KR20090018895A - 야누스 키나제의 억제제로서 유용한 데아자푸린 - Google Patents

야누스 키나제의 억제제로서 유용한 데아자푸린 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 키나제, 특히 JAK 그룹 키나제의 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 질환, 상태 또는 장애의 치료시 조성물의 사용 방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112008076569803-PCT00107
JAK, 야누스 키나제, 데아자푸린

Description

야누스 키나제의 억제제로서 유용한 데아자푸린 {Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases}
본 발명은 야누스 키나제(Janus kinase; JAK)의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 각종 질환의 치료에 대한 당해 조성물의 사용 방법을 제공한다.
야누스 키나제(JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나제의 그룹이다. JAK는 사이토킨 신호화에 중요한 역할을 한다. 키나제의 JAK 그룹의 하부-스트림 기질은 신호 변환 및 전사 활성화(STAT: signal transducer and activtor of transcription) 단백질을 포함한다. JAK3은 알러지, 천식, 자가면역 질환(예를 들면, 이식거부, 류마티스 관절염, 근위축성 측상경화증 및 다발성경화증) 및 고형 및 혈액 악성종양(예를 들면, 백혈병 및 림프종)과 같은 많은 비정상 면역 반응의 매개에 관련된다. JAK2는 진성 적혈구 증가증, 본태성 고혈소판증, 만성 특발성 골수섬유증, 골수 섬유증을 갖는 골수화생, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단백구성 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 과호산구증가 증후군 및 전신성 비만세 포 질환을 포함하는, 골수증식성 장애에 관련된다.
따라서, 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 개발해야 하는 필요성이 크다. 특히, JAK 그룹 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 개발하는 것이 바람직하다.
발명의 요약
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 단백질 키나제, 특히 JAK 그룹 키나제의 억제제로서 효과적이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I
Figure 112008076569803-PCT00001
위의 화학식 I에서,
환 A, R1, R2 및 R3은 본 명세서에서 정의되는 바와 같다.
이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 조성물은 증식성 장애, 심장 장애, 신경퇴행성 장애, 자가면역 장애, 조직 이식과 관련된 상태, 염증성 장애 또는 환자에서 면역학적으로 매개되는 장애를 포함한 각종 질환의 중증도를 치료하거나 경감시키는데 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상, 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 변환 경로의 연구 및 새로운 키나제 억제제의 비교 평가로 JAK 키나제의 연구에 유용하다.
정의 및 일반적 기술
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기의 정의가 달리 제시되지 않는 한 적용될 것이다. 본 발명을 위하여, 화학적 원소는 원소 주기율표, CAS 버전 및 문헌[참조: Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반적 원리가 본 명세서에 참조로 인용된 문헌[참조: Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기술되어 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 기술된 바와 같거나, 본 발명에서 특별한 그룹, 아그룹 및 종류로 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 문구 "임의로 치환된"은 문구 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용됨을 이해하게 될 것이다. 일반적으로, "치환된"은 "임의로"가 앞에 있던지 없던지 간에, 제시된 구조에서 명시된 치환체의 라디칼에 의한 하나 이상의 수소 라디칼의 치환을 의미한다. 달리 제시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있다. 제시된 구조에서 하나 이상의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 경우, 치환체는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, "임의로 치환된"이 리스트 앞에 있는 경우, 이 용어는 그 리스트중 후속되는 치환 가능한 그룹 모두를 의미한다. 치환체 라디칼 또는 구조가 동일하지 않거나, "임으로 치환된"으로서 정의되지 않는 경우, 치환체 라디칼 또는 구조는 치환되지 않는다. 예를 들면, X가 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 또는 페닐인 경우, X는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 마찬가지로, "임의로 치환된"이 리스트를 따르는 경우, 당해 용어는 또한 달리 제시되지 않는 한, 앞의 리스트에 있는 모든 치환 가능한 그룹을 의미한다. 예를 들면, X가 할로겐, C1-3 알킬 또는 페닐이고, 여기서, X가 Jx에 의해 임의로 치환된 경우, C1-3 알킬 및 페닐은 모두 Jx에 의해 임의로 치환될 수 있다. 당해 분야의 통상의 숙련가가 알 수 있는 바와 같이, H, 할로겐, NO2, CN, NH2, OH 또는 OCF3과 같은 그룹은 이들이 치환될 수 없는 그룹이기 때문에 포함되지 않는다.
본 발명에 의해 예상되는 치환체 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실행 가능한 그룹의 형성을 야기하는 것들이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "안정한"은 이들의 제조, 감지 및 바람직하게는, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 목적을 위한 이들의 회수, 정제 및 사용을 위해 허용되는 조건에 적용시키는 경우, 실질적으로 변하지 않는 화합물을 의미한다. 몇 가지 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물은 한 주 이상 동안 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재하에 40℃ 이하의 온도로 유지하는 경우, 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본 명세서에 사용된 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비측쇄화) 또는 측쇄형의, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 제시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇 가지 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적절한 지방족 그룹에는, 이로써 제한되지 않지만, 직쇄 또는 측쇄형 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 포함된다. 지방족 그룹의 다른 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐 및 2급 부틸이 포함된다.
"지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족은 아닌, 분자의 나머지에 단일 결합점을 갖는 탄화수소를 의미하며, 여기서, 비사이클릭 환 시스템중 개개 환은 3 내지 7개의 원소를 갖는다. 달리 제시되지 않는 한, "지환족"은 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 비사이클릭 C8-C12 탄화수소를 의미한다. 적절한 지환족 그룹에는, 이로써 제한되지 않지만, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐이 포함된다. 지방족 그룹의 다른 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로헵테닐이 포함된다.
본 명세서에 사용된 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 원소가 헤테로 원자로부터 독립적으로 선택되고, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족은 아닌, 분자의 나머지에 단일 결합점을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 몇 가지 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 원소를 가지며, 여기서, 하나 이상의 환 원소는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자이며, 시스템중 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원소를 함유한다.
헤테로사이클릭 환의 예로는, 이로써 제한되지 않지만, 하기의 모노사이클: 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐 및 하기의 비사이클: 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온이 포함된다.
"헤테로 원자"는 질소, 황, 인 또는 규소의 산화 형태, 헤테로사이클릭 환의 염기성 질소 또는 치환 가능한 질소[예: N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은), NH(피롤리디닐에서와 같은) 또는 NR+(N-치환되 피롤리디닐에서와 같은)]의 사급화 형태를 포함한, 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "불포화"는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
"아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 단독으로 또는 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 "아릴"은 총 6 내지 14개의 환 원소를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 시스템중 하나 이상의 환은 방향족이고, 여기서, 시스템중 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원소를 함유하며, 분자의 나머지에 단일 결합점을 갖는다. "아릴"은 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 환의 예로는 페닐, 나프틸 및 안트라센이 포함된다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 단독으로 또는 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 환 원소를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 시스템중 하나 이상의 환은 방향족이고, 시스템 중의 하나 이상의 환은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하며, 여기서, 시스템중 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원소를 함유하며, 분자의 나머지에 단일 결합점을 갖는다. "헤테로아릴"은 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
헤테로아릴 환의 다른 예로는 하기의 모노사이클: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들면, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들면, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴(예를 들면, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐 및 하기의 비사이클: 베즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들면, 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)이 포함된다.
몇 가지 양태에서, 아릴(아르알킬, 아르알콕시 및 아릴옥시알킬 등을 포함함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자상의 적절한 치환체는 하기에서 R2 및 R4의 정의에 제시된 것들로부터 선택된다. 다른 적절한 치환체는 할로겐; -R0; -OR0; -SR0; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R0에 의해 임의로 치환된 페닐(Ph); R0에 의해 임의로 치환된 -O(Ph); R0에 의해 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); R0에 의해 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R0)2; -NR0C(O)R0; -NR0C(S)R0; -NR0C(O)N(R0)2; -NR0C(S)N(R0)2; -NR0CO2R0; -NR0NR0C(O)R0; -NR0NR0C(O)N(R0)2; -NR0NR0CO2R0; -C(O)C(O)R0; -C(O)CH2(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -C(S)R0; -C(O)N(R0)2; -C(S)N(R0)2; -OC(O)N(R0)2; -OC(O)R0; -C(O)N(OR0)R0; -C(NOR0)R0; -S(O)2R0; -S(O)3R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NR0SO2N(R0)2; -NR0SO2R0; -N(OR0)R0; -C(=NH)-N(R0)2 또는 -(CH2)0-2NHC(O)R0을 포함하며, 여기서, R0의 각각 독립적인 경우는 수소, 임의로 치환된 C1-6지방족, 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 및 -CH2(Ph)로부터 선택되며, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 R0의 두 독립적인 경우는 각각의 R0 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는다. R0의 지방족 그룹 상의 임의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 및 할로C1-4 지방족으로부터 선택되며, 여기서, 상기 R0의 C1-4지방족 그룹은 각각 치환되지 않는다.
몇 가지 양태에서, 지방족 또는 헤테로 지방족 그룹이나, 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 또는 헤테로 지방족 그룹이나, 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소상의 적절한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 상기 제시한 것들로부터 선택되며, =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNH(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*(여기서, 각각의 R*는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6지방족으로부터 독립적으로 선택된다)이 포함된다. R*의 지방족 그룹 상의 임의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 및 할로C1-4지방족으로부터 선택되며, 여기서, 상기 R*의 C1-4지방족 그룹은 각각 치환되지 않는다.
몇 가지 양태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 질소상의 임의 치환체는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 또는 -NR+SO2R+를 포함하며, 여기서, R+는 수소, 임의로 치환된 C1-6지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 R+의 두 독립적인 경우는 각각의 R+ 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 상의 임의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 및 할로C1-4지방족으로부터 선택되며, 여기서, 상기 R+의 C1-4지방족 그룹은 각각 치환되지 않는다.
상기 상세히 설명한 바와 같이, 몇 가지 양태에서, R0(또는 R+나, 본 명세서에서 유사하게 정의한 다른 변수)의 2개 독립적인 존재가 각각의 변수가 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성한다. R0(또는 R+나, 본 명세서에서 유사하게 정의한 다른 변수)의 2개 독립적인 존재가 각각의 변수가 결합된 원자(들)와 함께, 결합될 때 형성되는 환의 예는, 이로써 제한되지 않지만, 다음을 포함한다: a) 동일한 원자에 결합되고, 환을 형성하는 원자와 함께 고려된 R0(또는 R+나, 본 명세서에서 유사하게 정의한 다른 변수)의 2개 독립적인 존재, 예를 들면, N(R0)2(여기서, R0의 두 경우는 질소 원자와 함께 결합되어 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다) 및 b) 상이한 원자에 결합되고, 환을 형성하는 원자 모두와 함께 고려된 R0(또는 R+나, 본 명세서에서 유사하게 정의한 다른 변수)의 2개 독립적인 존재, 예를 들면, 페닐 그룹이 OR0의 두 존재
Figure 112008076569803-PCT00002
에 의해 치환되는 경우(이들 2개의 R0의 존재는 이들이 결합된 산소 원자와 함께 고려되어 화학식
Figure 112008076569803-PCT00003
의 융합된 6원 산소 함유 환을 형성한다. 각종 다른 환이 R0(또는 R+나, 본 명세서에서 유사하게 정의한 다른 변수)의 2개 독립적인 존재가 각각의 변수가 결합된 원자(들)과 함께 고려되는 경우에 형성될 수 있으며, 상기 상세히 설명한 예들이 제한하고자 하는 것은 아님을 이해할 것이다.
몇 가지 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄는 다른 원자 또는 그룹에 의해 임의로 차단될 수 있다. 이는 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 상기의 다른 원자 또는 그룹에 의해 임의로 치환됨을 의미한다. 이러한 원자 또는 그룹의 예로는, 이로써 제한되지 않지만, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-가 포함되며, 여기서, R은 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 달리 명시되지 않는 한, 임의의 치환은 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의 차단은 쇄내에서 및 쇄의 각 말단, 즉 결합 지점 및/또는 말단 모두에서 일어날 수 있다. 두 임의 치환은 또한 이것이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 한 쇄내에서 서로에 인접할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 치환 또는 차단이 말단에서 일어나는 경우, 치환 원자는 말단의 H에 결합된다. 예를 들면, -CH2CH2CH3이 -O-에 의해 임의로 차단되는 경우, 생성된 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 다중-환 시스템내에서 치환체로부터 한 환의 중심으로 늘인 결합(하기 제시되는 바와 같은)은 다중 환 시스템내에서 환 중의 어느 하나의 치환 가능한 위치에서 치환체의 치환을 나타낸다. 예를 들면, 그림 a는 그림 b에 제시된 위치 중의 어느 하나의 가능한 치환을 나타낸다.
Figure 112008076569803-PCT00004
Figure 112008076569803-PCT00005
그림 a 그림 b
이는 또한 임의의 환 시스템(점선으로 나타내어지는)에 융합되는 다중 환 시스템에 적용된다. 예를 들면, 그림 c에서, X는 환 A 및 환 B 모두에 대한 임의의 치환체이다.
Figure 112008076569803-PCT00006
그림 c
그러나, 다중 환 시스템중 두 환이 각각 각 환의 중심으로부터 늘어진 상이한 치환체를 갖는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 각 치환체는 단지 이들이 결합된 환 상의 치환을 나타낸다. 예를 들면, 그림 d에서, Y는 단지 환 A에 대한 임의의 치환체이며, X는 단지 환에 대한 임의의 치환체이다.
Figure 112008076569803-PCT00007
그림 d
별도의 언급이 없는 한, 본 명세서에 도시한 구조는 또한 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하(또는 변형)) 형태를 포함한다; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 형태 이성체. 따라서, 본 화합물의 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하(또는 형태) 혼합물 뿐만 아니라, 단일 입체화학 이성체가 본 발명의 범위내에 속한다.
별도의 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토우토머 형태가 본 발명의 범위내에 속한다. 또한, 별도의 언급이 없는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 듀테륨 또는 트리튬에 의한 수소의 치환 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 치환을 제외한 본 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위내에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정시 분석적 도구 또는 프로브로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112008076569803-PCT00008
위의 화학식 I에서,
환 A는 탄소 원자를 통해 데아자푸린에 결합되는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5원 모노사이클릭 헤테로아릴이며; 단 환 A에 산소 또는 황 헤테로 원자가 1개를 초과하여 존재하지 않으며, 산소 또는 황 헤테로 원자가 존재하는 경우, 환 A에 질소 헤테로 원자는 2개를 초과하지 않고, 여기서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R1은 -(C1-2지방족)p-R4이며, 여기서, R1은 JR1에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R2는 -(C1-2지방족)d-R5이며, 여기서, R2는 JR2에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고;
p 및 d는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
R4는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1-4지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NC(=O)CH3 또는 OH이며;
R5는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1-4지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NC(=O)CH3 또는 OH이고;
JR1은 각각 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, 및 치환되지 않은 C1-2지방족으로부터 선택되거나, 2개의 JR1은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하며;
JR2는 각각 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, 및 치환되지 않은 C1-2지방족으로부터 선택되거나, 2개의 JR2는, 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
R3은 -(U)m-X이며;
U는 C1-6지방족이고, 여기서, 2개 이하의 메틸렌 단위는 Gu에 의해 임의로 독립적으로 대체되며, U는 1 내지 4개의 Ju에 의해 임의로 치환되고;
Gu는 -NH-, -NR6-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR6CO-, -NHC(O)O-, -NR6C(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR6-, -NHSO2-, -NR6SO2-, -NHC(O)NH-, -NR6C(O)NH-, -NHC(O)NR6-, -NR6C(O)NR6, -OC(O)NH-, -OC(O)NR6-, -NHSO2NH-, -NR6SO2NH-, -NHSO2NR6-, -NR6SO2NR6-, -SO- 또는 -SO2-이며;
R6은 C1-6지방족 또는 C3-10지환족이거나, 2개의 R6 그룹은, 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 3 내지 7원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서, 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 R", -OR", -SR", -NO2, -CF3, -CN, -CO2R", -COR", OCOR", CONHR" 또는 NHCOR"에 의해 임의로 치환되며, 여기서, R"는 H 또는 치환되지 않은 C1-6지방족이고;
m은 0 또는 1이며;
X는 H, 할로겐, CN, NO2, S(O)R, SO2R이거나; C1-6지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 4개의 JX에 의해 임의로 치환되며;
R은 C1-6지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, R은 독립적으로, JR에 의해 1 내지 6회 임의로 치환되며;
JR은 각각 독립적으로 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-10지환족), -(Ln)-(C6-10아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -(Ln)-NO2-, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')2, -NHC(O)R' 및 NR'C(O)R'로부터 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JR 그룹은, 각각의 JR 그룹이 결합된 원자(들)와 함 께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고;
JU는 각각 독립적으로 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-10지환족), -(Ln)-(C6-10아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -(Ln)-NO2-, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')2, -NHC(O)R' 및 NR'C(O)R'로부터 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JU 그룹은, 각각의 JU 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고;
JX는 각각 독립적으로 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-10지환족), -(Ln)-(C6-10아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -(Ln)-NO2-, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')2 및 -NHC(O)R'로부터 선택되며;
L은 각각 독립적으로 C1-6지방족이며, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위는 -NH-, -NR7-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR7-, -NC(=N-CN)N, -NHCO-, -NR7CO-, -NHC(O)O-, -NR7C(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR7-, -NHSO2-, -NR7SO2-, -NHC(O)NH-, -NR7C(O)NH-, -NHC(O)NR7-, -NR7C(O)NR7, -OC(O)NH-, -OC(O)NR7-, -NHSO2NH-, -NR7SO2NH-, -NHSO2NR7-, -NR7SO2NR7-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체되고;
n은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
R'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6지방족이거나, 2개의 R' 그룹은, 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 3 내지 6원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서, 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 R*, -OR*, -SR*, -NO2, -CF3, -CN, -CO2R*, -COR*, OCOR** 또는 NHCOR*에 의해 임의로 치환되며, 여기서, R*는 H 또는 C1-6지방족이고;
R7은 C1-6지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R7 그룹은, 각각의 R6 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 3 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하며;
R8은 각각 독립적으로 -(C1-3지방족)y-R9이고, 여기서, R8은 JR8에 의해 1 내지 5회 임의로 치환되며;
y는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
R9는 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1-4지방족, 사이클로프로필, NHR10, N(R10)2, OR10, C(O)OR10, -C(O)NH2, -C(O)R10, -NC(O)R10 또는 OH이며;
R10은 C1-4지방족이고;
JR8은 각각 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, 및 치환되지 않은 C1-2지방족으로부터 선택되거나, 2개의 JR8은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하며;
단 당해 화합물은 화학식
Figure 112008076569803-PCT00009
또는
Figure 112008076569803-PCT00010
의 화합물은 아니다.
한 양태에서, R1은 H, 할로겐 또는 C1-4지방족이다. 다른 양태에서, R1은 H 또는 할로겐이다. 또 다른 양태에서, R1은 H이다.
한 양태에서, R2는 H, 할로겐 또는 C1-4지방족이다. 다른 양태에서, R2는 H, Cl, F 또는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R2는 H이다.
다른 양태에서, R1 및 R2는 모두 H이다.
한 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00011
로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된다.
다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00012
Figure 112008076569803-PCT00013
로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00014
로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된다.
다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00015
로부터 선택된다.
다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00016
로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된다.
다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00017
로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고, R1 및 R2는 모두 H이다.
다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00018
로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된다.
다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00019
로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되며, R1 및 R2는 모두 H이다.
다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00020
로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된다.
다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00021
로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된다.
한 양태에서, 환 A는 R8에 의해 치환되지 않는다. 다른 양태에서, 환 A는 하나의 R8에 의해 치환되며, R8은 할로겐이다.
한 양태에서, R3은 H가 아니다.
다른 양태에서, m은 1이고, U는 C(O)NH, C(O)NR6, NHC(O), NR6C(O), C(O), C(O)O, C(O)NH(CH2)1-3, C(O)NR6(CH2)1-3, NHC(O)(CH2)1-3, NR6C(O)(CH2)1-3, C(O)(CH2)1-3, C(O)O(CH2)1-3, (CH2)1-3C(O)NH, (CH2)1-3C(O)NR6, (CH2)1-3NHC(O), (CH2)1-3NR6C(O), (CH2)1-3C(O) 및 (CH2)1-3C(O)O로부터 선택된다. 다른 양태에서, m은 1이고, U는 C(O)NH, C(O)NR6, NHC(O), NR6C(O), C(O), C(O)O, C(O)NHCH2, C(O)NR6CH2, NHC(O)CH2, NR6C(O)CH2, C(O)CH2, C(O)OCH2, CH2C(O)NH, CH2C(O)NR6, CH2NHC(O), CH2NR6C(O), CH2C(O) 및 CH2C(O)O로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, m은 1이고, U는 C(O)NH, C(O)NR6, NHC(O), NR6C(O), C(O), C(O)O, C(O)NHCH2, C(O)NR6CH2, NHC(O)CH2, NR6C(O)CH2, C(O)CH2, C(O)OCH2, CH2C(O)NH, CH2C(O)NR6, CH2NHC(O), CH2NR6C(O), CH2C(O) 및 CH2C(O)O로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, m은 1이고, U는 C(O)NH, C(O)NR6, NHC(O), NR6C(O), C(O), C(O)NHCH2, C(O)NR6CH2, NHC(O)CH2 및 NR6C(O)CH2로부터 선택된다.
다른 양태에서, R6은 -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -CF3, -CN, -CO2H, -CO2CH3, NHCOH, NHCOCH3, CONH2 또는 CONHCH3에 의해 임의로 치환된 C1-4지방족이다. 다른 양태에서, R6은 -OH, -CF3 또는 -CN에 의해 임의로 치환된 C1-3지방족이다.
다른 양태에서, m은 0이고, U는 존재하지 않는다.
다른 양태에서, X는 C1-6지방족, C3-7지환족, C6-10아릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, 및 5 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 4개의 JX에 의해 임의로 치환된다. 다른 양태에서, X는 C1-6지방족, C3-6지환족, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 5 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 4개의 JX에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 양태에서, X는 C1-4 직쇄 또는 측쇄형 알킬, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알케닐, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디하이드로-1H-피롤릴, 테트라하이드로-1H-피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이며, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 4개의 JX에 의해 임의로 치환된다. 다른 양태에서, X는 임의로 치환된 C6-10 아릴이 아니다. 다른 양태에서, X는 임의로 치환된 페닐이 아니다.
한 양태에서, JX는 각각 독립적으로 할로겐, R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-6 지환족), 옥소, C1-4 할로알킬, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR' 및 -NC(O)R'로부터 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JX 그룹은 각각의 JX 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성한다. 다른 양태에서, JX는 각각 독립적으로 C1-4지방족, C3-7지환족, 할로겐, (CH2)0-3OH, (CH2)0-3OCH3, (CH2)0-3OCH2CH3, 옥소, (CH2)0-3NH2, (CH2)0-3NHCH3, (CH2)0-3N(CH3)2, (CH2)0-3SH, (CH2)0-3SCH3, (CH2)0-3SCH2CH3, (CH2)0-3CN, (CH2)0-3CF3, CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -COCH3, -COCH2CH3, -COH, -OC(O)CH3, -C(O)NHCH3 및 -NC(O)CH3으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, JX는 각각 독립적으로 C1-4 직쇄 또는 측쇄형 알킬, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알케닐, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 클로로, 플루오로, -OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CH2OH, 옥소, -CH2CN, -CH2CF3, -CN, -CF3, CO2H, -CO2CH3 및 -COCH3으로부터 선택된다. 다른 양태에서, JX는 페닐이 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112008076569803-PCT00022
위의 화학식 II에서,
환 A 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 II의 한 가지 양태에서, A는
Figure 112008076569803-PCT00023
으로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된다.
화학식 II의 다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00024
로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된다.
화학식 II의 또 다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00025
로부터 선택된다.
화학식 II의 또 다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00026
로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된다.
화학식 II의 또 다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00027
으로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된다.
화학식 II의 다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00028
로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된다.
화학식 II의 다른 양태에서, 환 A는
Figure 112008076569803-PCT00029
로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된다.
화학식 II의 한 가지 양태에서, 환 A는 R8에 의해 치환되지 않는다.
화학식 II의 다른 양태에서, R3은 H가 아니다.
화학식 II의 다른 양태에서, m은 1이고, U는 C(O)NH, C(O)NR6, NHC(O), NR6C(O), C(O), C(O)O, C(O)NH(CH2)1-3, C(O)NR6(CH2)1-3, NHC(O)(CH2)1-3, NR6C(O)(CH2)1-3, C(O)(CH2)1-3, C(O)O(CH2)1-3, (CH2)1-3C(O)NH, (CH2)1-3C(O)NR6, (CH2)1-3NHC(O), (CH2)1-3NR6C(O), (CH2)1-3C(O) 및 (CH2)1-3C(O)O로부터 선택된다. 다른 양태에서, m은 1이고, U는 C(O)NH, C(O)NR6, NHC(O), NR6C(O), C(O), C(O)O, C(O)NHCH2, C(O)NR6CH2, NHC(O)CH2, NR6C(O)CH2, C(O)CH2, C(O)OCH2, CH2C(O)NH, CH2C(O)NR6, CH2NHC(O), CH2NR6C(O), CH2C(O) 및 CH2C(O)O로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, m은 1이고, U는 C(O)NH, C(O)NR6, NHC(O), NR6C(O), C(O), C(O)O, C(O)NHCH2, C(O)NR6CH2, NHC(O)CH2, NR6C(O)CH2, C(O)CH2, C(O)OCH2, CH2C(O)NH, CH2C(O)NR6, CH2NHC(O), CH2NR6C(O), CH2C(O) 및 CH2C(O)O로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, m은 1이고, U는 C(O)NH, C(O)NR6, NHC(O), NR6C(O), C(O), C(O)NHCH2, C(O)NR6CH2, NHC(O)CH2 및 NR6C(O)CH2로부터 선택된다.
화학식 II의 다른 양태에서, R6은 -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -CF3, -CN, -CO2H, -CO2CH3, NHCOH, NHCOCH3, CONH2 및 CONHCH3에 의해 임의로 치환된 C1-4지방족이다. 다른 양태에서, R6은 -OH, -CF3 또는 -CN에 의해 임의로 치환된 C1-3지방족이다.
화학식 II의 다른 양태에서, m은 0이고, U는 존재하지 않는다.
화학식 II의 다른 양태에서, X는 C1-6지방족, C3-7지환족, C6-10아릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, 및 5 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 4개의 JX에 의해 임의로 치환된다. 다른 양태에서, X는 C1-6지방족, C3-6지환족, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 5 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 4개의 JX에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 양태에서, X는 C1-4 직쇄 또는 측쇄형 알킬, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알케닐, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디하이드로-1H-피롤릴, 테트라하이드로-1H-피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이며, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 4개의 JX에 의해 임의로 치환된다. 다른 양태에서, X는 임의로 치환된 C6-10 아릴이 아니다. 다른 양태에서, X는 임의로 치환된 페닐이 아니다.
화학식 II의 한 가지 양태에서, JX는 각각 독립적으로 할로겐, R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-6 지환족), 옥소, C1-4 할로알킬, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR' 및 -NC(O)R'로부터 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JX 그룹은 각각의 JX 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성한다. 다른 양태에서, JX는 각각 독립적으로 C1-4지방족, C3-7지환족, 할로겐, (CH2)0-3OH, (CH2)0-3OCH3, (CH2)0-3OCH2CH3, 옥소, (CH2)0-3NH2, (CH2)0-3NHCH3, (CH2)0-3N(CH3)2, (CH2)0-3SH, (CH2)0-3SCH3, (CH2)0-3SCH2CH3, (CH2)0-3CN, (CH2)0-3CF3, CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -COCH3, -COCH2CH3, -COH, -OC(O)CH3, -C(O)NHCH3 또는 -NC(O)CH3으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, JX는 각각 독립적으로 C1-4 직쇄 또는 측쇄형 알킬, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알케닐, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 클로로, 플루오로, -OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CH2OH, 옥소, -CH2CN, -CH2CF3, -CN, -CF3, CO2H, -CO2CH3 및 -COCH3으로부터 선택된다. 다른 양태에서, JX는 페닐이 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은 화합물이 오로라-2(AUR-A), Src, CDK2 또는 Flt-3 으로부터 선택되는 하나 이상의 키나제를 억제하는 것보다 낮은 Ki(즉, 보다 효능있음)를 갖는 JAK 키나제를 억제하는 화학식 I 또는 II의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 화합물이 JAK3, 오로라-2, Src, CDK2 및 Flt-3으로부터 선택되는 하나 이상의 키나제를 억제하는 것보다 낮은 Ki를 갖는 JAK2를 억제하는 화학식 I 또는 II의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 화합물이 ERK2를 억제하는 것보다 낮은 Ki를 갖는 JAK 키나제를 억제하는 화학식 I 또는 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 표 1의 화합물을 제공한다.
Figure 112008076569803-PCT00030
Figure 112008076569803-PCT00031
Figure 112008076569803-PCT00032
Figure 112008076569803-PCT00033
Figure 112008076569803-PCT00034
Figure 112008076569803-PCT00035
Figure 112008076569803-PCT00036
Figure 112008076569803-PCT00037
Figure 112008076569803-PCT00038
Figure 112008076569803-PCT00039
Figure 112008076569803-PCT00040
Figure 112008076569803-PCT00041
Figure 112008076569803-PCT00042
Figure 112008076569803-PCT00043
다른 양태에서, 본 발명은 표 2의 화합물을 제공한다.
Figure 112008076569803-PCT00044
Figure 112008076569803-PCT00045
Figure 112008076569803-PCT00046
Figure 112008076569803-PCT00047
Figure 112008076569803-PCT00048
Figure 112008076569803-PCT00049
Figure 112008076569803-PCT00050
Figure 112008076569803-PCT00051
용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 당해 조성물은 화학요법제, 항증식제, 소염제, 면역조절제, 면역억제제, 신경퇴행성 요인, 심혈관 질환 치료용 제제, 파괴성 골 장애 치료용 제제, 간 질환 치료용 제제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료용 제제, 당뇨 치료용 제제, 및 면역결핍 장애 치료용 제제로부터 선택되는 치료학적 제제를 부가로 포함한다.
다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 단백질 키나제, 특히 JAK 그룹 키나제를 측정 가능하게 억제하는데 효과적이 되도록 하는 양이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에 투여하기 위하여 제형화한다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 환자에 경구 투여하기 위하여 제형화한다.
본 명세서에 사용된 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되며, 여기서, 당해 조성물은 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물 중 어느 하나를 포함하며, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 임의로 포함한다. 특정 양태에서, 당해 조성물은 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 임의로 추가로 포함한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물이 치료를 위한 유리 형태로, 경우에 따라서는, 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명에 따라, 약제학적으로 허용되는 유도체는, 이로써 제한되지 않지만, 약제학적으로 허용되는 프로 약제, 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염 또는, 필요한 환자에 투여시 직접 또는 간접적으로, 본 명세서에 기술된 다른 것과 같은 화합물, 또는 이의 대사물질이나 잔기를 제공할 수 있는 다른 부가물이나 유도체를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 의학적 판단의 범위내에서, 적합치 못한 독성, 자극 및 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉시 사용하기에 적합한 염들을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염이 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용된 문헌[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염들이 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 무기 및 유기 산과 염기로부터 유도되는 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산추가 염의 예로는 무기산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산) 또는 유기산(예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산)과 함께, 또는 이온 교환과 같은 당해 분야에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노 그룹의 염이 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설폰이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트 등이 포함된다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토 금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 화합물의 염기성 질소-함유 그룹의 사급화를 예상한다. 수 또는 오일 가용성이나 분산성 생성물은 이러한 사급화에 의해 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등을 포함한다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및, 카운터이온을 사용하여 형성한 아민 양이온(예를 들면, 할라이드, 하이드록시드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트)을 포함한다.
상기 기술한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 원하는 특별한 투여 형태에 적합한, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 특정 및 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면 활성제, 등장성 제제, 농후화제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제 및 윤활제 등을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 부가로 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980]은 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 기술하고 있다. 예를 들면, 바람직하지 못한 생물학적 효과를 생성하거나, 유해한 방식으로 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 성분(들)과 달리 상호작용함으로써 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비혼화성인 경우를 제외하고, 이의 사용은 본 발명의 범위내에 속하도록 시도되었다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 예로는, 이로써 제한되지 않지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들면, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트), 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질[예: 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방, 당(예를 들면, 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈)]; 전분(예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분); 셀룰로즈 및 이의 유도체(예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트); 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제(예를 들면, 코코아 버터 및 좌제용 왁스); 오일(예를 들면, 땅콩유, 목화씨유, 홍화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유); 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 에스테르(예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트); 한천; 완충제(예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄); 알긴산; 피로겐-부재 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸알콜 및 포스페이트 완충액과, 다른 비독성의 혼화성 윤활제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트)가 포함되며, 착색제, 이형제, 피복제, 감미료, 향미 및 방향제, 보존제 및 산화방지제가 또한 제조업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "측정 가능한 억제"는 본 발명의 화합물 및 JAK 키나제를 포함하는 샘플과 당해 화합물의 부재하에 JAK 키나제를 포함하는 등가 샘플 사이에서 키나제 활성, 특히 JAK 키나제 활성의 측정 가능한 변화를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무에 의해, 국소, 직장내, 비내, 구강내, 질내 또는 이식 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막강내, 흉골내, 난포막내, 안구내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여한다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올중 용액과 같이 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중 멸균 주사액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 불휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다.
이를 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 완화성 지방유가 사용될 수 있다. 지방산(예를 들면, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체)은 특히, 이들의 폴리옥시에틸렌화 버전으로 천연의 약제학적으로 허용되는 오일(예를 들면, 올리브유 또는 캐스터유)인 경우, 주사 가능한 제제로 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 카복시메틸 셀룰로즈 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함한 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형에 통상 사용되는 유사한 분산제와 같은, 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다. Tween, Span 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조시 통상 사용되는 다른 유화제 또는 생체 적합성 증진제와 같은 다른 통상 사용되는 계면 활성제가 제형을 위해 사용될 수도 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이로써 제한되지 않지만, 캅셀제, 정제, 수성 현탁제 또는 액제를 포함한 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)가 또한 국소 부가된다. 캅셀제 형태로 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토즈 및 무수 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구용으로 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 혼합한다. 경우에 따라, 특정 감미료, 향미제 또는 착색제를 또한 부가할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장내 투여를 위해 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 이들은 제제와, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체가 되므로, 약제를 방출하기 위하여 직장에서 용융되는 적절한 무작극성 부형제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함한, 국소 적용에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우, 또한 국소 투여할 수 있다. 적절한 국소 제형은 이들 부위 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조한다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조)으로 또는 적절한 관장 제형으로 수행할 수 있다. 국소-경피용 패치를 또한 사용할 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는, 이로써 제한되지 않지만, 광유, 유동 와셀린, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화할 수 있다. 적절한 담체에는, 이로써 제한되지 않지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함된다.
안구용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은, 예를 들면, 등장성의, pH 조절된 멸균 염수 또는 다른 수용액 중의 미분화 현탁액으로서 또는 바람직하게는, 보존제(예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드)의 존재 또는 부재하에, 등장성의, pH 조절된 멸균 염수 또는 다른 수용액 중의 용액으로서 제형화할 수 있다. 또한, 안구용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 연고(예를 들면, 와셀린)로 제형화할 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 잘 공지된 기술에 따라 제조하며, 벤질 알콜 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용율을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 염수중 용액으로서 제조할 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제형화한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는, 이로써 제한되지 않지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르제가 포함된다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제[예: 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1.3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨유, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 캐스터 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르와, 이들의 혼합물]와 같은, 당해 분야에 통상 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액이 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올중 용액과 같은, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중 멸균 주사 가능한 액제, 현탁제 또는 에멀젼으로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 완화성 지방유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산(예를 들면, 올레산)이 주사용 제제에 사용된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들면, 세균-유지 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태에 멸균제를 혼입시켜 멸균화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 성취할 수 있다. 화합물의 흡수율은 결정 크기 및 결정 형태에 따라 또한 좌우될 수 있는 이의 용해 속도에 따라 좌우된다. 또한, 비경구적으로 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 화합물을 용해시키거나 현탁시켜 성취한다. 주사 가능한 데포우 형태는 생분해 가능한 중합체(예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드)에 화합물의 미세캅셀화 기질을 형성함으로써 제조한다. 중합체에 대한 화합물의 비 및 사용되는 특별한 중합체의 특성에 따라, 화합물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해 가능한 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포우 주사 가능한 제형은 또한 화합물을 신체 조직과 혼화성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 포함시켜 제조한다.
직장내 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물과 적절한 무자극성 부형제 또는 담체(예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체가 되므로, 직장 또는 질내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제용 왁스)를 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체(예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘) 및/또는 a) 충전제 또는 증량제(예를 들면, 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산), b) 결합제(예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로즈 및 아카시아), c) 보습제(예를 들면, 글리세롤), d) 붕해제(예를 들면, 한천--한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨), e) 용액 지연제(예를 들면, 파리핀), f) 흡수 가속화제(예를 들면, 4급 암모늄 화합물), g) 습윤제(예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트), h) 흡수제(예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 i) 윤활제(예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물)와 함께 혼합한다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물이 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라, 락토즈 또는 유당과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캅셀에 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캅셀제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장내 피복법 및 약제학적 제형 분야에 잘 공지된 다른 피복법과 같은 피복법 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 이들이 활성 성분(들) 만을, 또는 우선적으로는 장관의 특정 부분에, 임의로 서방출 방식으로 방출하는 조성물로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 혼입 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 형태의 고체 조성물이 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라, 락토즈 또는 유당과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캅셀에 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 제시된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캅셀화 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캅셀제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장내 피복법, 방출 조절 피복법 및 약제학적 제형 분야에 잘 공지된 다른 피복법과 같은 피복법 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제(예를 들면, 수크로즈, 락토즈 또는 전분)와 혼합할 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 정상적인 실행시, 불활성 희석제가 아닌 다른 추가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈)를 포함할 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 이들이 활성 성분(들) 만을, 또는 우선적으로는 장관의 특정 부분에, 임의로 서방출 방식으로 방출하는 조성물로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 혼입 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 로션, 겔, 분말, 용액, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 필요한 경우 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 보존제 또는 완충제와 함께 혼합한다. 안구용 제형, 점이액 및 점안액은 또한 본 발명의 범위내에 속하도록 시도하였다. 또한, 본 발명은 경피용 패치의 사용을 시도하였으며, 이는 몸에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 잇점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질에 화합물을 용해시키거나 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위하여 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절막을 제공하거나, 중합체 기질 또는 겔에 화합물을 분산시켜 조절할 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 용량의 투여의 용이성 및 단일성을 위해 용량 단위 형태로 제형화한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 "용량 단위 형태(dosage unit form)"는 치료할 환자에 적합한 제제의 물리적인 개별 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 하루 용량은 의학적 판단 범위내에서 전문가가 결정한다. 특별한 환자 또는 유기체에 대해 명시된 유효량 수준은 치료할 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 혼합되거나 동시에 사용되는 약제 및 의료 분야에 잘 공지된 유사 요인을 포함한 각종 요인에 따라 좌우된다.
단일 용량 형태로 조성물을 제공하기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료할 숙주, 특별한 투여 형태에 따라 변한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 체중 1kg당 0.01 내지 100㎎/day의 억제제 용량이 당해 조성물을 투여받는 환자에 투여될 수 있도록 제형화해야 한다.
치료하거나 예방할 특별한 상태 또는 질환에 따라, 그 상태를 치료하거나 예방하기 위하여 통상 투여되는 추가의 치료학적 제제가 본 발명의 조성물에 또한 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 특별한 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위하여 통상 투여되는 추가의 치료학적 제제는 "질환에 적합한, 또는 치료할 상태"로서 공지된다.
예를 들면, 화학요법제 또는 다른 항증식제는 증식성 질환 및 암을 치료하기 위하여 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있다. 공지된 화학요법제의 예로는, 이로써 제한되지 않지만, Gleevec™, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체가 포함된다.
본 발명의 억제제가 또한 함께 혼합될 수 있는 다른 제제의 예로는 제한없이 알쯔하이머병을 위한 치료제(예를 들면, Aricept® 및 Excelon®); 파킨슨씨병 치료제(예를 들면, L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘); 다발성경화증(MS) 치료용 제제(예를 들면, 베타 인터페론(예를 들면, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone® 및 미톡산트론); 천식용 치료제(예를 들면, 알부테롤 및 Singulair®); 정신분열병 치료용 제제(예를 들면, 지프렉사, 리스퍼달, 세로쿠엘 및 할로페리돌); 소염제(예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진); 면역조절 및 면역억제제(예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미오페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진); 향신경성 요인(예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련성 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 파킨슨씨병 치료제); 심혈관 질환 치료용 제제(예; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴); 간 질환 치료용 제제(예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제); 혈액 장애 치료용 제제(예를 들면, 코르티코스테로이드, 항-백혈병 제제 및 성장 인자) 및 면역결핍 장애 치료용 제제(예를 들면, 감마 글로불린)가 포함된다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료학적 제제의 양은 유일한 활성 제제로서 그 치료학적 제제를 포함하는 조성물에 통상 투여되는 양보다 많지는 않다. 바람직하게는, 현재 기술된 조성물 중의 추가의 치료학적 제제의 양은 유일한 치료학적 활성 제제로서 그 제제를 포함하는 조성물에 통상 존재하는 양의 약 50 내지 100%의 범위이다.
화합물 및 조성물의 용도
한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 JAK 키나제 활성의 억제 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 JAK-매개된 상태 또는 질환의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 포함한다. 본 명세서에 사용된 "JAK-매개된 질환"은 JAK 그룹 키나제, 특히 JAK2 또는 JAK3가 역할을 하는 것으로 공지된 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 다른 양태에서, 본 발명은 JAK3-매개된 질환의 치료 방법을 포함한다. 이러한 상태에는 제한없이, 알러지 반응, I형 과민성 반응, 천식, 자가면역 질환(예를 들면, 이식거부, 이식편 대 숙주 질환, 류마티스 관절염, 근위축성 측상경화증 및 다발성경화증), 신경퇴행성 질환(예를 들면, 가족성 근위축성 측상경화증(FALS: familial amyotrophic lateral sclerosis)과 고형 및 혈액 악성종양(예를 들면, 백혈병 및 림프종)과 같은 면역 반응이 포함된다. 다른 양태에서, 본 발명은 JAK2-매개된 질환, 예를 들면, 골수증식성 장애의 치료 방법을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 장애, 심장 장애, 신경퇴행성 장애, 자가면역 장애, 조직 이식과 관련된 상태, 염증성 질환, 면역 질환, 및 면역학적으로 매개된 질환으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료 또는 완화법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 방법은 화학요법제, 항증식제, 소염제, 면역조절제, 면역억제제, 향신경성 인자, 심혈관계 질환 치료용 제제, 당뇨병 치료용 제제 및 면역결핍 장애 치료용 제제로부터 선택되는 추가의 치료학적 제제를 환자에 투여하는 추가의 투여 단계를 포함하며, 여기서, 추가의 치료학적 제제는 치료할 질환에 적합하고, 추가의 치료학적 제제는 단일 용량 형태로서 또는 다중 용량 형태의 일부로서 조성물로부터 별도로 조성물과 함께 투여된다.
한 양태에서, 질환 또는 장애는 알러지 반응, I형 과민성 반응, 천식, 당뇨병, 알쯔하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측상경화증(ALS, 루게릭병), 다발성경화증(MS), 정신분열병, 심근세포 비대, 재관류/허혈, 졸중, 대머리, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 류마티스 관절염, 근위축성 측상경화증 및 다발성경화증과, 고형 및 혈액 악성종양(예를 들면, 백혈병 및 림프종)이다. 다른 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 천식이다. 다른 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 이식 거부이다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 골수증식성 장애을 치료하는데 사용될 수 있다. 한 양태에서, 골수증식성 장애은 진성 적혈구 증가증, 본태성 고혈소판증 또는 만성 특발성 골수섬유증이다. 다른 양태에서, 골수증식성 장애은 골수 섬유증을 갖는 골수화생, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단백구성 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 과호산구증가 증후군 및 전신성 비만세포 질환, 비정형 CML 또는 소아 골수단백구성 백혈병이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물과 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플 중 JAK 키나제 활성의 억제 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "생물학적 샘플"은 생체외 샘플을 의미하며, 제한없이, 세포 배양액 또는 이의 추출물; 조직 또는 기관 샘플이나 이의 추출물, 포유동물로부터 수득되는 생체 검사 물질이나 이의 추출물 및 혈액, 침, 뇨, 변, 정액, 눈물 또는 다른 체액이나 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플 중 키나제 활성, 특히 JAK 키나제 활성의 억제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 각종 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예로는, 이로써 제한되지 않지만, 혈액 수혈, 기관 이식, 생물학적 시험편 저장 및 생물학적 검정이 포함된다.
본 발명의 특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 상기 언급한 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 경감시키는데 유효한 양이다. 본 발명의 방법에 따르는 화합물 및 조성물은 질환 또는 장애의 중증도를 치료하거나 경감시키는데 효과적인 투여량 및 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상의 종류, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특별한 제제 및 이의 투여 형태 등에 따라, 대상에서 대상으로 변한다.
대안적 양태에서, 본 발명의 방법은 환자에 추가의 치료학적 제제를 별도로 투여하는 추가 단계를 포함한다. 이들 추가 치료학적 제제를 별도로 투여하는 경우, 이들은 본 발명의 조성물의 투여 전에, 투여에 이어서 또는 투여 이후에 환자에 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물이 이식 가능한 의료용 장치(예를 들면, 보철, 관절 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테테르)를 피복시키는데 또한 사용될 수 있다. 혈관 스텐트는, 예를 들면, 재발협착증(손상후 혈관벽의 재협착)을 극복하는데 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식 가능한 장치를 사용하는 환자는 응괴 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이들 원치않는 효과는 장치를 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 예비-피복시켜 예방하거나 완화시킬 수 있다.
적절한 피복물 및 피복된 이식 가능한 장치의 일반적인 제조가 미국 특허 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기술되어 있다. 피복물은 통상 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실옥산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물과 같은 생체적합성 중합체성 물질이다. 피복물은 조성물에 조절된 방출 특성을 부여하기 위하여 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 혼합물의 적절한 상부피복에 의해 임의로 다시 도포할 수 있다. 본 발명의 화합물로 피복된 이식 가능한 장치는 본 발명의 다른 양태이다. 화합물을 이식 가능한 의료 장치(예를 들면, 비이드) 위에 또한 피복시키거나, 중합체 또는 다른 분자와 함께 공-제형화하여 "약제 데포우(drug depot)"를 제공함으로써, 약제 수용액의 투여보다 더 긴 시간에 걸쳐 약제가 방출될 수 있도록 할 수 있다.
화합물의 합성 방법 및 확인
본 발명의 화합물은 일반적으로 동족체 화합물에 대해 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 또는 하기 실시예에 도시된 방법에 의해 제조할 수 있다(참조예: 본 명세서에 참조로 인용된 제WO 2005/095400호 및 제WO 2006/127587호에 기술된 예).
실시예에 제공된 모든 문헌은 본 명세서에 참조로 인용된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 모든 약어, 상징 및 관례는 당대 과학 문헌에서 사용된 것과 일치한다[참조: Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997; 본 명세서에 참조로 인용됨].
일반적인 합성 반응식
Figure 112008076569803-PCT00052
본 발명의 화합물은 상기 제시된 일반적인 접근에 따라 합성할 수 있다. 적절히 보호된 4-요오도데아자푸린을 출발로, 팔라듐-매개된 가교결합을 헤테로아릴 보론산 또는 피나콜보란 에스테르를 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 상응하는 아릴 할라이드로부터 유도된 헤테로아릴스태난 또는 아릴진케이트가 가교결합 반응에 사용될 수 있다. 데아자푸린의 탈보호에 이은, R 그룹의 추가 노력으로 원하는 화합물이 제공된다.
상기 기술한 합성 반응식에 사용될 수 있는 헤테로아릴 전구체의 예가 문헌[참조: WO 2004/081008, WO 2005/063755, WO 2003/053925; Wendt et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(12): 3063-3068 (2004); Hocek et al., J. Med. Chem. 48(18): 5869-5873 (2005); Malamas et al., J. Med. Chem. 47(21): 5021-5040 (2004); Xu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(10): 2533-2536 (2005); and Advanced Synthesis & Catalysis 345 (9, 10): 1103-(2003)]에 기술되어 있다. 또한, 수많은 헤테로아릴 전구체가 시판중이다.
실시예 1: 본 발명의 티아졸릴-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112008076569803-PCT00053
(a) 트리-n-부틸(1-에톡시비닐) 주석, Pd(PPh3)2Cl2, 톨루엔, 90℃, (b) 6N HCl, MeOH, THF, (c) HBr, HOAc
Figure 112008076569803-PCT00054
4-클로로-7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘:
무수 THF 250㎖ 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(10g, 65.1mmol)의 용액에 수소화나트륨(60% 오일 분산액)(2.86g, 71.6mmol)을 5분에 걸쳐 주의해서 획분으로 첨가한다. 그 다음에, 반응물을 주위 온도에서 질소 기체의 블랭킷하에 30분 동안 교반한다. 이어서, 고체 톨루엔 설포닐 클로라이드(12.96g, 68.0mmol)를 한 분획으로 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 다시 1시간 동안 교반한다. 물 10㎖를 반응물에 주의해서 가하고(과도한 수소화를 위한 급냉), 용매를 감압하에 본래 용적의 1/4로 제거한다. 그 다음에, 잔사를 물 300㎖에 현탁시키고, 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 흡인 여과를 통해 백색 고체로서 분리한다. 물질을 추가의 물로 세척하고, 축축한 케이크는 최소한의 아세토니트릴에 현탁시켜, 주위 온도에서 밤새 교반한다. 침전을 흡인 여과를 통해 분리하고, 냉 아세토니트릴로 주의해서 세척한 다음, 헥산으로 세척하고, 물질을 공기건조시킨다. 수율: 회백색 고체 17.2g(85%).
NMR: CDCL3 중 500㎒ δ 8.75(s, 1H), 8.09(d, 2H J=8.5㎐), 7.78(d, 1H J=4.1㎐), 7.36(d, 2H J=8.5㎐), 6.70(d, 1H J=4.1㎐), 2.4(s, 3H)
Figure 112008076569803-PCT00055
4-요오도-7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘:
4-클로로-7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5g, 16.2mmol)을 0 ℃에서 냉 교반된 47% 안정화 요오드화수소산 100㎖에 작은 분획으로 가하고, 1시간 동안 차게 교반한 다음, 온도를 주위 온도로 가온하고, 다시 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 고체는 흡인 여과를 통해 분리한 다음, 고체를 추가의 물로 세척한다. 조악한 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액, 염수로 2회 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 용매는 감압하에 제거하여, 헥산/MTBE의 2:1 혼합물로 연마하여 백색 물질 5.7g(88%)을 수득한다.
NMR: CDCL3 중 500㎒ δ 8.61(s, 1H), 8.06(d, 2H J=8.5㎐), 7.75(d, 1H J=4.1㎐), 7.32(d, 2H J=8.5㎐), 6.45(d, 1H J=4.1㎐), 2.4(s, 3H)
Figure 112008076569803-PCT00056
4-(1-에톡시-비닐)-7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘:
4-요오도-7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(10g, 25mmol)을 팔라듐(II) 비스-트리페닐포스핀 디클로라이드(2.0g, 2.85mmol)와 함께 무수 톨루엔 200㎖에 용해/현탁시킨다. 혼합물을 질소 기체 대기하에 오일욕에서 90℃로 가열하기 전에, 약 5분 동안 질소 기체로 퍼징시킨다. 무수 톨루엔 100㎖ 중 트리-n-부틸(1-에톡시비닐)틴(12.66㎖, 13.54g, 37.5mmol)을 2시간에 걸쳐 서서히 적가한다. 부가를 마친후, 혼합물을 질소하에 다시 6시간 동안 가열한다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 나머지 용적이 본래 용적의 1/5이 될 때 까지 용매를 감압하에 제거한다. 당해 슬러리에 석유 에테르 160㎖를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하며, 고체는 흡인 여과를 통해 분리하고, 석유 에테르로 세척한다. 축축한 고체를 아세토니트릴에 슬러리화시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 고체는 흡인 여과를 통해 다시 분리하고, 공기건조시킨다. 82% 수율을 나타내는 생성된 엷은 황색 고체 7.2g이 추가의 처리없이 이용된다.
NMR: CDCL3 중 500㎒ δ 8.9(s, 1H), 8.07(d, 2H J=8.5㎐), 7.7(d, 1H J=4.1㎐), 7.28(d, 2H J=8.5㎐), 7.04(d, 1H J=4.1㎐), 5.7(d, 1H, J=2㎐), 4.58(d, 1H, J=2㎐), 4.0(quart, 2H), 2.4(s, 3H), 1.5(t, 3H)
Figure 112008076569803-PCT00057
1-[7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-에탄온:
4-(1-에톡시-비닐)-7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(7.25g, 21.12mmol)을 메탄올 및 THF 각각 50㎖에 용해시키고, 주위 온도에서 4.0시간 동안 6N HCl 10㎖와 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사는 디클로로메탄과 포화 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 유기 분획을 염수처리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 조악한 물질을 수 시간 동안 MTBE 및 석유 에테르의 혼합물로 연마하고, 고체를 흡인 여과를 통해 마지막으로 분리하고, 공기건조시킨다. 89% 수율을 나타내는 엷은 황색 물질 5.95g이 추가의 정제없이 사용된다.
NMR: CDCL3 중 500㎒ δ 9.0(s, 1H), 8.08(d, 2H J=8.4㎐), 7.87(d, 1H J=4.1㎐), 7.3(m, 3H), 2.8(s, 3H), 2.4(s, 3H)
Figure 112008076569803-PCT00058
2-브로모-1-[7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-에탄온:
1-[7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-에탄온(5.95g, 18.88mmol)을 빙초산 90㎖ 및 아세트산 중 30% 브롬화수소(7.53㎖, 10.197g, 37.76mmol)에 용해/현탁시킨다. 주위 온도에서 교반된 이 혼합물에 1.0시간 동안 빙초산 10㎖ 중 브롬(0.970㎖, 3.02g, 18.88mmol)을 적가한다. 반응물을 주위 온도에서 다시 4.0시간 동안 교반하며, 이 동안 황색 침전이 형성된다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔산는 디클로로메탄과 포화 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 조악한 고체를 밤새 MTBE로 연마/교반하고, 고체를 흡인 여과를 통해 분리한 다음 공기건조시켜, 엷은 황색 고체 4.2g을 수득한다, 56.6% 수율.
NMR: CDCL3 중 500㎒ δ 9.1(s, 1H), 8.09(d, 2H J=8.5㎐), 7.93(d, 1H J=4.0㎐), 7.33(d, 2H, J=8.5㎐), 7.29(d, 1H J=4.0㎐), 4.83(s, 2H), 2.4(s, 3H)
Figure 112008076569803-PCT00059
4-[7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-티아졸-2-일아민:
아세톤 75㎖에 2-브로모-1-[7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-에탄온(4.2g, 10.65mmol)에 이어, 티오우레아(0.81g, 10.65mmol)를 연속적으로 첨가한다. 그 다음에, 반응물을 주위 온도에서 4.0시간 동안 교반한다. 엷은 황색 침전을 흡인 여과를 통해 수거하고, 더 많은 아세톤으로 세척한다. 조악한 케이크를 트리에틸아민 20㎖에 현탁시키고, 1시간 동안 교반한다. 그 다음에, 물질을 물로 희석하고, 고체를 분리하기 위하여 흡인 여과한다. 축축한 케이크를 아세토니트릴로 연마하고, 고체를 다시 흡인 여과를 통해 분리한 다음, 공기건조시킨다. 베이지색 고체 2.6g은 유리 염기의 72% 수율을 나타낸다.
NMR: CDCL3 중 500㎒ δ 8.92(s, 1H), 8.08(d, 2H J=8.5㎐), 7.73(d, 1H J=4.1㎐), 7.70(s, 1H), 7.42(d, 1H J=4.1㎐), 7.28(d, 2H, J=8.5㎐), 5.1(br m, 2H, exch), 2.4(s, 3H)
Figure 112008076569803-PCT00060
3-메틸-N-[4-(1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]부티르아미드(화합물 31):
마이크로파 바이알에 함유된 무수 피리딘 1㎖ 중 4-[7-(톨루엔-4-설포닐)- 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-티아졸-2-일아민(60㎎, 0.1615mmol)의 용액에 EDCI(46㎎, 0.242mmol) 및 이소발레르산(27㎕, 25㎎, 0.242mmol)을 연속적으로 첨가한다. 반응물을 10분 동안 150℃(150W)로 마이크로파를 통해 가열한다. 바이알을 열고, 피리딘을 질소 스트림하에 제거한 다음, 잔사를 THF/메탄올(2:1)의 혼합물에 다시 용해시킨다. 당해 용액에 50% 수산화나트륨 3방울을 가하고, 반응물을 주위 온도에서 대략 1시간 동안 교반한다. 가수분해는 HPLC에 의해 완결되었는 지를 결정하고, 반응물은 진한 염산(11.0M)의 부가에 의해 pH를 낮춘다. 용매를 질소 기체 스트림을 통해 제거하고, 잔사는 DMSO에 용해시켜, 미립자를 방치시킨 다음, 용출제로서 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산을 사용하여 C18 HPLC를 통해 조악한 물질을 정제한다. 수성 HPLC 분획의 동결건조 후에, 최종 생성물 14㎎이 TFA 염으로서 수득된다: 20.8% 수율.
4-[7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-티아졸-2-일아민으로부터 합성되는 모든 다른 아미드 유도체는 유사한 방법으로 성취된다.
Figure 112008076569803-PCT00061
3-메틸-N-프로필-N-{4-[7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}부티르아미드:
3-메틸-N-{4-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-티아졸-2- 일}부티르아미드(100㎎, 0.22mmol)를 무수 DMF 1㎖에 용해시키고, 이 용액에 수소화나트륨(오일 분산액 중의 60%)(13.0㎎, 0.27mmol)을 가한 다음, n-프로필요오다이드(21.5㎕, 37.37㎎, 0.22mmol)를 한 번에 가하기 전에, 반응물을 10분 동안 40℃에서 교반한다. 반응물을 40℃에서 1시간 이상 동안 교반한다. 반응이 완결되었는 지를 결정한 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 메틸 3급 부틸 에테르로 연마하여, 여액을 오일로부터 경사한다. 연마를 다시 수행하고, 조악한 반응 혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반시키며, 물질은 고형화된다. 물질을 흡인 여과를 통해 분리하고, 더 많은 에테르, 다시 석유 에테르로 세척하여, 공기건조시킨다. 이는 76% 수율을 나타내는 어두운 베이지색 분말 83㎎을 제공한다.
Figure 112008076569803-PCT00062
3-메틸-N-프로필-N-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]부티르아미드(화합물 103):
무수 THF 2㎖에 용해시킨 3-메틸-N-프로필-N-{4-[7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}부티르아미드(55㎎, 0.11mmol)에 THF중 1M 테트라 n-부틸암모늄 플루오라이드 용액 5방울을 가하고, 바이알을 캡핑한 다음, 80℃에서 4시간 동안 가열/교반한다. HPLC를 통해 반응이 완결되었는 지를 결정하고, 반응물을 냉각시킨다. 용매를 N2 스트림하에 제거하고, 잔사는 DCM과 물 사이 에 분배시킨다. 유기층을 염수로 처리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 조악한 생성물은 용출제로서 물/아세토니트릴/TFA를 사용하여 C18 실리카 상에서 정제하고, 39% 수율을 구성하는 황색 고체 15㎎을 분리한다.
실시예 2: 본 발명의 피롤릴-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112008076569803-PCT00063
4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로-2-카복실산 메틸 에스테르(3'):
질소하에, 화합물 1'(1.3g, 8.49mmol), 화합물 2'(1.1당량, 9.34mmol) 및 K2CO3(3.3당량, 28mmol)를 마이크로파 속에서 디옥산 9㎖ 및 H2O 3㎖에 용해시킨다. 당해 반응 혼합물에, 촉매량의 Pd(PPh3)4를 가하고, 튜브를 10분 동안 170℃에서 마이크로파 조사하에 둔다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 생성물을 분쇄하고, 고체를 여과하여, H2O 및 CH3CN으로 각각 세척한 다음, 표제 화합물 3'를 정량적으로 수득한다. MS +1 = 397.2.
4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤로-2-카복실산(4'):
화합물 3'를 함유하는 마이크로파 튜브에, LiOH(4당량, 33.93mmol)에 이어서, THF(8㎖) 및 H2O(4㎖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 150℃에서 마이크로파 조사시킨다. 반응 혼합물을 비이커로 붓고, 2N HCl을 반응 혼합물에 적가하여 용액의 pH를 4 내지 5로 조절한다. 용액의 산성화 공정시, 침전이 형성되며, 고체를 여과하고, H2O로 광범위하게 세척하고 소량의 CH3CN으로 세척한다. 건조시켜 표제 화합물 4'를 정량적으로 수득한다. MS+1 =229.1.
4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤로-2-카복실산 아미드(5'):
DMF(1㎖) 중 화합물 4'(0.1mmol)를 함유하는 바이알에, EDC(2당량, 0.2mmol) 및 HOBt(0.5당량, 0.05mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 아민(1.2당량, 0.12mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반한다. 역상 HPLC를 사용하여 최종 화합물을 정제한다.
실시예 3: 본 발명의 푸라닐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112008076569803-PCT00064
5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-카브알데히드(8'):
질소하에, 화합물 1'(0.875g, 5.7mmol), 화합물 7'(1.01g, 7.2mmol) 및 KF(3.3당량, 18.8mmol)를 마이크로파 속에서 디옥산 10㎖에 용해시킨다. 당해 반응 혼합물에, 촉매량의 Pd2(dba)3(0.015mol%) 및 P(t-Bu)3(0.045mol%)를 가하고, 튜브를 15분 동안 160℃에서 마이크로파 조사시킨다. 농축시킨 후에, CH3CN을 반응 혼합물에 첨가한다. 생성물이 침전되며, 고체를 여과하여, H2O 및 CH3CN으로 각각 세척한 다음, 표제 화합물 8'를 수득한다. MS +1 = 214.1.
5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-카복실산(9'):
인산이수소나트륨(210㎎, 1.75mmol), 2-메틸-2-부텐(0.742㎖, 7.0mmol) 및 아염소산나트륨(127㎎, 1.4mmol)을 질소하에 0℃에서 t-BuOH(6㎖) 및 H2O(2.4㎖) 중 화합물 8'(74.5㎎, 0.35mmol)의 용액에 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 용액에 가하고, 수성층을 인산의 20% 수용액을 사용하여 pH 2로 조절한다. 침전이 형성되며, 이를 여과하여, H2O로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 9'를 수득한다(32㎎, 40%).
5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-푸란-2-카복실산 아미드(10'):
DMF(1㎖) 중 화합물 9'(0.1mmol)를 함유하는 바이알에, EDC(2당량, 0.2mmol) 및 HOBt(0.5당량, 0.05mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 아민(1.2당량, 0.12mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반한다. 역상 HPLC를 사용하여 최종 화합물을 정제한다.
실시예 4: 본 발명의 피라졸릴-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112008076569803-PCT00065
4-(1H-피라조-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(13'):
4-요오도-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(12', 0.800g, 2mmol), 3급 부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-H-피라졸-1-카복실레이트, 2M KOAc 3.5㎖, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 0.12g(0.1mmol) 및 1,4-디옥산 10㎖의 반응 혼합물을 20분 동안 N2를 버블링시켜 탈산소화시킨다. 반응 혼합물을 마이크로파 합성기에서 10분 동안 140℃로 가열한다. 후처리: 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 여과한다. 여과 케이크는 95% 순도의 표제 생성물 2.0g이다. 수율 50%.
4-(1-(헥산-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(14'의 예):
4-(1H-피라조-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-브로모헥산 및 CsCO3의 DMF 현탁액을 밤새 80℃에서 교반한다. LC/MS는 생성물 피크 및 일부 출발 물질을 나타낸다. 후처리하지 않고, 반응 물질은 다음 단계를 수행한다. 수율이 계산되지 않는다.
4-(1-(헥산-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(15'의 예, 화합물 94):
4-(1-(헥산-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 조악한 생성물 혼합물에 1M NaOH 용액 1㎖를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. LC/MS는 출발 물질을 나타내지 않는다. 후처리: 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 예비 HPLC로 주입시켜, 생성물 분획을 수거하고, EZ 2-플러스 상에서 건조시킨다. 수율이 계산되지 않는다.
실시예 5: 본 발명의 티아졸릴-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112008076569803-PCT00066
i) 보로네이트 에스테르, DMF/H2O 2:1, K3PO4, Pd(Ph3P)4, 110℃;
ii) NaH2PO4, DMSO/H2O, 10℃, NaClO2;
iii) DMF, PyBOP, NMM, NHRaRb
Figure 112008076569803-PCT00067
4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)푸란-2-카브알데히드:
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸란-2-카브알데히드(1g, 4.5mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(550㎎, 3.6mmol) 및 인산삼칼륨(1.52g, 6.7mmol)을 DMF 20㎖ 및 물 10㎖에 가하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반하면서, 질소 기체로 퍼징시킨다. 당해 교반된 현탁액에, 테트라키스트리페닐포 스핀 팔라듐(0) 400㎎(0.45mmol)을 한 번에 가한 다음, 반응 용기를 110℃에서 예열된 조에 넣는다. 반응물을 교반하고, 질소 대기하에 30분 동안 가열한다(분석적 액체 크로마토그래피에 의해 완결된 것으로 여겨짐). 반응 혼합물을 냉각시키고, 흡인 여과하여 침전으로서 존재하는 리간드를 제거하며, 이는 소량의 DMF/H2O(2:1)로 세척한다. 합한 여액은 용적을 본래 용적의 1/4로 감소시키고, 교반하면서 서서히 희석시킨다. 생성된 미세한 침전을 원심분리하고, 펠릿을 추가의 물로 세척한 다음, 다시 원심분리시키고, 아세토니트릴을 함유하는 RB로 옮긴다. 당해 용매를 감압하에 건고감소시킨다. 밝은 베이지색 분말 670㎎(수율 87%)은 추가의 정제없이 수행한다. LC/ms m+1 = 214.
Figure 112008076569803-PCT00068
4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)푸란-2-카복실산:
4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)푸란-2-카브알데히드(600㎎, 2.82mmol)를 DMSO 5.0㎖/물 2.0㎖에 용해시키고, 결정화가 일어나지 않도록 가능한 한 차게 온도를 감소시키면서, 인산이수소나트륨(210㎎, 1.75mmol)과 함께 교반한다. 물 4.0㎖ 중 아염소산나트륨(532㎎, 5.88mmol)을 이 교반된 용액에 서서히 적가한다. 용액을 주위온도로 가온하고, 물로 희석시켜 침전을 수행한다. 미세한 응결 물질을 원심분리하고, 물로 세척한 다음, 다시 원심분리한다. 오일성 펠릿을 아세토니트릴을 함유하는 RB로 옮기고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 MTBE/아세토니트 릴(4:1)의 혼합물과 함께 밤새 교반하고, 분말은 흡인 여과를 통해 아침에 분리하여, 동일한 혼합물로 세척한 다음, 공기건조시킨다. 물질(수율 64.6%)인 베이지색 분말이 추가의 정제없이 사용된다. LC/MS m+1 230/m-1 228.
Figure 112008076569803-PCT00069
N-(사이클로프로필메틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸란-2-카복스아미드(화합물 231):
4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)푸란-2-카복실산 35㎎(0.153mmol)를 DMF 1.5㎖에 용해시키고, 주위 온도에서 밤새 PyBOP 120㎎(0.22mmol), N-메틸모르폴린 50㎕(46㎎, 0.46mmol) 및 N-(2,2,2-트리플루오로에틸)N-2-사이클로프로필에틸아민 50㎎(0.26mmol)과 함께 교반한다. 용매를 질소 스트림하에 30℃에서 제거하고, 잔사는 TFA 몇 방울과 함께 메탄올에 용해시켜 존재하는 아민을 양성자 첨가한다. 조악한 물질을 용출제 5%-95%로서 물/아세토니트릴/TFA의 구배를 사용하여 C18 실리카를 통해 정제한다. 베이지색 분말의 생성물(여액의 동결건조후) 4㎎이 수득된다; 수율 9.5%.
Figure 112008076569803-PCT00070
N-(2-시아노에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)푸란-2-카복스아미드(화합물 230):
유사한 방식으로, N-(2-시아노에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)푸란-2-카복스아미드를 제조하고 정제하여, 베이지색 분말 6.0㎎을 수득한다, 수율 7.9%.
Figure 112008076569803-PCT00071
N-(사이클로프로필메틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)푸란-2-카복스아미드(화합물 229):
유사한 방식으로, N-(사이클로프로필메틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)푸란-2-카복스아미드를 제조하고 정제하여, 베이지색 분말 4.0㎎을 수득한다, 수율 5.2%.
실시예 6: 본 발명의 푸라닐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112008076569803-PCT00072
5-브로노푸란-3-카복실산(17'):
화합물 16' 139㎎(1mmol)을 0℃에서 아세톤 3㎖에 용해시키고, 여기에 존스 시약(Jones Reagent) 5당량을 5분 동안 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 에테르 10㎖로 부은 다음, 고체를 여과한다. 에테르를 제거하여 조악한 화합물 2를 수득한다. MS-1 = 155.0.
5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)푸란-3-카복실산(18'):
화합물 17'(50㎎, 0.32mmol)를 함유하는 마이크로파 튜브에, 디옥산 2㎖에 이어서, 화합물 1'(1.1당량), KF(3.3당량), Pd2(dba)3(10%mol 당량) 및 P(t-Bu)3(30%mol 당량)를 가하고, 반응 튜브를 15분 동안 160℃에서 마이크로파 조사시킨다. 반응물을 냉각시킨 후에, 고체를 여과하고, 소량의 CH3CN으로 세척하여, 표제 화합물 18'를 수득한다. MS+1 =229.9.
5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-푸란-3-카복스아미드(19'):
DMF(1㎖) 중 화합물 18'(0.1mmol)를 함유하는 바이알에, PyBOP(2당량, 0.2mmol) 및 NMM(2당량, 0.2mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 원하는 아민(1.2당량, 0.12mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반한다. 역상 HPLC를 사용하여 최종 화합물 19'를 정제한다.
실시예 7: 분석 결과
표 3 및 4는 본 발명의 특정 화합물에 대한 예시적인 1H-NMR 데이터(NMR)와, 전기분무에 의해 측정되는 바와 같이, 질량+양성자(M+H)로서 보고되는 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼 데이터 및 보유 시간(RT)을 도시하고 있으며, 여기서, 표 3 및 4의 화합물 번호는 각각 표 1 및 2에 도시된 화합물에 상응한다(NMR 칼럼의 빈 셀은 결과가 가능하지 않음을 나타낸다). 다수의 랏(lot)을 만들고 시험하는 경우, 시험된 첫 번째 랏의 결과 만을 도시한다.
Figure 112008076569803-PCT00073
Figure 112008076569803-PCT00074
Figure 112008076569803-PCT00075
Figure 112008076569803-PCT00076
Figure 112008076569803-PCT00077
Figure 112008076569803-PCT00078
Figure 112008076569803-PCT00079
Figure 112008076569803-PCT00080
Figure 112008076569803-PCT00081
Figure 112008076569803-PCT00082
Figure 112008076569803-PCT00083
Figure 112008076569803-PCT00084
Figure 112008076569803-PCT00085
실시예 8: JAK3 억제 검정법
화합물은 하기 제시되는 검정법을 사용하여 JAK3을 억제하는 이들의 능력을 스크린한다. 반응은 100mM HEPES(pH 7.4), 1mM DTT, 10mM MgCl2, 25mM NaCl 및 0.01% BSA를 함유하는 키나제 완충액에서 수행한다. 검정중 기질 농도는 5μM ATP(200 uCi/μmole ATP) 및 1μM 폴리(Glu)4Tyr이다. 반응은 25℃ 및 1nM JAK3에서 수행한다.
96개 웰 폴리카보네이트 플레이트의 각각의 웰에 2μM 폴리(Glu)4Tyr 및 10μM ATP를 함유하는 키나제 완충액 50㎕와 함께 캔디데이트 JAK3 억제제 1.5㎕를 첨가한다. 그 다음에, 이를 혼합하고, 2nM JAK3 효소를 함유하는 키나제 완충액 50㎕를 가하여 반응을 개시한다. 실온(25℃)에서 20분 후에, 반응은 0.4mM ATP를 또한 함유하는 20% 트리클로로아세트산(TCA) 50㎕를 사용하여 정지시킨다. 그 다음에, 각각의 웰의 전체 내용물을 톰텍 셀 하비스터(TomTek Cell Harvester)를 사용하여 96개 웰 유리섬유 필터 플레이트로 옮긴다. 세척후, 신틸레이션 유체 60㎕를 가하고, 33P 혼입을 퍼킨 엘머 탑카운트(Perkin Elmer TopCount)로 감지한다.
실시예 9: JAK2 억제 검정법
검정법은 실시예 36에서 상기 기술한 바와 같으나, JAK-2 효소가 사용되며, 최종 폴리(Glu)4Tyr 농도는 15μM이고, 최종 ATP 농도는 12μM이다.
표 5 및 6은 특정 예시 화합물에 대한 효소 억제 데이터(Ki)를 나타낸 것이다. 표 5 및 6의 화합물 번호는 표 1 및 2에 도시된 화합물의 것에 각각 상응한다. 표 5 및 6에서, "A"는 0.1μM 미만의 Ki를 나타내며, "B"는 0.1 내지 ≤0.5μM의 Ki를 나타내고, "C"는 > 0.5μM의 Ki를 나타내며, "D"는 > 5.0μM의 Ki를 나타낸다.
Figure 112008076569803-PCT00086
Figure 112008076569803-PCT00087
Figure 112008076569803-PCT00088
본 발명의 수많은 양태를 기술하였지만, 기본적인 실시예는 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 양태를 제공하기 위하여 변할 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예로 나타낸 특정 양태에 의해서 보다는 오히려 첨부된 청구의 범위에 의해 한정됨을 이해할 것이다.

Claims (64)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008076569803-PCT00089
    위의 화학식 I에서,
    환 A는 탄소 원자를 통해 데아자푸린에 결합되는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5원 모노사이클릭 헤테로아릴이며; 단 환 A에 산소 또는 황 헤테로 원자가 1개를 초과하여 존재하지 않으며, 산소 또는 황 헤테로 원자가 존재하는 경우, 환 A에 질소 헤테로 원자는 2개를 초과하지 않고, 여기서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되며;
    R1은 -(C1-2지방족)p-R4이며, 여기서, R1은 JR1에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고;
    R2는 -(C1-2지방족)d-R5이며, 여기서, R2는 JR2에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고;
    p 및 d는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    R4는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1-4지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NC(=O)CH3 또는 OH이며;
    R5는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1-4지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NC(=O)CH3 또는 OH이고;
    JR1은 각각 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, 및 치환되지 않은 C1-2지방족으로부터 선택되거나, 2개의 JR1은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하며;
    JR2는 각각 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, 및 치환되지 않은 C1-2지방족으로부터 선택되거나, 2개의 JR2는, 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고;
    R3은 -(U)m-X이며;
    U는 C1-6지방족이고, 여기서, 2개 이하의 메틸렌 단위는 Gu에 의해 임의로 독립적으로 대체되며, U는 1 내지 4개의 Ju에 의해 임의로 치환되고;
    Gu는 -NH-, -NR6-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR6CO-, -NHC(O)O-, -NR6C(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR6-, -NHSO2-, -NR6SO2-, -NHC(O)NH-, -NR6C(O)NH-, -NHC(O)NR6-, -NR6C(O)NR6, -OC(O)NH-, -OC(O)NR6-, -NHSO2NH-, -NR6SO2NH-, -NHSO2NR6-, -NR6SO2NR6-, -SO- 또는 -SO2-이며;
    R6은 C1-6지방족 또는 C3-10지환족이거나, 2개의 R6 그룹은, 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 3 내지 7원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서, 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 R", -OR", -SR", -NO2, -CF3, -CN, -CO2R", -COR", OCOR", CONHR" 또는 NHCOR"에 의해 임의로 치환되며, 여기서, R"는 H 또는 치환되지 않은 C1-6지방족이고;
    m은 0 또는 1이며;
    X는 H, 할로겐, CN, NO2, S(O)R, SO2R이거나; C1-6지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 4개의 JX에 의해 임의로 치환되며;
    R은 C1-6지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, R은 독립적으로, JR에 의해 1 내지 6회 임의로 치환되며;
    JR은 각각 독립적으로 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-10지환족), -(Ln)-(C6-10아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -(Ln)-NO2-, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')2, -NHC(O)R' 및 NR'C(O)R'로부터 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JR 그룹은, 각각의 JR 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고;
    JU는 각각 독립적으로 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-10지환족), -(Ln)-(C6-10아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -(Ln)-NO2-, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')2, -NHC(O)R' 및 NR'C(O)R'로부터 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JU 그룹은, 각각의 JU 그룹이 결합된 원자(들)와 함 께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고;
    JX는 각각 독립적으로 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-10지환족), -(Ln)-(C6-10아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -(Ln)-NO2-, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')2 및 -NHC(O)R'로부터 선택되며;
    L은 각각 독립적으로 C1-6지방족이며, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위는 -NH-, -NR7-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR7-, -NC(=N-CN)N, -NHCO-, -NR7CO-, -NHC(O)O-, -NR7C(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR7-, -NHSO2-, -NR7SO2-, -NHC(O)NH-, -NR7C(O)NH-, -NHC(O)NR7-, -NR7C(O)NR7, -OC(O)NH-, -OC(O)NR7-, -NHSO2NH-, -NR7SO2NH-, -NHSO2NR7-, -NR7SO2NR7-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체되고;
    n은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
    R'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6지방족이거나, 2개의 R' 그룹은, 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 3 내지 6원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여 기서, 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 R*, -OR*, -SR*, -NO2, -CF3, -CN, -CO2R*, -COR*, OCOR** 또는 NHCOR*에 의해 임의로 치환되며, 여기서, R*는 H 또는 C1-6지방족이고;
    R7은 C1-6지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R7 그룹은, 각각의 R6 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 3 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하며;
    R8은 각각 독립적으로 -(C1-3지방족)y-R9이고, 여기서, R8은 JR8에 의해 1 내지 5회 임의로 치환되며;
    y는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    R9는 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1-4지방족, 사이클로프로필, NHR10, N(R10)2, OR10, C(O)OR10, -C(O)NH2, -C(O)R10, -NC(O)R10 또는 OH이며;
    R10은 C1-4지방족이고;
    JR8은 각각 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, 및 치환 되지 않은 C1-2지방족으로부터 선택되거나, 2개의 JR8은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하며;
    단 당해 화합물은 화학식
    Figure 112008076569803-PCT00090
    또는
    Figure 112008076569803-PCT00091
    의 화합물은 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H, 할로겐 또는 C1-4지방족인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 H 또는 할로겐인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 H인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 할로겐 또는 C1-4지방족인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 H, Cl, F 또는 CH3인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 H인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008076569803-PCT00092
    로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A가 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008076569803-PCT00093
    Figure 112008076569803-PCT00094
    로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A가 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008076569803-PCT00095
    로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A가 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008076569803-PCT00096
    로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A가 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는, 화합물.
  12. 제8항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008076569803-PCT00097
    로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A가 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008076569803-PCT00098
    로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A가 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되며, R1 및 R2가 모두 H인, 화합물.
  14. 제8항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008076569803-PCT00099
    로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A가 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 환 A가 R8에 의해 치환되지 않는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 환 A가 R8에 의해 1회 치환되 고, R8이 할로겐인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H가 아닌, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, m이 1이고, U가 C(O)NH, C(O)NR6, NHC(O), NR6C(O), C(O), C(O)O, C(O)NH(CH2)1-3, C(O)NR6(CH2)1-3, NHC(O)(CH2)1-3, NR6C(O)(CH2)1-3, C(O)(CH2)1-3, C(O)O(CH2)1-3, (CH2)1-3C(O)NH, (CH2)1-3C(O)NR6, (CH2)1-3NHC(O), (CH2)1-3NR6C(O), (CH2)1-3C(O) 및 (CH2)1-3C(O)O로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, U가 C(O)NH, C(O)NR6, NHC(O), NR6C(O), C(O), C(O)O, C(O)NHCH2, C(O)NR6CH2, NHC(O)CH2, NR6C(O)CH2, C(O)CH2, C(O)OCH2, CH2C(O)NH, CH2C(O)NR6, CH2NHC(O), CH2NR6C(O), CH2C(O) 및 CH2C(O)O로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, U가 C(O)NH, C(O)NR6, NHC(O), NR6C(O), C(O), C(O)NHCH2, C(O)NR6CH2, NHC(O)CH2 및 NR6C(O)CH2로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -CF3, -CN, -CO2H, -CO2CH3, NHCOH, NHCOCH3, CONH2 또는 CONHCH3에 의해 임의로 치환된 C1-4지방족인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R6이 -OH, -CF3 또는 -CN에 의해 임의로 치환된 C1-3지방족인, 화합물.
  23. 제17항에 있어서, m이 0인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 C1-6지방족, C3-7지환족, C6-10아릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, 및 5 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹이 1 내지 4개의 JX에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, X가 C1-6지방족, C3-6지환족, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 5 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹이 1 내지 4개의 JX에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, X가 C1-4 직쇄 또는 측쇄형 알킬, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알케닐, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디하이드로-1H-피롤릴, 테트라하이드로-1H-피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이며, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 4개의 JX에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, JX가 각각 독립적으로 할로겐, R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-6지환족), 옥소, C1-4 할로알킬, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR' 및 -NC(O)R'로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, JX가 각각 독립적으로 C1-4지방족, C3-7지환족, 할로겐, (CH2)0-3OH, (CH2)0-3OCH3, (CH2)0-3OCH2CH3, 옥소, (CH2)0-3NH2, (CH2)0-3NHCH3, (CH2)0- 3N(CH3)2, (CH2)0-3SH, (CH2)0-3SCH3, (CH2)0-3SCH2CH3, (CH2)0-3CN, (CH2)0-3CF3, CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -COCH3, -COCH2CH3, -COH, -OC(O)CH3, -C(O)NHCH3 및 -NC(O)CH3으로부터 선택되는, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, JX가 각각 독립적으로 C1-4 직쇄 또는 측쇄형 알킬, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알케닐, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 클로로, 플루오로, -OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CH2OH, 옥소, -CH2CN, -CH2CF3, -CN, -CF3, CO2H, -CO2CH3 및 -COCH3으로부터 선택되는, 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112008076569803-PCT00100
  31. 제30항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008076569803-PCT00101
    으로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A가 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는, 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008076569803-PCT00102
    로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A가 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008076569803-PCT00103
    로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A가 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는, 화합물.
  34. 제30항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008076569803-PCT00104
    으로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A가 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는, 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008076569803-PCT00105
    으로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A가 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고, R1 및 R2가 모두 H인, 화합물.
  36. 제30항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008076569803-PCT00106
    로부터 선택되며, 이들 화학식에서, 환 A가 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는, 화합물.
  37. 제30항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 환 A가 R8에 의해 치환되지 않는, 화합물.
  38. 제30항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H가 아닌, 화합물.
  39. 제38항에 있어서, m이 1이고, U가 C(O)NH, C(O)NR6, NHC(O), NR6C(O), C(O), C(O)O, C(O)NH(CH2)1-3, C(O)NR6(CH2)1-3, NHC(O)(CH2)1-3, NR6C(O)(CH2)1-3, C(O)(CH2)1-3, C(O)O(CH2)1-3, (CH2)1-3C(O)NH, (CH2)1-3C(O)NR6, (CH2)1-3NHC(O), (CH2)1-3NR6C(O), (CH2)1-3C(O) 및 (CH2)1-3C(O)O로부터 선택되는, 화합물.
  40. 제39항에 있어서, U가 C(O)NH, C(O)NR6, NHC(O), NR6C(O), C(O), C(O)O, C(O)NHCH2, C(O)NR6CH2, NHC(O)CH2, NR6C(O)CH2, C(O)CH2, C(O)OCH2, CH2C(O)NH, CH2C(O)NR6, CH2NHC(O), CH2NR6C(O), CH2C(O) 및 CH2C(O)O로부터 선택되는, 화합물.
  41. 제40항에 있어서, U가 C(O)NH, C(O)NR6, NHC(O), NR6C(O), C(O), C(O)NHCH2, C(O)NR6CH2, NHC(O)CH2 및 NR6C(O)CH2로부터 선택되는, 화합물.
  42. 제30항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -CF3, -CN, -CO2H, -CO2CH3, NHCOH, NHCOCH3, CONH2 또는 CONHCH3에 의해 임의로 치환된 C1-4지방족인, 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R6이 -OH, -CF3 또는 -CN에 의해 임의로 치환된 C1-3지방족인, 화합물.
  44. 제38항에 있어서, m이 0인, 화합물.
  45. 제30항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 C1-6지방족, C3-7지환족, C6-10아릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, 및 5 내지 8원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹이 1 내지 4개의 JX에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  46. 제45항에 있어서, X가 C1-6지방족, C3-6지환족, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 5 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹이 1 내 지 4개의 JX에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  47. 제46항에 있어서, X가 C1-4 직쇄 또는 측쇄형 알킬, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알케닐, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디하이드로-1H-피롤릴, 테트라하이드로-1H-피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이며, 여기서, 상기 그룹이 1 내지 4개의 JX에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  48. 제30항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, JX가 각각 독립적으로 할로겐, R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-6지환족), 옥소, C1-4 할로알킬, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR' 및 -NC(O)R'로부터 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JX 그룹이, 각각의 JX 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하는, 화합물.
  49. 제48항에 있어서, JX가 각각 독립적으로 C1-4지방족, C3-7지환족, 할로겐, (CH2)0-3OH, (CH2)0-3OCH3, (CH2)0-3OCH2CH3, 옥소, (CH2)0-3NH2, (CH2)0-3NHCH3, (CH2)0-3N(CH3)2, (CH2)0-3SH, (CH2)0-3SCH3, (CH2)0-3SCH2CH3, (CH2)0-3CN, (CH2)0-3CF3, CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -COCH3, -COCH2CH3, -COH, -OC(O)CH3, -C(O)NHCH3 및 -NC(O)CH3으로부터 선택되는, 화합물.
  50. 제49항에 있어서, JX가 각각 독립적으로 C1-4 직쇄 또는 측쇄형 알킬, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알케닐, C2-4 직쇄 또는 측쇄형 알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 클로로, 플루오로, -OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CH2OH, 옥소, -CH2CN, -CH2CF3, -CN, -CF3, CO2H, -CO2CH3 및 -COCH3으로부터 선택되는, 화합물.
  51. 제1항에 있어서, 표 1로부터 선택되는, 화합물.
  52. 제1항에 있어서, 표 2로부터 선택되는, 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 화학요법제, 항증식제, 소염제, 면역조절제, 면역억제제, 향신경성 인자, 심혈관계 질환 치료용 제제, 파괴성 골 장애 치료용 제제, 간 질환 치료용 제제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료용 제제, 당뇨병 치료용 제제 및 면역결핍 장애 치료용 제제로부터 선택되는 치료학적 제제를 추가로 포함하는, 조성물.
  55. 제1항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제53항 또는 제54항에 따르는 조성물과 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플 중의 JAK 키나제 활성의 억제 방법.
  56. 제1항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제53항 또는 제54항에 따르는 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 JAK 키나제 활성의 억제 방법.
  57. 제1항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 장애, 심장 장애, 신경퇴행성 장애, 자가면역 장애, 기관 이식과 관련된 상태, 염증 장애, 및 환자에서 면역학적으로 매개되는 장애로부터 선택된 상태의 질환의 중증도의 치료 또는 완화방법.
  58. 제57항에 있어서, 화학요법제, 항증식제, 소염제, 면역조절제, 면역억제제, 향신경성 인자, 심혈관계 질환 치료용 제제, 당뇨병 치료용 제제 및 면역결핍 장애 치료용 제제로부터 선택되는 추가의 치료학적 제제를 환자에 투여하는 추가의 단계를 포함하고, 상기 추가의 치료학적 제제가 치료 대상 질환에 적절한 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 알러지 반응, I형 과민성 반응, 천식, 당뇨병, 알쯔하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측상경화증(AML, 루게릭병), 다발성경화증(MS), 정신분열병, 심근세포 비대, 재관류/허혈, 졸중, 대머리, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 류마티스 관절염, 고형 악성종양, 혈액 악성종양, 백혈병, 림프종 및 골수증식성 장애인, 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 천식인, 방법.
  61. 제59항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 이식 거부인, 방법.
  62. 제59항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 류마티스 관절염인, 방법.
  63. 제59항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 건선인, 방법.
  64. 제59항에 있어서, 상기 질환이 진성 적혈구 증가증, 본태성 고혈소판증, 만성 특발성 골수섬유증, 골수 섬유증을 갖는 골수화생, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단백구성 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 과호산구증가 증후군 및 전신성 비만세포 질환으로부터 선택된 골수증식성 장애인, 방법.
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