 p를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3+ CD3OD) δ (ppm): 7.98 (1H, d, 2.3Hz), 7.52 (1H, dd, 8.6, 2.3Hz), 6.68 (1H, d, 8.2Hz), 5.32 (2H, s), 4.46 (2H, s), 3.35 (3H, s).
참고예 16
화합물 q
(16-1)
참고예 1에 기재된 (1-2)에 준해, N-하이드록시카밤산 3급-부틸, 수소화나트륨 및 6-(클로로메틸)우라실로부터, N-(6-우라실메톡시)카밤산 3급-부틸을 수득한다.
FAB-MS m/z: 258[M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 10.34 (1H, br), 8.02 (1H, br), 5.54 (1H, s), 4.67 (2H, s), 1.48 (9H, s).
(16-2)
N-(6-우라실메톡시 카밤산 3급-부틸 385mg(1.50mmol)을 디클로로메탄 0.5ml에 용해시키고 트리플루오로아세트산 0.5ml을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고 화합물 q의 트리플루오로아세트산염을 수득한다.
참고예 17
화합물 r
참고예 3에 기재된 (3-3) 내지 (3-4)에 준해, 1-메틸-3-피페리딘메탄올로부터 화합물 r을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 5.47 (2H, br), 3.55 (1H, dd, 9.9, 5.6Hz), 3.48 (1H, dd, 9.9, 7.6Hz), 2.92 (1H, br d, 10.9Hz), 2.81 (1H, br d, 11.2Hz), 2.28 (3H, s), 2.03 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 1.59-1.71 (4H, m).
참고예 18
화합물 s
참고예 3에 기재된 (3-3)에 준해, 피롤리딘에탄올로부터, 1-(2-프탈이미독시에틸)피롤리딘을 수득한 다음 4N 염산/아세트산에틸 용액으로 처리하여 염산염으로 하고 이어서 참고예 3에 기재된 (3-4)에 대해, 당해 염산염으로부터 화합물 s를 수득한다. 화합물 s를 4N 염산/아세트산에틸 용액으로 처리하고, 화합물 s의 염산염을 수득한다.
FAB-MS m/z: 145[M+H]+
참고예 19
화합물 t
(19-1)
참고예 1에 기재된 (1-2)에 준해, 아세트하이드록삼산에틸 5.00g(48.5mmol), 수소화나트륨 1.90g (48.5mmol) 및 1,3-디브로모프로판 7.4ml (72.7mmol)으로부터, 에틸 N-(3-브로모프로폭시)아세트이미데이트 4.20g(수율 39%)수득한다.
(19-2)
에틸 N-(3-브로모프로폭시)아세토이미데이트 500mg (2.23mmol)을 디클로로메탄 6ml에 용해하고, 피페리딘 0.22ml (2.23mmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 0.33ml (2.23mmol)를 가하고, 실온에서 36시간 동안 교반한다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하고, 에틸 N-(3-피페리딘프로폭시)아세토이미데이트를 166mg (수율 32%) 수득한다. FAB-MS m/z: 229[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.00 (2H, q, 6.9Hz), 3.93 (2H, t, 6.3Hz), 2.53 (6H, m), 1.93 (2H, m), 1.92 (3H, s), 1.70 (4H, m), 1.49 (2H, m), 1.27 (3H, t, 6.9Hz).
(19-3)
에틸 N-(3-피페리디노프로폭시)아세토이미데이트 166mg (0.71mmol)을 THF 0.5 ml에 용해하고, 진한 염산 0.1ml를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하여, 화합물 t의 염산염을 수득한다.
참고예 20
화합물 u
참고예 19에 기재된 (19-2) 내지 (19-3)에 대해, 에틸 N-(3-브로모프로폭시)아세토이미데이트에 의해, 화합물 u의 염산염을 수득한다.
참고예 21
화합물 v
참고예 19에 기재된 (19-1)에 준해, 아세토하이드록삼산에틸, 수소화나트륨 및 1,4-디브로모부탄으로부터 에틸 N-(4-브로모부톡시)아세토이미데이트를 수득하고, 이어서 참고예 19에 기재된 (19-2) 내지 (19-3)에 준해, 화합물 v의 염산염을 수득한다.
참고예 22
화합물 w
참고예 19에 기재된 (19-2) 내지 (19-3)에 준해, 에틸 N-(3-브로모프로폭시)아세토이미데이트로부터 화합물 w의 염산염을 수득한다.
참고예 23
화합물 x
참고예 19에 기재된 (19-2) 내지 (19-3)에 준해, 에틸 N-(3-브로모프로폭시)아세토이미데이트로부터 화합물 x의 염산염을 수득한다.
참고예 24
화합물 y
참고예 19에 기재된 (19-2) 내지 (19-3)에 준해, 에틸 N-(4-브로모부톡시)아세토이미데이트로부터, 화합물 y의 염산염을 수득한다.
참고예 25
화합물 z
참고예 3에 기재된 (3-3) 내지 (3-4)에 준해, 1-(2-하이드록시에틸)-2-피롤리디논으로부터 화합물 z를 수득한다. 이어서 화합물 z를 4N 염산/에틸아세테이트 용액으로 처리하여, 화합물 z의 염산염을 수득한다.
FAB-MS m/z: 145[M+H]+
참고예 26
화합물 aa
참고예 3에 기재된 (3-3) 내지 (3-4)에 준해, 1-(3-하이드록시프로필)-2-피롤리디논으로부터, 화합물 aa를 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 5.40 (2H, br), 3.68 (2H, t, 6.3Hz), 3.39 (2H, dd, 11.5, 6.9Hz), 3.37 (2H, m), 2.39 (2H, dd, 8.6, 7.6Hz), 2.02 (2H, ddd, 6.9, 6.3, 1.0Hz), 1.81 (2H, ddd, 11.5, 6.3, 1.0Hz), 1.81 (2H, m).
참고예 27
화합물 bb
(27-1)
참고예16에 기재된 (16-1)에 준해, N-하이드록시카밤산 3급-부틸, 수소화 나트륨 및 브롬화 알릴로부터 수득되는 N-(알록시)카밤산 3급-부틸 659mg (3.80mmol)을 디클로로메탄 10ml에 용해하고, m-클로로과벤조산 886mg (4.67mmol)을 가하고, 실온에서 24시간동안 교반한다. 반응액을 여과 후, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여, N-(2,3-에폭시프로폭시)카밤산 3급-부틸을 447mg (수율 62%) 수득한다.
(27-2)
N-(2.3-에폭시프로폭시)카밤산 3급-부틸 150mg (0.79mmol)을 메탄올 1ml에 용해하고, 피롤리딘 0.08ml (0.95mmol)를 가하고, 실온에서 14시간 동안 교반한다.
반응액에 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하고, N-(2-하이드록시-3-피롤리디닐프로폭시)카밤산 3급-부틸을 181mg (수율 88%)수득한다.
FAB-MS m/z: 261[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.02 (1H, m), 3.92 (1H, dd, 11.2, 3.3Hz), 3.77 (1H, dd, 11.2, 7.3Hz), 2.68 (4H, m), 2.65 (1H, m), 2.50 (1H, m), 1.89 (9 H.s), 1.80 (4H, m).
(27-3)
참고예 16에 기재된 (16-2)에 준해, N-(2-하이드록시-3-피롤리디닐프로폭시)카밤산 3급-부틸로부터 화합물 bb의 트리플루오로 아세트산 염을 수득한다.
참고예 28
화합물 cc
참고예 1에 기재된 (1-2)에 준해, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥소란, N-하이드록시프탈이미드 및 탄산칼륨으로부터, 2-(2-프탈이미독시에틸)-1,3-디옥소란을 수득하여, 이어서 참고예 3에 기재된 (3-4)에 준해, 2-(2-프탈이미독시에틸)-1,3-디옥소란으로부터 화합물 cc를 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 5.40 (2H, br), 4.97 (1H, t, 5.0Hz), 3.80-4.00 (6H, m), 1.98 (2H, dt, 6.3, 5.0Hz).
H2NO-R3e
화합물 R3e화합물 R3e
H2NO-R3e
화합물 R3e화합물 R3e
본 발명에 의해, 티로신 키나제 저해 활성을 나타내며, 항종양 또는 면역 억제 작용을 갖는 신규한 래디시콜 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다.

Claims (8)

  1. 화학식 I의 래디시콜 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며 수소, 알카노일, 알케노일, 3급-부틸디페닐실릴, 또는 3급-부틸디메틸실릴을 나타내며,
    R3은 Y-R5{이때, Y는 치환 또는 비치환된 알킬렌을 나타내며, R5는 CONR6R7[여기서, R6은 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 고급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환 그룹, 또는 NR8R9(여기서, R8및 R9는 동일하거나 상이하고, 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 고급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환 그룹, 치환 또는 비치환된 알카노일, 치환 또는 비치환된 아로일, 치환 또는 비치환된 복소환과 결합한 카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 아릴카바모일을 나타낸다)를 나타내거나, R7과 함께 N을 포함하는 치환 또는 비치환된 복소환 그룹을 형성하며; R7은 R6과 함께 N을 포함하는 치환 또는 비치환된 복소환 그룹을 형성하거나, 하이드록시, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 고급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 복소환 그룹, 또는 NR10R11(여기서, R10및 R11은 각각 상기의 R8및 R9와 같다)을 나타낸다], CO2R12(이때, R12는 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 고급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 복소환 그룹을 나타낸다.), 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 피리딜, 치환 또는 비치환된 피리도닐, 치환 또는 비치환된 피롤리도닐, 치환 또는 비치환된 우라실릴, 치환 또는 비치환된 피페리딜, 치환 또는 비치환된 피페라디노, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리노, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 피페라디닐, 치환 또는 비치환된 티오모르폴리노, 또는 치환 또는 비치환된 디옥솔라닐을 나타낸다.}, COR13[이때, R13은 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 고급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 또는 NR14R15(여기서, R14및 R15는 동일하거나 상이하고, 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 고급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 피리딜을 나타내거나, R14및 R15가 함께 N을 포함하는 치환 또는 비치환된 복소환 그룹을 형성한다)를 나타낸다], 또는 치환 또는 비치환된 아릴을 나타내며,
    X는 할로겐 또는 R4와 결합하여 단일결합을 나타내며,
    R4는 X와 결합하여 단일결합을 나타내거나, 수소, 알카노일, 알케노일, 또는 -SO-Z (이때, Z는 화학식 A를 나타낸다)를 나타낸다.
    화학식 A
    상기식에서,
    R1A및 R2A는 각각 상기의 R1및 R2와 같고,
    XA는 할로겐을 나타내고,
    W는 O 또는 N-O-R3A(이때, R3A는 상기의 R3과 같다)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X가 할로겐인 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 R4와 결합하여 단일결합을 나타내는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R2가 수소인 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R3이 Y-R5인 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R5가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 피리딜, 치환 또는 비치환된 피리도닐, 치환 또는 비치환된 피롤리도닐, 치환 또는 비치환된 우라실릴, 치환 또는 비치환된 피페리딜, 치환 또는 비치환된 피페리디노, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리노, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 치환 또는 비치환된 피페라디닐, 치환 또는 비치환된 티오모르폴리노, 또는 치환 또는 비치환된 디옥솔라닐인 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제5항에 있어서, R5가 피롤리도닐 그룹인 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 하나 이상을 함유하는, 티로신 키나제가 관여하는 질환에 대한 치료제.
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